SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)

 Depleção linfócitos T CD4+

 Imunossupressão acentuada
 Infecções oportunistas
 Neoplasias secundárias
 Manifestações neurológicas

>Taxa de mortalidade está declinando; nos EUA, 1 em 300 pessoas tem AIDS

Principais vias de infecção > contato sexual, inoculação parenteral, transmissão vertical
(passagem do vírus de mães infectadas para os recém-nascidos); em 10% dos casos, os fatores
de risco são desconhecidos

 Homens que fazem sexo com outros homens são a maioria de infectados (totalizando
48% dos infectados; e 4% tbm usam drogas endovenosas; dados de 2001 a 2004), mas
a transmissão do HIV por esta via está em declínio (menos de 50% das transmissões
são por essa via atualmente)
 Contato heterossexual de membros de outros grupos: 34% das infecções; a maioria
dos casos é de mulheres que se infectam por seus parceiros masculinos
 Usuário de drogas endovenosas sem história de homossexualismo: 17% das infecções
 Receptores de sangue e componentes sanguíneos (mas não hemofólicos) que
receberam transfusões de sangue: 1% dos pacientes;
 Hemofílicos: menos de 1% dos casos;
 Crianças de menos de 13 anos: menos de 1%; a maioria é por transmissão vertical

Transmissão sexual: 75% das infecções; transmissão heterossexual é a maior mundialmente >
homens usuários de drogas endovenosas que infectam suas parceiras; vírus presente no
sêmen (extracelular e intracelular, em céls inflamatórias mononucleares), o vírus ou célula
infectada entra em contato através de ulcerações ou abrasões na mucosa

Sífilis, cancinoide, herpes simples, clamídia e gonorreia aumentam chances de contrair HIV >
pois causam ulcerações genitais

Transmissão parenteral: usuários de drogas endovenosas; hemofílicos (sangue não coagula)

tratados com concentrados de fator VIII de coagulação ou IX (meio de transmissão já eliminado
por completo), pessoas que receberam transfusão de sangue (1 em cada 1,5 de doações de
sangue está infectada pelo HIV); quatro medidas são responsáveis por esse número ser tão
baixo:

(1) Testar o sangue e o plasma doados para detectar o vírus;

(2) Testes para antígeno p24 (detectável antes do desenvolvimento de anticorpos);
(3) Uso de calor para tratar os concentrados de fatores de coagulação;
(4) Seleção de doadores com base na sua história

No futuro, testes de ácido nucleico poderão ser utilizados

Transmissão da mãe para o recém-nascido

Três vias de transmissão:

 No úterio, pela transmissão transplacentária; (mais comum)

 Intraparto, durante o parto; (mais comum)
 Lactentes, pela ingestão de leite materno contaminado com o vírus

A transmissão aumenta na presença de alta taxa viral materna ou na corioamnionite (pois

aumenta o acúmulo de céls inflamatórias na placenta)

Profissionais de saúde podem ser infectados por material contaminado, mas a taxa
transmissão é baixa (0,3%), sendo bem maior para hepatite B (6-30%)

ETIOLOGIA E PATOGENIA

AIDS é causada pelo HIV (retrovírus humano da família lentivírus, que afeta outros animais)

HIV-1 é mais comum nos EUA, Europa e África Central

HIV-2 é mais comum na África ocidental

O sangue colhido para doação é rotineiramente testado para o HIV-2

A doença causada pelo HIV-1 é, de forma geral, semelhante à HIV-2

ESTRUTURA DO HIV

Vírion HIV-1 > esférico; núcleo cônico eletrodenso cercado por envelope lipídico derivado de
membrana da célula hospedeira

Núcleo:
 (1) P24 – é a proteína principal do capsídeo (antígeno viral detectado com mais facilidade,
sendo o alvo para os anticorpos empregados para o diagnóstico da infecção pelo HIV
no sangue);
(2) P7/P9 – proteína do capsídeo nuclear;
(3) Duas cópias do RNA do genoma;
(4) Três enzimas virais (protease, transcriptase reversa, integrase)

O envelope viral possui duas glicoproteínas virais (gp120 e gp41), decisivas para que o HIV
infecte as células; os genes gag e pol são traduzidos a > proteínas precursoras grandes que
serão clivadas pela > protease viral, produzindo > proteínas maduras

Os fármacos mais efetivos na inibição da protease anti-HIV-1 previnem a montagem do vírus,

inibindo a formação de proteínas virais maduras

Os produtos do gene tat (transativador) são decisivos para a replicação viral, aumentando
1000 vezes a transcrição dos genes virais

A proteína nef estimula a atividade de quinase intracelular (afetando a ativação da cél T,

replicação e infectividade virais) reduz a expressão de CD4 e moléculas MHC na superfície das
céls infectadas

Os vírus que sofreram mutação e que possuem nef defeituoso são menos potentes, possuindo
carga viral mais baixa, com o desenvolvimento de AIDS bem mais lento

Baixa fidelidade da polimerase viral > alta variabilidade do genoma viral, ocorrendo 1 erro a
cada 105 nucleotídeos replicados > barreira no desenvolvimento contra a vacina

Resposta imunológica contra HIV > é dirigida contra seu envelope

HIV-1 pode ser dividido em dois grupos: grupo M (major) e grupo O (outlier)

Grupo M > o mais comum; dividido em subgrupos A e J

Cada grupo é mais comum em determinada região e tem mais facilidade ou dificuldade de
infectar determinadas células;

CICLO DE VIDA DO HIV

Principais alvos do HIV > SNC e sistema imune

Vírus entra no organismo > vírus se liga a células CD4+ > vírus entra na célula

O vírus precisa de primeiro o CD4+ para conseguir entrar na célula, alterando a conformação
da célula e então expondo um novo local de reconhecimento na gp120 para os correceptores
de quimiocinina CXCR4 (princ. nas céls T) ou CCR5 (princ. nos macrófagos); o gp120 do
envelope; o gp120 do envelope viral se liga à proteína transmembrana gp41, que sofreu uma
alteração de conformação, permitirá a inserção do gp120 na célula alvo
Tropismo viral = certas cepas infectarem certas células é explicado justamente por o vírus usar
seletivamente esses correceptores CXCR4 (que é expresso nas céls T; só as céls T serão
sucetíveis; cepa X4) e CXCR5 (expresso em monócitos, macrófagos e céls T; cepa R5)

Então, dentro da cél, é iniciada a transcrição reversa do genoma viral, formando-se o DNA
complementar (cDNA)

Nas céls T em profileração, o cDNA entra no núcleo e se integra ao genoma da cél; nas céls T
em repouso, o cDNA pode permanecer no citoplasma em forma epissômica linear

Tropismo > (parecido com quimiotaxia)

Cepas R5 evoluem para cepas X4 durante a infecção; 90% da transmissão das infecções é por
cepas R5

Quando esse provírus não é transcrito por meses ou anos após a infecção, o vírus se torna
latente; o início da transcrição proviral só ocorre quando a cél infectada é ativada pela
exposição a antígenos ou citocinas, então é por isso que respostas imunológicas a infecções e
outros estímulos promovem a morte das céls T infectadas pelo HIV

Transição da fase aguda para a crônica > caracterizada pela disseminação do vírus e pelo
desenvolvimento da resposta imunológica do hospedeiro

PROGRESSÃO DA INFECÇÃO PELO HIV

Fase aguda da doença

As primeiras céls a serem infectadas são as céls T de memória, mto presentes nas mucosas

Céls dendríticas (DC) capturam os vírus > migram para os linfonodos > HIV infecta céls T CD4+
por contato celular direto; dias após a exposição, a replicação viral pode ser detectada nos
linfonodos
Viremia = mtas partículas virais presentes no sangue do paciente (síndrome aguda do HIV;
sinais e sintomas não específicos, característicos de mtas viroses)

Fase crônica da doença (período de latência clínica) = a viremia é controlada pelo sistema
imune do hospedeiro; pouca ou nenhuma manifestação clínica do HIV; ocorre replicação
continuada do HIVno linfonodos e baço, além de destruição celular; as céls T no sangue ficam
praticamente intactas, mas as céls T no tecido linfoide (90% das céls T se localizam no tec
linfoide) começam a ser muito destruídas

MECANISMOS DE DEPLEÇÃO DAS CÉLS T NA INFECÇÃO PELO HIV

 Infecção lítica das céls T CD4+, destruição celular durante a replicação viral e a
produção de vírions;
 Perda dos precursores imaturos das céls T CD4+ ou infecção de céls acessórias que
secretam citocinas essenciais para o amadurecimento das céls T CD4+;
 O número de céls T destruídas pode ser mto maior do que o número de céls T
infectadas, pois há ativação crônica de céls não infectadas pelo HIV;
 Infecção do tec linfoide pode levar a anormalidade da resposta imunológica;
 Formação do sincício (fusão de céls) pelas cepas X4 do vírus; haverá aumento do vol
celular e morte
 Sinalização aberrante e apoptose, pois céls T CD4+ não infectadas podem ligar o gp120
solúvel à molécula de CD40;
 As céls T CD4+ infectadas podem ser destruídas por CTLs CD8+ específicas para o HIV
A célula latente deve ser ativada para que o ciclo do vírus se complete, havendo aumento da
transcrição do DNA proviral do HIV;

TNF, IL-1, IL-6 produzidos pelos macrófagos ativados durante as respostas imunológicas
normais tbm podem levar a um aumento na transcrição do genoma viral

Quando ocorre outra infecção no corpo e há poucas céls T, haverá a produção de citocinas
inflamatórias, o que aumenta ainda mais a produção de HIV

INFECÇÃO DE MONÓCITOS/MACRÓFAGOS PELO HIV

HIV infecta monócitos (10-50%) tbm no tecido, mas não no sangue periférico

 HIV pode infectar macrófagos que não estão se dividindo;

 Macrófagos contêm mto vírus em vesículas intracelulares, mas produzem brotamentos
contendo pouco vírus;
 Podem manter o vírus em seu interior por muito tempo (ao contrário das CD4+);
 A infecção inicial dos macrófagos é essencial para a transmissão do HIV
 Os macrófagos e monócitos são os principais “controladores” (culpados) da infecção
por HIV, pois são bons reservatórios para o vírus, permanecendo protegidos das
defesas do hospedeiro

Cepas X4 são mais virulentas, mas menos eficazes na transmissão do vírus;

Em mais de 90% dos casos, cepas R5 são responsáveis pela transmissão

CDs NA INFECÇÃO PELO HIV

CDs das mucosas e CDs foliculares tbm são alvos e reservatórios importantes do HIV

CÉLULAS B E OUTROS LINFÓCITOS NA INFECÇÃO PELO HIV

Pacientes com HIV apresentam anormalidades importantes nas células B, que ficam bastante
ativadas

Mesmo com mais células B ativadas, paciente com AIDS não conseguem desenvolver uma
resposta humoral a outras doenças (antígenos); eles ficam mais suscetíveis a infecções com
bactérias encapsuladas

As céls T CD4+ são “células mestres”, pois regulam o sistema imunológico, produzindo
citocinas, fatores quimiotáticos e fatores hematopoiéticos de crescimento

PATOGENIA DO ENVOLVIMENTO DO SNC

Macrófagos e céls de linhagem de monócitos e macrófagos (céls da micróglia) são as principais

céls afetadas pelo HIV no cérebro

Pode haver déficit neurológico que é causado de forma indireta por produtos virais e fatores
solúveis (ex. citocinas, como o TNF) produzidos pelos macrófagos/micróglia; tbm é possível
que o óxido nítrico danifique céls neurais pelo gp41 e dano direto dos neurônios pelo gp120
solúvel do HIV

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO PELO HIV

Há três fases:

(1) Fase aguda inicial;

(2) Fase crônica intermediária;
(3) Fase final de crise.

Fase aguda = ocorre em 50-70% dos pacientes adultos de 3-6 semanas após a infecção.
Sintomas: dor de garganta, mialgia (dor muscular), febre, erupção cutânea e algumas vezes
meningite asséptica; alto nível de produção viral; viremia; colonização disseminada dos tec
linfoides periféricos; redução modesta das céls T CD4+; logo são desenvolvidas CTLs CD8+
específicas para o vírus; à medida que a viremia se reduz, o número de céls T CD+ volta ao
normal; há redução do vírus no plasma, mas ele continua se replicando dentro de céls T CD4+
e macrófagos nos tecidos (principalmente órgãos linfoides)

Fase crônica = estágio de contenção relativa do vírus; sistema imune ainda intacto; a
replicação do HIV ainda pode durar por muitos anos; pacientes assintomáticos ou com
linfadenopatia persistente ou com infecções oportunistas “menores”, como sapinho (Candida)
ou herpes-zóster; níveis de CD4+ estáveis, mas com o tempo CD4+ começa a declinar e a
defesa do hospedeiro também; linfadenopatia persistente com sintomas constitucionais
(febre, erupção cutânea, fadiga) sinalizam o início da descompensação do sistema imune e
início da fase de “crise”

Fase de crise = ruptura intensa do mecanismo de defesa; aumento da viremia e doença clínica;
febre por mais de um mês, fadiga, perda de peso e diarreia, céls CD4+ caem abaixo de 500
células/uL; após um período, haverá infecções oportunistas graves, neoplasias secundárias
e/ou manifestações neurológicas; todo indivíduo infectado pelo HIV com contagem de céls
CD4+ igual ou menor que 200 por microlitro é portador de AIDS

No gráfico, então eu tenho dois picos de viremia (fase aguda e fase de crise)

Para se desenvolver a AIDS, leva-se em média 7-10 anos; há a progressão rápida > fase crônica
reduzida para 2-3 anos; os não progressores > pacientes assintomáticos por 10 anos ou mais
com níveis estáveis de CD4+ e níveis baixos de viremia, desenvolvendo a AIDS após um período
bastante prolongado

CD4+ acima de 500 > paciente assintomático

CD4+ abaixo de 200 > imunodepressão grave

Contagem de CD4+ (indica a situação da doença do paciente naquela hora) é importante

para determinar a carga viral (oferece informação sobre a progressão da doença)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA TERMINAL DA AIDS

Febre, perda de peso, diarreia, linfadenopatia generalizada, múltiplas infecções oportunistas

(80% da mortalidade), doença neurológica, e em muitos casos neoplasias secundárias

Doenças oportunistas = pneumonia pelo fungo oportunista Pneumocystis jiroveci geralmente é

manifestação inicial (CD4+ menor que 200); candidíase recorrente da mucosa; infecção
disseminada pelo CMV (enterite e retinite); herpes simples ulcerativo grave oral e perianal;
infecção disseminada com o M. tuberculosis e micobactérias atípicas (Mycobacterium avium-
intracellulare); reativação ou novas infecções de tuberculose; toxoplasmose; meningite
criptocócica; diarreia persistente (Cryptosporidium; Isospora bell, Shigella, Salmonella); S.
pneumoniae; H. influenzae

Neoplasias = sarcoma de Kaposi é o mais comum (tumor vascular, mais comum em

homossexuais e homens bissexuais do que nos outros grupos de risco; as lesões podem se
formar antes que o sistema imune seja afetado), linfomas não Hodgkin (o segundo mais
comum, câncer do colo do útero; neoplasias ocorrem por defeitos nas células T e fatores
multifatoriais

O envolvimento do SNC é comum e importante na AIDS, podendo ser a manifestação mais

precoce ou a única nos pacientes infectados pelo HIV; meningente asséptica; mielopatia
vacuolar; neuropatias periféricas

IMUNOLOGIA

Imunodeficiência adquirida

Imunossupressão > pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo de
doença; também uma imunodeficiência iatrogênica pode se desenvolver como complicação do
tratamento de outras doenças; ou por uma infecção que depleta as céls do sist imune, a mais
importante é o HIV

Desnutrição com falta de proteína, gordura, vitaminas, minerais afeta a maturação e função de
céls do sistema imune

Câncer generalizado > comprometimento da resposta imune celular e humoral

Tumores da medula óssea, cânceres metastáticos para a medula óssea, leucemias > interferem
no desenvolvimento ou função dos linfócitos

Doença de Hodgkin > comprometimento da função das céls T; pacientes ficam incapazes de
produzir reações DTH (Hipersensibilidade de tipo tardio) contra antígenos a que já foram
expostos; funções das céls T ficam prejudicadas
Anergia > deficiência generalizada nas respostas imunes mediadas por células

O vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de céls T humanas tipo 1 (HTLV-1) > podem infectar
linfócitos, causando imunossupressão

O HTVL-1 tbm é um retrovírus com tropismo para céls T CD4+; mas não mata céls T auxiliares,
só as transforma e produz uma neoplasia maligna agressiva (leucemia/linfoma de céls T no
adulto – ATL)

Infecções parasitárias crônicas > tbm podem causar imunossupressão; ex. malária crônica

Imunossupressão iatrogênica > causada por fármacos que eliminam linfócitos ou os inativam;
corticosteroides (anti-inflamatório) e ciclosporina (imunossupressor) são exemplos

Quimioterapia > período de imunossupressão; pois é citotóxico à proliferação de céls,

incluindo linfócitos maduros e em desenvolvimento

Remoção do baço > imunodeficiência (principalmente suscetível a bactérias encapsuladas,

como Streptococcus pneumoniae); pois acarreta defeito na eliminação fagocitária de
microrganismos opsonizados transmissíveis pelo sangue e tbm ausência de céls B da zona
marginal

VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA E A SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA

HIV infecta céls T CD4+ auxiliares, macrófagos e céls dendríticas

Algumas cepas infectam macrófagos humanos, mas não céls T contínuas (vírus macrófago-
trópico); outras ceps infectam céls T, mas não macrófagos (vírus T-trpópico); algumas infectam
ambas as linhagens de céls T e macrófagos (vírus T-trópico)

Vírus macrófago-trópicos expressam uma gp120 que se liga ao CCR5 (expresso nos
macrófagos) e vírus de céls T-trópico ligam-se ao CXCR4 (expresso nas céls T)