Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

MICF

Ano Letivo 2016/2017

SEBENTA LABORATORIAL
DE QUÍMICA FARMACÊUTICA II

4º ANO

Esta sebenta foi realizada com base em apontamentos dos cadernos de laboratório de todas as
intervenientes, bem como os materiais disponibilizados pelos professores. A utilização da
mesma não dispensa o espirito crítico de cada um.

Ana Marisa Marçalo, Ana Rita Falcão, Ana Rita Silva, Andreia Miguel, Carolina Francisco, Filipa
Machado, Joana Ferreira, Mariana Monteiro, Marina Conde.
 ÍNDICE

II. Síntese da 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona....................................……….…3

III. Epoxidação do Colesterol……………………………….………………………………10
IV. Síntese da 5,5-difenil-hidatoina…………………………..………………………….17
V. Extracção de princípios activos de dois comprimidos (analgésicos e
antipiréticos)……………………………………………………………….………………………24
VI, VII, VIII. Síntese do Propranolol ………..……………………………………………31
VI. Preparação de um pró-fármaco (latenciação) do sulfatiazol…….…....39
VIII. Determinação do teor de ferro num medicamento……..……………….44
IX. Monografia do brometo de potássio segundo a FP 9.0……………….….50

2
 II. Síntese da 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona
Objectivos

 Realizar a síntese da 1-fenil-3-metil-pirazolona

 Caracterização do composto final através de ensaios de solubilidade
 Identificação das estruturas tautoméricas através dos dados espetroscópicos
de IV e RMN
Fundamento teórico
A 1-fenil-3-metil- 5-pirazolona, com propriedades antioxidantes e usada no tratamento
da trombose e embolismo cerebrais, é sintetizada por condensação do acetoacetato de
etilo (composto polifuncional, com dois carbonos electrófilos) e da fenil-hidrazina
(fornecedora de electroátomos/nucleófilo) através de uma reação conhecida como a
síntese de Knorr-Pirazol. Este método é aplicado na síntese de outros heterociclos
(piridinas, quinolinas e pirróis), cujas propriedades físicas e químicas são moduladas
pelas suas propriedades tautoméricas.

3
No caso da 1-fenil-3-metil-5-pirazolona, esta pode existir como uma mistura de três
formas tautoméricas I, II e III, e a identificação da sua presença pode ser realizada por
IV e RMN. A proporção destas formas
depende da polaridade do solvente
escolhido para realizar a análise
espectral, no caso do RMN.
Num solvente menos polar, como o
CDCl3 (clorofórmio), o tautómero
presente corresponderá a I, enquanto
que num solvente mais polar, como o DMSO, observa-se a forma II.

Tal como outras pirazolonas, a 1-fenil-3-metil- 5-pirazolona, é constituída por uma

lactama pentaciclica contendo dois átomos de azoto e um grupo cetona, que lhe
conferem anfotericidade. O carácter básico é-lhe conferido pelos átomos de N e de O,
que apresentam pares de electrões livres, ao passo que o carácter ácido provém dos
hidrogénios do Cα, em C4, devido ao efeito indutivo do grupo C=O. Tal é comprovado
pelos ensaios de solubilidade (descritos na literatura):
- Meio ácido, com HCl (ácido forte) e NH4OH (base fraca) – protonação do azoto,
formando-se um sal de imina, solúvel. Alcalinizando o meio, restaura-se o produto não
ionizado, que precipita.

4
- Meio básico, com NaOH (base forte) e CH3COOH (ácido fraco) – ocorre saída de H+,
com formação de um carboanião solúvel. Adicionando ácido, o produto não ionizado é
regenerado e precipita.

Espectros
- IV (pastilha de KBr)

5
- 1H-RMN (CDCl3)

- 13C-RMN (CDCl3)

6
-1H-RMN (DMSO)

- 13C-RMN (DMSO)

7
Esquema de trabalho

8
Cálculos/resultados
Rendimento
Usaram-se 0,0125 moles de cada um dos reagentes (na técnica, estavam
indicados o número de moles referentes a massas e volumes dos quais se usou um
quarto), logo não há reagente limitante e a reacção ocorre de 1 para 1, pelo que o
resíduo obtido teria de corresponder, teoricamente ao mesmo número de moles –
0,0125
Massa do resíduo obtido = 0,125 g
MM (fenilmetilpirazolona) = 174,14g/mol
174,14 g ___________ 1 mol
Y ___________ 0,0125 mol
Y= 2,17675
0,125
η=2,17675 × 100% = 5,7%

Ponto de fusão
Ponto de fusão obtido = 121-126°C
Ponto de fusão da literatura = 127°C
Conclusões
No presente trabalho laboratorial, realizou-se a síntese da 1-fenil-2-metilpirazol-
5-ona, tendo-se procedido, igualmente, a ensaios de solubilidade para este composto,
e à determinação do grau de pureza do produto obtido através da determinação do seu
ponto de fusão.
O rendimento obtido (5,7%) é bastante reduzido, podendo tal dever-se a perdas
sucessivas que tenham ocorrido durante os vários processos realizados, nomeadamente
as duas filtrações.
O ponto de fusão obtido (121 -126 ᴼC) apesar de se encontrar próximo do valor
descrito na literatura para este composto (127ᴼC), compreende, ainda, um intervalo
demasiadamente grande, o que pode denotar uma pureza ligeiramente inferior à
esperada.

9
Trabalho 2 – Epoxidação do Colesterol
a) Objetivos
- Obtenção de 5,6-epóxidos com elevada estereosseletividade
- Avaliar evolução da reação através de ccd
- Efetuar a técnica de cromatografia em coluna
- Determinar o ponto de fusão do produto obtido e comparar com o descrito na
literatura
- Calcular o rendimento
b) Fundamento Teórico
Neste trabalho realizou-se a epoxidação do colesterol com o Ácido 3-cloroxibenzóico
(m-CPBA) em CH2Cl2, sob refluxo, de forma a obter 5,6-epóxidos com elevada
estereosseletividade.
O colesterol é um esteróide tetracíclico que está sujeito a reações de oxidação em
sistemas biológicos, levando à formação de compostos mono ou poli-oxigenados, os
oxiesterois. Entre estes compostos é de destacar os epóxidos, formados por um anel de
três membros com elevada tensão anelar (compostos eletrofílicos) e intermediários
metabólicos em várias vias biossintéticas. O colesterol tem uma estrutura rígida, dando
origem a produtos com estereoquímica bem definida. O epóxido do colesterol, tem a
particularidade destas reações ocorrerem de forma regio- e estéreo-seletivas e
condições SN2.
Nesta experiência a dupla ligação do colesterol é convertida em 5α,6α epóxido (a
designação α simboliza que o epóxido se encontra na parte inferior da molécula). Os
epóxidos são geralmente formados pela reação de um ácido peroxicarboxílico (alguns
são explosivos, mas o desta reação é estável)
com um alceno, a temperatura ambiente.
A cromatografia em coluna, é um dos
métodos mais úteis para a separação e
purificação de sólidos e líquidos. Neste caso,
é aplicada com o objetivo de separar o
produto desejado dos materiais, reagentes e
produtos intermédios. O método
preferencial para a preparação da coluna
cromatográfica é o Método da Papa, onde
uma papa de absorvente e do primeiro
solvente é feita e colocada na coluna. É
essencial que os componentes se movam
através da coluna numa banda horizontal e

10
estreita, para que possam sair da coluna no menor volume de solvente e para não se
sobreporem a outros componentes da mistura.
Relativamente a esta cromatografia:

 O Diclorometano é um solvente inerte

 Dois dos adsorventes mais utilizados são a Alumina e a Sílica. Foi utilizada
a Alumina e o ácido 3-cloroxibenzoico, sendo polar, é absorvido por esta
enquanto o produto, relativamente não polar, é eluído facilmente pelo
diclorometano.
O produto é depois recristalizado numa mistura de acetona e água.

Relativamente ao mecanismo da reação, esta é uma reação de cicloadição de um

passo, sendo que o ataque ocorre pelo lado menos impedido da molécula. O grupo
metilo angular em β evita que o ataque da dupla pelo ácido ocorra por cima.

11
 c) Espetros
- 1H-RMN do colesterol (CDCl3)

-13C-RMN do colesterol (CDCl3)

- Análise do espetro (aula)

R

73 ppm (13C)
122 ppm (13C)
H
H
1 5,4 ppm (1H)
3,5
3,5 ppm
ppm ((1H)
H)
141 ppm (13C)

12
- 1H-RMN do epoxicolesterol (CDCl3)

-13C-RMN do epoxicolesterol (CDCl3)

-Análise do espetro (aula)

13
 d) Fluxograma

1g Colesterol 4 mL Diclorometano x g m-CPBA 4 mL Diclorometano

Matraz de 50 mL
Dissolução em balão de 100 mL

Dissolução a quente
A solução têm de ser
arrefecida, pois a
reação é exotérmica Arrefecimento

Refluxo 40 ᴼC por 30 Como a pureza do 3-cloroperoxibenzóico varia,

min. deve ser consultado o rótulo e calcular a
quantidade necessária para a síntese
Mistura Seguir reação por TLC:´ 0,6 g se 100% puro, como pureza=75%
Reacional
- Eluente: n-hexano/AcOEt 0,6 g 75%
- Revelador: H2SO4/MeOH x 100%  x=0,8 g de m-CPBA

Coluna Cromatográfica

1 g Alumina Diclorometano

Sedimentação

Mistura Reacional
Diclorometano (se necessário)

Eluição

Diclorometano até 10 mL

Recolha do eluído em balão de 250 mL

Para evaporar o
Evaporação em rotavapor diclorometano

Se não eluir mais Resíduo (deve pesar mais de 0,75g)

diclorometano
7,5 mL de Acetona
Quente
Dissolução a quente

14
 Transferir com pipeta Pasteur para matraz 25 mL

1 mL Água
Aquecimento

Arrefecimento até temperatura ambiente, seguida de banho de gelo

Filtração sob vácuo

Cristais Filtrado

Lavagem com 1 mL Acetona fria

Secagem

e) Resultados

c e r

E E

e e
Padrão Colesterol (c)  Rf=0,72 (mancha alaranjada)

Padrão Epóxido (e)  Rf= 0,44 (mancha âmbar)

Após 2 minutos de reação (r)  Rf=0,44 (mancha âmbar)

A cromatografia permite-nos avaliar o final da reação. Desta forma, ao fim de 2 minutos a

nossa mistura reacional já era composta por epóxido.

Como o colesterol não tem grupos aromáticos não poderia ser visualizado por radiação
UV, desta forma é necessário a pulverização com uma solução reveladora

 Cálculo do reagente limitante

MM (colesterol)= 386,65 gmol-1

m (colesterol)= 1 g

MM (m-CPBA) = 172,57 gmol-1 172,57 g 1 mol

0,6 g x  x = 0,0035 mol

15
 M (m-CPBA) = 0,6 g puro

O reagente limitante é o Colesterol

 Cálculo do rendimento da reação

MM (epóxido) = 402,65 gmol-1

m dos cristais obtidos = 0,490 g

𝑛 𝑜𝑏𝑡𝑖𝑑𝑜 0,0010
ƞ= × 100  × 100 = 38,4 %
𝑛 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜 0,0026

 Ponto de Fusão

Ponto de Fusão obtido = 140 – 141 ᴼ C

Ponto de fusão Literatura = 141 – 143 ᴼ C

f) Conclusões
No presente trabalho laboratorial, realizou-se a epoxidação do colesterol, cujo ponto final
da reação foi avaliado através de ccd, seguida de separação dos seus compostos por
cromatografia em coluna e determinação do grau de pureza do produto obtido através da
determinação do seu ponto de fusão.

O rendimento obtido (38,4%) pode dever-se a perdas sucessivas que tenham ocorrido
durante os vários processos realizados, como a eluição na coluna cromatográfica, filtração, etc.

O ponto de fusão obtido (140 -141 ᴼC) encontra-se dentro do intervalo descrito na literatura
para este composto.

16
IV. Síntese da 5,5-difenil-hidatoina
a) Objetivos:
• Efetuar a síntese da 5,5-difenil-hidatoina;
• Purificar o produto obtido;
• Determinar a o ponto de fusão do produto e o rendimento da reação.

b) Fundamento Teórico:
A Fenitoína (5,5-difenil.hidatoína) é um fármaco hipnótico e sedativo, constituído por
um anel de hidatoína bi-substituído por dois grupos fenilo.
A sua síntese é feita através de uma reação nucleofílica entre a ureia e o dibenzoilo:
Para esta reação é necessário:

17
  Etanol – É usado com solvente reacional (deve ter uma temperatura de ebulição
adequada e deve ser quimicamente inerte para não interferir na reação) porque
solubilizada o dibenzoilo que não é solúvel em água;
 NaOH a 30% - Vai alcalinizar o meio, o que favorece a reação.

Neste meio básico, quando o composto se forma, perde o seu protão mais acídico,
formando, juntamente com o Na⁺, um sal solúvel em EtOH/H₂O/HO¯.

Adicionando HCl voltamos a ter o composto na forma neutra, insolúvel em água, que
recristalizamos em etanol.

Durante a reação ocorrem também outras duas reações que vão levar à formação de
impurezas e consequente diminuição do rendimento.

Este composto passa em todas as

filtrações sendo apenas removido na
recristalização, onde adicionamos etanol.
O etanol a quente dissolve o nosso
produto e esta impureza, mas a frio
apenas dissolve a impureza, sendo esta
removida aquando da ultima filtração
para recuperação dos cristais.

18
 O Di-ureído é insolúvel em meio básico,
sendo removido na primeira filtração, uma
vez que recuperamos apenas o filtrado.

19
c) Espectros:

2 4
1 5

1- Hidrogénio perto de um grupo electroatrator e de dois fenilos, está muito

desblindado logo o pico tem maior desvio;
2- Hidrogénio entre dois grupos electroatratores, está muito desblindado mas não
tanto como 1 porquen não sofre influência dos fenilos;
3- Hidrogénio perto de um grupo electroatrator, o desvio não é tão grande como o
anterior;
4- Hidrogénios aromáticos;
5- Água;
6- Solvente (apesar de ser deuterado há sempre uma pequena quantidade não
deuterada que aparece no espectro).

20
 4,5,6

8
3
7
1 2

1 7
6 6
3 3
4 4
6 6
5 5
4 4

NOTA: Quanto mais eletronegativos são os átomos adjacentes ao carbono, mais

desblindado este se encontra e mais deslocado está o seu pico.
1- Carbono ligado ao oxigénio (electronegativo) e proximo a um fenol fica bastante
desblindado;
2- Carbono ligado ao oxigénio mas menos desblindado que 1, porque não está
proximo do fenol;
8- Solvente.

21
 d) Fluxograma:

1,77g Benzilo + 1,0g Ureia

5mL NaOH a 30%

25mL Etanol

Aquecer em Refluxo (1,5h)

Arrefecer à temperatura ambiente

42mL Água

Agitar

Esperar 15 minutos

Filtração sob vácuo

Filtrado Resíduo

HCl concentrado

Arrefecer em banho de gelo Contém o Di-ureído

Filtração sob vácuo

Filtrado Resíduo

25-30mL Etanol

Recristalização

O ácido benzílico dissolve-se no

etanol, mesmo a frio, sendo Cristais
assim eliminado

22
 e) Resultados e conclusões:
• Rendimento:

PMUreia= 60,00g/mol PMDibenzilo= 210,23g/mol PMFenitoína=252g/mol

Nº de moles de Ureia:
𝑚 1
𝑛 = 𝑀 ⇔ 𝑛 = 60 ⇔ 𝑛 = 0,0167 𝑚𝑜𝑙

Nº de moles de Dibenzilo:
𝑚 1,77
𝑛 = 𝑀 ⇔ 𝑛 = 210,23 ⇔ 𝑛 = 0,00842 𝑚𝑜𝑙

Como a reação se dá de 1 para 1 o reagente limitante vai ser o dibenzoilo, e dessa

forma o número de moles teoricamente esperado de Fenitoína é 0,00842mol.

𝑚 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎
𝑛= ⇔ 𝑚 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎 = 𝑛 × 𝑀 ⇔ 𝑚 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎
𝑀

= 0,00842 ×252 ⇔ 𝑚 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎 = 2,12𝑔

Sabendo que a massa obtida foi de 0,715g podemos calcular o rendimento:

𝑚 𝑜𝑏𝑡𝑖𝑑𝑎
𝜂= ×100 ⇔ = 𝜂 = 34%
𝑚 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎

Tendo em conta que com a técnica utilizada o rendimento é cerca de 40%, podemos
constatar que o rendimento obtido é próximo do desejado. O ponto de fusão foi de
294-297°C que se encontra próximo do ponto de fusão teórico (295-298°C).

23
V - Extracção de princípios activos de dois comprimidos (analgésicos e antipiréticos)

a) Objectivos do trabalho

- Isolar os princípios activos de 2 comprimidos através de reacções ácido base;

- Calcular o rendimento de extracção e comparar com os valores comerciais;
- Verificar a pureza por determinação do ponto de fusão e por cromatografia
em camada fina.

b) Fundamento teórico

Como já foi referido nesta actividade pretende-se isolar os princípios

activos (ácido acetilsalicilico, paracetamol e cafeína) a partir dos comprimidos
de Melhoral e de Panadol Extra, através de reacções ácido-base, sendo que o
objectivo de juntar estes 2 comprimidos é mimetizar o comprimido de
Excredrin utilizado na técnica original. Assim é importante conhecer as
quantidades de cada substância activa em cada comprimido, de forma a que no
final seja também possível calcular o rendimento:
- Panadol extra: contém 500 mg de paracetamol e 65 mg de cafeina que
suporta o efeito analgésico do paracetamol;
- Melhoral: contém 500 mg de ácido acetilsalicílico e 30 mg de cafeina;
- Excedrin: contém 250 mg de AAS, 250 mg de paracetamol e 65mg de
cafeina.

Antes de iniciar a explicação dos diferentes passos da extracção é

importante conhecer algumas características das diferentes substâncias activas,
já que estas vão influenciar o tipo de solvente utilizado na extracção assim:
- Aspirina: contém 2 grupos funcionais ligados ao anel aromático, um
éster (neutro) e um ácido carboxílico que confere o caracter ácido à aspirina
(pka = 3,49). Então a aspirina é insolúvel em soluções aquosas neutras, mas
dissolve-se em solventes orgânicos (como diclorometano - CH2Cl2).

Ácido carboxílico

Éster

24
 - Paracetamol: é um fenol (pKa = 10) com um grupo acetamida neutro
em posição para. É então um ácido muito fraco que se dissolve em soluções
fortemente básicas (pKa > 11), mas não em soluções moderadamente básicas (pH 8-9)

Grupo acetamida

- Cafeina: contrariamente aos anteriores é polar e solúvel em água,

sendo uma base fraca, a sua solubilidade aumenta na presença de ácidos
fortes.

Protona em meio
ácido

A extracção vai então dividir-se nos seguintes passos:

1) Extracção dos excipientes e dissolução das S.A: consiste na extracção sólido-

liquido com acetona, pois esta dissolve as 3 S.A, mas não os excipientes. A
evaporação da acetona deixa uma mistura sólida de 3 substâncias.

2) Separação do paracetamol: facilitada pelo facto de este ser pouco solúvel em

diclorometano (solventes orgânicos), enquanto a aspirina e a cafeina são
solúveis nestes compostos. Assim, o pó (proveniente da evaporação em rota-
vapor é tratado com diclorometano que dissolve a cafeina e a aspirina, mas não
o paracetamol que é recuperado por filtração a vácuo. Ficamos assim com
paracetamol impuro. É importante referir que não poderíamos utilizar NaOH
para separar a aspirina do paracetamol, porque sendo o NaOH uma base forte,

25
 esta seria capaz de remover os protões tanto à aspirina como ao paracetamol,
ficariam ambos na forma ionizada e por isso ambos seriam solúveis.

3) Isolamento da cafeina: vamos tratar a solução de cafeina e aspirina com HCl a

5% (ácido forte). Este ácido vai remover a cafeina da fase orgânica (porque vai
ionizar a amina básica, ficando esta na forma de sal, o que aumenta a
polaridade e a afinidade para a água), deixando apenas a aspirina solubilizada
na diclorometano. Portanto, na fase aquosa (HCl) fica o sal de cafeina e na fase
orgânica fica a aspirina impura. Tendo em conta que a cafeina é uma base, o
tratamento da fase aquosa (actualmente ácida) com NaOH e diclorometano, vai
torná-la neutra. Assim, após extracção com dicloromentano, secagem da fase
orgânica (proveniente desta ultima extração) com Na2SO4, decantação e
evaporação do solvente (no rota-vapor) obtemos o pó de cafeina.

4) Isolamento da aspirina: a fase orgânica contém a aspirina impura, vamos então

secá-la com Na2SO4, que vai depois ser eliminado por decantação. De seguida
procedemos à evaporação sob vácuo, o que nos vai permitir obter a aspirina.

5) Para verificar o sucesso da separação procede-se à análise por c.c.d das

diferentes fracções obtidas e análise do ponto de fusão.

26
 c) Análise do espectro de H-RMN de aspirina (CDCl3)
2 6
5

6
2 5

3 4

1 – < 7 ppm (não representado – o H do

2
ácido nem sempre se vê)

2 – 8,125 ppm (duplo dupleto)

3 – 7,624 ppm (triplo dupleto)

4 –7,355 ppm (triplo dupleto)

5 – 7,142 ppm (duplo dupleto)

6 – 2,352 ppm (singuleto – H do CH3)

27
 d) Fluxograma

Panadol + Melhoral
A + P + C + Excipientes

Adição de acetona,
agitar e filtrar Sólido - excipientes

Solução: A + P + C
Adição de
diclorometano, agitar e
filtar Sólido - Paracetamol

Solução diclorometano: A + C
Adicionar o HCl lentamente -
Fazer C.C.D para ver se só temos A muito pouco miscível com o
e C, se ainda existir mancha do P diclorometano corremos o
adicionar + diclorometano e agitar. risco de se formar uma
emulsão.
Extracção – com HCl 5%

Fase Orgânica - A

Fase aquosa – C (pH = 1)

Secar com Na2SO4,

Adição água / NaOH decantar e evaporar
sob vácuo

Fase aquosa – C (pH > 9)

Adição diclorometano
Aspirina sólida

Extracção

Fase aquosa - desprezar

Fase orgânica – C (secar com

Na2SO4, decantar, e evaporar – C
sólida)

28
 Notas:

 1º Extracção: a fase orgânica está por baixo porque os solventes clorados

(como o diclorometano) são mais densos que a água. Repete-se a lavagem da
fase orgânica (2x) para que o HCl protone eficazmente a cafeina, de forma a
que esta passe à fase aquosa. – Separação por diferença de pH

Fase aquosa – contém

Cafeina e HCl

Fase orgânica – contém

AAS e diclorometano

 2º Extracção: Fase orgânica em baixo pois contem diclorometano (e também

cafeina neutra). Fase aquosa com NaOH. A lavagem com diclorometano
garante o arrastamento de cafeina neutra da fase aquosa para a fase orgânica.

Fase aquosa – contém

NaOH

Fase orgânica – contém

cafeina e diclorometano

 Na2SO4: agente secante que remove partículas de água da fase orgânica.

29
 e) Resultados e cálculos:

Massa comprimido de Melhoral = 0,582 g = 582 mg

Massa comprimido de Panadol = 0,671 g = 671 mg

Massa do balão com os 3 compostos = 137,269 mg

 Paracetamol:

M paracetamol = 0,326 g

Ƞ = (m obtida / m total no comprimido) x 100 = (0,326/0,500) x 100 = 62,5 %

Ponto de fusão = 1690 – 1710 C

 Aspirina:

M aspirina = 0,371 g

Ƞ = (0,371 / 0,500) x 100 = 63,4 %

Ponto de fusão = 1200 C

 Cafeina:

M cafeina = 0,022 g

Ƞ = (0,022 / 0,030) x 100 = 73 %

Ponto de fusão = 2630 C

d) Conclusões:

Nesta actividade laboratorial pretendeu-se extrair três S.A de dois comprimidos,

sendo o paracetamol extraído por diferença de solubilidades com diclorometano e o
AAS e a cafeina por diferença de pH (pois o primeiro é um ácido e a segunda é uma
base). Efectuaram-se duas cromatografias para acompanhar a reacção e verificar o
isolamento de cada um dos compostos.

No que diz respeito aos rendimentos, o valor mais alto, teoricamente, deveria ser o
do paracetamol, uma vez que este é extraído por diferença de solubilidades, e como
precipita, consegue-se recuperar maior massa de composto. Já no que toca ao AAS e à
cafeina, estes devem apresentar valores de rendimento mais baixos, uma vez que ao
serem extraídos em ampola de decantação, por diferença de pH temos uma menor
obtenção de produto. Apesar de serem estes os resultados esperados, não foi este
padrão que obtivemos nas nossas extracções.

30
VI, VII, VIII. Síntese do Propranolol

a) Objectivos do Trabalho:

 Sintetizar e caracterizar espectroscopicamente o propranolol;

 Calcular o rendimento do propranolol;
 Determinar o ponto de fusão do propranolol e comparar com o valor descrito na
literatura.

b) Fundamento Teórico:

O propranolol é um bloqueador β-adrenérgico não-selectivo (liga-se a receptores β1

e β2) e apresenta actividade anti-anginosa, anti-hipertensiva e antiarrítmica.

O propranolol é sintetizado em duas etapas envolvendo a reacção do 1-naftol com

hidróxido de potássio em etanol e água, gerando o sal de potássio do 1-naftol. Em
seguida, este sal de potássio reage com a epicloridrina dando origem ao éter glicídico,
que sofrerá abertura do anel do epóxido com a isopropilamina conduzindo à 1-naftiloxi-
2-propranolol-3-isopropilamina.

 Mecanismo:

→ Parte I

31
→ Partes II e III

32
c) Espectros:

Análise do espectro 1HMR (aula)

33
 d) Fluxograma:

→ Parte I
Síntese do Éter Glicídico do 1-naftol:

A mistura reaccional já se
encontrava preparada no
laboratório.

Na decantação, tendo em conta

que o éter é menos denso que a
água:
Fase orgânica → Fase superior
Fase aquosa → Fase inferior

34
→ Parte II

→ Parte III

35
 e) Resultados:

→ Parte I

Cromatografia em Camada Delgada

Fase móvel: hexano/acetato de etilo 9:1

1) Revelar no UV a 254 nm
2) Revelar em sílica/ I2
R = 1-naftol  Rf teórico = 0,16 (mancha intensa com I2)
P = Mistura reaccional  Rf teórico = 0,27

Nota: Verificou-se um pequeno arrastamento debaixo do produto obtido, que

corresponde ao produto secundário formado.

0,7
Rf (1-naftol) = = 0,156
4,5
1,2
Rf (Mistura reaccional) = = 0,267
4,5

Cálculo da massa de óleo castanho obtido:

m frasco de amostra vazio = 6,641 g

m frasco de amostra + óleo castanho obtido = 8,566 g
m óleo castanho obtido = 8,566 – 6,641 = 1,925 g

36
→ Parte II

Cálculo da massa de óleo obtido:

m frasco de amostra vazio = 6,641 g

m frasco de amostra + óleo obtido = 8,696 g
m óleo obtido = 8,694 – 6,641 = 2,053 g

→ Parte III

Cálculo do rendimento do propranolol:

m vidro de relógio vazio = 12,4512 g

m vidro de relógio + produto obtido = 12,7492 g
m produto obtido = 12,7492 – 12,4512 = 0,298 g

MM (propranolol) = 259,349 g/mol

𝑚 0,298
𝑛 𝑜𝑏𝑡𝑖𝑑𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑝𝑟𝑎𝑛𝑜𝑙𝑜𝑙 = = ≈ 1,15 × 10−3 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠
𝑀𝑀 259,349

𝑛 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑝𝑟𝑎𝑛𝑜𝑙𝑜𝑙 = 7,59 × 10−3 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠

n obtido 1,15 × 10−3

η= × 100% = × 100 % ≈ 15,15 %
n teórico 7,59 × 10−3

Determinação do ponto de fusão do propranolol:

Valor do ponto de fusão do propranolol descrito na literatura: p.f. = 95-96 °C

Valor do ponto de fusão do propranolol determinado na aula: p.f. = 93-94 °C

37
 f) Conclusões:

Nesta actividade laboratorial pretendia-se sintetizar o propranolol e para tal, esta

síntese foi dividida em três partes. Realizou-se uma cromatografia em camada delgada
(ccd), numa primeira parte, de modo a acompanhar a reacção e determinou-se o Rf do
1-naftol e o Rf da mistura reaccional, sendo que os valores de Rf obtidos correspondiam
praticamente aos valores teóricos descritos na literatura.
Relativamente ao rendimento do propranolol obtido, este foi de 15,15%, tratando-
se, portanto, de um valor baixo que pode ser justificado pelas perdas sucessivas que
possam ter ocorrido ao longo das diversas operações realizadas, como decantação,
filtração, entre outras.
O ponto de fusão determinado foi de 93-94 °C, valor esse muito próximo do valor
descrito na literatura (95-96 °C).

38
VI. Preparação de um pró-fármaco (latenciação) do sulfatiazol
a) Objetivos do trabalho:
- Realizar a síntese do succinoilsulfatiazol (pró-fármaco do sulfatiazol) de acordo com a
técnica original;
- Efectuar correctamente técnicas laboratoriais tais como o refluxo, filtração sob vácuo
e a recristalização;
- Efectuar a medição do ponto de fusão e comparar com o valor descrito na literatura;
- Calcular o rendimento da reação.
b) Fundamento Teórico:
O conceito de latenciação
Actualmente, ainda existem diversos fármacos cujas propriedades ainda se caracterizam
como uma barreira à sua aplicação clínica. De forma a optimizar e mascarar
determinadas características físico-químicas de um fármaco, pode-se derivar certos
grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis, sem
alterar permanentemente as propriedades da molécula. Assim, surgiu o termo
latenciação a qual consiste na transformação de um fármaco em forma de transporte
inactivo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, liberta a sua porção activa
no local de ação ou próximo dele.

Deste modo, as razões que levam à realização da latenciação são:

1. Inconvenientes farmacocinéticos:
• A deficiência de biodisponibilidade oral (devido à polaridade e/ou solubilidade);
• Insignificante distribuição específica no local de acção;
• Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas (mucosa gástrica,
pele, córnea e barreira hematoencefálica) que separam o fármaco do seu local de ação;
2. Elevada toxicidade;
3. Baixa estabilidade química;
4. Solubilidade inapropriada;
5. Odor e paladar inconvenientes;

39

39
6. Dor no local de administração;
7. Formulação farmacêutica de difícil preparo;
As sulfonamidas
As sulfonamidas são agentes antibacterianos e são usadas principalmente para tratar
infecções intestinais, podendo ser latenciadas de modo a obter pró-fármacos que
cheguem mais especificamente ao local de acção. Deste modo, a latenciação envolve a
reação entre a amina aromática e anidridos ou ácidos dicarboxílicos.
No caso particular da aula, o sulfatiazol reage com o anidrido succínico, sendo que a
introdução do hemissuccinato (hidrofílico) na molécula de sulfatiazol limita a absorção
do pró-fármaco (pKa 4,5) e impede que este seja absorvido no estômago, chegando,
assim, ao intestino.
Mecanismo de acção:

Solubiliza-se o sulfatiazol em etanol anidro de modo a que a reação com o anidrido succínico ocorra mais
eficientemente: caso contrário, na presença de H2O, o oxigénio da água iria atacar o anidrido succínico e
desta forma este já não estaria disponível para sofrer ataque nucleofílico da amina aromática do sulfatiazol.

1 2

1 - Ataque nucleofílico da amina ao carbonilo. Esta é mais básica que a sulfonamida

devido ao caracter eletoactractor do enxofre.
2 - Amina transforma-se numa amida, sendo que a amina doa eletrões para formar uma
nova ligação.
Já no intestino, a pH levemente alcalino, o pró-fármaco fica ionizado e é hidrolisado
enzimaticamente libertando o sulfatiazol (pKa 7,1) no local de acção. Desta forma,
através da síntese do seu pró-fármaco, é possível alterar a farmacocinética do sulfatiazol
e este exerce então o seu efeito como antisséptico intestinal.

40

40
 c) Análise de Espetros

singuleto

dupleto

multipleto

NH

Protão do N ao lado da
sulfonamida, porque o protão
do ácido carboxílico está na 8,2 ppm (4H, s)
ponta logo pode trocar com o
solvente deuterado, não se
vendo (os ácidos e o OH’s H H
10,5 ppm H
muitas vezes não se vêm). O H
da amida está mais fechado
H H 7,5 ppm (1H, d)
logo não troca tão facilmente
com o meio H 7,12 ppm (1H, d)
H H
H
H

3,1 ppm (4H, m)

41

41
 d) Fluxograma

Sulfatiazol Etanol anidro

(0,25g/0,98mmol) (25 mL)

Reagente limitante.

50 mL

Refluxo
(5min)
Anidrido succínico
(0,125g/1,2mmol)
Nota: apesar de na técnica
original ser descrito um passo Refluxo
de filtração após o refluxo, em (45min)
aula efectuámos logo a
evaporação do solvente; a
filtração só seria realizada se
obtivéssemos um resíduo Evaporar o solvente no Se necessário, para ajudar na
sólido. rota-vapor cristalização semeia-se com
No rota vapor cristais do ano anterior ou
adiciona-se uma pedra de gelo.
Cristalizar com EtOH/H2O
(4:3) (~ 4mL)

Para transferir para o

Filtrar sob vácuo
funil de Buckner arrasta-
se com água destilada.

Filtrado Precipitado

Ponto de fusão
Secar
Rendimento
42

42
e) Resultados e Cálculos

 Cálculo do reagente limitante

𝑚 0,25
MM (sulfatiazol) = 255,32 gmol-1 n = 𝑀 = 255,32 = 9,98x10-4 mol
m (sulfatiazol) = 0,25g

𝑚 0,125
MM (anidrido succínico) = 100,07 gmol-1 n = 𝑀 = 100,07 = 1,2x10-3 mol
m (anidrido succínico) = 0,125g

Desta forma, como a estequiometria é de 1:1, o reagente limitante é o sulfatiazol

e a quantidade teórica esperada de succinilsulfatiazol é de 9,98x10-4mol.

 Cálculo do rendimento da reação

𝑚 0,0807
MM (succinoilsulfatiazol) = 335,39 gmol-1 n = 𝑀 = 335,39 = 2,41x10-4 mol
m (succinilsulfatiazol) = 0,0807g

𝑛 𝑜𝑏𝑡𝑖𝑑𝑜 2,41x10−4
ƞ = 𝑛 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜 × 100  9,98x10−4 × 100 = 24%

 Ponto de fusão

O produto obtido deverá apresentar um ponto de fusão compreendido no

seguinte intervalo: 192-195˚C.

f) Conclusões
Neste trabalho procedemos à preparação do pró-fármaco do sulfatiazol - o
succinilsulfatiazol – a partir da sua reação com o anidrido succínico. Estas reações de
latenciação devem ser propostas quando o fármaco em questão não apresenta as
características adequadas para a sua administração e uso clínico. Para isso foram
realizadas diversas técnicas laboratoriais já conhecidas, tais como o refluxo, a
recristalização por gradiente térmico ou a filtração sob vácuo, sendo que no fim e
após secagem, a pureza dos cristais de pró-fármaco foi confirmada por determinação
do seu ponto de fusão. Este apresentava um valor teórico compreendido entre 192-
195 ˚C, sendo que se o nosso valor se afastasse deste intervalo, ou o nosso produto
não está puro ou foi hidrolisado ou não corresponde ao pró-fármaco que
pretenderíamos obter. Para além disso, determinou-se o rendimento da nossa
reação, consoante a massa final de cristais do nosso produto, sendo que nos deu um
valor baixo de 24%.

43

43
 MÓDULO DE QUÍMICA FARMACÊUTICA INORGÂNICA

VIII. Determinação do teor de ferro num medicamento

a) Objetivos do trabalho:
- Realizar o doseamento de Fe2+ num preparado farmacêutico;
- Compreender a reação de doseamento com uso de indicador.

b) Fundamento Teórico:
Nesta aula procedemos ao doseamento do ferro presente num comprimido, cuja
embalagem nos indica a quantidade de ferro por cada comprimido (105 mg ± 10%). O
princípio ativo deste comprimido está na forma de sulfato de ferro (II), no entanto não
se doseia nesta forma pois o sulfato reage rapidamente com o O2, oxidando.
Para extração/dissolução do ferro do comprimido no meio usa-se um ácido,
nomeadamente HCl. Este ácido extrai o princípio ativo pois este é solúvel em água,
enquanto que os excipientes não são. O fornecimento de temperatura tem o objetivo
de aumentar a velocidade da reação e garantir que esta seja completa.
Mas antes, para proceder ao correto doseamento, é necessário a preparação de
soluções-padrão de ferro. Estas são feitas recorrendo a diluições da solução-padrão de
ferro a 100 mg/L, às quais são adicionados: o tampão citrato de sódio, a hidroxilamina e
a o-fenantrolina. Cada um destes reagentes tem um papel fundamental neste
doseamento:

 Tampão citrato de sódio (pH = 3,5) – o pH = 3,5 corresponde ao valor de pH ao

qual a formação do complexo Fe-fenantrolina é máxima, verificando-se uma
absorvência máxima a ʎ = 510nm;
 Hidroxilamina (agente redutor) – a partir do momento em que temos uma
solução contendo o sulfato de ferro presente no comprimido, o Fe(II) pode sofrer
oxidação a Fe(III), devido ao contacto com o oxigénio do ar. Tendo no meio a
hidroxilamina, garantimos que todo o Fe(III) que se possa formar é reduzido a
Fe(II), dispensando-se a necessidade de trabalhar em meio anaeróbio;
 o-fenantrolina – corresponde ao indicador da reação, com o qual o ferro vai
complexar. Cada Fe(II) liga-se a 3 moléculas de indicador, através de 6 átomos
de azoto.

Complexo formado entre o Fe2+ e o indicador

Indicador
Indicadorda
dareação
reação

44

44
 Reação geral (reação de oxidação-redução):

Reação com o indicador:

Vermelho Azul

c) Técnica:
Na preparação das soluções-padrão é muito
importante que se garanta que as condições
reacionais são as mesmas às quais a nossa
amostra em análise vai estar sujeita. Assim,
temos de adicionar todos os reagentes, quer nas
soluções-padrão quer na solução da amostra.
Branco
Temos também de preparar um branco, que
contém tudo menos a solução de ferro. O branco
garante-nos que o que estamos a dosear não é
nenhuma reação paralela entre os reagentes.

Após leitura das absorvências, em triplicado,

destas soluções-padrão, conseguimos elaborar
uma curva de calibração a partir da qual vamos
retirar a concentração de ferro da nossa amostra.

A solução amostra deve ser preparada seguindo

todos os passos da técnica.

Quando se efetuarem os cálculos, deve ter-se

em atenção que a nossa amostra sofreu várias
diluições, segundo o esquema:

Sol. mãe
4 mL 200 mL
(V = 100mL)

10 mL 100 mL

45

45
 d) Esquema de trabalho:
I – PREPARAÇÃO DE SOLUÇÕES-PADRÃO DE FERRO

Solução padrão de Fe
(100 mg/L)

Efetuar diluições
como descrito na
técnica

Tampão
citrato pH=3,5
(5 mL)
Hidroxilamina
10% (2 mL)
o-fenantrolina
0,25% (3 mL)

Completar volume com

H2O destilada

Nota: Não esquecer o

branco! (tudo exceto Fe)

Ler absorvência a ʎ = 510nm e

traçar curva de calibração

46

46
II – PREPARAÇÃO DA AMOSTRA PROBLEMA

Comprimido HCl 6M (25 mL)

200 mL

Ebulição 15 min e Regularizadores de ebulição

deixar arrefecer
(pedras de porcelana)

(não ultrapassar V=100 mL) Filtrar com Molhar papel de filtro

papel de filtro
com H2O

Resíduo Filtrado

(desprezar)
EXCIPIENTES
Balão de
100 mL Lavar matraz com H2O

Completar com
água desionizada

(Solução mãe) Sol. mãe

4 mL 200 mL
(V = 100mL)

10 mL 100 mL

47

47
 e) Resultados e Cálculos:
As soluções-padrão foram preparadas, em conjunto, por todos os alunos da aula
laboratorial, havendo 3 soluções-padrão para cada uma das concentrações indicadas.
Depois de lidas todas as absorvências destas soluções, verificou-se se existia algum valor
discrepante (caso houvesse era rejeitado) e realizou-se a média das absorvências para
posterior elaboração da curva de calibração.

[Fe] (mg/L) Abs (1) Abs (2) Abs (3) Abs (média)
0 0,000 0,000 0,000 0,000
0,5 0,089 0,090 0,114 0,0895
1 0,189 0,204 0,205 0,2045
1,5 0,322 0,326 0,319 0,3223
2 0,407 0,403 0,414 0,405
2,5 0,379 0,430 0,437 0,4335
3 0,544 0,543 0,524 0,5435
(a vermelho encontram-se os valores de Abs rejeitados para efetuar a média)

Com os valores de [Fe] e das Abs (médias) realizou-se o seguinte gráfico, do qual se
retirou a equação da reta.

Curva de calibração Equação da reta:

0,6
y = 0,184x + 0,011
0,5
Absorvências

0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
[Fe] (mg/L)

De seguida, mediu-se qual a absorvência da nossa solução problema e, a partir da

equação da reta obtida anteriormente, descobriu-se qual a [Fe] (mg/L) na nossa
amostra.

Abs amostra = 0,300

y = 0,184x + 0,011 <=> 0,300 = 0,184x + 0,011 <=> x = 1,571 mg/L
y = 0,184x + 0,011

[Fe2+] = 1,571 mg/L

48

48
 No entanto, esta concentração não corresponde à verdadeira [Fe2+] da nossa amostra,
uma vez que esta sofreu várias diluições. Assim, temos de recuar nestas diluições para
conhecermos a concentração verdadeira de Fe2+ no medicamento analisado.

Esquema de diluições:
1 1,571 mg Fe2+ ------------- 1000 mL
Sol. mãe
4 mL 200 mL
(V = 100mL) X ----------------- 100 mL

10 mL 100 mL
X = 0,1571 mg Fe2+

2 0,1571 mg Fe2+ --------------- 10 mL 3 3,142 mg Fe2+ ------------------- 4 mL

X ----------------- 200 mL X ----------------- 100 mL

X = 3,142 mg Fe2+ X = 78,55 mg Fe2+

[Fe2+]amostra = 78,55 mg

Valor teórico [Fe2+] → 105 mg ± 10 % → [94,5 mg --- 115,5 mg]

Apesar do valor da concentração de ferro na nossa amostra estar um pouco abaixo

dos valores teóricos, podemos considerar um valor aceitável (segundo a professora e,
também, tendo por base os resultados obtidos pelos vários alunos na mesma aula
laboratorial).

49

49
IX. Monografia do brometo de potássio segundo a FP 9.0
Parte II: Determinação do grau de pureza de uma amostra de Brometo de Potássio

a) Objectivos
 Efectuar o Ensaio de Cloretos numa amostra segundo a FP 9.0
 Realizar o doseamento do brometo de potássio (KBr) numa amostra

b) Fundamento teórico

A argentimetria é um exemplo específico de volumetria de precipitação, na qual se

recorre ao uso de soluções padrão de AgNO3 como titulante. Estas soluções padrão vão
promover a precipitação da substância que se pretende dosear.

A argentimetria abrange principalmente a titulação de haletos (cloretos, brometos e

iodetos), tiocianatos (SCN-) e cianetos (CN-), os quais formam com a prata sais pouco
solúveis.

Método de Volhard

 Solução titulante: tiocianato SCN− (em geral de amónio, NH4SCN)

 Aplicação: titulação directa de Ag+ em meio ácido
 Indicador: alúmen férrico-amonical (NH4Fe(SO4)2.12H2O)

Fe3+

O método de Volhard é muito utilizado na determinação indirecta de halogenetos e de

outros aniões que formam sais de prata pouco solúveis → método de retorno em que:
- adiciona-se à amostra um excesso de uma solução padrão de AgNO3
- titula-se a parte remanescente do Ag+ com uma solução padrão auxiliar de
tiocianato (SCN−)

50
Reacções:

Ponto final da titulação

c) Resumo do esquema de trabalho:

O nitrato de prata é um
padrão 2º logo é necessário
proceder à sua padronização

Precipitado

51
Adição do ácido nítrico (HNO3)
É importante pois é necessário trabalhar em meio ácido, formando-se o aquacatião
Fe(H2O6)3+ (pka≈2,2) de forma a reprimir a hidrólise do Fe3+ que é o indicador utilizado
para a detecção do ponto final da titulação. Assim deste modo, evita-se a precipitação
do metal favorecida com o aumento do pH.

52
Adição do ftalato de dibutilo
No caso particular do doseamento de cloretos há que ultrapassar a dificuldade
resultante do facto de o AgCl ser um pouco mais solúvel do que o AgSCN. Este facto
torna o ponto final pouco nítido e origina um consumo excessivo de titulante porque o
tiocianato após ter precipitado todo o excesso de Ag+ vai reagir com o AgCl presente no
precipitado segundo a reacção indesejável:

Para minimizar esta fonte de erro, é importante:

 Adicionar uma pequena quantidade de ftalato de dibutilo, um solvente orgânico
imiscível com a água recomendado pela FP 9.0, o qual recobre as partículas do
precipitado (variante de Caldwell e Mayer). Deste modo, o precipitado de AgCl
fica inacessível à ação posterior da solução padrão auxiliar de tiocianato de
amónio, adicionada para determinar a prata em excesso, usando como indicador
o ião Fe3+.

 Separar por filtração o precipitado de AgCl.

 Ou coagular o precipitado de AgCl mediante ebulição tornando-o menos activo.

d) Técnica (com as alterações efectuadas na aula assinaladas a vermelho)

I - Preparação e aferição de uma solução de nitrato de prata 0,1 M

1. Preparação de uma solução de uma solução de nitrato de prata

aproximadamente 0,1 M
 Pese cerca de 1 g de nitrato de prata.
 Transfira-o para balão graduado de capacidade apropriada, de modo a
que a solução fique aproximadamente 0,1 M. Homogeneize.
 Determine a concentração teórica da solução preparada.

2. Padronização da solução de nitrato de prata

 Transfira 10 mL da solução anterior para um matrás e adicione 40 mL de
água destilada.
 Adicione 2 mL de ácido nítrico diluído R e 2 mL de sulfato férrico e de
amónio R2.

53
  Titule com uma solução 0,1 M de tiocianato de amónio até coloração
amarelo-avermelhado.
 Efectue os cálculos que entender necessários para determinar a
concentração da solução preparada em I-1.

II - Determinação do grau de pureza de uma amostra de brometo de potássio, segundo

a Farmacopeia Portuguesa 9.0.

a) Pesquisa de cloretos na amostra (no máximo 0,6%)

 Num matraz, dissolva 1,000 g de amostra em 20 mL de ácido nítrico diluído
R.
 Junte 5 10 mL de solução concentrada de peróxido de hidrogénio R e
aqueça em banho de água até descoloração completa da solução. (Esperar
~20 min e depois adicionar mais 10 ml de peróxido de hidrogénio)
 Lave as paredes do matraz com um pouco de água R e aqueça a banho de
água durante 15 min.
 Deixe arrefecer e complete 50 mL com água R.
 Adicione 5 mL de nitrato de prata 0,1 M, 1 2 mL de ftalato de dibutilo R e
agite.
 Titule com tiocianato de amónio 0,1 M em presença de 5 mL de sulfato
férrico e de amónio R2. Não se gastam mais de 1,7 mL de nitrato de prata
0,1 M (0,6%).
 Registe o volume de nitrato de prata 0,1 M gasto (ver doseamento).

b) Doseamento do brometo de potássio na amostra

 Dissolva 1,000 g de amostra em água R e complete 50 mL com o mesmo
solvente.
 A 10 mL desta solução junte 50 mL de água R, 5 mL de ácido nítrico diluído
R, 20 mL de nitrato de prata 0,10 M e 2 mL de ftalato de dibutilo R. Agite.
 Titule com tiocianato de amónio 0,10 M em presença de 2 mL de sulfato
férrico e de amónio R2, agitando energicamente próximo do final da
titulação.
 Corrija o resultado tendo em conta o teor de cloretos determinado no
respectivo ensaio.

O brometo de potássio contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, o equivalente a

100,5% de KBr, calculado em relação à substância seca.

54
e) Monografia da FP 9.0

f) Resultados e cálculos:

 Padronização da solução de AgNO3:

V gasto de NH4SCN = 11,9 mL

[NH4SCN] = 0,1 M = 0,1 mol/L

0,1 mol ----------------- 1000 mL

x ------------------- 11,9 mL x = 1,19 x 10-3 mol de NH4SCN

Como a estequiometria da reação é de 1:1

1,19 x 10-3 mol de NH4SCN ------------ 1,19 x 10-3 mol de AgNO3

55
Uma vez que na titulação se utilizou o matraz que tinha 10 mL de AgNO3:

1,19 x 10-3 mol ----------------- 10 mL

x ------------------------ 1000 mL x = 0,119 mol de AgNO3

[AgNO3] = 0,119 mol/L

 Pesquisa de cloretos na amostra:

V gasto de NH4SCN = 4,5 mL

[NH4SCN] = 0,1 M = 0,1 mol/L

0,1 mol ----------------- 1000 mL

x -------------------- 4,5 mL x = 4,5 x 10-4 mol de NH4SCN

Como a estequiometria da reação é de 1:1

4,5 x 10-4 mol de NH4SCN ------------ 4,5 x 10-4 mol de AgNO3

[AgNO3] = 0,119 mol/L

0,119 mol AgNO3----------------- 1000 mL
x ---------------------------- 5 mL (volume usado de AgNO3)

x = 5,95 x 10-4 mol de AgNO3 total

Nº de moles de AgNO3 que reagiu com cloretos:

5,95 x 10-4 - 4,5 x 10-4 = 1,45 x 10-4 mol de AgNO3

Como a estequiometria da reação é de 1:1

1,45 x 10-4 mol de AgNO3 ------------ 1,45 x 10-4 mol de Cl-

MM (Cl) = 35,5 g/mol

n = m/M <=> m = n x M <=> m = 1,45 x 10-4 x 35,5 <=> m = 5,1475 x 10-3 g de Cl-

m amostra pesada = 1,0607g

−3
% (m/m) = 5,1475 x 10
1,0607
x 100 = 0,49 % de cloretos 

Valor  0,6% segundo a FP 9.0

56
  Doseamento do brometo de potássio na amostra:
V gasto de NH4SCN = 6,3 mL
[NH4SCN] = 0,1 M = 0,1 mol/L

0,1 mol ----------------- 1000 mL

x -------------------- 6,3 mL x = 6,3 x 10-4 mol de NH4SCN

Como a estequiometria da reação é de 1:1

6,3 x 10-4 mol de NH4SCN ------------ 6,3 x 10-4 mol de AgNO3

[AgNO3] = 0,119 mol/L

0,119 mol AgNO3----------------- 1000 mL
x ---------------------------- 20 mL (volume usado de AgNO3)

x = 2,38 x 10-3 mol de AgNO3 total

Nº de moles de AgNO3 que reagiu com halogéneos (Br- e Cl-):

2,38 x 10-3 – 6,3 x 10-4 = 1,75 x 10-3 mol de AgNO3

Como a estequiometria das reações é de 1:1

1,75 x 10-3 mol de AgNO3 ------------ 1,75 x 10-3 mol de Cl- e Br-

Uma vez que na titulação se utilizou 10 mL de amostra de KBr presentes num balão de 50 mL:

1,75 x 10-3 mol ----------------- 10 mL

x --------------------------- 50 mL x = 8,75 mol x 10-3 de Cl- e Br-

n Cl- = 1,45 x 10-4 mol

Nº de moles de KBr: 8,75 x 10-3 – 1,45 x 10-4 = 8,605 x 10-3 mol

MM (KBr) = 119,0 g/mol

n = m/M <=> m = n x M <=> m = 8,605 x 10-3 x 119,0 <=> m = 1,024 g de KBr

m amostra pesada = 1,0518 g

Segundo a FP 9.0, o valor
1,024 aceitável seria no mínimo 98,0%
% (m/m) = 1,0518
x 100 = 97,4 % de KBr
e no máximo 100,5% de KBr

57
Parte I: Identificação de uma amostra de brometo de potássio segundo a Farmacopeia
Portuguesa 9.0 (Características; Identificação e Ensaio)
a) Objetivos Do Trabalho
- Caracterização, identificação e ensaio de uma amostra de brometo de potássio
segundo a (FP 9.0)

b) Fundamento Teórico (encontra-se juntamente com a técnica e monografia)

c) Técnica/ Monografia
MONOGRAFIA DO BROMETO DE POTÁSSIO, SEGUNDO A F.P. 9.0
BROMETO DE POTÁSSIO
Kalii bromidum( KBr M, 119,0)

DEFINIÇÃO
Brometo de potássio: KBr.
Teor: 98,0 por cento a 100,5 por cento (substância seca).

CARACTERÍSTICAS
Aspeto: pó cristalino branco ou cristais incolores.
Solubilidade: facilmente solúvel na água e na glicerina e pouco solúvel no etanol a 96%.

No que diz respeito à análise qualitativa a executar, podemos dividi-la em 3 ensaios:

 Ensaios obrigatoriamente positivos referentes à identificação de K+ e Br-;
 Pesquisa de impurezas: que podemos dividir em: 1 – substâncias/impurezas que
a FP 9 não admite estarem presentes na amostra, sendo ensaio
obrigatoriamente negativos e 2 – ensaios-limite, em que a FP9 admite estarem
presentes na amostra, mas numa determinada quantidade limite.

IDENTIFICAÇÃO
A. A amostra dá a reação dos brometos (2.3.1).
2.3.1 BROMETOS (feito em tubos de centrífuga)
a) Dissolva uma quantidade da amostra correspondendo a cerca de 3 mg de brometo
(Br-) em 2 mL de água R ou utilize 2 mL da solução prescrita (vai ser executada uma
solução que corresponderá à solução S → 20g de KBr em balão de 200mL). Acidule com
ácido nítrico diluído R (3/4 gotas) e junte 0,4 mL (volume medido, em pipeta de plástico,
sendo que 1 gota (100 μL) corresponde a 0,1 mL, logo iremos usar 4 gotas) de solução
de nitrato de prata R1. Agite e deixe em repouso. Forma-se um precipitado caseoso
amarelo pálido. Centrifugue e lave 3 vezes com 1 mL de água R (destilada) de cada vez.
Efetue esta operação rapidamente, ao abrigo de luz intensa, sem ter em conta o facto
de o líquido sobrenadante não ficar perfeitamente límpido. Suspenda o precipitado em
2 mL de água R e junte 1,5 mL de amónia R (1,5 mL, na hotte). O precipitado dissolve-se
dificilmente.

58
 Resumindo:

Amostra KBr (2mL da solução S) + HNO3 (3/4gotas) + AgNO3 (0,4mL → 4 gotas)

Agitar e deixar em repouso

Centrifugação e lavagens
Precipitado caseoso amarelo pálido (AgBr)
(3x) com 1 mL de H2O (usar
centrífuga, se for
necessário colocar um tubo
para equilibrar a mesma; Suspender o precipitado em H2O (2mL) + Amónia (1,5 mL,
centrifugar durante 10 min; que se encontra na hotte, num pipetador já calibrado),
adicionar 1 mL de H2O, tapar o tubo com parafilme e agitar
isolar com parafilme o tubo
e proceder a agitação do
mesmo e proceder a nova
centrifugação, repetir 3x) Precipitado dissolve-se
dificilmente (em meio alcalino,
Efetuar esta operação há alguma solubilização mas não
rapidamente, ao abrigo de luz
intensa, sem ter em conta o facto é total)
de o líquido sobrenadante não ficar Conforme
perfeitamente límpido.

Análise Qualitativa – Identificação

Brometo

Ag+ + Br- → AgBr ↓ (precipitado amarelo)

AgBr ↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Br + 2H2O

B. A solução S (ver Ensaio) dá as reações do potássio (2.3.1).

2.3.1 POTÁSSIO (feito em tubos de ensaio)
b) Dissolva cerca de 40 mg da amostra em 1 mL de água R ou utilize 1 mL da solução
prescrita. Junte 1 mL de ácido acético diluído R (10 gotas) e 1 mL de solução
extemporânea de cobaltinitrito de sódio R a 100 g/l (10 gotas, preparada na altura e
estava envolta em papel de alumínio). Forma-se imediatamente um precipitado amarelo
ou amarelo alaranjado.

Resumindo:
Amostra KBr (1mL da solução S) + CH3COOH (1mL → 10 gotas) + sol. extemporânea de cobaltinitrito de sódio (1mL → 10 gotas)

Formação imediata de precipitado amarelo ou amarelo-alaranjado

(identificação da presença de K+ com formação de cobaltinitrito de
potássio que assinala a precipitação do ião) Conforme

59
 Análise Qualitativa – Identificação
Potássio

2K+ + Na+ + Co(NO2)63- → K2NaCo(NO2)63- ↓ (precipitado amarelo alaranjado)

ENSAIO

Solução S. Dissolva 20,0 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono R preparada

a partir da água destilada R e complete 200 mL com o mesmo solvente (Primeira a
preparar, e usada para todos os ensaios, já referida acima → a professora referiu que
poderíamos preparar esta solução com água fervida, pois assim está não possuirá ácido
carbónico, pois este passaria para a atmosfera sob a forma de CO2).

Aspeto da Solução. A solução S é límpida (2.2.1) e incolor (2.2.2, Método II).

2.2.1 Um líquido é considerado como límpido quando a sua limpidez corresponde à da
água R ou à do solvente utilizado nas condições operatórias indicadas acima ou se a sua
opalescência não é mais pronunciada que a da suspensão de referência I.
Conforme

2.2.2, Método II Em tubos de ensaio idênticos, de vidro neutro, incolor e transparente,

com diâmetro interior de 15 a 25 mm e de fundo plano, compare o líquido em ensaio
com a água R, o solvente ou a solução de referência (ver Quadros das soluções de
referência) prescrita na monografia, sob uma espessura de 40 mm.
Aprecie as tonalidades à luz natural difusa, observando segundo o eixo sobre fundo
branco. (Não foi feito)

Acidez ou alcalinidade (feito em tubo de ensaio). A 10 mL da solução S junte 0,1 mL de

solução de azul de bromotimol R1 (1 gota). A viragem do indicador não necessita de
mais de 0,5 mL (5 gotas) de ácido clorídrico 0,01 M ou de hidróxido de sódio 0,01 M.

Resumindo:
Solução KBr (10mL da solução S) + Solução de indicador ácido-base azul de bromotimol (0,1mL → 1 gota)

Azul (meio básico) Amarelo (meio ácido)

Sendo que depois procede-se à adição de HCl, à solução azul ou NaOH,

à solução amarela (Reação de Neutralização), sendo que no nosso caso
obtivemos uma solução amarela, adicionamos NaOH, gota a gota, até
que a solução ficasse azul e a solução estará conforme

Sendo que não devem ser precisas mais de 5 gotas de

cada para a viragem (+ de 5 gotas → Não Conforme)
Conforme

60
Bromatos (feito em tubo de ensaio). A 10 mL da solução S junte 1 mL de solução de
amido R (10 gotas), 0,1 mL de solução de iodeto de potássio R a 100 g/L (1 gota) e 0,25
mL de ácido sulfúrico 0,5 M (3 gotas) e deixe em repouso ao abrigo da luz durante 5 min.
Não se desenvolve cor azul ou violeta.
Resumindo:
Tubo controlo + :
H2O (10mL) + Sal de bromato (1 pitada) + Sol. de amido (1mL → 10 gotas) +
Sol. de iodeto de potássio (0,1 mL → 1 gotas) + Ácido Sulfúrico (0,25mL → 3 gotas)

Cor azul ou violeta → devido ao iodo

Tubo amostra:
Solução KBr (10mL da solução S) + Sol. de amido (1mL→ 10 gotas) + Sol. de iodeto
de potássio (0,1 mL → 1 gotas) + Acido Sulfúrico (0,25mL → 3 gotas)

Não se desenvolve cor azul ou violeta → incolor

Conforme

Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite

 Bromatos
2BrO3- + 12H+ + 10e- → Br2 + 6H2O
(5x) 2I- → I2 + 2e-
_______________________________________________________________

2BrO3- + 12H+ + 10I- → 5I2 + Br2 + 6H2O

+
Solução de amido R
↓
Complexo de cor azul ou violeta
(Reação redox – bromato passa a bromo e o iodeto passa a iodo, que dá uma cor
azul na presença de amido)

Perda por Secagem (2.2.32): no máximo, 0,1 por cento, em 1,000 g da amostra, na
estufa a 105ºC, durante 3h. (Não foi feito)

61
Iodetos (feito em tubo de ensaio). A 5 mL da solução S junte 0,15 mL de solução de
cloreto férrico R1 (2 gotas) e 2 mL de clorofórmio R (não se usou clorofórmio, porque
este é toxico, mas usou-se diclorometano, que se encontrava na hotte com um
pipetador calibrado para 2 mL). Agite e deixe separar. A camada clorofórmica
permanece incolor (2.2.2, Método I).

2.2.2, Método I - Em tubos de ensaio idênticos, de vidro neutro, incolor e transparente

com diâmetro exterior de 12 mm, compare 2,0 mL do líquido em ensaio com 2,0 mL de
água R, do solvente ou da solução de referência (Ver Quadros das soluções de
referência) prescrita na monografia. Aprecie as tonalidades à luz natural difusa,
observando horizontalmente sobre fundo branco. (Não foi feito)

Resumindo:

Tubo controlo:
H2O (5 mL) + Sal de iodeto (1 pitada) + Diclorometano (2 mL → 20 gotas) +
Solução de cloreto férrico (0,15 mL → 2 gotas)

(fase orgânica corada → cor castanha, pela formação de iodo)

Tubo amostra:
Amostra KBr (5 mL da solução S) + Diclorometano (2 mL → 20 gotas) +
Solução de cloreto férrico (0,15 mL → 2 gotas)

(fase orgânica permanece incolor (baixo) e fase aquosa amarelada (cima))

Conforme

Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite

 Iodetos

(2x) Fe3+ + 1e- → Fe2+

2I- → I2 + 2e-
____________________________________________________________

2 Fe3+ + 2I- → 2Fe3+ + I2 (castanho/rosa)

↓
Solúvel em diclorometano
(Reação redox – Fe3+ passa a Fe2+ e o iodeto passa a iodo que se dissolve na fase
orgânica – cor castanha)

62
 Metais pesados (2.4.8): no máximo, 10 ppm.
12 mL da solução S satisfazem ao ensaio limite A dos metais pesados. Prepare o padrão
com solução a 10 ppm de chumbo (Pb) R.

Ensaio limite de Metais Pesados (feito em provetas com tampa): A 12 mL da solução

aquosa prescrita junte 2 mL de solução tampão de pH 3,5 R. Misture e junte 1,2 mL de
reagente de tioacetamida R. Misture imediatamente. Prepare o padrão nas mesmas
condições, utilizando uma mistura de 10 mL de solução a 10 ppm de chumbo (Pb),
conforme o prescrito, e 2 mL da solução problema.
Prepare igualmente um ensaio em branco, utilizando uma mistura de 10 mL de água R
e 2 mL de solução problema. O padrão, comparado com o ensaio em branco, mostra
uma ligeira coloração castanha.
Após 2 min, a coloração castanha eventual da solução problema não é mais intensa que
a do padrão.

Resumindo:

Chumbo (metal pesado): máximo a 10 ppm

- Amostra: Solução aquosa prescrita (12mL) + solução tampão de pH 3,5 R (2mL)
+ reagente de tioacetamida R (1,2 mL)
- Padrão: Solução de Pb (10ppm)(10mL) + Solução problema (amostra) (2mL) +
solução tampão de pH 3,5 R (2mL) + reagente de tioacetamida R (1,2 mL)
- Branco: H2O (10mL) + Solução problema (amostra) (2mL) + solução tampão de
pH 3,5 R (2mL) + reagente de tioacetamida R (1,2 mL)

O padrão, comparado com o

ensaio em branco, mostra
Após 2 minutos, a coloração castanha
uma ligeira coloração
eventual da solução problema não é
castanha
Padrão – névoa mais intensa que a padrão
Conforme
escura (precipitação
de Pb); Branco – Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite
incolor; Amostra –
pode ver-se ou não
névoa
 Metais Pesados – Ensaio Limite
1. Formação de ácido sulfúrico (H2S)

Tiocetamida

2. Formação de um precipitado negro (PbS)

Pb2+ + S2- → PbS (precipitado negro)

63
Sulfatos (2.4.13): no máximo, 100 ppm.
15 mL da solução S satisfazem ao ensaio limite dos sulfatos.
2.4.13. Sulfatos (feito em 2 provetas: amostra + padrão)
Todas as soluções utilizadas neste ensaio são preparadas com água destilada R.
A 1,5 mL de solução a 100 ppm de sulfato (SO4) RI, junte 1 mL de uma solução de cloreto
de bário R a 250 g/L. Agite e deixe em repouso durante 1 min. Junte 15 mL da solução
problema e 0,5 mL de ácido acético R. Prepare o padrão nas mesmas condições
utilizando 15 mL de solução a 100 ppm de sulfato (SO4) R em vez da solução problema.
Após 5 min, se a solução problema apresentar opalescência, não é mais pronunciada
que a do padrão.

Resumindo:

Sulfatos: máximo, 100 ppm

- Amostra: Solução SO4 (100ppm)(1,5mL) + Solução BaCl2 (250 g/L)(1mL) + agitação e
repouso + Solução problema (15mL) + CH3COOH (0,5mL)
- Padrão: Solução SO4 (100ppm)(16,5mL) + Solução BaCl2 (250 g/L)(1mL) + agitação e
repouso + CH3COOH (0,5mL)

Após 5 minutos, se a solução problema apresenta opalescência

[precipitado de sulfato de bário (BaSO4)], não é mais pronunciada que
a padrão.

Padrão → precipitado branco; Amostra → pode haver ou não

precipitado, no máximo tão intenso como o padrão.
Conforme

Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite

 Sulfatos – Ensaio Limite

Ba2+ + SO42- → BaSO4 ↓ (precipitado branco)

Ferro (2.4.9): no máximo, 20 ppm (indispensável que se faça o ensaio na hotte, e a

proveta usada já não sai da hotte, por que neste ensaio vamos usar o ácido tioglicólico
que possui mau cheiro).
Tome 5 mL da solução S e complete 10 mL com água R. A solução satisfaz ao ensaio
limite do ferro.

2.4.9 Ferro (feito em 2 provetas: amostra + padrão). Dissolva a quantidade prescrita da

amostra em água R e complete 10 mL com o mesmo solvente ou utilize 10 mL da solução
prescrita. Junte 2 mL duma solução de ácido cítrico R a 200 g/L e 0,1 mL de ácido
tioglicólico R (1 gota, pipeta de vidro). Misture, alcalinize com amónia R e complete 20
mL com água R. Prepare o padrão nas mesmas condições utilizando 10 mL de solução a
20 ppm de ferro (Fe) R.

64
Após 5 min, a coloração rósea eventual da solução da amostra não é mais intensa que a
do padrão.

Resumindo:

Ferro: máximo, 20 ppm

- Amostra: Solução problema (10mL) + Solução de ácido cítrico (200g/L)(2mL) +
Solução de ácido tioglicólico (0,1mL) + misturar + alcalinizar com amónia + completar
com H2O (20mL)
- Padrão: Solução de ferro (Fe) (20ppm)(10mL) + Solução de ácido cítrico
(200g/L)(2mL) + Solução de ácido tioglicólico (0,1mL) + misturar + alcalinizar com
amónia + completar com H2O (20mL)

Após 5 minutos, a coloração rósea eventual da solução da

amostra não é mais intensa que a do padrão.

Padrão com cor roxa (formação de dictioglicato de ferro); Amostra

→ pode haver ou não (no máximo tão intenso como o padrão)
Conforme

Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite

 Ferro – Ensaio Limite

Magnésio e metais alcalino-terrosos (2.4.7): no máximo, 200 ppm, calculado em Ca.

10,0 g da amostra satisfazem ao ensaio limite do magnésio e dos metais alcalino-
terrosos. O volume de edetato de sódio 0,01 M gasto é, no máximo, 5,0 mL.

2.4.7. Magnésio e metais alcalino-terrosos

A 200 mL de água R, junte 0,1 g de cloridrato de hidroxilamina R, 10 mL de solução
tampão de cloreto de amónio de pH 10,0 R, 1 mL de solução de sulfato de zinco 0,1 M e
cerca de 15 mg de mistura composta de mordente negro 11 R. Aqueça a 40 °C (porque
a reação é lenta) e titule a esta temperatura com edetato de sódio 0,01 M até viragem
de violeta para azul nítido. A esta solução junte a tomada de ensaio prescrita dissolvida
em 100 mL de água R ou a solução prescrita. Se a coloração virar para violeta, titule com
edetato de sódio 0,01 M até reaparecer a coloração azul.
O volume de edetato de sódio 0,01 M utilizado na segunda titulação não excede a
quantidade prescrita.

65
 Resumindo:

Magnésio e metais alcalino-terrosos: máximo, 200 ppm

- O volume de edetato de sódio 0,01 M gasto é, no máximo, 5,0 mL.

Cloridrato de Hidroxilamina (0,1 g, Solução de Sulfato de zinco (0,1M)

agente redutor que passa metais (1mL) (na forma ligada → roxo)
ao estado bivalente)
Mistura composta de mordente negro (15mg), é
Tampão de Cloreto de um indicador metalocrómico → forma quelatos
H2O (200mL) amónio de pH 10 (10mL, com metais e dá cores diferentes consoante
medir em pipeta de vidro) esteja livre ou ligado ao metal

Aquecer a 40 °C, na placa de aquecimento, usando

um agitador e um termómetro

Titular a esta temperatura, com edetato de sódio (EDTA) (0,01M) até viragem de
violeta a azul nítido (complexa o Zn livre e depois “rouba” o zinco ao mordente)
– Para assegurar que não existem mais metais na solução

Juntar a solução amostra → coloração vira para roxo/violeta: Zn presente na solução

ou coloração mantém-se azul: não há metal na solução

Titular com edetato de sódio (0,01M) novamente até viragem para azul novamente
(não pode exceder os 5mL de edetato de sódio para estar Conforme)

Conforme

Análise Qualitativa – Pesquisa de impurezas e ensaios limite

 Magnésio e Metais Alcalino-Terrosos – Ensaio Limite

Adição de cloridrato de hidroxilamina
2 NH2OH-HCl + 4Fe3+ → 4Fe2+ + NO2 + 4H+ + H2O + 2HCl
Titulação:
1) NET-Zn (roxo)
2) EDTA + Zn → Zn-EDTA
3) NET livre (azul)

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