Choque séptico refractario: nuestro enfoque pragmático

Prashanth Nandhabalan *, Nicholas Ioannou, Christopher Meadows y Duncan Wyncoll

Introducción
Las Directrices para sobrevivir a la sepsis proporcionan un marco adecuado para guiar la terapia para la mayoría de los
pacientes con shock séptico [1]. La terapia antimicrobiana apropiada y oportuna, el control de la fuente si está
indicado, la terapia con líquidos y los vasopresores dirigidos siguen siendo la columna vertebral del tratamiento. Sin
embargo, una pequeña proporción de pacientes no responde a estas medidas y se deteriora precipitadamente en
shock refractario y fallo progresivo de múltiples órganos. Este subgrupo de pacientes a menudo está poco
representado en grandes ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de las intervenciones en el shock
séptico. Como resultado, hay poca evidencia concluyente para guiar el manejo en esta población en particular.
El shock séptico refractario se define de manera variable como la presencia de hipotensión, con disfunción del órgano
terminal, que requiere dosis altas de apoyo vasopresor a menudo mayor que
0,5 μg / kg / min de norepinefrina o equivalente [2]. Independientemente de la definición precisa, existe una
mortalidad asociada de hasta el 60%. Además, los pacientes con requerimientos de vasopresores mayores de 1 μg /
kg / min de norepinefrina o equivalentes que continúan deteriorándose clínicamente tienen una mortalidad informada
tan alta como 80 a 90% [3, 4]. El fallo del microcircuito y las consecuencias isquémicas asociadas son:

Se observan con frecuencia y se necesitan desesperadamente estrategias terapéuticas alternativas para mejorar los
resultados en este pequeño subgrupo de pacientes en estado crítico.
En este artículo de punto de vista, describimos un enfoque pragmático y multifacético para el manejo de pacientes
con shock séptico refractario. La lista de intervenciones descritas a continuación se extrae de nuestra experiencia
clínica en el manejo de pacientes con bacterias confirmadas o sospechosas de producir toxinas en un centro
especializado en insuficiencia respiratoria grave en el Reino Unido. Se reconoce que algunas de estas intervenciones
carecen de una base de evidencia sólida. Nuestra intención no es recuperar la evidencia actual de cada componente
de la terapia, sino simplemente describir nuestro enfoque institucional con una breve referencia a la literatura
relevante seleccionada.

Albúmina
Los requerimientos iniciales de fluidos en estos pacientes a menudo exceden significativamente el régimen inicial
recomendado de 30 ml / kg. Nuestra práctica es usar cristaloides balanceados para el reemplazo de volumen inicial,
guiados por la monitorización dinámica del gasto cardíaco y la ecocardiografía, seguido de un 20% de solución de
albúmina humana si se requiere reanimación con líquidos. Durante la fase temprana del shock severo, nos dirigimos
a un nivel de albúmina sérica de> 30 g / l. La albúmina mantiene la presión oncótica del plasma y actúa como un
antioxidante y como un tampón para el equilibrio ácido-base. Aunque faltan pruebasconcluyentes de la reanimación
con albúmina, un análisis de subgrupos de 1121 pacientes con shock séptico en el ensayo ALBIOS demostró una
reducción de la mortalidad [5]. Otros estudios también han sugerido un efecto beneficioso. Sin embargo, continúa el
debate sobre el papel de la albúmina en el shock séptico, con preocupaciones principalmente relacionadas con la
rentabilidad [6]. Nuestro enfoque se basa en razones fisiológicas, una sugerencia de beneficio en estudios clínicos y
pruebas limitadas de daños asociados con la administración de albúmina.
Hidrocortisona
El uso de corticosteroides en el shock séptico se ha estudiado con frecuencia. Se ha argumentado que el tratamiento
con esteroides reduce la duración del shock y la duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos (UCI) [7]. Los
grandes ensayos controlados aleatorios no han podido identificar un beneficio claro de supervivencia [8]. Sin embargo,
los efectos beneficiosos solo se pueden ver en aquellos pacientes con las puntuaciones más altas de gravedad de la
enfermedad [9]. Nuestra práctica es administrar una infusión de hidrocortisona (8 mg / h después de un bolo de 50
mg) a todos los pacientes con shock séptico refractario, ya que estos pacientes tienen más probabilidades de
beneficiarse y hay pocas pruebas de daño. Esto se apoya en los resultados del estudio APPROCHS [10] publicado
recientemente, en el que se observó un beneficio de supervivencia en una población de pacientes con shock séptico
con alta mortalidad (43,0% frente a 49,1% en los controles). Esto se compara con ninguna diferencia en el resultado
en el estudio AD-RENAL, donde la mortalidad observada fue mucho menor (27,9% frente a 28,8% en los controles)
[11].

Acceso arterial femoral

Las formas de onda de la presión arterial radial a menudo subestiman la presión arterial en el contexto de hipovolemia
grave y vasoconstricción periférica. Esto puede llevar a la administración de dosis significativamente más altas de
vasopresor para lograr la "presión arterial arterial media (MAP) deseada". En el choque séptico temprano, se informa
que la diferencia entre las mediciones de MAP invasivas radiales y femorales es de alrededor de +5 mmHg; sin
embargo, esta discrepancia aumenta en el shock avanzado [12]. Usamos rutinariamente el acceso arterial femoral
para el monitoreo de la presión arterial invasiva en esta población. El aumento subsiguiente en la MAP medida con
frecuencia permite una reducción significativa en la dosificación de vasopresores en una proporción considerable de
pacientes [13].

Baje el objetivo MAP

Aunque se dispone de análisis retrospectivos de variables hemodinámicas [14], la meta tradicional de MAP de 65
mmHg no ha sido sometida a escrutinio por muchos ensayos controlados aleatorios. En un análisis conjunto publicado
recientemente, los objetivos de presión arterial más baja no se asociaron con resultados adversos incluso en pacientes
con iones de hipertensión preexistentes [15]. Es probable que los objetivos seleccionados individualmente sean más
apropiados que los objetivos prescriptivos rígidos. Podría decirse que la preservación de la función renal es menos
vital ya que los pacientes con shock séptico refractario a menudo ya están recibiendo terapia de reemplazo
renal. Además, se ha demostrado que la perfusión esplácnica es adecuada con un objetivo MAP superior a 50 mmHg
si se evita la hipovolemia en grupos de pacientes seleccionados [16]. Los pacientes jóvenes, que anteriormente
estaban bien, son particularmente tolerantes a una presión arterial sistémica más baja. Por lo tanto, reducimos el
objetivo MAP en pacientes con shock séptico refractario a 50–55 mmHg. Nuestra experiencia es que, en pacientes
seleccionados sin patología intracraneal, este objetivo MAP más bajo permite una reducción valiosa de los requisitos
de vasopresores que conduce a una mejor perfusión tisular y una reducción asociada de la hiperlactataemia. La
norepinefrina sigue siendo nuestro vasopresor de elección y evitamos el uso de vasopresina que, según nuestra
experiencia, parece estar asociada con un mayor riesgo de isquemia periférica y mesentérica en pacientes con shock
séptico refractario. La nutrición enteral temprana también se evita en estos pacientes con shock séptico refractario
en vasopresores de dosis altas;preferimos el uso de nutrición parenteral hasta que el estado de shock se haya resuelto.
Minimizar la sedacion
Los medicamentos sedantes exacerban la hipotensión a través de la depresión miocárdica y la vasodilatación
sistémica. El flujo micro-circulatorio también puede verse afectado. Las pautas actuales sugieren minimizar la sedación
en pacientes ventilados mecánicamente con sepsis [1]. Sin embargo, nuestra experiencia es que este enfoque no
siempre se cumple. Los pacientes con shock séptico refractario a menudo tienen un nivel de conciencia reducido como
resultado de la encefalopatía séptica y, en consecuencia, los requisitos de sedación pueden ser incluso más bajos que
la población general de sepsis en la UCI. Además, el metabolismo hepático alterado y el aclaramiento renal reducido
pueden conducir a la acumulación de agentes sedantes en pacientes con shock [17]. Las estrategias y agentes sedantes
son numerosos. La perfusión puede mejorarse utilizando midazolam en dosis bajas en lugar de propofol [18]. Sin
embargo, el delirio, la acumulación y la duración de la acción pueden limitar la utilidad de la infusión de
benzodiazepinas a largo plazo. Minimizamos la sedación en pacientes con shock séptico refractario. Cuando se
requiere sedación, nuestra estrategia de primera línea es utilizar un régimen basado predominantemente de opiáceos
en conjunción con propofol de dosis baja titulado a un puntaje de sedación objetivo específico.

Sustitución de tiamina y vitamina C.

La vitamina C (ácido ascórbico) es una sustancia esencial soluble en agua que el cuerpo no puede sintetizar. Posee
potentes propiedades antioxidantes y funciona como un importante factor de enzima en la biosíntesis de catecolamina
endógena y vasopresina [19]. También mejora los mecanismos de defensa del huésped al mejorar la inmunidad
de macrófagos y células T. Los niveles de vitamina C siguen siendo extremadamente bajos en pacientes críticos a pesar
de la suplementación regular. Esto se agrava en pacientes con shock séptico donde la deficiencia de vitamina C es
común a pesar de logro dirigido consumo vía enteral o nutrición parenteral
[20]. En un estudio de fase I, las dosis altas de vitamina C intravenosa redujeron las fallas orgánicas y los biomarcadores
de plasma proinflamatorios en la sepsis grave, sin efectos adversos informados [21]. Otros han informado de una
reducción significativa en los requisitos de vasopresores con el reemplazo intravenoso de la vitamina C [22]. Se están
realizando ensayos adicionales, pero el reemplazo intravenoso de la vitamina C en el shock séptico se basa en la
racionalidad científica y parece ser una intervención segura y útil [23]. La vitamina B1 (tiamina) es una vitamina soluble
en agua con un papel esencial en el metabolismo de los carbohidratos y la producción de energía. La deficiencia
absoluta o relativa de tiamina es común en pacientes con shock séptico [24]. Tal deficiencia puede presentarse como
una acidosis láctica inexplicable, pero no se detecta debido a que las mediciones rutinarias de la transcetolasa de
glóbulos rojos rara vez están disponibles y con frecuencia son muy costosas. Se ha demostrado que el reemplazo de
tiamina por vía intravenosa reduce los niveles de lactato y la mortalidad en pacientes con deficiencia probada de
tiamina [25]. Además, el reemplazo de tiamina por vía intravenosa también puede estar asociado con una necesidad
reducida de terapia de reemplazo renal y una mejoría
Función renal en pacientes con shock séptico [26].
Nuestra práctica consiste en administrar vitamina C (4,5 g / día) y tiamina (2,25 g / día) utilizando tres pares de Pabrinex
™ por vía intravenosa tres veces al día hasta que el shock se haya resuelto. Este régimen de dosificación se ha utilizado
en nuestra institución, en todo el hospital, durante varios años para prevenir la encefalopatía de Wernicke en
alcohólicos. La terapia de combinación puede ser más efectiva con la sugerencia de un efecto sinérgico entre los dos
agentes [27]. Un estudio de cohorte retrospectivo reciente demostró una reducción dramática en las fallas orgánicas,
la duración del apoyo vasopresor y la mortalidad mediante el tratamiento combinado con hidrocortisona intravenosa,
vitamina C y tiamina [28]. La presencia de tiamina puede mitigar las preocupaciones sobre la precipitación de cristales
de oxalato renal secundaria a altas dosis de vitamina C y, si bien se esperan pruebas más sólidas, este enfoque parece
ser poco perjudicial.

Terapia antimicrobiana adyuvante

Además de los antibióticos de amplio espectro, habitualmente administramos clindamicina a pacientes con shock
séptico refractario hasta que los análisis microbiológicos iniciales hayan excluido los patógenos productores de toxinas
o hasta que se logre la estabilización de la disfunción orgánica. La clindamicina inhibe la síntesis de proteínas
bacterianas y previene la generación de superantígenos. Es una intervención económica y accesible con
una eficacia probada en el síndrome de shock tóxico [29]. Aunque recomendado por varias pautas, la clindamicina a
menudo se considera tarde en la presentación de un paciente a pesar de que el beneficio máximo está asociado con
la administración temprana.
Inmunoglobulina intravenosa (IgIV)
El tratamiento con IVIG en pacientes con shock séptico se ha propuesto durante varias décadas. Existe una
plausibilidad biológica extensa en cuanto a los efectos inmunológicos beneficiosos de la IgIV en pacientes con shock
séptico mediado por toxinas [30]. Sin embargo, la literatura sigue siendo conflictiva, con varios metanálisis que no
demuestran resultados mejorados. Aunque las pautas actuales recomiendan el uso rutinario de IVIG en el shock
séptico, se reconoce que se necesitan ensayos adicionales. La administración temprana es probable que ofrezca la
perspectiva óptima de beneficio. Iniciamos empíricamente el tratamiento con IgIV para pacientes que empeoran
progresivamente con shock séptico refractario secundario a la sospecha de organismos productores de toxinas, como
el estreptococo del grupo A (1 g / kg el día 1, luego 0,5 g / kg los días 2 y 3) o leucocidina de Panton-Valentine (PVL)
Staphylococcus aureus (2 g / kg en el día 1, repetido el día 3 si no hay mejoría).

Levosimendan
La cardiomiopatía séptica que resulta en un estado de bajo gasto cardíaco es relativamente común en pacientes con
shock séptico refractario. Las saturaciones venosas centrales (ScvO2) pueden ser difíciles de interpretar en este
contexto debido a un importante emparejamiento de la utilización de oxígeno. La ecocardiografía de detección
identifica a aquellos pacientes con función miocárdica con deterioro moderado a severo y puede excluir las causas
cardiogénicas primarias. La dobutamina se ha usado tradicionalmente en este contexto, pero la exacerbación de la
taquicardia existente y el aumento del consumo de oxígeno en el miocardio limitan su utilidad.Alternativamente, se
puede lograr una función cardíaca mejorada utilizando levosimendan junto con el mantenimiento de niveles de calcio
ionizado superiores a 1,2 mmol / l. Aunque el ensayo LeoPARDS no encontró beneficios con levosimendan en
pacientes con sepsis [31], es difícil extrapolar estos hallazgos a un subgrupo con shock refractario. Solo el 10% de los
pacientes estudiados demostraron evidencia de un estado de bajo gasto cardíaco y la mortalidad fue mucho menor
de lo que se esperaría en este subgrupo. Nuestra práctica es administrar levosimen- dan a pacientes con características
ecocardiográficas de función sistólica del ventrículo izquierdo moderada a severamente deteriorada y alteración de la
perfusión del órgano terminal. La preocupación por la necesidad potencial de un aumento de los requisitos de
vasopresores puede ser mitigada por muchos de los puntos descritos anteriormente en este artículo.

Epoprostenol y heparina
La prostaciclina intravenosa tiene efectos beneficiosos sobre el flujo micro-circulatorio. Se ha demostrado que
aumenta el suministro de oxígeno en pacientes críticos [32] y revertir con éxito la isquemia periférica simétrica del
miembro secundaria a vasopresores de dosis altas en el shock séptico [33]. Su uso más amplio está frecuentemente
limitado por preocupaciones sobre la exacerbación de la hipotensión; Otros vasodilatadores, como los nitratos, son
utilizados por otros centros, pero según nuestra experiencia, no parecen ser tan efectivos. En pacientes con shock
séptico refractario con moteado periférico, comenzamos una infusión de eopastenol de dosis baja (0,5 a 5 ng / kg /
min) para mejorar el flujo micro-circulatorio y prevenir la aparición de eventos trombóticos periféricos. Nuestra
experiencia es que las complicaciones isquémicas periféricas se reducen y rara vez se encuentra un compromiso
hemodinámico si la infusión de prostaciclina se valora muy lentamente. En el contexto de la coagulación intravascular
diseminada y la sospecha de microtrombosis del órgano terminal, y en ausencia de contraindicaciones absolutas,
también iniciamos infusión intravenosa de heparina en dosis bajas (tasa fija de 250 a 500 UI / h).

Terapia de reemplazo renal

Aunque el estudio IVOIRE no identificó un beneficio de supervivencia con hemofiltración de alto volumen en
comparación con la dosis estándar [34], en el shock séptico refractario nuestra práctica es iniciar la hemodiafiltración
temprana con dosis de 40–60 ml / kg / h. Esto facilita el rápido control de la temperatura y la corrección de la acidosis
metabólica que, según nuestra experiencia, contribuye a reducir los requisitos de vasopresores y mejorar el gasto
cardíaco. Si bien existe preocupación por la eliminación de antibióticos, vitaminas solubles en agua y oligoelementos,
una revisión reciente concluyó que la hemofiltración de alto volumen no está asociada con efectos adversos [35]. Se
debe tener en cuenta la dosis compensatoria adecuada de antibióticos y la suplementación de vitaminas /
oligoelementos. La corrección de la acidosis metabólica se puede lograr con bicarbonato de sodio [36], pero esto
conlleva un riesgo adicional de administración de líquidos y una sobrecarga de sodio, que pueden evitarse con la
terapia de reemplazo renal.

Apoyo extracorpóreo
Finalmente, en pacientes altamente seleccionados con shock séptico refractario (a menudo en el contexto de
insuficiencia respiratoria grave), la tecnología extracorpórea que proporciona soporte respiratorio y / o cardíaco logra
estabilidad y gana tiempo para que las intervenciones terapéuticas descritas anteriormente tengan un impacto. Los
beneficios del soporte extracorpóreo incluyen el mejoramiento del suministro global de oxígeno, la reducción de las
presiones intratorácicas por la reducción de los requisitos mecánicos de ventilación, la mejora del aclaramiento del
dióxido de carbono y el manejo ácido-base, y el mejor rendimiento del miocardio. Una publicación reciente ha
informado resultados clínicos positivos utilizando este enfoque [37].
El manejo del shock séptico refractario sigue siendo extremadamente desafiante. Creemos que cuando las
intervenciones convencionales establecidas no logran realizar mejoras, es necesario un enfoque diferente utilizando
estrategias pragmáticas. Muchas de las intervenciones descritas aquí han demostrado ser plausibles biológicamente
pero carecen de pruebas concluyentes. Sin embargo, muchos permanecen sin estudiar en el contexto del shock séptico
refractario. La mayoría de estas estrategias son relativamente baratas, ampliamente accesibles y es probable que
estén disponibles en la mayoría de las instituciones. Nuestra creencia colectiva es que un enfoque a medida puede
ayudar a lograr la estabilidad hemodinámica y revertir el deterioro progresivo en este pequeño subgrupo de pacientes
en estado crítico con una mortalidad muy alta.