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MARIA DOLORES SUAREZ ORTEGA

¿POR QUÉ ENVEJECEMOS?


CÓMO PODEMOS PROMOVER UNA
LONGEVIDAD SALUDABLE?

DISCURSO DE APERTURA
UNIVERSIDAD DE GRANADA
CURSO ACADÉMICO 2015-2016
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¿POR QUÉ ENVEJECEMOS?
CÓMO PODEMOS PROMOVER UNA
LONGEVIDAD SALUDABLE?
MARÍA DOLORES SUÁREZ ORTEGA
CATEDRÁTICA DE UNIVERSIDAD
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR II
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD DE GRANADA

¿POR QUÉ ENVEJECEMOS?


¿CÓMO PODEMOS PROMOVER UNA
LONGEVIDAD SALUDABLE?

DISCURSO DE APERTURA
UNIVERSIDAD DE GRANADA
CURSO ACADÉMICO 2015-2016
© María Dolores Suárez Ortega
© UNIVERSIDAD DE GRANADA
CATEDRÁTICA DE UNIVERSIDAD.
FACULTAD DE FARMACIA.
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR II
LECCIÓN INAUGURAL. APERTURA CURSO ACADÉMICO 2015-2016.
Edita: Secretaría General de la Universidad de Granada.
Imprime: Gráficas La Madraza.
Printed in Spain Impreso en España
Sra. Rectora Magnífica
Anteriores Rectores Magníficos
Exentas, e limas. Autoridades
Sras. y Sres.

Queridos miembros de la Comunidad Universitaria,


Queridos compañeros

Allá por el mes de mayo mi querido Rector, el profesor


González Lodeiro me comentó que este año le correspon­
día a la Facultad de Farmacia impartir la lección inaugural
del curso en la Universidad de Granada. Además, me co­
municó que yo sería la encargada de impartir dicha lección
por ser la catedrática de la Facultad en activo con más an­
tigüedad desde la toma de posesión en nuestra Universi­
dad. Sentí, entonces, una gran alegría, la lección iba a ser
exactamente la primera tras la finalización de los casi ocho
años de mandato de profesor González Lodeiro y sus equi­
pos, en los que he tenido el honor de participar.
Además, cuando a finales de Mayo la comunidad uni­
versitaria eligió como Rectora a mi querida amiga y com­
pañera la profesora Pilar Aranda, mi alegría fue aún mayor.
La lección iba a coincidir, también, con su primera apertura
de curso como Rectora, la primera mujer Rectora de nues­

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tra Universidad casi cinco veces centenaria. Mucha suerte
querida Rectora en ese apasionante viaje que acabas de
comenzar.
Se cumplen ahora 51 años de mi llegada a Granada y a
su Universidad desde mi Jaén natal. En ella he estudiado y
he realizado toda mi carrera académica y profesional, con
un paréntesis de un año para realizar una estancia posdoc­
toral en la Universidad de Liverpool. Quiero agradecer
sus enseñanzas y consejos a mis maestros los profesores
Mayor Zaragoza, García Peregrín y Sánchez de Medina
así como a mis compañeros y amigos de mi grupo de in­
vestigación, de los departamentos de Bioquímica de esta
Universidad y de la Facultad de Farmacia. También a mis
amigos y compañeros de los distintos equipos y comisio­
nes con los que he colaborado a lo largo de mi ya muy
dilatada vida académica, a los Rectores profesores Rivas
Carrera y Morillas Cueva por haberme dado su confianza
y la oportunidad de formar parte de sus equipos y muy
especialmente al profesor González Lodeiro y a los miem­
bros de su equipo. Fia sido un placer trabajar juntos estos
años que no han sido fáciles pero en los que con nuestro
Rector al frente hemos dedicado nuestro tiempo e ilusión
a tratar de hacer mejor a nuestra Universidad. Mi expe­
riencia al frente del Vicerrectorado de Política Científica
e Investigación me ha permitido conocer y querer, más si
cabe, a nuestra universidad. Ésta cuenta con excelentes
investigadores, docentes, miembros del personal de ad­
ministración y servicios y estudiantes que trabajan con
ilusión para hacer de ella una institución cada día social­
mente más útil.

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Mi dedicación a la Universidad no hubiese sido posible
sin el apoyo de mi familia. A toda ella, y a mi marido en
particular, les estoy profundamente agradecida por su com­
prensión de mis muchos años de pasión por la universidad.
Todo lo anterior hace que hoy sea un día especial para
mí en el que trataré de compartir con todos, desde esta
magnífica posición, algunas reflexiones sobre un tema que
creo que a todos, antes o después, termina interesándonos.
¿Por qué envejecemos? ¿Cómo podemos promover una
longevidad saludable?
El envejecimiento es un tema de actualidad en el que
confluyen intereses científicos, sanitarios y socio-econó­
micos. A lo largo de los últimos años se ha incrementa­
do notablemente la esperanza de vida en nuestro país. Si a
principios del siglo XX estaba alrededor de los 45 años, en
el año 1960 era de 69 y en el 2014 ha sido de 82. Práctica­
mente se ha duplicado en los últimos 100 años. Aunque la
esperanza de vida ha ido incrementándose a lo largo de los
años, la vida máxima demostrada se ha cifrado en 122. Pa­
rece que se trata del techo de vida de nuestra condición hu­
mana. La superación de los 900 años atribuida a Matusalén
parece más un producto de la leyenda que de la realidad.
El hecho del enjecimiento paulatino de la sociedad hace
que cada día con más frecuencia las distintas institucio­
nes nacionales e internacionales se planteen esta situación
como una realidad de gran importancia y repercusión so­
cial. Así, la Unión Europea declaró el año 2012 como “Año
Europeo del Envejecimiento Activo y de la Solidaridad In-
tergeneracional” Con esto, la Comisión Europea pretendía

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concienciar sobre los distintos problemas que plantea el
envejecimiento y las mejores maneras de abordarlos. En
este sentido “el envejecimiento activo pretende mejorar la
calidad de vida de las personas a medida que envejecen, fa­
voreciendo sus oportunidades de desarrollo para una vida
saludable, participativa y segura, e implica entender esta
etapa de la vida como un ciclo más de crecimiento per­
sonal, añadiendo vida a los años y no solamente años a la
vida”. Es decir, el interés de la ciencia está, no solo en la
prolongación de la vida, sino también en que esa longevi­
dad sea saludable.
España es el cuarto país del mundo y el primero de Eu­
ropa con mayor esperanza de vida, de ahí que para noso­
tros, aplicar los principios anteriores resulta de vital im­
portancia para tener una sociedad realmente justa con las
personas mayores.
Este aumento de la esperanza de vida está directamente
relacionado con el incremento de las enfermedades aso­
ciadas al envejecimiento, como la diabetes, la enfermedad
de Alzheimer, el cáncer y la enfermedad de Parkinson. El
mayor factor de riesgo y con un denominador común en
estas enfermedades es el envejecimiento. Es de esperar que
un mayor conocimiento de la biología del envejecimiento
ayude notablemente a dilucidar la patogenia y el tratamien­
to de estas enfermedades.
Desde el punto de vista científico el proceso de enve­
jecimiento ha despertado un gran interés. En el mes de
noviembre del año 2014 tuvo lugar en Pekín la primera
Conferencia Internacional sobre Envejecimiento y Enfer­

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medad. En ella se insistía en la necesidad de intensificar y
apoyar la investigación sobre envejecimiento y enferme­
dades relacionadas con objeto de proporcionar soluciones
al reto sanitario de una sociedad envejecida. El objetivo
actual es entender los mecanismos moleculares implicados
en el envejecimiento para poder desarrollar una longevidad
saludable que amortigüe tanto el sufrimiento físico, que es
lo más importante, como el coste económico.
El número de trabajos científicos relacionados con el
tema refleja un interés cada vez más acusado. Al introducir
en el PubMed (un sistema de búsqueda por internet de artí­
culos de revistas científicas a la base de datos MEDLINE)
la palabra “aging” (envejecimiento) aparecen 326.878 re­
ferencias, con 13.376 en lo que va de año, a razón de unas
50 referencias diarias.
Aunque se ha avanzado considerablemente, la investi­
gación en este tema es compleja porque la mayor parte de
los estudios se realizan en animales y su extrapolación a
humanos es, a veces, dudosa. Además, los resultados no
se reproducen con facilidad debido, entre otras cosas, a
la extensión en el tiempo del proceso de envejecimiento.
De todas formas hay una serie de datos que han llevado
a establecer varias teorías. Las principales son la teoría
del daño oxidativo y los radicales libres (acumulación del
daño causado por la respiración oxidativa y la producción
y acumulación de especies reactivas de oxígeno), la teoría
del soma desechable (el gasto energético se emplea en la
reproducción o el mantenimiento de las células somáticas),
la teoría de la pleitropía antagónica (genes benéficos du­
rante el desarrollo se vuelven perjudiciales en la vejez) y la

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teoría de la hiperfunción (programas útiles durante la etapa
del desarrollo continúan su curso aun cuando su función no
es necesaria, lo cual favorece el envejecimiento y las enfer­
medades asociadas). Sin embargo ninguna de estas teorías
explica de forma definitiva el envejecimiento.
Desarrollaré el tema analizando en primer lugar las
bases bioquímicas y moleculares del envejecimiento para
continuar con la influencia del estilo de vida y las inter­
venciones farmacológicas para promover una longevidad
saludable.
¿Por qué envejecemos? Es difícil contestar a esta pre­
gunta. El envejecimiento es un proceso biológico multi-
factorial difícil de definir. Sin embargo, se caracteriza por
la declinación de funciones, la acumulación de daño y la
reducción de la capacidad reproductiva, lo que incluye una
progresiva pérdida de potencialidad celular, déficits endo­
crinos y metabólicos, mecanismos de defensa decrecientes
y pérdidas funcionales que conducen a un incremento de
enfermedades crónicas y en último término la muerte.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares que nos lle­
van a envejecer? Existen varios que están interconectados
y afectan a las mismas rutas responsables de enfermeda­
des relacionadas con el envejecimiento, tales como cáncer,
enfermedades cardiovasculares, diabetes y enfermedades
neurovegetativas. Sin embargo, integrar todos los meca­
nismos moleculares que intervienen en este proceso sigue
siendo un gran reto para la ciencia.
Entre las modificaciones que se producen en el organis­
mo durante el proceso de envejecimiento uno de los más

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relevantes son los que afectan al genoma. Hay una serie de
datos que indican que el envejecimiento se acompaña de
un aumento en el daño e inestabilidad del genoma.
Los genes están sometidos permanentemente a agresio­
nes, durante el transcurso de toda la vida, bien debido a al­
teraciones producidas por agentes ambientales físicos, quí­
micos o biológicos, o por mutaciones, rotura, duplicación
o traslado de las piezas de los cromosomas, o incapacidad
para detectar y corregir errores que surgen de la replicación
del ADN. Para su reparación existen diversos mecanismos
cuya actividad decae con la edad con lo que contribuyen al
deterioro e inestabilidad genómica. En apoyo de esta idea,
están las numerosas enfermedades progeroides, trastornos
genéticos raros que imitan el envejecimiento fisiológico,
como los síndromes de Wemer y Bloom, entre otros, que se
han asociado con el daño genómico acumulado.
Además de estos cambios se producen alteraciones epi-
genéticas que se acumulan durante el envejecimiento. La
epigenética se ha definido como la herencia de los cambios
en la función del gen sin ningún cambio en la secuencia de
nucleótidos de ADN. Está bien establecido que la señali­
zación epigenética anómala tiene un papel importante en
la senescencia celular y en el envejecimiento. Las modi­
ficaciones epigenéticas más conocidas son metilación del
ADN y modificaciones post-transcripcionales en las his-
tonas tales como metilación, acetilación, ubiquitinación y
fosforilación.
La hipermetilación se produce en progerias, como el
síndrome de Wemer y en los genes de la lámina A/C que

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afecta a proteínas nucleares involucradas en el manteni­
miento de la integridad del genoma. Por ejemplo, el trun­
camiento de la lámina A, un componente principal de la
lámina y esqueleto nuclear, o la falta de una metalopro-
teinasa responsable de la maduración de las prolaminas
A, causa el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
(HGPS), una forma severa de inicio temprano de enveje­
cimiento prematuro.
También las sirtuínas, una familia de proteínas desaceti-
lasas que se describirán más adelante, actúan sobre la Lysló
de la histona H4, modulando la memoria epigenética y la
estructura de la cromatina para asegurar el mantenimiento
de la integridad genómica, se comportan como un vínculo
entre la transformación celular y la vida útil.
Muchas de las enfermedades asociadas con el enveje­
cimiento tienen un componente epigenético. La pérdida
global de metilación del ADN se produce en el envejeci­
miento, a medida que se envejece, el epigenoma cambia y
va perdiendo grupos metilo. Esto provoca que las neuronas
dejen de producir los neurotransmisores adecuados o que
el corazón no lata con normalidad. También en la ateros-
clerosis y algunos tipos de demencia se producen cambios
epigenéticos.
Durante el desarrollo de los organismos las células
realizan múltiples divisiones. En estas divisiones los cro­
mosomas se replican para garantizar que las células hijas
dispongan de la misma carga genética que su predecesora.
Estos cromosomas tienen en su extremo secuencias nucleo-
tídicas asociadas a proteínas (shelterinas, del inglés, shel-

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ter, protección), denominadas telómeros, del griego telos,
final y meros, parte. La función de los telómeros es evitar
la degradación del genoma. Actúan a modo de capuchón
para mantener su integridad. Su longitud varía con el tipo
de organismo y en el caso de los mamíferos está formado
por miles de pares de bases. Hay cierta variabilidad entre
individuos, de hecho y por ejemplo, tienen un componente
hereditario y una mayor longitud en las mujeres que en los
hombres.
En la división de las células somáticas los telómeros
no se replican completamente como el resto del cromoso­
ma y su longitud se va progresivamente acortando. Una
enzima, la telomerasa, incorpora telómeros en los extre­
mos del cromosoma, pero en las células somáticas o no
se expresa o su actividad es limitada, lo que hace que
estas células solo puedan realizar un número determinado
de divisiones. Superadas estas se origina la senescencia
y muerte celular. Se ha visto una relación inversa, aun­
que no lineal, entre la longitud de los telómeros y la edad
del individuo y su pérdida acelerada se ha relacionado con
enfermedades propias del envejecimiento. Al disminuir la
longitud de los telómeros los cromosomas se encuentran
desprotegidos, incrementa la posibilidad de daño al ADN
y la apoptosis o muerte celular y la senescencia se dispara.
En las células germinales la telomerasa mantiene la lon­
gitud de los telómeros adicionando ADN telomérico a los
extremos del cromosoma, por lo que su longitud está ase­
gurada. La progresiva pérdida de telómeros, en las células
somáticas humanas con la edad no es del todo negativa,
ya que la restricción en la proliferación de estas células

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actúa como una barrera para el crecimiento de potenciales
células tumorales.
La relación entre la biología de los telómeros y el cáncer
se propuso cuando se vio que la expresión o reexpresión y
actividad de la telomerasa se detectaba en más del 90% de
los tumores. Por ello la inhibición de la actividad telomera­
sa es una aproximación interesante para el tratamiento del
cáncer. Ultimamente se está intentando otra aproximación
con el ADN telomérico para el tratamiento del cáncer. Se
ha ensayado en ratones a los que se le ha inducido un cán­
cer de pulmón muy agresivo, que inhibiendo la unión de la
proteína shelterina con el ADN telomérico se destruye el
escudo protector y se inhibe la proliferación celular.
También en modelos de animales genéticamente mo­
dificados se ha establecido una relación entre pérdida de
telómeros, senescencia celular y envejecimiento. Así, ra­
tones con telómeros acortados o alargados muestran res­
pectivamente, disminuida o incrementada la esperanza de
vida. El envejecimiento prematuro en ratones deficientes
en telomerasa se puede revertir al reactivar la enzima ge­
néticamente. Además, en ratones adultos, se puede retra­
sar el envejecimiento fisiológico normal, sin incrementar
la incidencia de cáncer, por una transducción viral sisté-
mica de telomerasa. Es interesante destacar que se ha de­
mostrado en humanos una relación directa entre telómeros
cortos y riesgo de mortalidad, particularmente en indivi­
duos jóvenes.
Uno de los factores que puede acelerar el acortamiento
de los telómeros es el estrés oxidativo. El ADN telomérico

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es más susceptible al daño oxidativo que el ADN no telo-
mérico. Aunque en un principio se pensó que los telómeros
son estructuras estables que solo pueden cambiar unidirec­
cionalmente, acortándose con la edad, hoy se sabe que su
acortamiento no es lineal y que la reducción del estrés y
cambios nutricionales pueden enlentecer o incluso revertir
el proceso.
Los micro-ARN de interferencia (miARNs), pequeños
ARN no codificantes, participan como reguladores en di­
versos procesos. A nivel post-transcripcional, en la traduc­
ción, la expresión génica se regula por estos miARNs que
funcionan ya sea mediante el bloqueo de la traducción o
mediante la degradación de sus mARNs objetivo. Cada vez
se conoce mejor que miARNs distintos pueden promover
o disminuir la longevidad. Sin embargo, es necesaria una
mayor investigación para desentrañar sus objetivos y las
vías que regulan.
Las células madre adultas o células madre somáticas
existen en todo el cuerpo después del desarrollo embriona­
rio y representan poblaciones pequeñas y quiescentes que
están presentes en múltiples tejidos, y por lo tanto pueden
regenerar específicamente las células del tejido al que per­
tenecen. De esta manera determinan en gran medida la ca­
pacidad de los tejidos para regenerarse, no sólo durante el
uso y desgaste normal, sino también en respuesta a una le­
sión. Las células madre para la auto-renovación, el mante­
nimiento y la diferenciación se regulan en última instancia,
por la integración de las señales locales y sistémicas con
factores intrínsecos que determinan su comportamiento.

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La función aberrante de las células madre se considera
también una característica del envejecimiento. Hay varios
factores que pueden influir en el envejecimiento de las cé­
lulas madre adultas. Estos incluyen factores intrínsecos,
tales como la acumulación de mutaciones, el desgaste telo-
mérico, y los cambios epigenéticos, así como factores ex­
trínsecos, como la reducción de la señalización del nicho,
la exposición a estrés o infecciones, y la disponibilidad al­
terada de señales sistémicas. La integración de estos cam­
bios relacionados con la edad puede presentaren las células
madre una disminución de la auto-renovación.
Concretamente uno de los hechos más llamativos del
envejecimiento es la pérdida de masa muscular (sarcope-
nia). La regeneración del músculo esquelético depende de
una población de células madre adultas (células satélite)
que permanecen en reposo durante toda la vida. Las fun­
ciones regenerativas de las células satélite disminuyen con
el envejecimiento, las células satélite viejas son incapaces
de mantener condiciones homeostáticas normales en esta­
do de reposo en el músculo, y esto afecta irreversiblemen­
te a sus capacidades regenerativas y de autorrenovación.
En ratones viejos, las células satélite en estado de reposo
pierden quiescencia reversible pasando a un estado de pre­
senescencia irreversible, causada por la desrrepresión de
p ió (proteína supresora de tumores). En las lesiones, estas
células no se pueden activar ni ampliar, pasando acelera­
damente a un estado de senescencia completa incluso en
un ambiente juvenil. El silenciamiento de p ió en células
satélite viejas restaura la quiescencia y las funciones rege­
nerativas musculares. Estos resultados demuestran que el

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mantenimiento de la quiescencia en la vida adulta depende
de la represión activa de las vías de senescencia. Como p ió
está desregulada en células humanas satélite viejas, estos
resultados proporcionan la base para el rejuvenecimiento
de las células madre en los músculos sarcopénicos.
Hasta hace poco se consideraba que el estrés oxidati-
vo era la principal causa del envejecimiento. Sin embargo,
actualmente, aunque se considera importante, ha pasado a
ser un proceso adicional asociado a la longevidad. El oxí­
geno, fuente de vida para los organismos aerobios, puede
producir daños celulares irreparables. En las mitocondrias,
donde el oxígeno actúa como aceptor de electrones en la
cadena respiratoria para producir agua y energía en forma
de ATP, se producen también, de forma fisiológica, fugas
de electrones que llevan a una incompleta reducción del
oxígeno generando especies reactivas de oxígeno, usual­
mente denominadas ROS por sus siglas en inglés (Reacti­
ve Oxigen Species). Se les conoce también como radicales
libres, pero últimamente se denominan especies reactivas
de oxígeno, ya que el peróxido de hidrógeno, un potente
oxidante y molécula señalizadora, no es un radical libre.
En este proceso primero se produce el ion superóxido
que puede dar lugar a varias especies reactivas. El supe­
róxido es dismutado a peróxido de hidrógeno y oxígeno
por la enzima superóxidodismutasa y el peróxido de hidró­
geno es reducido a agua por la acción de varios sistemas
enzimáticos como catalasa y peroxidasa y no enzimáticos,
tales como vitaminas A, C y E, polifenoles, glutatión y
coenzima Q.

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Además de esta formación endógena de ROS puede
haber también formación exógena debido a factores tales
como el tabaco, la polución ambiental, las radiaciones,
ciertas infecciones, una dieta inapropiada y la obesidad.
Para mantener el equilibrio redox las células responden
induciendo la expresión de varios sistemas antioxidantes.
Los ROS pueden dañar proteínas, lípidos y ácidos nu-
cléicos. Como se ha comentado antes, las lesiones en el
ADN son otra causa de envejecimiento y pueden deber­
se tanto a factores exógenos, como radiación ultravioleta,
productos químicos o agentes biológicos, como endógenos,
errores en la replicación, reacciones espontáneas, etc. Es­
tos daños producen mutaciones puntuales, traslocaciones,
alteraciones génicas por integración de virus o por traspo­
siciones, etc. Para reducir estas lesiones el organismo tiene
mecanismos de reparación. Sin embargo estos mecanismos
disminuyen con la edad y el daño genético se acumula. De­
ficiencias en los mecanismos de reparación del ADN cau­
san un envejecimiento acelerado en ratones. Hay evidencia
experimental de que un refuerzo artificial de los mecanis­
mos de reparación del ADN nuclear puede retrasar el enve­
jecimiento. Cambios en el patrón de metilación del ADN,
modificación de histonas y alteraciones de la cromatina se
incrementan también con el envejecimiento.
Mutaciones y deleciones en el ADN mitocondrial pue­
den también contribuir al envejecimiento. Los mecanismos
de reparación del ADN mitocondrial tienen una limitada
eficiencia en comparación a los del ADN nuclear. A pesar
de encontrarse en el microambiente oxidante de las mito-
condrias, las mutaciones en el ADN de células adultas o

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envejecidas se debe más a errores en la replicación en eda­
des tempranas que a daño oxidativo.
La acumulación de mutaciones somáticas en el ADN
mitocondrial se han propuesto como responsables de los
fallos en la respiración mitocondrial asociados a la edad.
Se han reprogramado líneas celulares procedentes de fibro­
blastos de ancianos para generar células madre pluripoten-
tes (iPS) y se ha examinado la posibilidad de que los fe­
notipos ancianos sean controlados no por mutaciones sino
por regulación epigenética. El proceso de reprogramación
implica rejuvenecimiento celular y requiere la eliminación
de las alteraciones moleculares y celulares asociadas al en­
vejecimiento. Se ha demostrado que esta reprogramación
de fibroblastos de ancianos restaura defectos en la respi­
ración mitocondrial asociados a la edad, lo que indica que
estos fenotipos de envejecimiento son reversibles y son si­
milares a los fenotipos de diferenciación en que ambos son
controlados por regulación epigenética, no por mutaciones
tanto del ADN nuclear como del genoma mitocondrial.
Estudios con microarrays revelaron que es la regula­
ción epigenética negativa del gen nuclear de GCAT, im­
plicado en la producción de glicina en las mitocondrias, es
en parte responsable de estos fenotipos de envejecimien­
to. El tratamiento de fibroblastos de edad avanzada con
glicina evita eficazmente la expresión de estos fenotipos
de envejecimiento.
Sin embargo, la reprogramación de células procedentes
de pacientes con envejecimiento acelerado o de individuos
de edad avanzada es muy ineficiente debido a las múltiples

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alteraciones acumuladas en sus células. La identificación
de las alteraciones presentes en las células de pacientes con
los síndromes progeroides de Néstor-Guillermo o Hutchin-
son-Gilford, que reproducen fielmente muchas de las alte­
raciones asociadas al envejecimiento normal, presenta un
gran interés biológico por las claves que pueden proporcio­
nar acerca del envejecimiento normal y por la posibilidad
de ensayar aproximaciones terapéuticas dirigidas a paliar o
a retrasar sus efectos.
En un trabajo publicado recientemente en Nature Cell
Biology por un grupo de investigación de la Universidad
de Oviedo se pone de manifiesto un nuevo mecanismo mo­
lecular alterado durante el envejecimiento. Han demostra­
do que en el proceso de reprogramación celular que permi­
te transformar células adultas en células madre inducidas
(iPS), capaces de generar cualquier tipo celular del orga­
nismo, se produce la represión del factor de transcripción
NF- kB, mientras que en el envejecimiento se bloquea la re­
programación debido a la activación de este factor de trans­
cripción. Han observado que las células procedentes de los
pacientes con síndromes progeroides de Néstor-Guillermo
o Hutchinson-Gilford, o de individuos de edad avanzada
presentaban una hiperactivación de procesos inflamatorios
celulares mediados por NF- kB y la proteína DOT1L, lo que
refuerza las señales de senescencia y disminuye genes de
pluripotencia. Sorprendentemente, el tratamiento con fár­
macos anti-inflamatorios aumentó la eficiencia de la repro­
gramación celular hasta niveles comparables a las células
procedentes de individuos jóvenes, lo que les ha permitido
desarrollar un tratamiento que duplica la esperanza de vida

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de ratones con envejecimiento acelerado. Es la primera vez
que se relaciona la hiperactivación de rutas bioquímicas de
inflamación con los procesos de reprogramación celular.
Con el fin de trasladar estos resultados hacia posibles
aplicaciones clínicas, los investigadores identificaron un
componente esencial de la respuesta inflamatoria implica­
da en este proceso, la proteína DOT1L. Esta proteína tiene
la capacidad de regular numerosos genes implicados en el
proceso de reprogramación celular y bloquea la forma­
ción de células madre iPS. Tras administrar inhibidores de
DOT1L a células humanas y de ratones con envejecimiento
acelerado, observaron una mejoría extraordinaria de todos
los síntomas asociados al envejecimiento, así como un au­
mento de la esperanza de vida de estos ratones de más del
65%. Estos resultados superan ampliamente los obtenidos
con las estrategias terapéuticas desarrolladas previamen­
te para el tratamiento de los síndromes de envejecimiento
acelerado sin presentar efectos secundarios aparentes.
Algunas de estas terapias se encuentran actualmente
en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con
envejecimiento acelerado. Puesto que los inhibidores de
DOT1L están siendo empleados para el tratamiento de al­
gunos tipos de leucemia, es posible que se puedan ensayar
en pacientes con progeria en un futuro próximo, solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos. Este trabajo
demuestra la utilidad del estudio de los mecanismos impli­
cados en la pérdida de plasticidad celular que acompaña al
envejecimiento para identificar nuevas dianas terapéuticas
que permitan intervenir sobre este proceso natural.

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En estudios recientes se ha demostrado que los ROS
pueden actuar además de cómo oxidantes como mensajeros
para mantener la homeostasis celular, promover la expre­
sión de proteínas antioxidantes y posiblemente enlentecer
el proceso de envejecimiento. De hecho, se ha demostrado
que aumentar los niveles de antioxidantes con suplementos
puede producir un efecto contrario al esperado al disminuir
la señal de alarma ante una elevada concentración de ROS.
Nos encontramos con una moneda de doble cara. Es decir,
un ataque al organismo con moderados ROS induce una
respuesta adaptativa que incrementa la resistencia al estrés
y eventualmente promueve la longevidad, mientras que
una elevada concentración de ROS puede ser fatal.
En experimentos con levadura se ha demostrado que
colonias tratadas previamente con una moderada concen­
tración de peróxido de hidrógeno experimentan una mayor
resistencia a una concentración elevada de peróxido que
las no tratadas. En definitiva, hay un umbral en la concen­
tración de ROS por encima del cual llega a ser perjudicial.
Este fenómeno, conocido como “hormesis”, indica que
dosis subtóxicas de un agente estresante pueden proteger
frente a dosis tóxicas.
Ya Paracelso, hace quinientos años, postulaba que “solo
la dosis hace al veneno”; ahora esta teoría tiene una base
científica. Como la función mitocondrial tiene un profun­
do impacto en el envejecimiento, se ha acuñado el término
“mitohormesis”, para indicar que un agente estresante pue­
de tener efectos beneficiosos a dosis relativamente bajas y
efectos perjudiciales a dosis altas. Así, al igual que sucede
en levadura, en la que bajas dosis de paraquat, un herbicida

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que induce la formación de superóxido, incrementa la lon­
gevidad, altas dosis la reduce. Algo similar sucede con el
nematodo C.elegans.
Actualmente se está prestando gran atención a una
familia de proteínas, sirtuínas (SIRT), que actúan como
coordinadoras de la respuesta a diferentes tipos de estrés
metabólico o energético. Aunque esta respuesta tiene lugar
a muy diferentes niveles, en gran parte gira alrededor de
la modulación de la memoria epigenética y la estructura
de la cromatina para asegurar el mantenimiento de la inte­
gridad genómica. Las Sirtuínas han emergido en la última
década como factores clave en la detección y la coordi­
nación de las respuestas de estrés dirigidas a la cromati­
na y a las mitocondrias. Las sirtuínas son desacetilasas de
histonas dependientes de nicotinamin-adenin-dinucleótido
(NAD+), un compuesto importante en la cadena de trans­
porte electrónico mitocondrial y en nuestro sistema redox.
En mamíferos se han identificado siete sirtuínas con dife­
rente localización subcelular. Entre ellas la 1, 2 y 3 son las
que están más relacionadas con el estrés oxidativo, y por
tanto con el envejecimiento. Se ha demostrado en levadura
que la disrupción del gen de la sirtuína 2 acorta la vida,
mientras que su sobreexpresión la incrementa.
Hay evidencia de que el papel de la sirtuína 1 en el es­
trés oxidativo se debe a la desacetilación de varios factores
de transcripción, entre ellos miembros de la familia FOXO,
que regulan la expresión de genes que codifican enzimas
antioxidantes. Además, mediante desacetilación directa de
la subunidad p65 del factor de transcripción NF- kB, supri­
me la óxido nítrico oxidasa inducible (iNOS) y así la pro­

-25-
ducción de óxido nitroso, y por tanto, bajando la concen­
tración de ROS. Además controla la respuesta inflamatoria
asociada con la edad a través de la represión transcripcio-
nal de los genes diana del NF- kB.
La sirtuína 1 activa un coactivador transcripcional,
PG C -la, un regulador de la biogénesis y función mitocon-
drial. Se ha demostrado, en un ratón transgénico incapaz de
producir sirtuína 1, hiperglucemia, hígado graso, diabetes
tipo 2, carcinomas y linfomas, ruptura del reloj circadiano
y envejecimiento prematuro. También la sirtuína 3 se ha
relacionado con formación de tumores. Se ha descrito en
la literatura que muchos tumores humanos tienen niveles
reducidos de sirtuína 3 y que su sobreexpresión suprime
la proliferación tumoral al inhibir el factor inducible de hi-
poxia (H IF-la).
En general, las sirtuínas están implicadas en una serie
de procesos, como control de la integridad genómica, el
mantenimiento de la homeostasis metabólica, la resisten­
cia a estrés, el control del ciclo celular y la regulación de
la respuesta inflamatoria. Además las sirtuínas, como ve­
remos más adelante, se han relacionado con la restricción
calórica en su efecto sobre la longevidad.
¿De qué manera las vías de señalización sensibles a
nutrientes controlan el envejecimiento? Desde hace unos
cien años se conoce la relación entre restricción calórica y
longevidad. Se entiende por restricción calórica la ingesta
crónica de alimentos que proporciona un 30-40% menos
de las calorías habituales, aunque los nutrientes esenciales,
las vitaminas y los minerales estén en las cantidades ade­

-26-
cuadas. Se ha descrito que la restricción calórica sin mal-
nutrición prolonga la vida media y máxima en roedores,
perros, gusanos, moscas y levadura. Por ello, se ha inves­
tigado muy a fondo el estado de salud durante el envejeci­
miento en roedores y en monos. Estos animales muestran
una notable mejora en la función y retraso o mejora de las
patologías relacionadas con el envejecimiento. Por ejem­
plo, su control de glucosa, la sensibilidad a insulina, y los
perfiles inflamatorios se mejoran, y están protegidos contra
la atrofia cerebral, sarcopenia, enfermedad cardiovascular,
diabetes tipo 2, neoplasia, y la endometriosis.
En estudios realizados con humanos sometidos a restric­
ción calórica durante 6.5 años mostraron una menor tensión
arterial, mejor función diastólica y marcadores sanguíneos
de inflamación más bajos. Elay algunas indicaciones de que
una reducción calórica de alrededor del 15% puede ser fa­
vorable frente a la mortalidad durante el envejecimiento.
Es conocido el caso de la población de Okinawa que du­
rante la segunda guerra mundial consumía menos calorías
que los habitantes del resto de Japón. Durante este tiempo
mostraron la menor incidencia en enfermedades coronarias
y cáncer, así como un retraso en el envejecimiento. La nor­
malización posterior de la dieta elevó la incidencia de estas
enfermedades y el envejecimiento a las tasas normales.
En modelos animales alterados genéticamente con nive­
les bajos de señalización de GH (hormona de crecimiento)
y/o IGF-1 (factor de crecimiento insulínico) se ha demos­
trado que tienen una mayor esperanza de vida comparados
con sus hermanos control. Estas alteraciones mantienen a
los animales saludables y libres de enfermedad por largos

-27-
periodos de tiempo y pueden aliviar patologías de la edad
similares a las observadas para individuos con restricción
calórica. Así, estas mutaciones pueden no sólo extender
la esperanza de vida sino también la salud general y la ca­
lidad de vida. En humanos, variantes genéticas naturales
asociadas a genes que codifican componentes de la ruta
insulina/IGF-1 están asociadas a supervivencia hasta eda­
des avanzadas, en estudios diferentes e independientes,
aunque a veces con poca reproductibilidad. Esta ruta sen­
sible a nutrientes tiene un efecto muy conservado sobre el
envejecimiento, lo que permite que animales de laborato­
rio puedan usarse para hacer descubrimientos extrapola-
bles a humanos.
La longevidad mediada por restricción calórica está
dirigida por rutas señalizadoras de nutrientes. Concre­
tamente la vía insulina/factor de crecimiento insulínico
(US) forma una red de señalización para la detección de
nutrientes que incluye la diana de la rapamicina (mTOR,
mammalian Target O f Rapamycin, una serina-treonina
quinasa relacionada con la fosfatidilinositol-3 quinasa).
La red TOR también involucrada en detectar las condi­
ciones nutricionales celulares, particularmente aminoá­
cidos específicos y el estado energético, tiene múltiples
interacciones y ciclos de retroalimentación con la red de
IIS. Los ratones con una mutación nula en la quinasa S6
(S6K), un efector corriente abajo de la quinasa TOR, tie­
nen una vida más larga y muestran una mejora de amplio
espectro en la salud durante el envejecimiento similar a
la observada en animales con señalización IIS reducida.
Por lo tanto la red de señalización insulina/ IG F-1/TOR

-28-
juega un papel conservado en el envejecimiento, como se
ha indicado anteriormente.
Hay que destacar que en mamíferos la inactivación
del receptor de la insulina (IRS) está relacionada con la
presencia de diabetes mellitus. En mamíferos existe una
mayor diversificación de US; existe más de un receptor de
insulina, se ha demostrado en ratones knock-out para IRS1
no desarrollan diabetes y tienen una mayor longevidad
justo todo lo contrario para los knock-out para IRS2, que
además de desarrollar diabetes muestran una reducción del
tiempo de vida. Estos estudios demuestran que los efec­
tos prolongevidad de la reducción de la vía de señalización
de insulina están evolutivamente conservados, pero en los
mamíferos la inactivación debe ser selectiva de componen­
tes específicos.
Resulta imprescindible identificar y caracterizar los ele­
mentos corriente abajo de los procesos de estas vías de se­
ñalización. En el caso de US se han identificado entre ellos,
una diana que se considera responsable para el efecto de la
reducción de US es la activación del factor de transcripción
FOXO (en humanos F 0 X 0 3 ). Experimentalmente se ha
demostrado que la inactivación de la vía de señalización de
insulina requiere del factor de transcripción FOXO. Aún
más, la sola sobreexpresión de FOXO en el intestino y el
tejido adiposo de las moscas es capaz de prolongar la vida
pero los efectos de la sobreexpresión de FOXO no han sido
documentados en mamíferos. No obstante, F 0 X 0 3 se ha
descrito como un factor genético asociado a vejez extrema.
Además, muchos otros factores de transcripción contribu­
yen a los efectos de US en el envejecimiento.

-29-
La actividad del factor de transcripción MYC tiene un
significativo impacto sobre la longevidad y en la prolonga­
ción de la salud en los mamíferos. La desregulación de este
factor de transcripción promueve la aparición de cáncer,
y se ha demostrado que ratones Myc-haplo insuficientes,
heterocigotos para Myc (M yc+/-), exhiben una esperanza
de vida incrementada. Estos ratones muestran resistencia
a varias patologías asociadas a la edad, entre ellas osteo-
porosis, fibrosis cardíaca e inmunosenescencia y parecen
ser más activos, con una mayor velocidad metabólica y
un metabolismo lipídico más saludable. También observan
cambios en rutas sensible a nutrientes y energía, que in­
cluyen disminución de IGF-1 en suero, actividad AMPK
incrementada y actividades disminuidas de AKT, mTOR,
y S6K.
mTOR puede formar dos complejos de señalización
diferentes que se designan como mTORCl y mTORC2.
mTORCl se activa por la insulina y otros factores de cre­
cimiento a través de PI3K y AKT quinasa. Altos niveles de
IGF-1 pueden causar envejecimiento y cáncer al promover
la proliferación celular e inhibir la apoptosis o muerte ce­
lular debido a la activación de la ruta de factores de trans­
cripción PI3K/AKT/mTOR que funciona como un regula­
dor principal del crecimiento celular y del metabolismo en
respuesta a señales nutricionales y hormonales. mTORCl
además de activarse por nutrientes ambientales se inhibe
por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un
sensor clave del estado de energía celular que se activa en
respuesta a los bajos niveles de ATP. La sobreexpresión de
AMPK es suficiente para extender la vida útil en C.elegans,

-30-
y se ha demostrado que la metformina (un medicamento
antidiabético muy utilizado) que activa AMPK, prolonga la
vida útil en C.elegans y en cepas de ratones de vida corta
propensos al cáncer. AMPK inhibe a mTORC 1 a través de
al menos dos mecanismos distintos de fosforilación. Estos
datos sugieren que la restricción dietética podría reducir la
señalización mTORC 1 en parte a través de la activación de
AMPK.
En cuanto a su función en la prolongación de la vida
útil se ha demostrado que la inhibición de la proteína ribo-
somal S6 quinasa (S6K) extiende la vida útil en levadura,
C.elegans, Drosophila y ratones. Hay estudios que indican
que la activación del factor de transcripción de choque tér­
mico 1 (HSF-1), un factor fundamental que media la longe­
vidad conferida por la inhibición de la vía de señalización
insulina/IGF-1 (US) en C.elegans, está implicado en la re­
gulación a la baja de los componentes de las vías de seña­
lización de mTOR y S6K. Además, se ha demostrado que
se requiere la activación de HSF-1 para el incremento en
la longevidad causada por la disminución sinérgica simul­
tánea de las vías TOR e US. mTORC 1 regula directamen­
te diversos procesos, pero específicamente la traducción y
autofagia.
Fa disponibilidad de aminoácidos estimula la traduc­
ción de proteínas e inhibe la autofagia; por lo tanto, cuando
el mTORC 1 es inhibido, la traducción disminuye y la au­
tofagia es activada, principalmente como fuente de apor­
te nutricional. Fa reducción general en la traducción del
mARN podría atenuar las patologías asociadas a la edad
que resultan de la hiperfuncionalidad de los procesos bio-

-31-
sintéticos y proliferativos que son importantes durante el
desarrollo pero nefastos en la edad adulta. Sin embargo, en
lugar de una reducción global en la traducción del mARN,
la evidencia molecular sugiere que una traducción dife­
rencial de mARNs específicos es más importante para el
incremento de la longevidad. Aunque los mARNs específi­
cos parecen diferentes entre especies, hay un denominador
común, el incremento en la eficiencia en la traducción de
genes metabólicos y de estrés se produce en respuesta a la
inhibición de mTORCl.
La regulación de la función mitocondrial por mTORCl
es compleja y parece que implica múltiples mecanismos.
La mejor evidencia viene de la levadura, en la cual la inhi­
bición de mTORCl produce un desplazamiento metabólico
hacia una mayor respiración mitocondrial incrementando,
por tanto, la longevidad. Se ha propuesto que esto implica
una respuesta señalizadora adaptativa a elevados niveles
de superóxido mitocondrial. Los ratones que carecen de
actividad mTORCl en tejido adiposo también muestran
una respiración mitocondrial aumentada, sugiriendo una
similar relación en mamíferos, al menos en algunos teji­
dos, entre mTORCl y la función mitocondrial y restricción
calórica.
La hiperactivación de mTOR está asociada con la infla­
mación, y se ha visto que su inhibidor, rapamicina, tiene
efectos antiinflamatorios en varios procesos, a saber, en­
fermedad renal crónica, inflamación vascular después de
la angioplastia, placas ateroscleróticas e infección pulmo­
nar. Así, la reducción de la inflamación crónica asociada
a la edad es otro mecanismo atractivo mediante el cual, la

-32-
inhibición de mTORCl por restricción calórica podría en­
lentecer en mamíferos varias patologías relacionadas con
la edad.
La historia de la diana de rapamicina en células de ma­
mífero (mTOR) comenzó en la década de 1970 cuando una
nueva actividad antifungica fue descubierta en muestras de
suelo de la isla polinésica de Rapa Nui. Por ello, el com­
puesto que se aisló a partir de Streptomyces hygroscopi-
cus, fue nombrado rapamicina. También conocido como
sirolimus, la rapamicina fue ampliamente estudiada como
un inmunosupresor antes de que se entendiera su meca­
nismo de acción, y en 1999 fue aprobada para su uso en
la terapia post-trasplante. Desde entonces, la rapamicina y
varios compuestos derivados han sido aprobados para una
variedad de usos, incluida la prevención de la reestenosis
tras angioplastia y como un tratamiento para algunas for­
mas de cáncer.
Aún no se entiende cómo la inhibición de la traducción
conduce a la prolongación del tiempo de vida, pero las ma­
nipulaciones directas de la maquinaria de traducción pue­
den prolongar la vida de la levadura y de C.elegans. Por
otro lado, la estimulación genética de autofagia en Droso-
phila puede prolongar la vida, aun cuando se desconoce el
mecanismo molecular. En C.elegans se ha mostrado que
los beneficios de la restricción calórica pueden ser abolidos
si se inhibe la autofagia.
Como ya se ha indicado, en mamíferos, una disminu­
ción de la funcionalidad de las células madre puede ser
una importante causa de las patologías relacionadas con la

-33-
edad. Hay evidencia de que mTORCl tiene un papel cen­
tral en este proceso y que su inhibición puede preservar y
aun rejuvenecer la función de las células madre en una va­
riedad de tejidos. Por ejemplo, la rapamicina protege a los
ratones viejos del virus de la gripe, lo cual se atribuye a un
rejuvenecimiento de las células madre hematopoyéticas.
Además, el tratamiento de ratones viejos con rapamicina
incrementa la función de las células madre intestinales.
Originariamente se pensaba que la restricción calórica
disminuía la producción de especies reactivas de oxígeno
al amortiguar la respiración mitocondrial. Sin embargo, la
respiración mitocondrial realmente incrementa durante la
restricción calórica en levadura, gusanos y ratones, para
contrarrestar la reducción del aporte energético, con lo cual
incrementa la producción de ROS. Esto desencadena el
mecanismo ya comentado, denominado mitohormesis, me­
diante el cual un moderado incremento de ROS durante la
restricción calórica puede estimular mecanismos de resis­
tencia al estrés oxidativo, lo que puede minimizar el daño
oxidativo, retrasando los cambios asociados a la edad, e
incrementando la longevidad.
Estos hechos se han relacionado con un incremento en
la transcripción de genes implicados en el metabolismo
mitocondrial y la destoxificación de ROS que se asocian
con una elevada expresión del coactivador transcripcional
P G C -la y con un incremento en la concentración y acti­
vación de miembros de la familia de sirtuínas. El gen de
la sirtuína 2 ha sido uno de los primeros implicados en la
respuesta a la restricción calórica en levadura, mosca, gu­
sano y mamíferos. Además, la restricción calórica no tiene

-34-
efecto en ratones que no expresan la sirtuínal, y la sobre­
expresión de la sirtuína 1 produce los mismos efectos que
la restricción calórica.
La restricción calórica se ha relacionado también con la
activación del factor de transcripción Nrf2. Este factor de
transcripción regula la expresión de varias enzimas antio­
xidantes y protege frente a la carcinogénesis. Se ha descrito
que longevidad y cáncer comparten algunas rutas enzimá-
ticas y se han designado terapias para producir efectos anti
envejecimiento que tienen también efectos preventivos
frente al cáncer. Así, la restricción calórica se ha propuesto
como beneficiosa en el tratamiento del cáncer.
Otro proceso relacionado con el envejecimiento es la
desregulación de los mecanismos de control del proteoma.
El proteoma o conjunto de proteínas que se expresan en una
célula u organismo debe mantenerse estable para poder ser
funcional. Las proteínas, una vez expresadas, disponen de
mecanismos para su estabilización, correcto plegamiento y
degradación, este proceso se conoce como homeostasis de
proteínas o proteostasis. Para que una proteína sea funcio­
nal tiene que plegarse una vez que se ha llevado a cabo la
biosíntesis de la cadena peptídica en los ribosomas. Para
ello requiere la colaboración de unas proteínas denomina­
das chaperonas. Las chaperonas son proteínas que acom­
pañan a otras para propiciar su correcto plegamiento. Este
vocablo se recoge de un uso parecido en el lenguaje popu­
lar, en donde las chaperonas son personas que acompañan
a una pareja o a una joven como carabina para prevenir
interacciones sexuales inapropiadas. Algunos mayores he­
mos vivido esta situación...

-35-
Si la proteína no se ha plegado correctamente o durante
su ciclo vital se altera su conformación nativa debe ser de
nuevo replegada con ayuda de chaperonas o proteínas de
choque térmico o bien marcarse para su eliminación bien
por el sistema del proteasoma o por el sistema lisosomal
(autofagia). Tanto el sistema del proteasoma como la au-
tofagia se consideran mecanismos de control de calidad de
proteínas y orgánulos que mantiene la homeostasis celular
normal.
El proteasoma, complejo proteico que degrada las pro­
teínas dañadas funciona de manera coordinada para res­
taurar la estructura de proteínas mal plegadas o eliminar­
las, impidiendo la acumulación de componentes dañados y
asegurando la renovación de proteínas intracelulares. Estos
mecanismos de limpieza incluyen las vías de respuesta a
estrés y el sistema ubiquitina-proteasoma. Hay muchos es­
tudios que demuestran que la proteostasis se altera con el
envejecimiento y algunas enfermedades relacionadas. De
hecho, los estudios en levadura y C.elegans han demos­
trado que aumentando el sistema ubiquitina-proteasoma
mejora la homeostasis de proteínas y extiende su vida útil,
lo que sugiere que el fallo de proteostasis contribuye al en­
vejecimiento. En este sentido la expresión de proteínas mal
plegadas o agregados de proteínas contribuye al desarrollo
de algunas enfermedades relacionadas con la edad, Alzhe-
imer y Parkinson.
Otro proceso relacionado con la proteostasis es la au­
tofagia. Se trata de un sistema catabólico que degrada
componentes celulares defectuosos para su reciclaje. La
autofagia disfuncional se ha observado en los tejidos en el

-36-
envejecimiento y varias enfermedades asociadas, disminu­
ye con la edad y se ha visto que se requiere una autofagia
normal para una longevidad saludable. Ratones transgé-
nicos con una copia extra de un receptor de la autofagia
incrementa la longevidad, mientras que la reducción de
genes esenciales en este proceso la disminuyen. El factor
de transcripción mTOR es un inhibidor de la autofagia y
su inactivación incrementa la vida de la levadura y de la
mosca de la fruta. La regulación positiva de la autofagia
y la reducción o la traducción redirigida de proteínas, han
estado implicadas en la extensión de la duración de la vida
por una actividad reducida de la señalización de nutrientes.
Se ha demostrado que la vida útil de organismos modelo se
puede ampliar a través de la promoción de la autofagia, ya
sea por las manipulaciones genéticas, como la sobreexpre­
sión de SIRT1, o por las administraciones de rapamicina,
resveratrol o espermidina. La evidencia apoya que la auto­
fagia puede desempeñar un papel importante en el retraso
del envejecimiento o la ampliación de la vida útil.
Durante el envejecimiento, la respuesta inmune innata y
adaptativa se deterioran gradualmente, dando lugar a inmu-
nosenescencia. Tras la invasión por organismos patógenos,
la inmunidad innata se desencadena como la primera línea
de defensa, a través de los receptores de reconocimiento de
patrones (PRRS), incluidos los receptores tipo Toll (TLRs)
y los receptores citoplasmáticos, que reconocen patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs). La respuesta
inmune innata se continua y se complementa con la activa­
ción del sistema inmune adaptativo, particularmente cuan­
do la inmunidad innata está abrumada. Estos mecanismos

-37-
de defensa disminuyen progresivamente en las personas
mayores, aumentando la susceptibilidad a las infecciones
y causando inflamación de bajo grado. El inicio de la in-
munosenescencia se produce tan pronto como alrededor
de los 30 años en los hombres y hacia los 40 años en las
mujeres. No queda claro cómo factores genéticos, ambien­
tales y de estilo de vida se asocian con esta diferencia. Este
fenómeno evolutivamente conservado y multifacético se
hace evidente en la edad avanzada, donde la eficacia de las
vacunas se reduce enormemente. Por lo tanto, el envejeci­
miento saludable se puede promover a través de estrategias
farmacológicas y de vacunación más eficientes, basadas
en una comprensión más profunda de los mecanismos y
factores que intervienen en la inmunosenescencia. En las
alteraciones de la respuesta inmune asociadas con la edad
influyen factores intrínsecos (involución del timo, deterio­
ro del estroma de la médula ósea) y extrínsecos (tales como
infección crónica por citomegalovirus o la privación de es-
trógeno en la m enopausia). La involución crónica del timo
lleva a una disminución en la diferenciación y maduración
de las células T.
Algunos estudios sugieren que el envejecimiento está
asociado con un incremento del estado de inflamación. Se
ha observado en personas mayores en comparación con in­
dividuos jóvenes un aumento de los niveles periféricos de
citoquinas inflamatorias, relacionadas con las células T y
de proteína C-reactiva y una disminución de las citoqui­
nas antiinflamatorias. Este estado de inflamación se ha re­
lacionado con la patogénesis de enfermedades propias de
la edad avanzada, enfermedades cardiovasculares, diabetes

-38-
tipo 2, Alzheimer, Parkinson, osteoporosis y artritis reuma-
toide. Por otra parte parece que la actividad de las células
asesinas, células “natural killer (NK)”, disminuye con la
edad. Estas células, un tipo de linfocitos, son un compo­
nente del sistema inmunitario y están implicadas en el re­
conocimiento y lisis de tumores y de las células infectadas
por virus, por lo que la disminución de su actividad puede
contribuir a una mayor incidencia con la edad de la infec­
ción viral y del cáncer.
La flora intestinal y sus metabolitos juegan un papel
central en la salud en todos grupos de edad y particularmen­
te en las personas mayores. En el sistema gastrointestinal
cohabitan trillones de microorganismos que se denominan
colectivamente como microbiota intestinal. Su distribución
en el tracto gastrointestinal no es uniforme, siendo limitada
en el estómago y alcanzando las mayores proporciones en
ciego y colon. Está formada principalmente por bacterias
(Bacteroidetes, Firmicutes, y en menor grado Actinobac-
teria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia), y
una fracción limitada de arqueas, virus y eucariota. Forman
un complejo ecosistema que se está volviendo apreciado
como un importante modulador de la salud y la enferme­
dad del huésped, al influir en el metabolismo, la respuesta
inmune y la fisiología del huésped.
La microbiota es específica y bastante estable en cada
individuo. Se ve afectada principalmente por factores am­
bientales como la alimentación, especialmente durante los
primeros meses de vida, y factores de carácter genético.
Diversos trastornos han sido asociados con una alteración
de la microbiota (disbiosis). En el síndrome metabólico se

-39-
han detectado cambios en la abundancia de Bacteroide-
tes y Firmicutes. El trasplante de microbiota de animales
obesos a animales axénicos o libres de gérmenes se ha
asociado al desarrollo de este síndrome. En la enferme­
dad inflamatoria intestinal se produce una alteración en
la respuesta a bacterias no patógenas y un cambio tanto
en la composición como en la distribución de la m icro­
biota. En algunas enfermedades como el síndrome de co­
lon irritable y autismo, también se ha observado una m o­
dificación de la flora. En estos casos resulta complicado
detectar si la disbiosis es consecuencia de la enfermedad,
o por al contrario, causa de esta.
Entre las bacterias las hay beneficiosas para el orga­
nismo, dañinas, o comensales. En general es una con­
vivencia pacífica en la que ambas entidades encuentran
beneficio. Por un lado, las bacterias habitan un entorno
rico en nutrientes y a su vez producen nutrientes esen­
ciales, como la vitamina K, y ayudan a la digestión del
hospedador. Además, evitan la proliferación de bacterias
potencialmente patógenas y participan en el desarrollo
y regulación del sistema inmunitario. La mayoría de las
bacterias del colon son anaerobios con un amplio rango
de actividades metabólicas. Pueden fermentar carbohi­
dratos de la dieta, formar ácidos grasos de cadena corta,
m etabolizar aminoácidos aromáticos como el triptófano,
precursor de la serotonina, etc. La composición m icro­
biana en el tracto gastrointestinal experimenta cambios
a lo largo de la vida. Uno de los principales factores que
puede perturbar la flora m icrobiana es el uso indiscrim i­
nado de antibióticos al disminuir los microorganismos

-40-
beneficiosos e incrementar los patógenos resistentes.
Con el envejecimiento disminuye la diversidad, posible­
mente debido a factores fisiológicos e inmunológicos,
además de modificaciones nutricionales, hay una reduc­
ción de los microorganismos beneficiosos que estimulan
la función inmune, incluidos Lactobacillus y Bifidobac-
terium, y un incremento de patógenos pertenecientes a
Bacteroides y Proteobacterias, asociados con procesos
inflamatorios.
Se ha observado que el cambio de una dieta rica en
proteínas animales y grasas y pobre en fibra a otra dieta
con bajo contenido en grasas y alto en fibra disminuye el
riesgo de cáncer de colon. La disminución de este riesgo
se debe a un cambio en el metabolismo de la flora in­
testinal para adaptarlo a la nueva dieta. La dieta rica en
fibra incrementa la fermentación sacarolítica, beneficiosa
para el organismo, con la producción de ácidos grasos
de cadena corta, acético, propiónico y butírico, que tie­
ne efectos anticancerígenos. En cambio, la fermentación
proteolítica de la flora intestinal, propiciada por la dieta
rica en proteínas, produce derivados nitrogenados como
aminas, amonio y compuestos fenólicos, algunos de los
cuales son cancerígenos. Lo sorprendente es que el cam­
bio de dieta puede disminuir en poco tiempo el riesgo de
cáncer de colon, enfatizando el hecho de que nunca es
tarde para empezar a comer de forma saludable.
Un medio principal por el cual el intestino está prote­
gido de su m icrobiota es a través de estructuras de varias
capas mucosas que cubren la superficie intestinal, per­
mitiendo con ello que la gran mayoría de las bacterias

-41-
intestinales se mantengan a una distancia segura de las
células epiteliales que recubren el intestino.
La presencia de flora bacteriana no es indispensable
para la supervivencia del individuo; sin embargo, experi­
mentos realizados en animales libres de gérmenes demues­
tran que dicha flora no solo contribuye al desarrollo del
sistema inmunitario gastrointestinal (la flora bacteriana
regula la producción de péptidos antimicrobianos e IgA
secretora, está implicada en la diferenciación de células T
y en el desarrollo de órganos linfoides), sino que también
afecta a otros procesos como el desarrollo del cerebro, el
comportamiento, el metabolismo, la obesidad, la digestión
y la resistencia al estrés. La comunicación entre el sistema
inmunitario y la flora bacteriana es bilateral, de forma que
no solo la flora bacteriana contribuye al desarrollo del sis­
tema inmunitario, sino que el sistema inmunitario es capaz
de modular las distintas poblaciones que componen la flora
bacteriana.
Los agentes que interrumpen las interacciones moco-
bacteria podrían tener el potencial de promover enfermeda­
des asociadas con la inflamación intestinal. En consecuen­
cia, se ha planteado la hipótesis de que los emulsionantes,
moléculas de detergente que son un componente ubicuo
de los alimentos procesados y que puede aumentar la tras­
lación bacteriana a través de los epitelios in vitro, podrían
estar promoviendo el aumento de la enfermedad inflamato­
ria intestinal observada desde mediados del siglo XX. Con­
centraciones relativamente bajas de dos emulsionantes de
uso común, a saber, carboximetilcelulosa y polisorbato-80,
indujeron un bajo grado de inflamación y obesidad/síndro­

-42-
me metabólico en ratones tipo salvaje y una colitis robusta
en ratones predispuestos a este trastorno. El síndrome me­
tabólico inducido por emulsionantes se asoció con la inva­
sión por la microbiota, composición de especies alterada y
un incrementado potencial de proinflamatorio.
El uso de ratones libres de gérmenes y trasplantes feca­
les indicó que tales cambios en la microbiota eran necesa­
rios y suficientes tanto para la inflamación de bajo grado
como para el síndrome metabólico. Estos resultados apo­
yan el concepto emergente de que la perturbación de las
interacciones huésped-microbiota que produce una infla­
mación de bajo grado puede promover la obesidad y sus
efectos metabólicos asociados.
Se ha propuesto la teoría de la hiperfunción, como una
alternativa al paradigma mantenimiento/daños, que postula
que los procesos que contribuyen al crecimiento y la repro­
ducción y que se ejecutan a lo largo de la vida, dan lugar a
patologías hipertróficas e hiperplásicas. Así, los procesos
que contribuyen a principios de la vida a un buen estado
a través del crecimiento y la reproducción continuarán en
la vida más tarde en un nivel demasiado alto, lo que lleva
a la patología y, finalmente, a la muerte. Muchas de es­
tas actividades son promovidas por la red de regulación
de detección de nutrientes que incluye GH, IGF-1, y de la
TOR. Las mutaciones que afectan a GEÍ/IGF-l/TOR y que
incrementan la biosíntesis en la vida temprana pueden me­
jorar el bienestar al acelerar el crecimiento y aumentar la
reproducción. Sin embargo, estas mutaciones también au­
mentarán la hiperfunción y agravarán patologías causadas
por la hipertrofia y la hiperplasia, en consecuencia, acele­

-43-
ran el envejecimiento. Patologías letales de envejecimiento
tales como la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2
y, en particular, el cáncer y factores asociados tales como
la inflamación, la aterosclerosis, el aumento de la adipo­
sidad y la hiperglucemia implican ganancia de biomasa,
hipertrofia o hiperplasia. Pero la hiperfunción también pue­
de causar atrofia; así por ejemplo, la hiperactividad de los
osteoclastos puede conducir a la pérdida de masa ósea y la
osteoporosis.
La importancia de la autofagia en la longevidad se ha
interpretado como la promoción del recambio de compo­
nentes moleculares dañados de la célula. Al explicar por
qué la reducción de la síntesis de proteínas puede aumentar
la vida útil en términos de paradigma mantenimiento/daños
no es sencillo, pero se han propuesto varias explicaciones.
La teoría de la hiperfunción sugiere que ambos aumento
de la autofagia y reducción de síntesis proteica retardan el
envejecimiento mediante la supresión de la hipertrofia y la
hiperplasia. Estas pruebas han abierto una nueva fase emo­
cionante en biogerontología en la que están siendo reexa­
minados supuestos fundamentales sobre envejecimiento y
están emergiendo conceptos revolucionarios, entre ellos el
de la teoría de la hiperfunción.
Es extremadamente complicado obtener en humanos
las demostraciones experimentales que soporten el papel
de la señalización de la insulina y el TOR. Sin embargo,
cada vez hay más personas extremadamente longevas (ma­
yores de 100 años) que conservan integra la mayoría de
sus capacidades funcionales y, en muchos casos, libres de
enfermedades graves. Una estrategia para entender como

-44-
estas personas llegan a estas edades y, en un buen porcen­
taje, libres de enfermedad es mediante estudios de asocia­
ción del genoma completo para determinar cuáles son las
variantes genéticas que podrían estar contribuyendo a esta
protección. Se considera que el 25% del envejecimiento
cuenta con un componente genético, y estos estudios están
determinando qué variantes genéticas son las responsables.
Una variante que se ha asociado con el síndrome de fragi­
lidad es la s4 del gen de la apolipoproteína (apoE). Este
gen es uno de los factores de riesgo genético más impor­
tante para las enfermedades de Alzheimer y cardiovascular.
También han sido replicadas en varios estudios variantes
en el gen FO X 03A ; como ya se ha mencionado anterior­
mente, este es el factor de transcripción regulado por la vía
de señalización de insulina. Otros factores importantes en
el metabolismo del colesterol también se han encontrado
incrementados en centenarios. Aun cuando la relevancia de
estos factores genéticos requiere mayor validación (tanto
replicación a nivel epidemiológico como determinación de
su relevancia biológica), parecen apuntar que, en efecto,
existe una firma genética en centenarios que los hace di­
ferentes al resto de la población. Esto es relevante debi­
do a que en muchos casos los centenarios no son buenos
ejemplos de estilo de vida saludable (muchos fuman, no
realizan ejercicio ni siguen dietas balanceadas). Los inves­
tigadores involucrados en los estudios de asociación del
genoma completo están avanzando hacia el uso de nuevas
tecnologías genómicas. Ahora las investigaciones se diri­
gen a secuenciar totalmente el genoma de los centenarios.
Se espera que esta estrategia genere más avances en la de­

-45-
terminación de los factores genéticos que contribuyen a la
longevidad y a una edad avanzada libre de enfermedad.
Una vez conocidos los mecanismos moleculares que
intervienen en el proceso de envejecimiento surge la pre­
gunta ¿podemos controlar este proceso? Desde tiempo in­
memorial la humanidad ha buscado el elixir de la eterna
juventud. Obviamente no lo ha encontrado pero sí ha visto
que modificaciones en el estilo de vida podían proporcio­
nar una longevidad más saludable. Lo más inmediato que
podemos manipular para amortiguar el envejecimiento está
relacionado con el estilo de vida, que incluye la nutrición
y el ejercicio, tanto físico como mental. Pero, ¿pueden los
alimentos y el ejercicio llegar a cambiar nuestra expecta­
tiva de vida? Estas preguntas están encontrando con la in­
vestigación una base científica.
Trabajos recientes han mostrado que intervenciones es­
pecíficas en la dieta pueden promover una longevidad salu­
dable y que la larga vida no está inevitablemente asociada
a la invalidez y la enfermedad.
Ya hemos revisado la relación entre la restricción caló­
rica y las vías de señalización de nutrientes. La restricción
calórica también se ha relacionado con procesos cerebra­
les. El envejecimiento del cerebro conduce a un deterioro
cognitivo y una mayor susceptibilidad a las enfermedades
neurodegenerativas crónicas relacionadas con la edad in­
cluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Huntington. La investiga­
ción clínica y básica acumuladas evidencian una conexión
profunda entre la desregulación metabólica y el deterioro

-46-
de la función cerebral durante la senescencia. Así pues, la
diabetes tipo 2 se considera actualmente como un factor de
riesgo importante para la incidencia y la gravedad del de­
terioro cognitivo. Altos niveles de glucemia, comprobados
con la hemoglobina glicosilada, se correlacionan con una
menor capacidad cognitiva y cambios en la microestructu-
ra del hipocampo en mujeres aparentemente sanas, lo que
indica que la disponibilidad de nutrientes en exceso puede
ser perjudicial para la función cerebral. Por el contrario, se
ha observado que una reducción del 30% en el consumo
de calorías durante un período de 3 meses mejora el rendi­
miento de la memoria en las personas de edad avanzada, en
paralelo con los niveles reducidos en plasma en ayunas de
insulina y marcadores inflamatorios (entre ellos proteína
C reactiva). En una línea similar la restricción calórica du­
rante un tiempo muy corto (4 días), normalizó la respuesta
hipotalámica a la glucosa en pacientes con diabetes tipo
2.Esta última observación es particularmente importante,
ya que se cree que la sensibilidad reducida a los nutrien­
tes y/o insulina representa un mecanismo potencial para la
función cerebral alterada en el contexto de la enfermedad
metabólica.
Una forma de restricción calórica es el ayuno perió­
dico. El ritual del ayuno forma parte de varias culturas y
religiones a lo largo de la historia, como el Cristianismo,
Budismo, Hinduismo, Judaismo y el Islam. Se ha especu­
lado si tales rutinas que periódicamente limitan la ingesta
calórica pueden tener atributos que mejoran la salud. Se
ha visto que el ayuno proporciona una serie de efectos
beneficiosos en la salud, minimizando el riesgo de de­

-47-
sarrollar enfermedades relacionadas con la edad en ani­
males de experimentación y posiblemente en humanos.
Además, incrementa la eficiencia de agentes quimiotera-
péuticos, disminuyendo los efectos adversos en la misma
especie. A diferencia de las células normales, las células
tumorales nunca cesan de proliferar y requieren gran can­
tidad de glucosa tanto con fines energéticos como bio-
sintéticos. Por ello con la falta de alimento las células
cancerosas comprometen su supervivencia.
En personas con sobrepeso y obesas, varios periodos
de ayuno revierten algunos aspectos del síndrome meta-
bólico, que incluye varios factores de riesgo, como hi­
pertensión arterial, dislipemia, resistencia a la insulina,
y riesgo incrementado de enfermedades coronarias. Sin
embargo, la eficiencia del ayuno está relacionada con las
condiciones médicas y puede estar limitada si no se inte­
gra con dietas que tengan beneficios saludables, tal como
la dieta mediterránea.
Hasta aquí hemos considerado que la restricción caló­
rica era la responsable de una longevidad saludable. Sin
embargo, una serie de estudios en levadura y roedores ha
demostrado que una reducción de nutrientes específicos,
más que reducción calórica global, es la responsable en la
mejora en la salud y longevidad.
Hay una serie de guías dietéticas en la literatura popu­
lar en las que para adelgazar se recomienda la denomina­
da dieta disociada. Consiste en no mezclar determinados
alimentos y dar prioridad a un consumo alto en proteínas
o grasas de origen animal. Estas dietas carecen de soporte

-48-
científico y pueden promover determinadas enfermedades.
Al contrario, hay actualmente evidencia científica de que
una restricción proteica o de determinados aminoácidos en
la dieta promueve una longevidad saludable. Como se ha
indicado anteriormente, el consumo de proteínas en la die­
ta es un importante regulador de la ruta IGF-l/mTOR. En
humanos, a diferencia de roedores, una severa restricción
calórica no reduce los niveles de IG F-1en suero, al menos
que se reduzca también la ingesta proteica, sugiriendo que
esta restricción puede ser más importante que la calórica.
Como hemos visto, la sobreexpresión del factor de creci­
miento insulínico, IFG-1, en roedores acelera el envejeci­
miento, mientras que su inhibición lo enlentece, protege
frente al cáncer e incrementa la esperanza de vida.
También se ha descrito que una dieta rica en grasas en
ratones de tipo salvaje induce en el tejido adiposo la es­
cisión de la SIRT1 por la caspasa-1, activada por la infla­
mación. Además, la ablación genética de la SIRT1 en el
tejido adiposo conduce a cambios en la expresión de genes
que solapan con los cambios inducidos por la dieta alta en
grasas, lo que sugiere que las señales de estrés dietéticos
inhiben la actividad de la SIRTl. Como ya hemos visto, la
supresión de la SIRTl favorece un evejecimiento prematu­
ro, así como el desarrollo de enfermedades asociadas.
Junto con el componente proteico de la dieta, algunos
aminoácidos específicos pueden ser importantes para la
salud y la longevidad. La restricción selectiva de asparra-
gina, glutamato o metionina incrementa la longevidad en
levadura. En Drosophila y roedores, la restricción de me­
tionina y triptófano, extiende la esperanza de vida media

-49-
y máxima. En humanos se conoce poco sobre los efectos
de la modificación proteica de la dieta en el control de los
mecanismos moleculares que controlan el envejecimiento,
resistencia al estrés y enfermedades asociadas a la edad.
Las pruebas clínicas en curso sobre las adaptaciones me-
tabólicas inducidas por la restricción proteica pueden ser
relevantes en un futuro próximo.
La acumulación de datos metagenómicos indica que la
alteración en el consumo de alimentos, especialmente pro­
teínas y fibra insoluble, tiene importantes efectos en la flora
intestinal, modificando la secreción de factores que regulan
rutas metabólica e inflamatorias. Hay una tendencia con la
edad a consumir menos frutas y vegetales, y se ha descrito
que hay una relación inversa entre el consumo de dietas ri­
cas en productos vegetales y la incidencia de enfermedades
cardiovasculares, diabetes y cáncer. Además hay evidencia
de que la flora intestinal influye en la inmunosenescencia,
relacionada con los marcadores de inflamación. Modulan­
do la flora intestinal con el empleo de prebióticos y probió-
ticos se pueden reducir esos marcadores de inflamación y
mejorar la salud.
Actualmente se investiga activamente en el desarro­
llo de alimentos funcionales con actividad prebiótica que
mediante la modificación de la microbiota puedan influir
en el control de la inmunosenescencia y en general de la
inflamación sistémica basal asociada a la diabetes, la es-
teatosis hepática o las enfermedades cardiovasculares. En
este sentido, distintos estudios de nuestro grupo de investi­
gación han mostrado que, por ejemplo, la fibra de la dieta
o péptidos derivados de proteínas lácteas, que se producen

-50-
en su digestión, tienen efectos prebióticos y modulan la
inmunidad intestinal inhibiendo la inflamación en mode­
los animales. Curiosamente, los mecanismos de acción de
estos compuestos indican que además de su efecto prebió-
tico, estos compuestos potencian la inmunidad mediante la
activación de NF-kB.
Tres sociedades americanas relacionadas con enferme­
dades propias del envejecimiento, American Cáncer So-
ciety, American Heart Association y American Diabetes
Association han hecho recomendaciones nutricionales que
básicamente se resumen en consumo abundante de frutas
y vegetales, consumo reducido de carnes (particularmente
de carnes ricas en grasas) y de grasas saturadas, cantidades
muy reducidas de azúcares y eliminación de grasas trans.
Ya Hipócrates, considerado “el padre de la medicina”, que
ejerció en la antigua Grecia en el siglo V antes de Cristo,
el siglo de Pericles, fue un gran defensor de la alimenta­
ción basada en legumbres, frutas y verduras. Fue el prime­
ro que relacionó la alimentación con la salud. Dijo que la
enfermedad es una consecuencia de factores ambientales,
dieta y estilo de vida. Algo que se pude considerar vigente
en la actualidad si añadimos lo de “predisposición genéti­
ca”. Su recomendación fue “Que tu alimento sea tu mejor
medicamento”.
Analizando los datos desde 1960 se observa que la dieta
de los españoles se ha modificado en los últimos 50 años,
alejándose del modelo tradicional de la dieta mediterránea.
Se ha acuñado el concepto de “Estilo de vida mediterrá­
neo”, considerándolo no solo como patrón alimentario,
sino también como un estilo de vida que engloba, además

-51-
de la combinación de alimentos, elementos culturales y
actividad física. Este estilo de vida evitaría enfermeda­
des crónicas que se pueden derivar del sobrepeso, obesi­
dad y exceso de sedentarismo.
Un estudio llevado a cabo por investigadores de nues­
tra Universidad recibió el II Premio Ciencias de la Salud.
Fundación Caja Rural de Granada en 2006 por el trabajo
“Dieta, estilo de vida y factores de riesgo cardiovascular
en una población mayor rural en A ndalucía” que puso de
manifiesto la baja prevalencia de enfermedades cardio­
vasculares en un población mayor que vive en un entorno
rural que ha consumido durante toda su vida una dieta
rica en antioxidantes, sustancias bioactivas, predominio
de grasa procedente del aceite de oliva y de frutos secos.
Se ha demostrado que el reemplazo de los lípidos de
una dieta americana típica con aceite de oliva virgen tie­
ne efectos cardiometabólicos e inmunológicos positivos
en adultos mayores con sobrepeso y obesos. También en
estudios realizados por investigadores de la Universidad
de Granada se ha puesto de manifiesto el efecto benefi­
cioso del aceite de oliva virgen y del coenzima Q en la
protección de las mitocondrias cardiacas de ratas enve­
jecidas frente al daño peroxidativo. Han demostrado que
la suplementación con coenzima Q10 podría contrarres­
tar los efectos negativos de ácidos grasos poliinsatura-
dos n-6 sobre la pérdida de hueso alveolar asociados a
la edad.
Otros investigadores de la Universidad de Granada
apoyan la utilización extractos de propolis por sus efec­

-52-
tos reduciendo el estrés oxidativo y los niveles de glucosa
en plasm a y el colesterol asociado con el envejecimiento.
Además de las modificaciones dietéticas, el ejercicio
también puede tener beneficios en la calidad de vida. El
ejercicio aeróbico en personas mayores está asociado con
resultados favorables en la presión sanguínea, niveles de
lípidos circulantes, tolerancia a la glucosa, densidad ósea,
memoria y otras funciones cognitivas. La restricción caló­
rica y el ejercicio físico comparten un denominador común
metabólico. Incrementan el metabolismo mitocondrial con
producción limitada de ROS para inducir una respuesta
adaptativa que culmina con una incrementada resistencia
al estrés, defensa antioxidante y expectativa de vida. Se ha
descrito que la suplementación con antioxidantes impide
esta respuesta adaptativa e inhibe los efectos beneficiosos
de la actividad física. También varios investigadores de la
Universidad de Granada han puesto de manifiesto que la
práctica de actividad física es una herramienta eficaz para
atenuar o retardar el envejecimiento, pero sólo si dicho
ejercicio es practicado de forma regular y con la intensi­
dad adecuada, contribuirá a mejorar la capacidad funcional
global del organismo. Las diferentes recomendaciones de
actividad física para personas mayores publicadas hasta la
fecha, determinan dichos criterios mínimos de volumen e
intensidad, por lo que se deben tener presentes a la hora de
realizar una prescripción de ejercicio físico a una persona
mayor. La medida correcta de la evaluación de la condición
física puede ser un indicador muy valioso de la salud y la
esperanza de vida y, por lo tanto, se debe realizar de for­
ma rutinaria en la práctica clínica. Programas de formación

-53-
adaptados individualmente podrían ser recetados en base a
resultados de la evaluación de la aptitud y un conocimiento
adecuado de estilo de vida del paciente y de la actividad
física diaria. Estos programas de forma permitirán a las
personas desarrollar su potencial físico máximo, mejorar
su salud física y mental, y atenuar las consecuencias ne­
gativas del envejecimiento. Otros estudios afirman que un
alto nivel de actividad protege contra el deterioro cognitivo
y se relaciona con la plasticidad cognitiva en la vejez.
No es fácil asumir que la mejora en la salud lleve aso­
ciada una serie de privaciones. Es conocida la respuesta
del médico ante la pregunta del paciente al que se le ha im­
puesto una serie de limitaciones: coma menos, poca sal y
azúcar, no fume y haga ejercicio. Doctor, y con esto ¿voy a
vivir más? No se lo puedo asegurar, pero el tiempo se le va
a hacer más largo. La mayoría de las personas obesas saben
que la pérdida de peso reduciría el riesgo en enfermedades
metabólicas, pero solo un pequeño porcentaje es capaz de
ponerlo en práctica. De igual forma gran parte de la pobla­
ción es incapaz de asumir que un cambio en su dieta y la
práctica del ejercicio mejorarían su salud.
Ultimamente se han desarrollado intervenciones farma­
cológicas que pueden mimetizar la restricción calórica con
la idea de obtener los mismos beneficios, evitando el sacri­
ficio que conlleva.
Conocidos son los efectos beneficiosos del resveratrol,
un polifenol que se encuentra en la uva y en el vino tinto.
Su potencial para promover la longevidad se encontró por
primera vez en la levadura y desde entonces se ha hecho

-54-
popular. Sin embargo, últimamente se ha cuestionado que
este compuesto prolongue la vida en animales de laborato­
rio. Se ha dicho que es el responsable de la paradoja france­
sa: los franceses bebedores de vino tienen baja incidencia
en enfermedades cardiovasculares a pesar de que disfrutan
de una dieta rica en grasas. En efecto, estudios epidemioló­
gicos han demostrado una relación inversa entre el consu­
mo de vino y la incidencia en enfermedades cardiovascu­
lares. Además protege frente a ciertas patologías asociadas
a la edad y tiene un amplio rango de efectos biológicos:
actividad antioxidante, inhibición de la peroxidación lipí-
dica, vasodilatador, antiinflamatorio, anticancerígeno y an-
timutagénico. Parece que su efecto se debe a que simula la
restricción calórica e interacciona con las sirtuínas. El uso
de suplementos de resveratrol para promover la salud se
ha popularizado últimamente, sin embargo los resultados
obtenidos de estudios clínicos en humanos han generado
ciertas controversias. Solo estudios epidemiológicos a lar­
go plazo pueden clarificar el uso del resveratrol como te­
rapia para reducir el deterioro fisiológico y enfermedades
relacionadas con la edad.
La melatonina está presente en los reinos animal y ve­
getal. Sus actividades antioxidante y antiinflamatoria se
han relacionado con la activación de las sirtuínas. En los
vertebrados se sintetiza en la glándula pineal y es el princi­
pal regulador del ritmo circadiano. La producción de mela­
tonina durante el ciclo luz-oscuridad es potente en los indi­
viduos jóvenes pero se deteriora durante el envejecimiento
lo que sugiere una asociación potencial entre la pérdida de
melatonina y los signos de envejecimiento. Esta pérdida

-55-
puede llevar a desórdenes en el ritmo circadiano con posi­
ble empeoramiento de la salud. Investigadores de nuestra
Universidad han puesto de manifiesto en ratones propen­
sos al envejecimiento que la administración de melatonina
puede mantener totalmente activas tanto las mitocondrias
del cerebro como las del pulmón. Puesto que su produc­
ción disminuye con la edad, se debe considerar una terapia
preventiva contra el estado oxidativo de la edad y su uso
puede conducir a la prevención de complicaciones respira­
torias en los ancianos.
Hay varios estudios que han analizado el sinergismo
entre el resveratrol y la melatonina en sus efectos neuro-
protectores. La melatonina y el resveratrol están presentes
en el vino tinto y en otros constituyentes de la dieta Medi­
terránea, lo que añade un nuevo argumento a los beneficios
de esta dieta.
La rapamicina, como ya hemos indicado, es un inmu-
nosupresor que se utiliza para evitar el rechazo de órganos
trasplantados. Sin embargo, su administración a largo pla­
zo origina efectos adversos en la salud, anemia, proteinuria
e hipercolesterolemia. Además, la inhibición crónica de
mTOR por rapamicina promueve resistencia a insulina y
diabetes en animales de laboratorio. Inhibidores caracteri­
zados de esta vía ya están clínicamente aprobados, y otros
están en fase de desarrollo. La inhibición de la mTORCl
tiene efectos positivos, aunque a veces negativos, sobre las
patologías relacionadas con el envejecimiento en organis­
mos modelo y, en algunos casos en los seres humanos. En
enfermedades neurodegenerativas, protege contra la muer­
te de neuronas dopaminérgicas en modelos de enfermedad

-56-

, tV
de Parkinson en ratón. También retrasa la progresión de
la enfermedad en modelos de ratón de la enfermedad de
Alzheimer y mejora el aprendizaje espacial y la memoria
en ratones de edad mediana. La pérdida de la función cog-
nitiva es una preocupación principal entre los geriatras con
sus pacientes de edad avanzada y es una carga significa­
tiva y creciente para la salud pública. Los inhibidores de
mTORCl tienen un efecto positivo modesto en la función
cognitiva y podrían mejorar la calidad de vida de millones
de adultos de mediana edad y mayores.
Aunque actualmente los efectos secundarios adversos
de los fármacos que se dirijan a la vía mTOR impiden su
uso en individuos por lo demás sanos, podrían algún día
llegar a ser ampliamente utilizados para retardar el enveje­
cimiento y reducir las patologías relacionadas con la edad
en los seres humanos.
Los inhibidores de mTORCl en cáncer reducen el creci­
miento de tumores de líneas celulares sólidos, pero la efica­
cia es decepcionante en ensayos clínicos, con la excepción
de carcinoma de células renales, cáncer de mama y varias
formas raras de cáncer. En la resistencia a la obesidad in­
ducida por la dieta y asociada con la edad en ratones, la
inhibición también se asocia con intolerancia a la glucosa
y resistencia a la insulina en ratones y a dislipemia en se­
res humanos. En enfermedades cardíacas, como ya hemos
comentado, se ha utilizado para prevenir la reestenosis des­
pués de la angioplastia. La rapamicina se utiliza en tera­
pias de inmunosupresión combinadas en seres humanos. El
pre-tratamiento con rapamicina mejora la función inmune
en respuestas a la tuberculosis, la gripe y la vacuna antitu-

-57-
moral en ratones y en respuestas a la vacuna de vaccinia en
primates no humanos. En la enfermedad renal disminuye
en los pacientes el rechazo y nefrotoxicidad en el aloinjerto
renal y el cáncer.
Como la lista de los efectos beneficiosos de la rapa-
micina en los modelos de invertebrados y de ratón sigue
creciendo, cada vez es más tentador especular sobre be­
neficios similares en los seres humanos. Como se ha men­
cionado anteriormente, las rapamicinas se han aprobado
clínicamente para una variedad de usos, pero aún no se han
probado contra un amplio espectro de enfermedades rela­
cionadas con la edad. Tal vez el mayor aspecto positivo
de inhibidores mTORCl es su potencial para retrasar el
deterioro cognitivo durante el envejecimiento. La eviden­
cia de la mejora de la función cognitiva en ratones de edad
tratados con rapamicina es llamativa.
La búsqueda de una forma de retrasar el envejecimiento
humano ha demostrado ser larga y difícil de alcanzar. Aun­
que todavía lejos de ser cierto, hay razones para ser opti­
mistas de que los inhibidores de mTOR pueden lograr este
objetivo. ¿Estamos finalmente en el umbral de ser capaces
de alterar fundamentalmente el envejecimiento humano?
Sólo el tiempo lo dirá, pero si el ritmo y la dirección de
los progresos recientes son una indicación, los próximos
capítulos de la historia de mTOR deberían resultar muy
interesantes.
Las poliaminas espermidina, espermina, putrescina y
cadaverina son una clase esencial de metabolitos que se
encuentran en todos los seres vivos. Cuando se altera el

-58-
metabolismo de las poliaminas, una plétora de procesos
celulares se ven afectados, incluyendo la transcripción,
la traducción, la regulación de la expresión génica, la au-
tofagia y la resistencia al estrés. Como resultado de ello,
el papel de las poliaminas se ha asociado con el creci­
miento celular, el envejecimiento, la memoria, las enfer­
medades neurodegenerativas, los trastornos metabólicos
y el cáncer.
La espermidina es una poliamina natural involucrada
en muchas funciones celulares importantes, cuya suple-
mentación en los alimentos o el agua aumenta la vida y la
resistencia al estrés, disminuye la aparición de la patolo­
gías relacionada con la edad y la pérdida de la capacidad
locomotora en varios organismos modelo. El mecanismo
de acción de la espermidina sobre el envejecimiento ha
sido principalmente relacionada con la hipoacetilación
general de proteínas que posteriormente inducen la au-
tofagia. Se ha sugerido que la espermidina afecta al m e­
tabolismo lipídico: moscas alimentadas con espermidina
contienen más triglicéridos y muestran perfiles de ácidos
grasos y fosfolípidos alterados. Se indica que todos esos
cambios metabólicos están regulados a través de autofa-
gia y sugieren un mecanismo de acción adicional y no­
vedoso para la autofagia inducida por espermidina m e­
diada por lípidos. Sin embargo, la investigación reciente
muestra que espermidina puede actuar a través de otros
mecanismos, a saber, la reducción de la inflamación, y
la regulación del crecimiento celular. Se sugiere que la
vía principal utilizada por la espermidina para activar sus
efectos es la vía MAPK. Dado que las poliaminas pueden

-59-
interactuar con muchas moléculas, no es de extrañar que
afecten el envejecimiento a través de varios mecanismos.
También determinados ácidos grasos han demostra­
do mediante análisis metabolómicos que los metabolitos
anti-envejecimiento se agotan por el palmitato, pero au­
mentan por oleato in vivo. Recientemente se ha descrito
que los ácidos grasos saturados e insaturados desencade­
nan la autofagia a través de distintas vías de transducción
de señales. Se han explorado los efectos metabólicos de
la dosis de inducción de autofagia de palmitato y oleato
en ratones. La espectrometría de masas acoplada a aná­
lisis de componentes principales reveló que palmítico y
oleico inducen cambios bien distinguibles en metabolitos
circulantes, así como en el perfil metabólico del hígado,
el corazón y el músculo esquelético. Es importante des­
tacar que el ácido palmítico, pero no el oleico, provoca el
agotamiento de múltiples aminoácidos inhibidores de la
autofagia en el hígado. A la inversa, el ácido oleico au­
menta los niveles hepáticos de nicotinamida adenina di-
nucleótido (NAD+) cofactor obligado para las sirtuínas,
enzimas estimuladoras de la autofagia. Por otra parte, el
palmítico (pero no el oleico) elevan las concentraciones
de acil-carnitina en el corazón, un fenómeno que tal vez
está vinculado a su cardiotoxicidad. El ácido palmítico
también agota el hígado de espermina y espermidina, 2
poliaminas, que como hemos visto, tienen un papel en la
longevidad. Los cambios metabólicos impuestos por es­
tos ácidos grasos insaturado y saturado pueden contribuir,
respectivamente a los efectos que promueven la salud y
su deterioro.

-60-
La metformina, una biguanidina aislada por primera
vez de la planta Gallega officinalis, es el medicamento más
utilizado para el tratamiento de la diabetes. Disminuye la
gluconeogénesis hepática e incrementa la sensibilidad a la
insulina. Compromete la producción de ATP en la mito-
condria, incrementando la razón AMP/ATP que activa la
AMPK (AMP kinasa), implicada en el balance energéti­
co y en el metabolismo de la glucosa. La conexión de la
AMPK con la diabetes ha llevado a comprender mejor el
mecanismo de acción de la metformina, de la que se sabía
que inhibía la producción de glucosa en el hígado, incre­
mentaba la captación de glucosa por el tejido muscular y
hacía disminuir los depósitos lipidíeos hepáticos en ratones
obesos. Curiosamente la AMPK se activa también por res­
tricción calórica. Se ha demostrado que las intervenciones
farmacológicas con metformina retrasan el envejecimien­
to y la incidencia de enfermedades relacionas con la edad.
Además, a nivel bioquímico, la metformina está asociada
con la inhibición de la inflamación crónica y la reducción
de marcadores del estrés oxidativo, dos factores que com­
prometen la salud en el envejecimiento.
Se ha descrito que la AMPK también se activa por una
serie de compuestos de origen vegetal tales como el resve-
ratrol presente en las uvas en respuesta a infecciones fun-
gicas; la epigalocatequina galato (EGCG), presente en el
té verde; la capsaicinas presente en los pimientos picantes;
la quercetina, un flavonoide que se encuentra en muchos
vegetales; la curcumina, extraída de la cúrcuma un compo­
nente del curry; así como el salicilato, aislado de la corteza
del sauce. El mecanismo común de todos ellos es la inhibi­

-61-
ción de la actividad mitocondrial con el consiguiente des­
censo del estado energético. Se conoce que el resveratrol y
la ECGC son inhibidores de la ATP sintasa, mientras que
la curcumina es un desacoplante de la cadena respiratoria y
la fosforilación oxidativa. Por ello, se les considera como
moléculas potencialmente favorables para la promoción de
una longevidad saludable.
Para terminar me gustaría recoger algunos frases que
diversos autores han expresado sobre el envejecimiento.
Ya Epicuro, en siglo III antes de Cristo, en su carta a Men-
ceo decía que “ninguno por llegar a la vejez se canse de
filosofar” Rita Levi-Montalcini, Premio Nobel de Fisio­
logía y Medicina en 1986, que vivió 103 años, escribía a
los 92, “El cuerpo se me arruga, es inevitable, pero no el
cerebro. Mantón tu cerebro ilusionado y activo, hazlo fun­
cionar y nunca se degenerará” En términos parecidos se ha
expresado el psiquiatra Luis Rojas Marcos cuando en su
libro “Nuestra felicidad” dice “preparamos para envejecer
bien no solo es posible, sino deseable” y añade “Las per­
sonas mayores que conservan activo el cuerpo y la mente
y se esfuerzan en aprender cosas nuevas y mantenerse al
día experimentan una vejez más gratificante” El director de
cine Igmar Bergman, con una filmografía muy ligada a la
muerte, miraba la vejez con optimismo al decir “Envejecer
es como escalar una gran montaña; mientras se sube las
fuerzas disminuyen, pero la mirada es más libre, la vista
más amplia y serena” Finalmente el Papa Francisco, Jorge
Bergoglio ha afirmado “Los viejos tienen la sabiduría de
haber caminado. Donemos a los jóvenes la sabiduría de
nuestra vejez”

-62-
¿Está en nuestras manos intentar amortiguar el proceso
del envejecimiento? El hecho de que podamos envejecer
bien depende de muchos factores. El ritmo de descenso
de la capacidad funcional de una persona está determina­
do, como hemos visto, en un 25% aproximadamente por
nuestros genes, pero el resto depende de nuestro compor­
tamiento y las cosas a las que nos exponemos a lo largo de
la vida. Entre ellas, como ya hemos indicado, cabe men­
cionar lo que comemos, la actividad física y mental que
realizamos y nuestra exposición a riesgos como el hábito
de fumar, el consumo nocivo de alcohol o la exposición a
sustancias tóxicas.
En definitiva, nuestra historia biológica está escrita en
los genes como un borrador, pero las condiciones ambien­
tales, entre ellas la dieta y la actividad física y mental, ha­
cen las correcciones oportunas para sacar a la luz la edición
definitiva.

-63-
Bibliografía

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