Abstrak Guillain-Barre ´ syndrome (GBS) adalah neuropati autoimun akut, sering setelah infeksi.

Antibodi antigangliosida serum sering meningkat pada titer. Antibodi tersebut adalah penanda
diagnostik yang berguna dan kemungkinan faktor patogenetik. Data terbaru menunjukkan bahwa
serum dari beberapa pasien dengan GBS bereaksi dengan ganglioside complexes (GSCs) yang terdiri
dari dua gangliosida yang berbeda, tetapi tidak dengan setiap gangliosida konstituen. Antibodi
tersebut dapat secara khusus mengenali epitop konformasi baru yang dibentuk oleh dua gangliosida.
Khususnya, antibodi terhadap kompleks GD1a / GD1b dan / atau GD1b / GT1b terkait dengan GBS
berat yang membutuhkan ventilasi buatan. Antibodi untuk GM1 / GalNAc-GD1a dan mereka untuk
GSCs mengandung

GQ1b atau GT1a masing-masing terkait dengan motor GBS murni dan sindrom Fisher. Sebaliknya,
aktivitas pengikatan antibodi yang sangat spesifik untuk GD1b sangat dihambat oleh penambahan
GD1a ke GD1b. Gangliosida bersama dengan komponen lain sebagai kolesterol dikenal untuk
membentuk rakit lipid, di mana dua gangliosida yang berbeda dapat membentuk epitop konformasi
baru. Investigasi masa depan diperlukan untuk menjelaskan peran GSC dalam membran plasma dan
relevansi klinis antibodi anti-GSC.

Antibodi anti-gangliosida, sebagian besar tipe IgG, terdapat dalam serum dari sekitar 60% pasien
dengan sindrom GuillainBarre (GBS), polirikuloneuropati yang dimediasi oleh imun (Willison dan Yuki
2002; Kusunoki dkk. 2008; Van Doorn et al. 2008). Karena kehadiran antibodi antigangliosida pada
sera fase akut merupakan ciri khas GBS, antibodi tersebut dapat digunakan sebagai penanda
diagnostik GBS. Ada banyak spesies molekuler gangliosida, dinamakan tergantung pada urutan
karbohidrat. Setiap ganglioside memiliki distribusi yang unik dalam PNS. Mengingat gangliosida
terlokalisir dalam membran plasma dengan bagian karbohidratnya diperluas ke ruang ekstraseluler,
antibodi anti-gangliosida dapat berfungsi dalam patogenesis GBS melalui interaksi antibodi-antigen
dalam PNS. Antibodi IgG anti-GQ1b adalah salah satu antibodi yang paling banyak dipelajari.
Antibodi Ig anti-GQ1b secara spesifik terkait dengan varian GBS, sindrom Fisher (FS) yang dicirikan
oleh ophthalmoplegia dan ataxia (Chiba et al. 1992). Antibodi monoklonal anti-GQ1b secara khusus
immunostains paranodal myelin saraf kranial manusia innervating otot ekstraokular (Chiba et al.
1993) dan beberapa neuron besar di ganglia akar dorsal (Kusunoki et al. 1999). Baru-baru ini telah
dilaporkan bahwa sambungan neuromuskular otot ekstraokular manusia sangat terikat oleh antibodi
terhadap GQ1b dan GT1a (Liu et al. 2009). Dengan demikian, antibodi anti-GQ1b dapat
menyebabkan opthalmoplegia dan ataksia dengan mengikat ke daerah di mana GQ1b terlokalisasi.
Pengukuran antibodi anti-ganglioside telah dilakukan dengan ELISA atau TLC-immunostaining
dengan penggunaan antigen ganglioside tunggal yang telah dimurnikan. Gagliosida memiliki
karakteristik membentuk gugus dalam membran plasma (Hakomori 2002). Dalam kelompok,
struktur karbohidrat ganglioside dapat berinteraksi satu sama lain untuk membentuk epitop baru.
Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa beberapa pasien GBS memiliki antibodi serum yang secara
khusus mengenali glycoepitopes baru yang dibentuk oleh dua molekul gangliosida dan diberi nama
antibodi seperti antibodi anti-ganglioside kompleks (GSID) '(Kaida et al. 2004).

Antibodi untuk kompleks ganglioside di GBS

Antibodi terhadap kompleks GD1a / GD1b dan GD1b / GT1b pada antibodi kompleks GBS Anti-GD1a
/ GD1b yang parah adalah antibodi teridentifikasi pertama terhadap GSC. Kami menyelidiki serum
dari pasien GBS yang menunjukkan tetraparesis akut berat dan diperlukan ventilasi buatan. Kami
menemukan sebuah band imuno-reaktif yang tidak teridentifikasi dalam posisi tepat di bawah GD1
pada TLC fraksi gangliosida mentah dari otak bovine. Serum tidak reaktif dengan gangliosida
purifikasi seperti GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD3, GalNAc– GD1a, GT1b, dan GQ1b. Tetapi
serum IgG terikat kuat dengan baik dilapisi dengan campuran GD1a dan GD1b gangliosides (GD1a /
GD1b kompleks). Ketika GD1a dan GD1b dikembangkan di jalur yang sama pada TLC menggunakan
pelarut berkembang, kloroform / metanol / 0,2% CaCl2Æ2H2O (50: 45: 10), serum IgG sangat
immunostained hanya bagian tumpang tindih antara GD1a dan GD1b. Ketika pelarut berkembang
lainnya (C / M / 0,2% CaCl2Æ2H2O, 30/65/10) yang benar-benar memisahkan posisi GD1a dan GD1b
digunakan, tidak ada imunoreaksi yang teridentifikasi. Data tersebut menunjukkan bahwa
pencampuran GD1a dan GD1b dapat menghasilkan glycoepitope konformasi baru yang berbeda dari
GD1a atau GD1b saja dan antibodi dalam serum dari pasien di atas dapat secara khusus mengenali
glycoepitope baru. Kami selanjutnya menginvestigasi antibodi dalam serum dari 234 pasien GBS
dengan ELISA menggunakan campuran dua dari empat gangliosida utama (GM1, GD1a, GD1b dan
GT1b) (Kaida et al. 2007). Sera dengan antibodi anti-GSC sering menunjukkan reaktivitas tingkat
tertentu dengan gangliosida konstituen GSC. Ketika kepadatan optik untuk antibodi anti-GD1a /
GD1b adalah 0,2 lebih tinggi daripada yang berhubungan dengan antibodi antiGD1a atau anti-GD1b
atau lebih dari jumlah antibodi anti-GD1a dan anti-GD1b, sera dianggap anti -GD1a / GD1b-positif.
Kriteria yang sama juga diterapkan pada GSC yang lain. Nilai cutoff (0,2) untuk antibodi anti-GSC
diputuskan secara sewenang-wenang. Hasilnya menunjukkan bahwa 39 dari 234 pasien (17%)
memiliki antibodi terhadap setidaknya satu dari campuran antigen. Semua 39 pasien memiliki
antibodi anti-GM1 / GD1a, 27 memiliki antibodi anti-GM1 / GT1b, 16 memiliki antibodi anti-GD1a /
GD1b, dan 13 memiliki antibodi GD1b / GT1b. Sebagian besar antibodi anti-GD1a / GD1b atau
antiGD1b / GT1b bereaksi juga dengan GM1 / GT1b juga

sebagai GM1 / GD1a. Penelitian Immunoabsorption menyarankan bahwa antibodi antiGSC secara
khusus bereaksi dengan glycoepitopes berkerumun umum untuk GSC ini, daripada secara individual
dengan masing-masing GSC. Sebuah epitop yang dibentuk oleh kombinasi [Galb13GalNAc] dan
[NeuAca2-3Galb1-3GalNAc] di bagian terminal dari struktur ganglio-N-tetraose kemungkinan penting
untuk pengikatan antibodi. Di antara mereka, antibodi terhadap kompleks GD1a / GD1b dan GD1b /
GT1b secara signifikan terkait dengan GBS berat yang membutuhkan ventilasi buatan (Kaida et al.
2007). Antibodi tersebut dapat menjadi penanda yang berguna untuk GBS yang parah. Penelitian di
masa depan diperlukan untuk memperjelas mengapa antibodi anti-GD1a / GD1b dan GD1b / GT1b
terkait dengan cacat berat.

Antibodi untuk kompleks ganglioside termasuk GQ1b Karena FS dianggap sebagai varian dari GBS,
kami memperluas penyelidikan antibodi anti-GSC untuk pasien FS. Kehadiran anti-ganglioside
complexes antibodi di FS karena itu diselidiki dengan ELISA menggunakan tujuh antigen ganglioside;
GM1, GM2, GD1a, GD1b, GT1a, GT1b dan GQ1b (Kaida et al. 2006). Sampel serum fase akut
dikumpulkan dari 12 pasien FS, 10 di antaranya memiliki antibodi IgG anti-GQ1b. Hasil ELISA
menunjukkan bahwa tujuh pasien memiliki antibodi untuk GSC seperti GQ1b / GM1, GQ1b / GD1b,
GQ1b / GD1a, GQ1b / GD1b, GT1a / GM1, GT1a / GD1b, dan GT1a / GD1a, tetapi tidak ke kompleks
tanpa GQ1b dan GT1a . Satu pasien tidak memiliki antibodi anti-GQ1b atau anti-GT1a, tetapi
memiliki antibodi terhadap GQ1b / GM1 dan GT1a / GM1. Immunoreactivities spesifik terhadap
bagian tumpang tindih dari dua gangliosida dikonfirmasi oleh TLC-immunostaining. Berbeda dengan
GBS, tidak ada pasien FS yang memiliki antibodi terhadap kompleks yang terdiri dari dua dari empat
gangliosida utama, GM1, GD1a, GD1b dan GT1b. Hasil uji antibodi anti-GSC pada sejumlah besar
pasien dengan FS dan mereka dengan GBS dengan opthalmoplegia menunjukkan bahwa antibodi
serum dapat dibagi menjadi tiga kelompok (Kanzaki et al. 2008): (i) antibodi khusus untuk GQ1b dan
/ atau GT1a tanpa reaktivitas anti-GSC; (ii) antibodi yang mengenali kombinasi [Galb1-3GalNAc] dan
[NeuAca2-8 NeuAca2-3Galb1-3GalNAc] di residu terminal struktur ganglio-N-tetraose, seperti
antibodi untuk GQ1b / GM1, GQ1b / GD1b, GT1a / GM1, GT1a / GD1b (Gbr. 1); dan (iii) antibodi yang
mengenali kombinasi [NeuAca2-3Galb1-3GalNAc] dan [NeuAca2-8 NeuAca2-3Galb1-3GalNAc] di
residu terminal, seperti antibodi untuk GQ1b / GD1a, GT1a / GD1a, GQ1b / GT1b, GT1a / GT1b.
Selain itu, laporan terbaru menunjukkan bahwa beberapa pasien memiliki antibodi yang spesifik
untuk GQ1b / GA1 (Ogawa et al. 2009). Tanda-tanda sensorik jarang terjadi pada pasien FS dengan
antibodi terhadap GQ1b / GM1 tetapi sering terjadi pada pasien dengan tipe antibodi lainnya.
Namun, relevansi klinis antibodi anti-GSC tersebut perlu diselidiki di masa depan.

Antibodi untuk GM1 / GalNAc-GD1a kompleks pada motor IgBS IgG antibodi murni terhadap GM1
atau yang melawan GalNAc-GD1a diketahui berkorelasi erat dengan neuropati akson motorik akut
(Kaida et al. 2000; Willison dan Yuki 2002). Kami menyelidiki aktivitas antibodi terhadap campuran
GM1 dan GalNAc-GD1a (GM1 / GalNAc- GD1a kompleks) pada populasi besar pasien dengan GBS.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa sepuluh dari 224 pasien GBS memiliki antibodi IgG ke kompleks
GM1 / GalNAc-GD1a (Kaida et al. 2008a). Kami kemudian menganalisis temuan klinis dan
elektrofisiologi dari 10 pasien yang anti-GM1 / GalNAc-GD1a-positif. Infeksi pernapasan mendahului
onset neurologis pada enam kasus dan infeksi gastrointestinal pada dua kasus. Oleh karena itu,
meskipun Campylobacter jejuni adalah agen infeksi yang sering menyebabkan infeksi anteseden
kasus GBS dengan antibodi anti-GM1 dan anti-GalNAc-GD1a, C. jejuni mungkin bukan agen infeksi
utama yang menyebabkan antibodi anti-GM1 / GalNAc-GD1a . Keterlibatan saraf kranial dan tanda-
tanda sensorik jarang terjadi. Blok konduksi motorik awal pada segmen saraf menengah ditemukan
pada lima pasien. Umumnya, respons terhadap terapi itu baik. Menurut kriteria yang ditetapkan
oleh Hadden et al. (1998), empat dikategorikan sebagai demyelinative dan dua aksonal. Ketika dinilai
oleh kriteria lain (Ho et al. 1995), empat demyelinative dan tiga aksonal.

Temuan klinis dari 10 pasien GBS konsisten dengan varian motorik murni GBS. Gambaran klinis anti-
GM1 / GalNAc-GD1a IgG-positif GBS menyerupai neuropati blok konduksi motorik akut (AMCBN),
mengingat fungsi sensorik diawetkan, blok konduksi dini pada segmen saraf menengah dan
pemulihan yang baik (Capasso et al. 2003) . Antibodi IgG anti-GM1 (dan kadang-kadang antibodi
anti-GalNAc-GD1a) dilaporkan dalam serum mereka. Namun, antibodi IgG anti-GM1 atau anti-
GalNAc-GD1a sering terdeteksi pada sera tipe neuropati motorik akson akut GBS dan blok konduksi
tidak umum dalam kasus tersebut. Antibodi anti-GM1 / GalNAc-GD1a cenderung menyebabkan
perubahan reversibel dini pada aksolemma dan mungkin lebih erat terkait dengan AMCBN
dibandingkan antibodi anti-GM1 atau anti-GalNAc-GD1a. GM1 dan GalNAc-GD1a dapat membentuk
kompleks di axolemma pada node Ranvier atau paranode saraf motorik, dan mungkin menjadi target
antigen dalam motor GBS murni; terutama dalam bentuk AMCBN. Antibodi anti-GSCs perwakilan di
GBS dan FS tercantum dalam Tabel 1.
Antibodi terhadap kompleks ganglioside pada neuropati kronis

Nobile-Orazio dkk. (2010) meneliti serum IgM antibodi untuk GSCs dalam neuropati kronis seperti
neuropati motor multifokal, polipikardoneuropati peradangan demielinat kronis dan neuropati
paraproteinemia IgM. Akibatnya, salah satu dari 34 pasien polirikuloneuropati demyelinating kronis
inflamasi memiliki aktivitas antibodi IgM untuk GT1b / GM1 dan GT1b / GM2, dan satu dari 23 pasien
neuropati paraproteinemic IgM memiliki aktivitas IgM anti-GM2 / GD1b.

kompleks
Dalam GBS dan gangguan terkait setelah infeksi C. jejuni, antibodi anti-ganglioside ditunjukkan untuk
dipengaruhi oleh reaksi kekebalan terhadap lipo-oligosakarida (LOS) patogen yang menyebabkan
infeksi sebelumnya (Willison dan Yuki 2002; Van Doorn dkk. 2008). Mekanisme serupa dapat
dispekulasikan dalam produksi antibodi anti-GSC. Kuijf dkk. (2007) baru-baru ini melaporkan bahwa
antibodi anti-GSC sebagai anti-GM1 / GD1a dan GQ1b / GD1a bereaksi silang terhadap LOS dari
strain C. jejuni autologus, secara tidak langsung menunjukkan bahwa LOS mengandung struktur
mirip GSC. Namun, struktur karbohidrat yang diekspresikan dalam LOS mungkin bukan merupakan
kombinasi dari dua rantai karbohidrat yang diharapkan dari reaktivitas antibodi anti-GSC serum.

Penghambatan reaktivitas antibodi anti-ganglioside oleh ganglioside koeksistensi lainnya

Jika interaksi dua gangliosida menciptakan epitop baru dengan perubahan konformasi, aktivitas
mengikat antibodi yang sangat spesifik untuk satu ganglioside dapat dikurangi dengan penambahan
ganglioside lain untuk membuat campuran antigen. Kami meneliti serum dari 17 pasien GBS yang
memiliki antibodi IgG reaktif hanya dengan GD1b dalam uji antibodi rutin. Untuk sera tersebut,
aktivitas antibodi terhadap campuran GD1b dan ganglioside lainnya diperiksa dan dibandingkan
aktivitas dengan yang melawan GD1b saja. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan GD1a,
GT1a, GT1b, GQ1b dan GalNAc- GD1a ke GD1b menyebabkan penurunan tajam dari aktivitas
pengikatan antibodi anti-GD1b, menunjukkan bahwa gangliosida tersebut dapat berinteraksi dengan
GD1b untuk membuat epitop baru yang tidak dapat dengan mudah. diakui oleh antibodi anti-GD1b
(Kaida et al. 2008b). Selain itu, tingkat pengurangan aktivitas mengikat yang disebabkan oleh
penambahan gangliosides seperti GD1a, GT1b, GQ1b dan GalNAc-GD1a secara signifikan lebih
banyak pada antibodi dari pasien ataksik dibandingkan pada pasien non-ataksik. Penambahan
ganglioside lain dapat menyebabkan perubahan konformasi. Oleh karena itu, semakin spesifik
antibodi, semakin memengaruhi reaktifitasnya. Oleh karena itu disarankan bahwa antibodi IgG anti-
GD1b pada pasien ataksik mungkin lebih spesifik untuk GD1b dibandingkan pada pasien tanpa
ataksia. Ini dapat memberikan bukti lebih lanjut untuk hubungan antara antibodi anti-GD1b dan
ataksia (Kusunoki et al. 1996). Dengan demikian, antibodi yang spesifik untuk kompleks GD1a / GD1b
terkait dengan GBS yang parah (Gambar. 2) dan spesifik untuk GD1b sendiri dikaitkan dengan
perkembangan ataksia (Gambar 3). Efek penghambatan serupa dari gangliosida tetangga baru-baru
ini telah dilaporkan dalam kasus antibodi anti-GM1 oleh

Greenshields dkk. (2009). Efek negatif oleh kompleks gangaliosida pada pengikatan antibodi IgM
anti-GM1 dalam serum dari pasien dengan neuropati yang dimediasi imun yang kronis, terutama
neuropati motor multifokal, juga telah dilaporkan (Nobile-Orazio et al. 2010).
Studi masa depan pada antibodi anti-GSC dalam patogenesis neuropati autoimun

Gangliosida terletak di membran sel dengan porsi karbohidrat pada permukaan luar, dan lebih
istimewa dikemas dengan kolesterol, membentuk rakit lipid. Dalam rakit, gangliosida dianggap
berinteraksi dengan reseptor transmembran penting atau transduser sinyal (Simons dan Ikonen
1997; Hakomori 2002). Antibodi anti-GSC dapat menyebabkan disfungsi sel akson atau sel Schwann
melalui pengikatannya ke epitop glikosfingolipid dalam plasma membrane microdomains. Studi
masa depan pada lokalisasi setiap kompleks ganglioside diperlukan. Model binatang dari neuropati
autoimun yang dimediasi oleh antibodi anti-GSC juga harus dikembangkan. Investigasi semacam itu
dapat mengarah pada pemahaman tentang peran GSC dalam membran plasma dan relevansi klinis
antibodi antiGSC.
Ucapan terima kasih

Pekerjaan ini didukung oleh Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Olahraga, Sains dan Teknologi
Jepang (Hibah-dalam-Bantuan untuk Penelitian Ilmiah, 21390273) dan Departemen Tenaga
Kesehatan, dan Kesejahteraan Jepang (Hibah Penelitian Ilmu Kesehatan dan Tenaga Kerja untuk
Penelitian tentang penyakit keras (Neuroimmunological Diseases) (H20-016) dan untuk Penelitian
Komprehensif tentang Kesehatan dan Kesejahteraan Penyandang Cacat, H21-012).