RESEPTOR ASETILKOLIN-NIKOTINIK

Reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR)) adalah suatu kanal ion teraktivasi

ligan,yang memediasi neurotransmisi di sambungan neuromuskularis, ganglia
otonom,dan dibeberapa lokasi di sistem saraf pusat. nAChR memiliki beberapa
subtipe yang berbeda.Subtipe ini dapat distimulasi oleh neurotransmitter
asetilkolin,nikotin produk alam, atau oleh senyawa-senyawa sintesis. nAChR adalah
suatu prototipe untuk suatu superfamili protein, yang termasuk reseptor untuk asam
amino yang bersifat memacu (misalnya glutamat dan aspartat) dan asam amino
penghambat, asam gamma-amino butirat (GABA) dan glisin, serta reseptor 5𝐻𝑇3
serotonin.

Sama halnya dengan kebanyakan kanal ion yang teraktivasi ligan, nAChR
bersifat homopentamerik atau heteropentamerik; masing-masing monomer termasuk
pada rangkaian 8 subunit alfa atau 3 subunit beta (𝑎𝑙𝑝ℎ𝑎2−9′ 𝑏𝑒𝑡𝑎2−4). Meskipun
masing-masing subunit memiliki empat wilayah transmembran, tapak pengikatan
agonis terletak di permukaan subunit.Ligan alami maupun ligan sintesis dapat
memperlihatkan afinitas yang bervariasi terhadap subtipe reseptor yang berbeda.
Misalnya, nikotin memiliki Kd dengan 1nM untuk nAChR alfa1-beta2, namun hanya
4µM untuk isoform alfa7-alfa7.

Dari sisi struktur, nAChR memiliki empat subunit yang homolog, dengan
serat 𝛼2 βγδ stoikiometri dalam bentuk embrio dan 𝛼2 βεδ dalam bentuk dewasa;
subunit ini terakit secara pseudosimetris sebagai tiga lingkaran konsentris di sekitar
kanal perembesa ion. nAChR terdiri dari tiga wilayah, yakni suatu wilayah
ekstraseluler terminus N, suatu wilayah transmembran, dan suatu wilayah intraseluler
yang lebih kecil, sehingga membentuk bangunan sepanjang -160 A ke arah tegak
lurus bidang membran. Tapak ini asetilkolin (Ach) terletak dipermukaan subunit
pada wilayah ekstraseluler; dan heliks M2 merupakan suatu kanal khusus untuk
kation aksial di wilayah TM. Lingkaran paling dalam dari lima segmen M2
membentuk dinding pori kanal ion nAChR. Di dalam sistem saraf pusat, kanal-kanal
nikotinik memediasi mayoritas eksitasi secara cepat hanya di gonglia otonom, namun
juga terdapat di lokasi prasinaptik.

nAChR sistem saraf pusat tersebar luas di seluruh wilayah otak yang terkait
dengan depresi, seperti daerah ventral lokus koeruleus, dan nukleus rafe dorsal. Aksi
utamanya diperkirakan terjadi dalam pengaturan sistem-sistem neurotransmitterlain,
terutama dopamin, melalui efek langsung dan tidak langsung, serta sistem
glutamatergik n-metil-D-aspartat (NMDA). nAChR juga terlibat dalam sistem
neurobiologis lain yang mengalami kekacauan saat terjadinya depresi, seperti askis
hipotalamus pituitari-adrenal. nAChR ditemukan di terminal prasinaptik neuron-
neuron faktor yang dapat menghambat pelepasan kortikodteroid,sedangkan antagonis
nAChR spertinya berperan dalam inflamasi. nAChR mengatur jalur anti-inflamasi
kolinergik, aktivasi saraf vagus dapat mengurangi inflamasi dengan berkurangnya
aktivitas makrofag perifer yang dimediasi melalui nAChR α7. nAChR dapat menjadi
target kerja obat untuk depresi. Beberapa contohnya antara lain : mekamilamin,
sitisin, vareniklin, dan sazetidin-A.

Mekamilamin adalah suatu antagonis nAChR yang bersifat nonselektif dan

nonkompetitif, dan berasal dari kamfen. Mekanilamin pertama dikembangkan pada
tahun 1950-an dan digunakan secara klinis sebagai obat antihipertensi, meskipun
penggunaannya terbatas karena efek samping anti-kolinergik dengan dosis terapi.
Setelah munculnya sejumlah studi klinis yang menunjukkan khasiat mekamilamin
untuk memperkuat khasiat antidepresan primer, sejumlah studi preklinis mulai
mengevaluasi penggunaannya untuk pengobatan depresi pada hewan model.

Sitisin (suatu agonis parsial pada nAChR α4β2) diekstraksi dari biji Cystisus
labornum (Akasia Golden Rain). Sitisin pertama dikembangkan sebagai obat
berhenti merokok yang murah di bekas negara-negara Blok Timur pada tahun 1950-
an dan masih ada sebagai suatu obat berhenti merokok over-the-counter di Rusia.
Sitisin merupakan struktur induk bagi senyawa-senyawa mirip piridin lainnya,
seperti vareniklin, dianicli, dan sazetidin.

Vareniklin (suatu agonis parsial pada nAChR α4β2 dengan afinitas tinggi dan
agonis penuh pada nAChR α7) disintesis dari senyawa induknya (sitisin) dalam
rangka mencari obat-obatan baru untuk berhenti merokok. Pada model preklinis,
vereniklin menghasilkan efek mirip antidepresan ringan selama FST, sebanding
dengan sertralin SSRI namun lebih dari amitriptilin TCA. Akan tetapi, jika diberikan
bersama dengan sentralin, vareniklin mampu memperbaiki kinerja FST secara
bermakna. Efek ini terlihat dengan dosis vreniklin yang lebih rendah, yang
menunjukkan suatu efek terbalik yang tergantung dosis.
 Sazetidin-A adalah salah satu senyawa terbaru yang bekerja pada nAChR
α4β2. Sazetidin-A diperkirakan bekerja dengan carayang berbeda dari analog sitisin
lainnya, karena sazetidin-A mengikat diri dan mendesensitasi nAChR α4β2 tanpa
aktivasi dan bekerja pada subunit β2. Sejumlah studi terbaru jugan menunjukkan
efek mirip antidepresan selama TST dan FST.