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VALBIOTIS

28 avril 2017

Le premier traitement pour le prédiabète


Créée en 2014, la société Valbiotis intervient dans le domaine de la nutrition santé ou Nutrition Healthcare. Elle y
développe deux types de produits de nutrition santé à base d'extraits de plantes alimentaires :
1/ des compléments santé consistant en des solutions de prévention, destinées à la réduction de facteurs (et
Actionnariat
états) de risque de certaines maladies cardio-métaboliques ; (leur objectif : retarder l'apparition d'une pathologie
Fondateurs 62,0% voire éviter qu'un état jugé à risque n'évolue vers une pathologie), et 2/ des produits de nutrition médicale
Sofimac Partner 20,0% consistant en un accompagnement nutritionnel de patients atteints de certaines pathologies nécessitant une
Poitou Charente Innovation 12,0% alimentation spécifique.
Nestadio 6,0%
Le diabète de type 2 est une pandémie qui touche 415 millions de personnes dans le monde. Il est à l'origine de
5 millions de décès en 2015. Cette indication a mobilisé près de 673 milliards de dollars de dépenses de santé à
travers le monde. Cette pathologie est irréversible dans une très grande majorité de cas. Le prédiabète est le
stade précurseur du diabète et se caractérise par une glycémie à jeun comprise entre 1 g/L et 1,26 g/L, selon
l'ADA (American Diabete Association). Cet état est réversible, à l'inverse du diabète. Le prédiabète touche 527
16 17e 18e millions de personnes dans le monde.

Le principe actif de Valedia®, le Totum 63, agit sur les paramètres clés du métabolisme tels que les glucides et
Cash Flow Libre -1,3 -3,5 -6,8 les lipides sur la base de résultats précliniques et cliniques (Phase I/II). Ce produit agirait au niveau du microbiote
Inv. financiers - - - et pourrait ainsi apporter une solution aux prédiabétiques dans un contexte de vide thérapeutique.
Augmentation capital 0,9 1,5 0,0 En effet, les praticiens ne peuvent pas prescrire d'antidiabétiques aux patients prédiabétiques. Valedia®, élaboré
Var Trésorerie -0,1 -2,0 -6,8 à partir de Totum 63, pourrait adresser un marché significatif et serait ainsi éligible à un accord avec un
Trésorerie nette 0,5 -1,5 -8,3 industriel.
Trésorerie nette / Action - - - De plus, le profil de régulation des lipides du Totum 63 ouvre des perspectives dans la stéatose hépatique non
alcoolique (la NASH - Non Alcoolic Stéato Hepatitis); pour les personnes présentant une stéatose hépatique non-
Prod. d'exploitation 0,6 0,0 0,0 alcoolique au stade précurseur, non atteintes encore d’une NASH à proprement parlé. Dans ce cas, le VAL63
NALFD, élaboré à partir du Totum 63, pourrait avoir une valorisation économique significative à travers un
ROP -0,6 -3,5 -6,7
partenariat puisque la NASH fait l'objet d'un intérêt croissant de la part des groupes pharmaceutiques.
% Prod. exploitation ns ns ns
RN pdg publié -0,6 -3,5 -6,7 L'appétit des industriels pour ces approches nutraceutiques s'est renforcé récemment avec la signature de deux
% Prod. exploitation ns ns ns accords clés entre Ipsen et Probi d'une part, Neslté Health Science et Sérès de l'autre. Ces accords ont été
conclus sans que les produits ne disposent d'une allégation santé. La qualité des résultats cliniques devant suffire,
à leurs yeux, pour garantir la commercialisation. L'accord signé entre Nestlé Health Science et Sérès se
caractérise par un montant de 120 M$ à la signature et une valeur totale d'1,9 Md$ couvrant plusieurs produits.
Dans le prédiabète, la position des autorités réglementaires visant à interdire l'usage des antidiabétiques pour les
prédiabétiques ouvre la voie à une solution nutraceutique/probiotiques. Par ailleurs, certains groupes
pharmaceutiques ont expérimenté avec succès la combinaison de produits nutraceutiques et pharmaceutiques
Arnaud Guérin, Analyste Financier (J&J dans le cas de la constipation aiguë).

La plateforme de développement de Valbiotis lui a permis de développer trois autres candidats à une allégation
+33 (0)2 40 44 94 42
santé ciblant d'autres états à risque ou des facteurs aggravant de pathologies cardio-métaboliques. Les
guerin@portzamparc.fr
demandes d'allégation reposeront sur le facteur de risque principal ou communément admis par la communauté
scientifique.
Le portefeuille de produits comporte aussi un produit destiné à la nutrition médicale pour des patients atteints de
NASH ou de diabète de type 2.

La valorisation de Valbiotis repose sur une logique de licence qui permet de dégager
une valorisation pré-monnaie, pré-décote de 49,8 M€ sur la base d'une méthodologie DCF.
Sommaire

L'EQUIPE DE DIRECTION ........................................................................................................................... 3

ORGANIGRAMME SIMPLIFIE ..................................................................................................................... 3

MATRICE SWOT ........................................................................................................................................ 4

HISTORIQUE DE LA SOCIETE ..................................................................................................................... 5

1. LE MARCHE NUTRACEUTIQUE........................................................................................................... 7

1.1. LE SEGMENT DIVERSIFIE DES SUPPLEMENTS DIETETIQUES .......................................................................................................... 7


1.2. PREVENTION VS TRAITEMENT .............................................................................................................................................. 8
1.3. UN CADRE REGLEMENTAIRE ADAPTE ..................................................................................................................................... 8
A) LA REGLEMENTATION EUROPEENNE, EFSA ............................................................................................................................ 9
B) LA REGLEMENTATION AMERICAINE, FDA ............................................................................................................................. 10
C) LA REGLEMENTATION DE LA NUTRITION MEDICALE ................................................................................................................. 10

2. TOTUM 63 : UNE SOLUTION NUTRACEUTIQUE POUR LE PREDIABETE ET LA NASH......................... 11 

2.1. TOTUM 63 : UN EXTRAIT DE PLANTES QUI AGIT AU CŒUR DU METABOLISME ................................................................................11


2.2. UN PRINCIPE ACTIF SUR LE MICROBIOTE .............................................................................................................................. 12
2.3. DES DONNEES QUI CONFORTENT CE SCENARIO D'ACTION ........................................................................................................ 15
2.4. LE PREDIABETE : UNE PANDEMIE ......................................................................................................................................... 18
2.5. VAL-63 NAFLD ET NASH .............................................................................................................................................. 19
2.6. VAL-630 ET NUTRITION MEDICALE.................................................................................................................................... 21
2.7. VALEDIA® : L'IMPORTANCE MEDICO-ECONOMIQUE DE LA PREVENTION ..................................................................................... 21
2.8. UNE STRATEGIE REGLEMENTAIRE OPTIMISEE .........................................................................................................................23

3. UN PIPELINE DE PRODUITS DIVERSIFIES ...................................................................................... 24

3.1. UN PROGRAMME CLINIQUE SOUTENU ...........................................................................................................................24


®
3.2. LIPIDRIVE ..................................................................................................................................................................26
3.3. VAL 070 ET LE CHOLESTEROL ..........................................................................................................................................................26

4. VALBIOTIS : UN MODELE DECENTRALISE .................................................................................................. 28

4.1. UN MODELE DE RECHERCHE DECENTRALISE ..........................................................................................................................28


4.2. UN MODELE DE PRODUCTION OUTSOURCE ...........................................................................................................................28
4.3. UN MODELE ECONOMIQUE DE LICENCE .................................................................................................................................29

5. L'ALLEGATION SANTE : UN OUTIL DE CREATION DE VALEUR ......................................................... 30

5.1. UNE EQUIPE DIRIGEANTE DOTEE DE L'EXPERIENCE ADEQUATE...................................................................................................30


5.2. UN PROCESSUS BIEN BALISE .............................................................................................................................................30
5.3. VALEDIA® : DANS LA PHASE FINALE DE VALIDATION ...............................................................................................................32

6. MODELE ECONOMIQUE, NEWSFLOW ET CREATION DE VALEUR ...................................................... 33

6.1. UN MODELE QUI GARANTIT UN BREAK-EVEN ACCESSIBLE EN 2019 ..........................................................................................34


6.2. UN NEWSFLOW SOUTENU..................................................................................................................................................36
6.3. UNE VALORISATION ATTRACTIVE .........................................................................................................................................36

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L'équipe de direction

Sébastien Peltier – Président, 39 ans, est l'auteur d'une thèse en nutrition dans le domaine cardio-métabolique.
Cette dernière a été réalisée à l'Université Joseph Fourier, au sein du laboratoire de bioénergétique fondamentale et
r
appliquée, sous la direction du P Xavier Leverve.
Sébastien Peltier a travaillé dans l'enceinte d'une spin-off de l'Université libre de Bruxelles sur un candidat médicament
dans le domaine de la nutrition entérale et parentérale. Il a par la suite été responsable de la recherche et du
développement du laboratoire Lescuyer au sein duquel il a notamment participé à l'obtention du seul avis positif de
l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments), pour un complément alimentaire, relatif à la réduction d'un
facteur de risque de maladies cardio-vasculaires. Sébastien a par ailleurs présidé, pendant plus de cinq ans, le Biopôle
Santé : réseau expert, territoire d'innovation, et service de valorisation en santé de la région Poitou-Charentes puis de la
Nouvelle-Aquitaine. Il a obtenu une habilitation à diriger des recherches (HDR) au sein de l'Université Blaise Pascal
(Clermont-Ferrand), lui permettant d'encadrer officiellement des doctorants.
Sébastien est aujourd'hui membre du groupe de travail : valorisation scientifique de Synadiet (Syndicat national des
compléments alimentaires). Inventeur de quatre familles de brevets, il a rédigé plus de 30 articles et communications
scientifiques internationales.

Philippe Charier – Directeur du Développement, 46 ans, est diplômé de l'Université Pierre et Marie Curie,
Paris VI, en Biologie cellulaire et physiologie. Titulaire d'un DESS d'Enseignement Supérieur Industriel - cursus
marketing et vente, il a débuté sa carrière au sein de groupes internationaux. Ingénieur biochimiste pour le compte de
Ciba Corning, il a rapidement évolué vers des fonctions commerciales en tant que responsable grands comptes France
et Afrique du Nord pour le laboratoire Idexx.
Il rejoint le laboratoire Vétoquinol en 2001 où il passe une dizaine d'années et développe ses compétences managériales
en tant que directeur des ventes France (équipe de 32 personnes, 35 M€). C'est à cette époque qu'il contribue à
objectiver les bénéfices des compléments santé en établissant une collaboration Idexx-vetoquinol.
Début 2014, il participe à la création de Valbiotis et assume la fonction de directeur marketing et Business
Development.

Jocelyn Pineau – Directeur Administratif et Financier, 40 ans, est titulaire d'un MBA de l'Université
Panthéon-Sorbonne et d'un diplôme d'HEC Paris. Il a occupé, pendant plus de quinze ans, différents postes de conduite
de projets au sein de directions générales. Il a mené à bien des projets opérationnels structurants et transverses visant à
accompagner la création, la restructuration et le développement d'entreprises, notamment du secteur agro-alimentaire.
Pendant une dizaine d'années, il a occupé le poste de responsable administratif logistique et services généraux au sein
du laboratoire Lescuyer, tout en participant au développement et à la structuration globale de l'entreprise. Il a ainsi
managé des équipes pluridisciplinaires d'une vingtaine de collaborateurs (administration des ventes, logistique,
comptabilité, RH). Jocelyn est membre du club finance HEC ainsi que de l'Institut des hautes finances.

Organigramme simplifié

Laurent Levy Sebastien Peltier
Président du conseil de surveillance Président

Département  Département 
administratif et  Département  Département du  Département de   business 
financier discovery et de la  développement et  la communication  développement
recherche  des affaires  et des affaires 
préclinique médicales publiques
Jocelyn Pineau Philippe Charier

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Matrice SWOT

FORCES FAIBLESSES

Expertises fortes en nutraceutique – Comité scientifique Pas d'accord de partenariat pour la commercialisation à
composés de KOL. ce stade (la part de marché du produit sera fonction de
la puissance commerciale du partenaire).
Propriété intellectuelle forte sur les composés
développés. Compétences managériales incomplètes en
pharmaceutique (problème pour le développement dans
Réglementation plus souple qu'en pharma – cycle de cet univers).
développement plus court (pas de Phase III).
La montée en puissance du produit nécessitera
Les résultats précliniques et cliniques (Phase I/II probablement un accord industriel avec Pierre Fabre.
Valedia) sont encourageants pour des indications
majeures (prédiabète, NASH, Dyslipidémie).

Potentiel des composés nutraceutiques dans la pharma


sur des marchés de taille très importante (diabète,
NASH).

Un modèle économique qui combine royalties et


production.

OPPORTUNITES RISQUES

Les indications visées sont des pandémies majeures Les groupes pharmaceutiques sont eux aussi
dans les pays développés (le prédiabète touche 86 positionnés dans la NASH et les dyslipidémies.
millions d'américains, 37 millions d'européens). Il pourrait y avoir un chevauchement entre les produits.

Il n'y a pas de solutions thérapeutiques pour le Risques de retard sur l'allégation (décalage des cash
prédiabète et les dyslipidémies qui sont un facteur de flow) ou d'échec (deal moins attractifs en termes de
risque pouvant conduire à une NASH. Les autorités versements d'étapes et de royalties).
réglementaires poussent pour développer des thérapies
dans la NASH.

La nutraceutique est une approche de réduction des


coûts de la santé dans des systèmes contraints dans les
pays développés.

Une allégation santé permet d'avoir des prix


significativement supérieurs.

SOURCE : PORTZAMPARC

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Historique de la société
Février 2014 Création de Valbiotis sous la forme d'une société par actions simplifiée (SAS) à La Rochelle.

Octobre 2014 Dépôt du premier brevet Valbiotis01 FR 1460064 (copropriété Valbiotis, Université Blaise
Pascal, Université de La Rochelle / CNRS).

Augmentation de capital par apport en nature de 51 K€, augmentation de capital par apport en
numéraire de 39 K€.

Novembre 2014 Augmentation de capital par apport en numéraire de 45 K€, une première levée de fonds
(700K€) auprès de Sofimac Partners et Poitou-Charentes Innovation.

Décembre 2014 Obtention de la première avance remboursable (205K€) auprès de BPI France, en soutien de
son programme de recherche VAL-63.

Janvier 2015 Signature de l'accord cadre de collaboration de recherche entre Valbiotis, l'Université Blaise
Pascal, l'Université de La Rochelle et le CNRS.

Février 2015 Obtention statut fiscal "Jeunes entreprises Innovantes".

Juillet 2015 Découverte de Totum 63, principe actif, socle de développement des futurs produits Valedia,
VAL-63 NAFLD et VAL-630.

Lauréat du prix du Ministère de la recherche pour l'innovation "I-Lab 2015" dans la catégorie
"Création-Développement" avec une subvention de 200 K€.

Signature du règlement de copropriété et d'exploitation portant sur le Brevet VALBIOTIS01 et


de ses extensions entre la société, l'Université Blaise Pascal, l'Université de La Rochelle et le
CNRS.

Octobre 2015 Phase PCT du brevet VALBIOTIS01 sous priorité de la demande française. Anticipation de la
phase nationale aux Etats-Unis. Dépôt en Argentine (pays hors procédure PCT).

Dépôt du brevet VALBIOTIS02 FR 1559965 (copropriété VALBIOTIS/Université Blaise


Pascal).

Janvier 2016 Signature du règlement de copropriété et d'exploitation portant sur le brevet VALBIOTIS.002
et ses extensions entre la société et l'Université Blaise Pascal (devenue l'Université Clermont-
Auvergne).

Février 2016 Ouverture d'un établissement secondaire dédié à la recherche à Clermont-Ferrand permettant
d'être au plus près de l'Université Blaise Pascal.

Soutien du Fonds européen de développement régional (FEDER) d'un montant maximum


de 890 K€ pour son programme de recherche VAL-70.

Mars 2016 Seconde levée de fonds (900K€) auprès de Sofimac Partners, Poitou-Charentes Innovation et
Nestadio.

Avril 2016 Sélection par l'American Diabete Association (ADA), référent dans ce domaine pour participer
à son 76ème événement mondial de sessions scientifiques sur les dernières avancées
internationales dans le domaine du diabète, tenu en juin 2016 à La Nouvelle-Orléans.

Autorisation de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)


pour le lancement de l'étude clinique de Phase I/II sur le principe actif Totum 63.

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Mai 2016 Subvention du Fonds régional innovation de la région Aquitaine-Limousin-Poitou-Charentes
pour la participation et le financement de l'étude clinique de Phase I/II menée sur Totum 63.

Septembre 2016 Autorisation de l'ANSM pour le lancement de l'étude clinique de Phase I/II Lipidrive.

Octobre 2016 Obtention d'une seconde avance remboursable (219 K€) auprès de BPI France, en soutien de
son programme de recherche VAL-63000 sur le développement d'un candidat médicament.

Phase PCT du brevet VALBIOTIS.002, sous priorité de la demande française. Anticipation de la


Phase nationale aux Etats-Unis.

Autorisation de l'ANSM pour le lancement de l'étude clinique de Phase I/II sur VAL_070.

Novembre 2016 Autorisation de l'ANSM pour le lancement de l'étude clinique de Phase II a sur le principe actif
de valedia, le Totum 63.

Qualification Entreprise Innovante obtenue auprès de BPI France.

Décembre 2016 Premier volontaire inclus dans l'essai clinique de Phase II a sur Totum 63, principe actif de
Valedia.

Janvier 2017 Premier Volontaire inclus dans l'essai clinique de Phase I/II sur VAL-070.

Février 2017 Phase I/II de Totum 63 : délivrance du rapport aux normes ICH.

Mars 2017 Transformation de la société en société anonyme à directoire et conseil de surveillance.

Emission d'obligations convertibles pour un montant de 1,5 M€ souscrite par les actionnaires
historiques.

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1. Le marché nutraceutique
Le marché mondial de la nutraceutique est estimé à environ 200,9 Md€ en 2015 (Source : Frost et Sullivan). Il est composé :
1/ du marché des boissons pour 135 Md€ en 2015, et 2/ du marché des suppléments alimentaires pour 65 Md€. Ce
dernier segment nous intéresse tout particulièrement puisqu'il comprend les sous-groupes des végétaux et des produits
botaniques ainsi que celui des spécialités (Probiotiques).

Les tendances de croissance sont claires pour l'ensemble du marché et ses différentes composantes. Les facteurs de
croissance de ce segment sont bien identifiés. Ils sont liés au vieillissement de la population et une tendance "santé
bien-être". Cela permet de tabler sur une progression des ventes de 5% par an sur la période 2015/2020.
Le segment des suppléments diététiques devrait, quant à lui, progresser de 10% par an sur cette même période.

Le segment nutraceutique adresse de nombreuses applications telles que les problèmes cardio-vasculaires, le surpoids
ou d'une manière plus générale "le bien-être".

1.1. Le segment diversifié des suppléments diététiques

Le marché des suppléments diététiques devrait progresser de +9,8% par an sur la période 2015/2020. Il est constitué
de plusieurs sous-segments comme les vitamines, les minéraux, les herbes et ingrédients botaniques. Les drivers de
croissance de ce marché sont : 1/ le vieillissement de la population, 2/ les changements de styles de vie, et 3/ les
preuves scientifiques de l'efficacité des ingrédients.

Répartition des différents sous-segments 2015

SOURCE FROST & SULLIVAN

Répartition des différents sous-segments 2020

SOURCE : FROST & SULLIVAN

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Au sein de cet univers, la croissance est plus forte du côté des spécialités (Probiotiques) et des "herbes et extraits
botaniques". Les marchés plus traditionnels devraient connaître une moindre progression des ventes (vitamines,
minéraux, nutrition sport).

TCAM 2015/2020 par segment

20,0% 17,7%

15,0%
9,8%
10,0% 7,1%
4,9% 4,7%
5,0%

0,0%
Vitamines Minéraux Herbes et Nutrition Spécialités
Ingrédients Sport
Botaniques
SOURCE : FROST & SULLIVAN

Les herbes et ingrédients botaniques se caractérisent par une offre très diversifiée avec de nombreuses applications
(cardio-vasculaire, bien-être). Par ailleurs, l'image de ces produits est excellente, ce qui renforce leur positionnement
auprès d'une population de plus en plus âgée.

1.2. Prévention vs Traitement

Les dépenses de santé dans les pays de l'OCDE pèsent de 10 à 15% du PIB. Aux USA, cela représente 3 200 Md$. En
Allemagne, les dépenses de santé représentent 11% du PIB.

Un rapport de l'OCDE pointe du doigt l'inflation des prix dans certaines indications comme le cancer. En effet, les prix
ont progressé de +133% sur la période 1999-2012 pour les anticancéreux alors que cette progression n'a été que de
37% pour les produits classiques (médicaments soumis à prescription médicale) sur la même période.

Ce rapport met en exergue le fait que le ratio bénéfice/risque n'est pas toujours favorable aux produits les plus coûteux.
En effet, une étude (les nouvelles technologies de santé, OCDE 2017) a mis en évidence que le bénéfice moyen des
produits oncologiques approuvés entre 1995 et 2013 aux USA est de l'ordre d'un peu moins de six mois de survie alors
que les coûts de traitement ajustés de l'inflation par année de vie gagnée avaient augmenté de 10% soit 8,5 K$ pour
atteindre 207 K$ par an (moyenne réalisée sur 58 médicaments oncologiques, SOURCE LES NOUVELLES TECHNOLOGIES DE SANTE, OCDE
2017).

Cependant, l'introduction des nouveaux traitements dans l'Hépatite C a entraîné un nouveau paradigme. Malgré des
niveaux de prix jugés très élevés (84 K$ pour le Sovaldi de Gilead), ces traitements ont été jugés favorablement au
regard d'un critère coûts/efficacité. L'impact budgétaire de ces nouveaux traitements s'est malgré tout avéré
insoutenable par les pays membres de l'OCDE. Ce traitement a donc été réservé aux patients les plus atteints. Le coût
d'investissement R&D du Solvadi a été estimé entre 125 M$ et 942 M$ pour un niveau de vente de 26,6 Md$, atteint
en 21 mois.

Dans ce contexte, les autorités de santé privilégient de plus en plus la prévention qui reste la meilleure alternative
thérapeutique et économique.

1.3. Un cadre réglementaire adapté

Les allégations santé font état d'une relation entre un aliment et la santé. Parmi celles-ci, les allégations relatives à la
réduction d'un risque de maladie. Par contre, aucun aliment ne peut faire état de propriétés de prévention, de traitement
ou de guérison d'une maladie qui sont propres aux médicaments. (SOURCE VERONIQUE BRAESCO, PHD, HDR, SITE INTERNET GROUPE DANONE,
http://institutdanone.org/objectif-nutrition/92-la-nouvelle-reglementation-des-allegations-nutritionnelles-et-de-sante/dossier-la-nouvelle-reglementation-des-allegations-
nutritionnelles-et-de-sante/)

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a) La réglementation européenne, EFSA

Les allégations sont régies par le règlement 1924/2006 CE qui en définit plusieurs types :

- Les allégations de santé autres que celles faisant référence à la réduction de risque de maladie ainsi
qu'au développement et à la santé infantile (article 13.5 règlement 1924/2006 CE) sont :

 Basées sur des preuves scientifiques nouvellement établies et/ou


 Contiennent une demande de protection des données.

- Les allégations relatives à la réduction d'un facteur de risque de maladie (selon l'article 14.1.a du
règlement 1924/2006 CE).
- Les allégations relatives au développement et à la santé des enfants (selon l'article 14.1.b du
règlement 1924/2006 CE).

Les éléments transmis dans le dossier de demande d'évaluation d'une allégation santé doivent conduire à une preuve
non équivoque de l'effet allégué sur la population cible. Ces éléments sont :

- Des données de caractérisation de la denrée alimentaire, comprenant :

 L'identification et la quantification de toutes les biomolécules présentes dans le produit.


 La description du procédé de fabrication et des points de contrôle.
 Les données relatives à la reproductibilité du produit permettant de démontrer que les
spécifications du produit sont identiques d'un lot à l'autre.
 Les données de stabilité du produit, permettant de justifier que les propriétés physico-
chimiques, microbiologiques et biopharmaceutiques du produit sont stables pendant toute
la durée de vie (détermination de la date d'utilisation optimale).

- Des données précliniques qui portent notamment sur le mécanisme d'action du produit afin de
comprendre son fonctionnement. Ces données reposeront entre autres sur les résultats des tests in
vitro (menés sur cultures cellulaires et tissus) et in vivo (menés sur animaux)
- Des résultats d'études cliniques de Phase I et II menées sur l'homme, conformément aux standards
ICH (i.e. une population présentant le risque de développer l'indication concernée) mais pas une
population thérapeutique; i.e. population ayant déjà développé la maladie et nécessitant un traitement
pharmacologique, à savoir le diabète de type 2. Ce dernier nécessite l'instauration d'une prise en
charge médicamenteuse pour Valedia.

En termes de processus, la société dépose le dossier de demande d'allégation auprès des autorités nationales
compétentes (la DGCRF pour la France) qui en vérifient le contenu avant de le transmettre à l'EFSA. Le dossier est
étudié pendant cinq mois par les autorités européennes. Ce délai peut être suspendu si l'agence européenne souhaite
poser des questions complémentaires à la société. L'horloge est stoppée le temps de l'échange questions/réponses
entre les parties.

Une fois ce processus bouclé, l'EFSA transmet le dossier à la commission européenne avec un avis. Cette dernière suit
généralement la décision de l'EFSA. La société bénéficie alors d'une allégation propriétaire, pour une durée de cinq ans,
dans le cas d'une décision favorable.

Il existe deux exemples d'allégation santé : une pour le Limicol, l'autre pour le Danacol. L'allégation du Limicol est
"réduit le taux sanguin de LDL cholestérol. Un taux élevé de LDL-Cholestérol est un facteur de risque de développement
d'une maladie coronarienne".

Ce processus réglementaire est plus souple que le cadre pharmaceutique car il nécessite moins d'études cliniques pour
élaborer un dossier de demande.

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Tableau récapitulatif des différents niveaux d'allégations

Allégations santé relativesà la diminution


2 14.1.a d’un facteur de risque des maladies
cardiovasculaires

Allégations propriétaires
5 sur du fonctionnement physiologique normal
13.5

335 Allégationsgénériques

Produitssans allégation
pas de communication possible

Plus de 5000 demandes depuis 2006

SOURCE : SOCIETE, EFSA

Les nombreux échecs en termes d'allégation santé sont liés : 1/ au durcissement des exigences de l'EFSA qui a souhaité
faire le ménage depuis la mise en place de la nouvelle réglementation en 2006, et 2/ aux difficultés scientifiques pour
démontrer l'allégation visée. En effet, la clé de cette démarche d'allégation repose sur sa démonstration scientifique qui
repose, elle-même, sur l'existence d'un biomarqueur. Dans certains cas, il est très difficile d'identifier un biomarqueur
capable de soutenir l'allégation, par exemple dans le cas de revendications liées au système immunitaire, il est très
complexe de lier l'allégation avec des paramètres biologiques facilement identifiables.

b) La réglementation américaine, FDA

L'approche de la FDA est relativement similaire à celle retenue en Europe. Il y a trois niveaux d'allégation :
1/ l'allégation de la teneur en aliment nutritif, 2/ l'allégation "structure function" au titre d'un fonctionnement normal
d'un organe, et 3/ l'allégation santé, le produit réduit les facteurs de risque liés à une maladie. Dans les deux premiers
cas, l'autorisation de la FDA n'est pas nécessaire. Par contre, dans le troisième cas, il faut soumettre un dossier qui
donne la preuve scientifique de l'action revendiquée du produit.

c) La réglementation de la nutrition médicale

La réglementation du marché de la nutrition médicale est moins contraignante que celle développée pour les
compléments alimentaires. Ce sont les ADDFMS, ou Aliments diététiques destinés à des fins médicales spécifiques. Ces
produits ne peuvent être utilisés que sous contrôle médical. Ces produits s'adressent aux patients dont les capacités
d'absorption, de digestion, d'assimilation, de métabolisation ou d'excrétion des denrées alimentaires ordinaires ou de
certains de leurs ingrédients ou métabolites sont diminuées, limitées ou perturbées, ou dont l'état de santé détermine
d'autres exigences nutritionnelles particulières qui ne peuvent être satisfaites par une modification du seul régime
alimentaire normal.

La mise en marché des ADDFMS en Europe nécessite d'en informer les autorités compétentes de chaque état (la
DGCCRF en France). Le metteur sur le marché doit s'assurer de la conformité de l'étiquetage. Les industriels ont la
possibilité de demander à l'EFSA un avis afin d'établir que le produit est bien un ADDFMS.

Il s'agit ici d'adresser une population de personnes fragiles, souvent âgées, polymédicamentées, ce qui implique
l'utilisation de produits permettant d'améliorer leur état de santé sans alourdir un arsenal thérapeutique parfois déjà
important.

Valbiotis, avril 2017 10/43 Portzamparc


2. Totum 63 : une solution nutraceutique pour
le prédiabète et la NASH
L'action multifactorielle de Totum 63, le principe actif de Valedia, souligne la cohérence de ce produit. Cela renforce
aussi les probabilités de réussite puisqu'il agit sur de nombreux leviers métaboliques. Cela implique aussi une action
plus précise au niveau biologique. Le comité scientifique de Valbiotis pense que Totum 63 agirait au niveau du
microbiote. Un certain nombre de travaux réalisés par le Pr Cani (co-directeur de recherche du groupe sur le
métabolisme et la nutrition au Louvain Drug Research Institute – LDRI) et plusieurs publications vont dans ce sens.

Le microbiote joue un rôle clé dans de nombreuses indications dont les maladies métaboliques. Des travaux de l'Inserm
démontrent le rôle central de ce que l'on considère comme le 2ème cerveau. Le microbiote se définit comme l'ensemble
des micro-organismes de l'intestin, cela représenterait entre 1012 et 1014 micro-organismes c’est-à-dire 2 à 10 fois
plus que le nombre de cellules qui composent notre corps. Les interactions entre le microbiote et l'organisme joueraient
un rôle clé dans de nombreuses indications comme le diabète et l'obésité.

Cette approche devrait être validée par des travaux qui vont être réalisés par Biofortis et le Pr Patrice D Cani de
l'Université de Louvain. La société a annoncé la signature de ces deux accords de collaboration afin d'évaluer les effets
du Totum 63 sur le microbiote intestinal. Ces recherches vont prendre la forme de travaux précliniques et cliniques
(chez l'homme).

2.1 Totum 63 : un extrait de plantes qui agit au cœur du métabolisme

Le Totum 63 est issus de cinq extraits de plantes et sert de base aux différents produits de Valbiotis : 1/ Valedia® dans
le pré-diabète, 2/ VAL-63 dans le NALFD, et 3/ VAL-630 dans la nutrition médicale.

Schéma de fabrication du Totum 63 – principe actif de Valedia

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Le mode d'action du Totum 63 devrait être étroitement lié au microbiote. Plusieurs travaux démontrent le rôle clé du
microbiote dans des indications liées au métabolisme comme le diabète ou l'obésité. La communauté scientifique
concentre ses recherches sur le microbiote afin de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter plusieurs
pathologies métaboliques et probablement auto-immunes (MICI).

Valbiotis, avril 2017 11/43 Portzamparc


2.2 Un principe actif sur le microbiote

L'action multifactorielle de Totum 63 suppose un mécanisme d'action plus profond au niveau de l'organisme.
L'hypothèse du microbiote est alimentée par les travaux des différents organismes de recherche sur le sujet (Inserm,
LDRI). Plusieurs recherches indiquent que certaines souches bactériennes du microbiote joueraient un rôle clé sur le
diabète et l'obésité. Les connaissances dans ce domaine ont largement progressé avec les techniques de séquençages
qui ont permis une identification précise de bactéries, jusqu'à présent, non identifiées.
En effet, les techniques traditionnelles de culture ne permettaient pas de mettre en évidence certaines bactéries. C'est
le projet MetaHit qui a ainsi permis une identification plus importante des bactéries qui constituent le microbiote.

Ces travaux ont mis en évidence des liens entre certaines espèces bactériennes et certaines pathologies. Les
expériences réalisées dans le diabète et l'obésité montrent que certaines espèces bactériennes sont liées à ces
pathologies. Des travaux réalisés sur des souris axénites (souris maintenues dans des conditions stériles, sans
microbiote présent au moment de l'expérience) ont démontré que les souris contaminées par un microbiote "obèse"
développent une forme d'obésité. On parle alors de dysbiose, l'opposé d'une symbiose, où les bactéries hébergées
entraînent un dysfonctionnement métabolique (ici l'obésité) chez l'hôte.

Schéma récapitulatif des liens entre microbiote et pathologies

SOURCE : EMERGING ROLE OF INTESTINAL MICROBIOTA AND MICROBIAL METABOLITES IN METABOLIC CONTROL, HILDE HERREMA – RICHARD IJZERMAN, MAX NIEUWDORP.
DIABETOLOGIA 2017

Plusieurs approches relatives aux mécanismes d'action sur le microbiote sont à l'étude : thérapeutique, probiotique et
nutritionnelle (les prébiotiques). L'administration de prébiotiques a ainsi démontré une action sur plusieurs paramètres
liés à la stéatose hépatique, l'adiposité et la glycémie. Ces travaux réalisés chez l'homme, ont été publiés dans la revue
Nature par différentes équipes (Robertfoid et al, Delzenne et al).

Le Pr Cani et son équipe du LDRI a mis en évidence le rôle d'une bactérie spécifique Akermansia muciniphila dans la
régulation de la glycémie. Ses travaux sur des souris ont ainsi révélé une action favorable de cette bactérie sur l'obésité
et le diabète. Les mécanismes d'action restent à éclaircir et les pistes de réflexion portent sur la barrière intestinale et
l'activité sécrétrice des cellules intestinales de certaines hormones ou précurseurs d'hormones (pro glucagon par
exemple).

Un exposé de Nathalie Delzenne, Directrice du LDRI, à l'académie royale de médecine de Belgique (2014), va dans ce
sens. Elle évoque notamment la possibilité d'utiliser le microbiote comme cible thérapeutique. Elle pointe le rôle
d'Akermansia muciniphila dans la production de mucus protecteur de la barrière intestinale. Cela suffirait à réguler de
manière plus optimale la glycémie, par exemple.
Les approches thérapeutiques en sont encore à leurs balbutiements. Les cibles exactes ne sont pas très claires (les
récepteurs TLR de l'intestin) et le rôle stimulant du sécrétome intestinal reste à approfondir.

Valbiotis, avril 2017 12/43 Portzamparc


Il est important de souligner que les liens entre le microbiote et la NASH ne sont partagés que par la communauté
scientifique européenne. En effet, Seres a signé un accord avec la Mayo Clinic aux USA pour identifier les liens entre le
microbiote, la NASH et la cholangite schlérosante primaire. La Mayo Clinic est une institution de premier plan en
Amérique du Nord, c'est le second réseau hospitalier du pays et c'est l'une des principales institutions de recherche
médicale. Cet accord a été conclu le 6 juin 2016.

Dans tous les cas, cela valide une approche nutritionnelle qui aurait une action au niveau du microbiote pour certaines
indications précises (diabète, obésité, NASH). Le mécanisme d'action proposé du Totum 63 est multifactoriel, en lien
avec les résultats précliniques obtenus jusqu'à présent.

Le mécanisme d'action supposé du Totum 63

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Les données précliniques présentées par la société soulignent la cohérence du produit que reflète le mécanisme d'action
proposé aux autorités réglementaires. Ainsi, le produit agit sur l'AMPK qui est un régulateur important du métabolisme
énergétique hépatique. Totum 63 induit une augmentation du pool total d'AMP ce qui pourrait induire une activation
plus importante de ce produit. Cela pourrait induire une inhibition de la néoglucogénèse hépatique (néoglucogénèse =
production de glucose/sucre). Ce résultat est cohérent avec la réduction de l'expression de PGC1 alpha qui confirme
une moindre activation de la néoglucogénèse. Dans le même ordre d'idées, le ratio de phosphorylation de l'Akt
augmente sous l'action de Totum 63 ce qui confirme, là encore, une moindre activation de la néoglucogénèse. Ce
paramètre est lié à l'état de phosphorylation de la protéine GSK3 bêta dont l'action inhibitrice sur la synthèse de
glycogène est connue. L'augmentation de la forme "phsophorylée" entraîne une inhibition de cette protéine et favorise
donc la synthèse de glycogène (forme de stockage des sucres). A noter que l'expression du gène FGF21 augmente chez
les souris supplémentées en Totum 63. C'est une cible thérapeutique nouvelle dans le diabète de type 2. L'expression
de ce gène serait liée à une inhibition de la néoglucogénèse et une amélioration de la sensibilité hépatique.

Ainsi, Totum 63 a une action d'inhibition sur la production de glucose et augmente le stockage des sucres sous forme
de glycogène. Ces deux mécanismes complémentaires contribuent à réduire la glycémie.

Valbiotis, avril 2017 13/43 Portzamparc


Les effets de Totum 63 au niveau préclinique et clinique sur le microbiote

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Valbiotis, avril 2017 14/43 Portzamparc


2.3 Des données qui confortent ce scénario d'action

Le mode d'action sur ces différents paramètres explique assez bien, compte tenu de la qualité des résultats obtenus, les
bons résultats précliniques et cliniques qui ont été observés.

Parmi les résultats précliniques obtenus, nous en retiendrons deux qui nous semblent particulièrement intéressants.

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Ces deux graphiques mettent en évidence le potentiel de Totum 63 sur les deux critères qui définissent le prédiabète
c’est-à-dire le niveau de la glycémie (i.e. le niveau d'HbA1c) et la résistance à l'insuline.

On retrouve les mêmes éléments au niveau clinique (chez l'homme), ce qui conforte le rationnel scientifique du produit.
Les graphiques présentés ci-dessous démontrent l'action du Totum 63 sur la glycémie et l'insulinémie (sécrétion
d'insuline). Par ailleurs, les données montrent une amélioration de la sensibilité à l'insuline chez des volontaires sains
qui prennent du Totum 63.

Valbiotis, avril 2017 15/43 Portzamparc


L'un des points importants de ces travaux réside dans la comparaison du Totum 63 et de la metformine (un
antidiabétique couramment utilisé). L'action du Totum 63 sur des souris est supérieure à celle de la metformine sur des
paramètres clés comme la baisse de l'HbA1c.

Amélioration de la tolérance aux glucides chez l'homme

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Les mesures des groupes V3 et V4 reflètent l'impact du Totum 63 sur la glycémie et l'insulinémie. Les sujets
présentaient une meilleure tolérance aux glucides après complémentation en Totum 63 pendant quatre semaines
(groupe V4) en comparaison avec la réponse observée avant complémentation (groupe V3).

Valbiotis, avril 2017 16/43 Portzamparc


Amélioration de la sensibilité à l'insuline chez l'homme

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Le graphique ci-dessus montre une claire réduction de l'index de sensibilité à l'insuline de près de 41% chez l'homme.
Une diminution de cet index traduisant une amélioration de la sensibilité à l'insuline. C'est une première preuve de
concept.

Valbiotis, avril 2017 17/43 Portzamparc


2.4 Le prédiabète : une pandémie

La notion de prédiabète est progressivement apparue dans les années 2000 et se caractérise par un taux de glycémie à
jeun compris entre 1,1g/L et 1,25 g/L. Ce niveau de sucre dans le sang est typiquement lié à plusieurs paramètres
physiologiques comme le surpoids, l'âge ou encore le sexe du patient. Par ailleurs, certains facteurs peuvent aggraver la
situation comme les antécédents familiaux ou encore la tension artérielle.

Critères de prédiabète

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Le prédiabète est responsable de plusieurs pathologies : 1/ la néphropathie, c’est-à-dire les maladies du rein, 2/ les
neuropathies, 3/ les rétinopathies, et 4/ les pathologies macrovasculaires. Dans certains cas, la relation de cause à
effet n'est pas très claire (maladies des reins), à l'inverse des neuropathies (problèmes de rythme cardiaque,
dysfonctions érectiles) ou des rétinopathies. Concernant les maladies macrovasculaires, il a été démontré que les
patients prédiabétiques ont un risque accru de problèmes cardio-vasculaires. (SOURCE : PREDIABETES DIAGNOSIS AND TREATMENT : A
REVIEW, WORLD JOURNAL OF DIABETES, NIDHI BANSAL).

Le prédiabète se caractérise par deux critères : 1/ l'intolérance au glucose, et 2/ le taux de glucose dans le sang
(glycémie à jeun entre 1 g/l et 1,25 g/l). Cette distinction est importante car elle explique pourquoi certains patients
évoluent vers un diabète de type 2 et pas d'autres. Les prédiabétiques montrant ces deux critères ont une probabilité
plus élevée de devenir diabétique que ceux qui n'en ont qu'un.

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Valbiotis, avril 2017 18/43 Portzamparc


La glycémie à jeun, qui reste un critère principal de mesure du diabète, permet d'évaluer la capacité de l'organisme à
"gérer" le glucose dans la durée. Cela correspond à une capacité globale de management de la glycémie. L'intolérance
au glucose correspond plus à la gestion du glucose après un repas, ce que l'on appelle la glycémie post-pandriale. Il
s'agit ici d'absorber un pic de glycémie.

Le nombre de prédiabétiques est évalué à 527 millions de personnes dont 86 millions aux USA et 42,6 millions en
Europe. La progression des diabétiques est directement liée à celle des prédiabétiques. Un des indicateurs sous-jacent
serait le pourcentage d'obésité dans les pays développés et son évolution.

Tableau récapitulatif des populations touchées par le prédiabète

2
Prédiabète (cf. Surpoids Hypercholestérolémie
1
références ADA et IDF) (non obèse)
USA 86 000 000 107 135 971 47 828 000
Canada 4 930 000 12 937 892 6 433 000
Allemagne 7 271 172 28 096 844 22 914 717
Belgique 928 821 4 121 855 2 706 722
Espagne 4 754 498 17 289 083 8 040 354
France 5 462 944 24 368 043 15 362 462
Italie 2 461 960 22 978 295 13 616 767
Pays-Bas 930 948 6 088 267 3 744 032
Pologne 6 944 744 13 646 213 7 032 171
Portugal 1 464 470 3 692 377 1 903 394
Roumanie 2 143 700 7 145 665 2 567 662
Royaume-Uni 5 255 114 22 789 375 15 235 956
Total 128 548 371 270 289 880 147 385 238
SOURCE : ADA, AMERICAN DIABETE ASSOCIATION, IDF (INTERNATIONAL DIABETE FEDERATION)/SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Selon l'OMS, en 2014, on dénombrait 1,9 milliard d'individus en surpoids dont 600 millions étaient obèses.
La prévalence de l'obésité donne une bonne indication des prédiabétiques futurs.

2.5 Val-63 NAFLD et NASH


Pré diabète et NASH sont liés. En effet, les patients atteints de diabète ont une très forte probabilité de développer une
NASH. Cette pathologie du foie se caractérise par l'apparition de dysfonctionnement progressif de l'organe au fur et à
mesure qu'il accumule des corps gras. Il y a un lien direct entre l'apparition de résistance à l'insuline et l'accumulation
de corps gras au niveau du foie.

Schéma récapitulatif de l'évolution du foie atteint de NAFL/NASH

SOURCE : HASS, FRANCQUE ET STAELS, PHYSIOLOGY 2016

1
OMS 2013
2
OMS 2008

Valbiotis, avril 2017 19/43 Portzamparc


Les résultats précliniques du Totum 63 soutiennent son action dans l'indication NASH (réduction d'un facteur de risque
de développer une NASH), notamment à travers la réduction des triglycérides. Les liens supposés entre le Totum 63 et
le microbiote expliqueraient l'action multifactorielle de ce principe actif.

Impact de Totum 63 sur les triglycérides chez des souris

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Les triglycérides sont une classe particulière de corps gras dont l'excès peut conduire dans le foie à une stéatose
hépatique. On mesure ces triglycérides au niveau sanguin et au niveau du foie afin de vérifier la cohérence des résultats.
Le métabolisme des lipides à lieu dans le foie, il est donc important de mesurer le niveau de triglycérides in situ.
La mesure des triglycérides présents dans le sang (triglycérides sériques) permet de confirmer la première donnée.
La cohérence des deux résultats permet de valider le rôle sur les triglycérides dans des modèles de souris.

Valbiotis, avril 2017 20/43 Portzamparc


2.6 VAL-630 et nutrition médicale

Le VAL-630 est issu du Totum 63, au même titre que Valedia® et VAL-63. Ce produit est destiné à la nutrition
médicale régie par la réglementation des ADDFMS qui ne nécessite qu'une déclaration aux autorités compétentes. Ce
produit est délivré dans un cadre médical défini. Le marché de la nutrition médicale est estimé à 50 Md€ avec deux
produits phares commercialisés par Abbott : Glucerna et Ensure. Les boissons nutritives Glucerna sont des produits
prêts à l'emploi. La composition, les taux de protéines, de glucides et de lipides, sont recommandés "pour une
alimentation saine" par certaines associations de patients diabétiques telle l'association canadienne du diabète. La
gamme Ensure est constituée de plusieurs substituts de repas enrichis en divers composés selon les "applications"
santé recherchées. Ces deux gammes de produits totalisaient un CA d'environ 2 Md$ en 2012.
VAL-630 se positionne comme un produit d'accompagnement nutritionnel de malades atteints de diabète de
type 2 et/ou de NASH. Il devrait entrer en Phase II, vers la fin de l'année 2018 ou au premier semestre de l'année
2019.

Schéma synthétique d'évolution possible de la maladie NAFL avec les conséquences associées

SOURCE : TORRES ET AL, CLIN GASTROENTEROLOGY HEPATOLOGY 2012

En termes de prévalence, la NASH représenterait entre 8 et 12% de la population d'Amérique du Nord. En Europe, cette
prévalence serait de l'ordre de 6 à 8%. Ces données viennent d'un workshop établi par la FDA en septembre 2013.
Le marché du traitement de la NASH serait de l'ordre de 35 à 40 Md€, selon différentes estimations professionnelles.

2.7 Valedia® : l'importance médico-économique de la prévention


Le diabète est une maladie irréversible alors que le prédiabète est réversible. Tous les diabétiques passent par le stade
prédiabétique. Le taux de conversion de prédiabétiques en diabétiques est de l'ordre de 5 à 10% par an. La prise en
charge du diabète est de l'ordre de 12 à 15% des dépenses de santé dans les pays développés.

Le montant des dépenses serait de 673 Md$ par an en 2015. Ce chiffre est appelé à progresser avec le nombre de
diabétiques pour atteindre 802 Md$ en 2040. L'apparition d'insuline générique devrait permettre d'absorber une partie
de la progression de la population de patients.

Valbiotis, avril 2017 21/43 Portzamparc


Tableau récapitulatif des dépenses moyennes liées au diabète par an

SOURCE : ATLAS DU DIABETE DE LA FID, 2015/SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Le développement de la prévention à travers des solutions nutraceutiques pour le prédiabète devrait permettre de
réduire ces coûts. Le coût d'une prise en charge d'un diabétique est de 10 730 $ aux USA en 2015 (SOURCE : AMERICAN
DIABETE ASSOCIATION).

Le coût d'une "cure" de Valedia® sera de 40 à 60€ par patient par mois, la durée moyenne d'un "traitement" devant
être de l'ordre de six mois. Cette équation économique montre l'intérêt de promouvoir une solution nutraceutique du
prédiabète pour les autorités réglementaires et les organismes payeurs de santé.

Répartition des coûts directs du diabète

SOURCE : ADA, AMERICAN DIABETE ASSOCIATION

Le coût des traitements représente 30% (traitements antidiabétiques et liés aux complications du diabète) d'une
enveloppe (les coûts directs) censée représenter 72% des coûts totaux du diabète (i.e. 322 Md$ en 2015, coûts directs
et indirects).

Cela représenterait donc 70 Md$ par an aux USA. Cela représenterait une enveloppe de 2 314 $ par patient et par an,
contre un investissement de 240€ à 360€ par patient prédiabétique avec un traitement de prévention adapté.

Le coût d'un "traitement" de Valedia sera de 40 à 60€ par patient par mois, la durée moyenne d'une cure devant être
de 6 mois minimum. Cette équation économique montre l'intérêt de promouvoir le traitement du prédiabète pour les
autorités réglementaires et les organismes payeurs de santé.

Valbiotis, avril 2017 22/43 Portzamparc


2.8 Une stratégie réglementaire optimisée

L'objectif premier est d'obtenir une allégation santé pour Valedia® dans le prédiabète avec une allégation du type
"permet de réduire la glycémie à jeun, l'élévation de la glycémie à jeun est un facteur de risque lié au diabète de type
2". Cette approche a pour objectif de combler un vide dans l'arsenal thérapeutique du praticien pour les prédiabètiques.

En effet, les groupes pharmaceutiques ont demandé aux autorités réglementaires l'autorisation d'utiliser la metformine
(un anti-diabétique couramment utilisé) pour les pré-diabètiques. L'ADA (American Diabete Association) a recommandé
l'utilisation de la metformine pour les patients prédiabétiques en 2012 à travers ses guidelines. Cependant, une étude a
démontré que la prescription de metformimne n'était que de 0,7% des patients prédiabétiques (Tseng et al, diabete
Care, Metformin use among US adults). La principale raison de ce faible taux de prescription est liée à la position des
autorités réglementaires qui ont refusé l'utilisation de la metformine pour les patients prédiabétiques, estimant que ce
n'est pas une pathologie puisqu'il s'agit d'un état à risque de développer un diabète de type 2. Il faut voir un enjeu
économique derrière cette décision de la FDA. Intégrer 86 millions d'américains sous traitement aurait eu
d'importantes répercussions sur le système de santé.

La fermeture de l'option pharmaceutique/thérapeutique ouvre la voie nutraceutique/préventive. C'est dans cette


optique que Valedia® a été développé, pour répondre à un besoin des praticiens face au vide de leur arsenal
thérapeutique dans le cas du prédiabète. L'obtention d'une allégation santé aurait ainsi plus d'impact auprès des
praticiens et faciliterait la "prescription" du produit. Certains groupes pharmaceutiques (J&J) associent déjà
compléments alimentaires et des médicaments autour d'une même pathologie. Le laboratoire commercialise Microlas
comme médicament en cas de constipation aiguë et microfibre+ comme un complément alimentaire pour restaurer la
flore intestinale une fois cet épisode pathologique aigu passé ou simplement entretenir la flore intestinale afin d'éviter la
récidive d'une constipation aiguë.

L'obtention de cette allégation santé repose sur un programme clinique rigoureux qui s'appuie sur la mesure de
plusieurs marqueurs biologiques liés à la maladie : 1/ la glycémie à jeun, 2/ l'HbA1c, 3/ l'intolérance au glucose. La
facilité d'accès à ces paramètres biologiques crédibilise l'approche clinique. Il suffit de montrer que la prise du produit a
un impact sur ces paramètres biologiques, de manière statistiquement significative pour que la preuve soit établie.

En cas d'échec de l'obtention de cette allégation santé, Valedia® a toujours une valeur économique. En effet, bon
nombre de compléments alimentaires se commercialisent en l'absence d'allégation santé. La société Probi, par
exemple, spécialisée dans la vente de probiotiques, réalise un CA de près de 46 M€ en 2016 avec ces compléments
alimentaires. L'obtention de cette allégation permet d'avoir un accord industriel plus favorable que sans (Milestones,
Royalties).

Valbiotis, avril 2017 23/43 Portzamparc


3. Un pipeline de produits diversifiés
Outre le prédiabète, qui demeure la principale application de Valedia®, la société a développé des produits pour
plusieurs indications (NASH, dyslipidémies, surpoids/obésité). Ce pipeline permet de diversifier les champs
d'application de la société.

Pipeline de produits Valbiotis

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

La régulation des lipides, suggérée par les tests précliniques de Valedia®, montrent le potentiel de ce produit dans
l'indication NASH. Cette pathologie désignée comme stratégique par les autorités réglementaires pourrait représenter
un nombre important de patients (8 à 12% en Amérique du Nord, 6 à 8% en Europe). Cette indication est étroitement
liée au diabète puisque le développement de la résistance à l'insuline entraîne un stockage croissant des lipides dans le
foie.

Lipidrive® est un candidat actuellement en Phase I/II qui doit permettre de réguler les problèmes d'obésité et de
®
surpoids. Ce produit est issu de la même association de plantes présentes dans Totum 63/Valedia mais avec des
®
procédés différents. Totum-63 est une association de 5 extraits végétaux alors que Lipidrive consiste en une seule et
unique extraction du mélange des cinq végétaux. Les données précliniques obtenues permettent d'être confiants si elles
sont reproduites chez l'homme.

3.1 Un programme clinique soutenu


Valedia® fera l'objet de quatre études cliniques devant permettre de tester le produit à différentes doses et en
combinaison avec la Metformine. L'objectif est de fixer la dose optimale du produit à travers une étude d'efficacité à
dose maximale et une étude à dose descendante pour établir le lien entre la dose et l'efficacité. Une fois la dose
déterminée, une étude d'efficacité sur cette dose permettra de constituer le dossier de demande d'allégation santé.

Pour rappel, l'étude de "Phase II a" a pour objectif de démontrer l'efficacité du principe actif de Valedia®, le Totum 63
à une dose élevée chez les prédiabétiques. La Phase II b a pour objet de tester l'effet dose descendant afin d'acter la
dose que la société souhaite alléger. La Phase II c vise à tester la dose souhaitée, avec un suivi à la suite de l'étude qui
devrait permettre la mise sur le marché. Enfin, la Phase II d tend à confirmer l'absence de contre indication entre
Valedia® et la metformine. L'objectif étant de faciliter la commercialisation du produit auprès des metteurs sur le
marché en confirmant la possibilité d'associer les deux produits.

Valbiotis, avril 2017 24/43 Portzamparc


Ce pipeline s'étale entre 2017 et fin 2018/S1 2019, l'ensemble des données devant être disponibles début 2019 pour
permettre un dépôt de dossier dans le courant de l'année. L'EFSA aura par la suite une période de douze mois pour
instruire la demande avec quelques étapes de questions/réponses.

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Lipidrive® fait l'objet d'une phase I/II, en cours avec 20 patients obèses, pour déterminer des données de sécurité et
d'efficacité.

Valbiotis, avril 2017 25/43 Portzamparc


3.2 Lipidrive®
Lipidrive® est un extrait unitaire de la combinaison des cinq plantes dans les mêmes proportions que leurs extraits
formant le Totum 63. Les premiers tests précliniques ont mis en lumière un effet positif sur la régulation du poids. Une
étude de phase I/II est en cours chez l'homme.

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

L'étude clinique en cours est une Phase I/II qui devra avant tout confirmer la sécurité du produit. Des preuves de concept
de l'efficacité pourront être obtenues mais ce n'est pas l'objet premier de l'essai.

Ce programme prendra plus de temps que Valedia® pour accéder au marché puisque le management table sur une
première commercialisation en 2023.

3.3 VAL 070 et le cholestérol


C'est un produit issu d'extraits végétaux qui ont été identifiés sur des modèles murins. L'objectif de ce candidat est de
réguler le LDL, ou mauvais cholestérol, qui est un facteur de risque des maladies cardio-vasculaires.
L'étude clinique en cours sera menée sur une population de 40 volontaires adultes représentant une
hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie après douze semaines de consommation. L'objectif primaire de l'étude
est de mesurer l'effet du produit sur le taux sanguin de cholestérol LDL. Un certain nombre d'objectifs secondaires visent
à étudier les principaux paramètres biologiques associés aux dyslipidémies. Enfin, cette étude permettra aussi de valider
la sécurité du produit à travers la mesure de plusieurs paramètres clés.

Valbiotis, avril 2017 26/43 Portzamparc


Mesure du LDL Cholestérol chez des souris db/db

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Ces résultats précliniques, parmi d'autres, étayent le rationnel scientifique du VAL-070 sur le LDL puisque ce candidat
entraine une réduction statistiquement significative sur le LDL Cholestérol. Bien évidemment, cela ne préjuge pas d'une
action chez l'homme même si ces modèles animaux ont une certaine prédictivité.

Valbiotis, avril 2017 27/43 Portzamparc


4. Valbiotis : un modèle décentralisé

La société s'est construite autour d'un modèle de recherche collaboratif avec les universités de Clermont-Ferrand et de
La Rochelle. Les fondateurs, ont ainsi pu développer rapidement une plateforme de produits propriétaires moyennant
des rétrocessions de royalties aux académiques.

La production de Valedia® est réalisée par des extracteurs et façonniers dont le groupe Pierre Fabre, notamment sa
division spécialisée dans les extraits de plantes. Cette unité dispose de processus de fabrication qui répondent aux
exigences GMP. Le mode de fonctionnement futur serait basé sur l'achat des produits à Pierre Fabre pour le compte du
partenaire industriel avec le prélèvement d'une marge raisonnable. L'adossement à un groupe pharmaceutique pour la
production permettra une montée en charge de la production.

Le modèle économique de Valbiotis repose donc sur un système de licence avec des royalties et des versements
d'étapes sur chaque produit, en fonction de la valeur économique de ces derniers. Par ailleurs, la société prélèverait une
marge brute sur les composés produits par un tiers. Ce système est fortement générateur de cash et permet
d'envisager un break-even rapide de l'obtention d'allégation santé de l'EFSA.

4.1 Un modèle de recherche décentralisé

Le modèle de recherche collaboratif s'est mis en place entre les différents pôles de compétences des universités de
Clermont-Ferrand et de La Rochelle. Ainsi, l'équipe du Pr Thierry Maugard de La Rochelle, se concentre sur la
découverte de procédés permettant le transfert de molécules d'origines agricoles ou marines vers des applications
pharmaceutiques, cosmétiques ou agro-alimentaires. L'équipe du Pr Pascal Sirvent exerce dans le laboratoire
d'Adaptations métaboliques à l'exercice en conditions physiologiques et pathologiques (AME2P) qui est une unité du
CRNH (Centre de recherche en nutrition humaine) pour valider l'action in-vivo chez l'animal des composés identifiés.

L'unité de La Rochelle est donc plus axée sur le procédé de fabrication/extraction et analytique des différents composés
issus des plantes alors que celle de Clermont-Ferrand travaille plus sur les aspects in-vivo. Les études animales ont donc
été réalisées à l'AME2P, ce qui valide la qualité de l'approche scientifique retenue et la qualité des résultats obtenus.

Cette collaboration se traduit par des royalties qui seront rétrocédées aux universités sur le CA réalisé par Valbiotis, qui
sera lui-même le produit des royalties d'un accord avec un industriel. Ces royalties représenteront un montant de 5% du
chiffre d'affaires de Valbiotis.

4.2 Un modèle de production outsourcé

Actuellement, la production est entre autres assurée par une unité de Pierre Fabre permettant de garantir
l'approvisionnement en extraits de plantes. Cette unité est spécialisée dans les procédés d'extraction des plantes, gage
de qualité pour Valbiotis. Par ailleurs, il s'agit d'une unité conforme aux exigences GMP.

Cette capacité de production est actuellement suffisante pour alimenter les différents essais cliniques en cours. Il y a
près de 6 études cliniques prévues pour Valedia®, Lipidrive® et VAL-070. Les fonds levés permettront de financer les
besoins de ces lots de production.

Le modèle économique futur intègrera un prix d'achat des produits Pierre Fabre par Valbiotis qui revendra ces derniers
au partenaire industriel réalisant ainsi une marge.

Valbiotis, avril 2017 28/43 Portzamparc


4.3 Un modèle économique de licence
Valbiotis compte établir des accords de partenariat avec des leaders pharmaceutiques ou agro-alimentaires. Cela
prendrait la forme de licence avec des royalties à deux chiffres et des versements d'étapes comme cela a déjà été
conclu dans le domaine nutrition-santé jusqu'à présent. Deux accords font référence pour cela :

 Signature d'un accord entre Ipsen et Probi (Avril 2016)

L'accord de licence et d'approvisionnement pour la commercialisation d'une souche probiotique. Cet accord couvre
18 pays à fort potentiel (Europe, pays émergents). Cette souche est le Lactobacillus Plantarum et son utilisation est
couverte par des brevets dans le domaine gastro-intestinal. Il a vocation à compléter le portefeuille gastro-entérologique
d'Ipsen. Il est important de souligner que Probi n'a pas obtenu d'allégation santé. Cette demande portait sur
l'amélioration de la teneur en fer chez les patients le souhaitant à travers la consommation de Lp299v. Le panel
scientifique réuni pour juger de cette allégation a estimé que les résultats n'étaient pas suffisants pour démontrer
l'allégation santé. Cela n'empêche pas la société de réaliser un CA de 444 M SEK (46 M€) et un EBIT de 130 MSEK
(13,5 M€). La progression entre 2015 et 2016 étant liée à la fois à une forte croissance organique (71%) et
l'acquisition de plusieurs sociétés complémentaires. L'accord signé avec Ipsen permet à Probi d'utiliser le réseau de
distribution du groupe pharmaceutique français.

 Signature d'un accord de licence entre Seres Therapeutics et Nestlé Health Science (janvier 2016)

Seres Therapeutics est une société cotée au Nasdaq qui développe des solutions basées sur le microbiome. Ce deal
comprend des versements d'étapes et des royalties à deux chiffres. D'après la société, le montant du deal dépasserait
les 1,9 Md$ si les produits reçoivent l'approbation des autorités réglementaires adhoc. Nestlé Health Science a versé un
paiement initial de 120 M$ à la signature de l'accord. Cet accord ne couvre pas les USA et le Canada où Seres
Therapeutic conserve les droits de son produit.

Le 27 septembre 2016, la société Seres a rapporté que son étude de Phase II, étudiant sa technologie pour empêcher la
récurrence d'une infection au germe Clostridium Difficile a échoué. Le critère primaire d'efficacité n'a pas été atteint à
huit semaines, à savoir la réduction du risque d'infection récurrente au C Difficile.

L'accord que nous avons intégré pour Valbiotis est conforme à ce dernier schéma soit, un versement d'étape de
120 M$ et des royalties à deux chiffres sur les ventes futures.

Un accord avec un groupe pharmaceutique nous semble crédible. En effet, certains d'entre eux ont déjà mis en place des
associations médicaments/compléments santé comme Johnson et Johnson dans le domaine de la constipation aiguë. Ce
type d'approche pourrait être reproduite dans le cas du prédiabète/diabète. En effet, les autorités réglementaires ont
fermé la possibilité de prescrire des antidiabétiques aux prédiabétiques, sous prétexte que cet état n'est pas considéré
comme une pathologie, ce qui n'est pas le cas du diabète. Dans ce contexte, les praticiens n'ont rien à proposer aux
prédiabétiques. Le positionnement de Valedia® sur ce créneau permettrait de combler ce vide.

Valbiotis, avril 2017 29/43 Portzamparc


5. L'allégation santé : un outil de création de valeur
La stratégie de Valbiotis repose sur l'obtention d'une allégation santé pour ses produits Valedia®, VAL-63 NAFLD,
®
Lipidrive et VAL-070. Cette stratégie s'appuie sur une démarche scientifique rigoureuse, renforcée par les
partenariats académiques, et une expérience démontrée de Sébastien Peltier au sein du laboratoire Lecuyer.

Le processus d'allégation santé nous semble clair avec différentes étapes clés dont 1/ la définition du mécanisme
d'action, 2/ les résultats précliniques qui soutiennent ce MOA et permettent de lancer des études cliniques, 3/ des
études cliniques probantes qui démontrent la validité de l'allégation santé, et 4/ le dépôt de la demande avec des
échanges avec l'EFSA.

L'allégation santé permet de négocier un accord plus favorable avec un industriel en lien avec des perspectives de part
de marché plus importantes. Cette allégation permettrait d'avoir une part de marché supérieure que sans. Dans cette
optique, on estime que les versements d'étapes et les royalties seraient supérieurs dans le cas d'une telle allégation.

5.1 Une équipe dirigeante dotée de l'expérience adéquate

Sébastien Peltier a déjà une expérience réussie relative à une allégation santé, une des deux seules qui ont été délivrées
par l'EFSA pour la réduction d'un facteur de risque cardio-vasculaires, depuis la création de ce statut, au sein du
laboratoire Lescuyer. Le Limicol bénéficie ainsi d'une allégation santé "diminue le LDL cholestérol, une augmentation de
LDL cholestérol est un facteur de risque de développer une maladie coronarienne".

Le laboratoire revendique ainsi une baisse du cholestérol de 15% le premier mois, de LDL Cholestérol de 21% et 12%
des triglycérides (SOURCE : WWW.LABORATOIRE-LESCUYER.COM). Ces éléments ont été obtenus et validés par des études cliniques qui
ont appuyé la demande auprès de l'EFSA.

L'EFSA n'a accordé que deux allégations santé dans le domaine cardio-vasculaire (selon le paragraphe 14.1.a) depuis la
création de ce statut réglementaire (2006). Le premier est le Danacol (groupe Danone) et le second produit est le
Limicol.

5.2 Un processus bien balisé

L'objet du processus de validation d'une allégation santé se rapproche de celui d'un médicament dans la démarche mais
avec des exigences moins élevées. En effet, tout comme le médicament, le produit avec une allégation santé doit étayer
son mécanisme d'action, démontrer son innocuité pour les patients, et délivrer une preuve préclinique et clinique de sa
revendication.

Ce processus est décrit dans la directive CE n°1924/2006 du parlement européen et du conseil concernant les
allégations nutritionnelles et de santé portant sur les denrées alimentaires. Ce processus peut être résumé par le
tableau ci-dessous :

Valbiotis, avril 2017 30/43 Portzamparc


Obtention d'une allégation : un processus complexe

Etat d'avancement de Valbiotis

Les plantes utilisées sont


documentées par la
pharmacopée

Données précliniques

Phase I/II => sécurité


validée, éléments
exploratoires d'efficacité

Stade de Valedia/Lipidrive :
validation clinique

SOURCE : SOCIETE EFSA

Valbiotis en est au stade 4/5 pour Valedia®. Cela correspond aux quatre études cliniques qui ont été lancées ou vont
®
l'être prochainement afin de valider l'allégation santé visée par Valedia .

Valbiotis, avril 2017 31/43 Portzamparc


Tableau récapitulatif des études cliniques

Phase I/II Lipidrive

Phase IId ‐ Valedia/metformine

Phase IIc ‐ Valedia ‐ efficacité a dose

Phase IIb ‐ Valedia ‐ dose

Phase IIa ‐ valedia ‐ efficacité dose él

janv.‐16 janv.‐17 janv.‐18 janv.‐19 janv.‐20 janv.‐21

SOURCE : PORTZAMPARC

5.3 Valedia® : dans la phase finale de validation

Le produit a un mécanisme d'action bien étayé, comme nous l'avons détaillé plus avant. Il a une action claire sur les
mécanismes de glucogénèse ou de néoglucogénèse du foie. Son rôle sur la glycémie est bien expliqué et documenté. Les
données précliniques obtenues sur des souris diabétiques détaillent ces différents mécanismes.

L'innocuité de Valedia® est implicitement documentée par les extraits de plantes dont il est issu. Ces plantes sont
communément utilisées dans l'alimentation humaine ou sont précisément documentées par la pharmacopée. Les
®
résultats précliniques et l'étude de Phase I/II réalisée chez des volontaires sains démontrent que Valedia est sans
danger pour l'homme.

L'allégation santé visée est :"Valedia® diminue la glycémie à jeun, dont l'élévation est un facteur de risque du diabète
de type 2". Cette allégation a été construite sur la base des éléments précliniques et cliniques obtenus. Les quatre
études cliniques qui sont en cours ou qui vont débuter prochainement vont étayer cette hypothèse de travail.

Pour avoir cette validation, il faut avoir des données cliniques qui démontrent l'action du produit sur l'HbA1c, c’est-à-
dire l'hémoglobine glyquée, qui est le principal paramètre de mesure de la glycémie. A noter que les antidiabétiques
sont évalués sur leur capacité à réduire l'HbA1c, la barre d'approbation est d'environ 10% de baisse pour des patients
diabétiques. Les autres paramètres seront importants et examinés par la commission, mais la revendication repose sur
ce critère principalement, l'impact de Valedia sur l'HbA1c.

Valbiotis, avril 2017 32/43 Portzamparc


6. Modèle économique, newsflow et création de valeur
Le modèle économique de Valbiotis repose sur un schéma de licence avec des versements d'étapes et des royalties à
deux chiffres en plus d'une marge sur les ventes de produits aux différents partenaires. Ce modèle permettrait
d'atteindre le break-even assez rapidement après l'obtention de l'autorisation de l'EFSA.

Ce modèle repose sur des hypothèses d'un éventuel deal qui n'est pas encore signé. Nous nous sommes basés sur
l'expérience du management et de son board pour construire ces éléments. Par ailleurs, le deal Seres-Nestlé Health
Science devrait permettre de servir de base à cette construction.

Le news flow attendu devrait être soutenu avec les nombreux essais cliniques devant donner des résultats entre le T4
2017 et le S1 2018. Ces essais sur Valedia®, Lipidrive® et VAL-070 sont susceptibles de créer de la valeur puisqu'ils
permettront de valider le processus d'approbation ou non des produits concernés. A l'image d'un médicament, ces
résultats cliniques seront le juge de paix en matière d'obtention des allégations santé.

Valbiotis, avril 2017 33/43 Portzamparc


6.1 Un modèle qui garantit un break-even accessible en 2019

Les hypothèses de modélisation sont restées classiques, sur la base d'un produit qui se commercialiserait entre 40 et
60 € par mois, par patient. Une durée de cure de six mois. Le CA par patient ressort ainsi à 300 € par an. Une part de
marché à maturité de la population prédiabétique de 5 à 10%. Les hypothèses de vente reposent essentiellement sur
Valedia®.

Les ventes seront aussi affectées par le deal de licence qui sera signé avec un partenaire industriel. Les hypothèses de
ce deal sont les suivantes :

108 M€ de versements d'étapes répartis entre 1/ 27 M€ pour le processus européen, et 2/ 81 M€ pour le


processus aux USA. Ces 108 M€ sont directement issus du modèle Sérès/Nestlé qui a fait l'objet d'un versement
d'étape de 120 M$ soit 108 M€.

 Les 27 M€ en Europe se découpent de la manière suivante : 1/ 20% pour le dépôt de dossier à


l'EFSA, 2/ 20% pour l'approbation de l'EFSA, 3/ le marquage CE (25%), et 4/ le démarrage de la
commercialisation (35%).

 Pour les 81 M€ destinés au marché nord-américain, ils sont répartis de la manière suivante :
1/ dépôt du dossier à la FDA (20%), 2/ autorisation de la FDA (40%), et 3/ démarrage de la
commercialisation (40%).

Ces hypothèses sont construites sur la base de l'accord conclu entre Neslté Health Science et Sérès et sur la base de
nos hypothèses d'un accord de licence (Source Portzamparc).

Les royalties ressortent à 10% du CA du licencié.

Les rétrocessions aux partenaires académiques sont de 5% du CA de Valbiotis.

La structure de coûts est très simple puisqu'il s'agit de 9 ETP au moment de l'IPO qui vont progressivement passer à
35 ETP en 2020 avec notamment un doublement des effectifs au niveau de la R&D (13 en 2017, 24 en 2020).
Ce processus de structuration repose sur deux principes : 1/ l'internalisation des équipes R&D qui travaillent pour le
compte de Valbiotis au sein des universités partenaires, et 2/ l'intégration de nouvelles équipes en phase avec les
programmes de développement.

Les études cliniques pèseront aussi sur la structure de coûts. On distingue cinq programmes à date qui pourront
s'étoffer par la suite. Lipidrive® est actuellement en Phase I/II mais aura probablement besoin de plusieurs études
cliniques pour parvenir à une allégation santé, à l'image de Valedia® qui en a quatre en cours.

Valbiotis, avril 2017 34/43 Portzamparc


en M€ dec 17 dec 18 dec 19 dec 20 dec 21 dec 22

Versements d'étapes Valedia 17,6 58,0 32,4 0,0


royalties Valedia 0,0 0,0 8,0 22,6
Marge sur approvisionnement Valedia 0,0 1,9 13,7 38,5
Autres 0,2 1,8

CA - - 17,6 61,1 54,3 62,9


var

Royalties versées aux Universités partenaires - - (1) (4) (5) (6)


Coûts des matières premières - - - (1) (10) (28)

Marge Brute - - 17 56 39 29
% CA 95,0% 92,1% 72,3% 46,2%

G&A (2) (4) (4) (4) (4) (4)


% CA

R&D (2) (3) (3) (4) (2) (2)


% CA

Autres - - (1) (3) (3) (3)

EBIT (4) (7) 9 46 31 19


% CA 51,7% 74,7% 56,3% 30,9%
SOURCE : PORTZAMPARC

Le CA est affecté par les versements d'étapes d'un éventuel deal avec un éventuel partenaire industriel. Cela affecte
mécaniquement la marge opérationnelle qui atteint un niveau normatif de 17,6% en 2022.

Valbiotis, avril 2017 35/43 Portzamparc


6.2 Un newsflow soutenu

Le nombre significatif d'études cliniques garantit un news flow soutenu post IPO. Il y a trois études cliniques pour
Valedia, et quatre autres sur les différents produits.

Tableau récapitulatif du newsflow

SOURCE : SOCIETE, DOCUMENT DE BASE

Ces études cliniques, si elles démontrent l'action de Valedia®, feront l'objet de communications scientifiques régulières
lors des différents congrès comme celui de l'ADA (American Diabete Association). Le management est déjà sollicité par
la communauté scientifique pour des interventions sur les résultats déjà obtenus. Cela démontre l'appétit des praticiens
pour ce thème du prédiabète et le besoin thérapeutique sous-jacent.

6.3 Une valorisation attractive

Notre scénario de valorisation repose exclusivement sur un DCF qui reprend les hypothèses de P&L reprises plus haut.

Nous avons dégradé la marge opérationnelle de 2022 à 2026 pour la faire tendre vers 20,9% (soit une dégradation
de 250 bp par an). Cette dégradation prend en compte la convergence de la marge opérationnelle vers un niveau
normatif pour ce modèle économique.

Le niveau de BFR a été établi à 15%, un standard dans l'industrie nutraceutique.

Le taux d'IS retenu est de 25%, ce qui est conservateur, compte tenu du statut JEI de la société. Rappelons que ce
statut doit permettre l'exemption des charges fiscales à hauteur de 50% des charges d'impôt des deux premières
années de génération de cash. A noter que ce taux d'imposition nous semble "normatif" au regard des règles de fiscalité
des royalties. Le taux d'imposition des royalties s'inscrit ainsi à 15% en France.

Le taux d'actualisation ressort à 16,2% et reflète les différentes hypothèses de marché (OAT 10 ans de 0,9%, prime
de marché de 5,9%, bêta 2,25x, un bonus de prime de risque de 2% compte tenu de la précocité de la société).

Les royalties seraient de l'ordre de 10% sur le CA réalisé par le "licencié".

Nous n'avons intégré qu'un niveau minimal d'amortissement et de capex puisque la société n'est pas appelée à avoir
d'outil industriel. Afin de prendre en compte les besoins de recherche (instruments de laboratoire) nous avons pris en
compte 0,5% du CA de Capex.

La société dispose d'un déficit reportable de 1,9 M€ dont la valeur actualisée ressort à 0,5 M€.

Valbiotis, avril 2017 36/43 Portzamparc


La société a émis 1,5 M€ d'obligations convertibles qui ont été souscrites par les actionnaires historiques (Sofimac,
Poitou Charente Innovation, Nestadio et le FIP Pluriel Atlantique géré par Sofimac).

Le calcul de la valeur terminale repose sur les mêmes paramètres avec la prise en compte d'une croissance à l'infini
de 0,5%.

Tableau de valorisation DCF

en M€ dec 17 dec 18 dec 19 dec 20 dec 21 dec 22 dec 23 dec 24 dec 25 dec 26
CA - - 18 61 54 63 64 65 67 68
var 2,0% 2,0% 2,0% 2,0%

EBIT (4) (7) 9 46 31 19 18 17 16 14


% CA 51,7% 74,7% 56,3% 30,9% 28,4% 25,9% 23,4% 20,9%
var

IS - - (1) (9) (8) (5) (5) (4) (4) (4)


Taux d'IS -11,1% -20,6% -25,7% -25,0% -25,0% -25,0% -25,0% -25,0%

EBIT après IS (4) (7) 8 36 23 15 14 13 12 11


% CA 45,9% 59,3% 41,8% 23,2% 21,3% 19,4% 17,6% 15,7%

D&A (1,0) (1,0) (1,0) (2,0) (2,0) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3)
% CA

Capex (2,1) (1,1) (0,1) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3) (0,3)
% CA

variation du BFR - - (3) (7) 1 (1) (0) (0) (0) (0)

FCF (6,6) (8,8) 4,3 27,4 21,4 12,7 12,8 11,9 10,9 9,8

FCF actualisés -6,1 -6,9 2,9 15,7 10,5 5,3 4,6 3,6 2,8 2,2

Somme des flux 34,7


Valeur Terminale 13,1
Report déficitaire actualisé 0,5
Emission OC 1,5
Total 49,8
SOURCE : PORTZAMPARC

Notre valorisation pré-monnaie, pré-décote ressort ainsi à 49,8 M€.

Tableau de sensibilité (CMPC/marge opérationnelle)

CMPC marge opérationnelle


18,9% 19,9% 20,9% 21,90% 22,9%
15,20% 56,1 57,4 58,6 59,8 61,0
16,20% 51,7 52,9 53,9 54,9 56,0
17,20% 47,9 48,8 49,8 50,6 51,6
18,20% 44,4 45,3 46,1 46,9 47,7
19,20% 41,3 42,1 42,8 43,5 44,2
SOURCE : PORTZAMPARC

Nous n'avons pas retenu la méthode des comparables compte tenu : 1/ de l'absence de sociétés comparables (acteurs
en développement dans le domaine nutraceutique), et 2/ de l'absence d'agrégats financiers permettant l'utilisation de
multiples de valorisation pour Valbiotis.

Valbiotis, avril 2017 37/43 Portzamparc


En cas d'échec de l'allégation santé, le produit pourra toujours être commercialisé et faire l'objet d'un accord avec un
industriel. Rappelons que Sérès et Probi ont bénéficié d'un accord avec des industriels sans avoir d'allégation santé.
Cependant, les termes de cet accord seraient substantiellement différents notamment sur les versements d'étapes et
les royalties perçues. Il nous semble raisonnable de penser que les versements d'étapes seraient divisés par deux, ce qui
porterait ce montant à 54 M€. Les royalties seraient aussi probablement divisées par deux pour ressortir à 5%. Cela
impacterait la valorisation de manière significative.

Valbiotis, avril 2017 38/43 Portzamparc


VALBIOTIS
Financement 12 13 14 15 16 17e 18e 19e
Cash Flow - - - -0,7 -0,6 -1,5 -5,7 -5,7
Variation BFR - - - 0,0 -0,6 0,0 0,0 0,0
Investissements industriels - - - -0,2 -0,1 -2,1 -1,1 0,0
Cash Flow Libre 0,0 0,0 0,0 -0,9 -1,3 -3,5 -6,8 -5,7
Cessions d'actifs - - - - - - - -
Investissements financiers - - - - - - - -
Dividendes - - - - - - - -
Augmentation de capital - - - 1,5 0,9 1,5 0,0 0,0
Autres 0,0 0,0 0,0 0,0 0,3 0,0 0,0 0,0
Variation Trésorerie - - - - -0,1 -2,0 -6,8 -5,7
Trésorerie nette - - - 0,6 0,5 -1,5 -8,3 -14,0

Exploitation 12 13 14 15 16 17e 18e 19e


Produit d'exploitation - - - 0,4 0,6 0,0 0,0 17,6
ROP - - - -0,7 -0,6 -3,5 -6,7 9,1
CIR - - - 0,0 0,0 1,1 2,2 1,5
R&D immobilisée - - - - - - - -
Frais R&D - - - -0,7 -0,8 -2,0 -3,2 -2,9
RN Pdg publié - - - -0,7 -0,6 -3,5 -6,7 9,1
Frais de personnel - - - - - - - -
Effectif moyen - - - - - - - -

Bilan 12 13 14 15 16 17e 18e 19e


Fonds propres Pdg - - - 0,1 0,4 -0,7 -7,5 -14,2
Autres 0,0 0,0 0,0 0,8 0,5 2,6 2,6 2,6
Capitaux investis 0,0 0,0 0,0 0,8 0,9 1,9 -4,8 -11,5
Immobilisations nettes - - - 0,2 0,3 3,4 3,4 2,4
dont écarts d'acquisition - - - - - - - -
dont financières - - - - - - - -
Trésorerie nette - - - 0,6 0,5 -1,5 -8,3 -14,0
BFR - - - - - - - -
Actif économique 0,0 0,0 0,0 0,8 0,9 1,9 -4,8 -11,5
SOURCE : PORTZAMPARC

Valbiotis, avril 2017 39/43 Portzamparc


VALBIOTIS
Calendrier

Phase I/II Lipidrive

Phase IId ‐ Valedia/metformine

Phase IIc ‐ Valedia ‐ efficacité a dose

Phase IIb ‐ Valedia ‐ dose

Phase IIa ‐ valedia ‐ efficacité dose él

janv.‐16 janv.‐17 janv.‐18 janv.‐19 janv.‐20 janv.‐21

SOURCE : PORTZAMPARC

Valbiotis, avril 2017 40/43 Portzamparc


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Les analystes financiers, comme l'ensemble des collaborateurs de la société de bourse, sont soumis au dispositif de gestion des informations
privilégiées et des restrictions applicables au sein d'un prestataire de service d'investissement conformément aux articles 315-15 à 315-19 du
règlement général de l'AMF, ils ont pour obligation de domicilier leurs comptes titres au sein de la société de bourse. Le Déontologue tient à jour 3
listes de valeurs :
- une liste des valeurs interdites aux collaborateurs sur laquelle sont inscrites toutes les valeurs suivies par le service d'analyse financière et toutes les
valeurs sous contrat avec la société de bourse. Dans le cas particulier des analystes, il leur est interdit individuellement d'intervenir en direct sur un
instrument financier autre que : les parts d'OPC, le titre BNP PARIBAS et les titres acquis dans le cadre statutaire d'une fonction d'administrateur ou
de mandataire.
- une liste des valeurs sous surveillance qui recense essentiellement les valeurs sur lesquelles un ou plusieurs collaborateurs de la société de bourse
détient une information privilégiée.
- une liste publique des valeurs en interdiction qui recense les valeurs sur lesquelles une opération financière est en cours et pour lesquelles il ne peut
plus y avoir d'opération pour compte propre ni de publication d'analyse financière.
Le déontologue contrôle les opérations réalisées sur les valeurs inscrites sur ces listes, qu'il s'agisse d'opérations de la clientèle, d'opérations de
collaborateurs ou d'opérations pour compte propre.
Enfin, l'organe qui décide de la réalisation d'opérations financières : le Comité des Engagements, fait l'objet d'un dispositif spécifique visant à assurer
la totale confidentialité des débats et décisions.
Le Groupe Portzamparc se positionne sur l'éligibilité des actions au PEA-PME sur la base des informations émises par les émetteurs et du Décret n°
2014-283 du 4 mars 2014 pris pour l'application de l'article 70 de la loi n° 2013-1278 du 29 décembre 2013 de finances pour 2014 fixant
l'éligibilité des entreprises au PEA-PME soit : moins de 5 000 salariés, d'une part, chiffre d'affaires annuel inférieur à 1 500 millions d'euros ou total
de bilan inférieur à 2 000 millions d'euros, d'autre part. La responsabilité du Groupe Portzamparc ne saurait être engagée dans l'hypothèse où les
données utilisées pour l'analyse s'avèreraient inexactes

L'ensemble des avertissements concernant la recherche Portzamparc (engagement de la transparence, politique de gestion des conflits d'intérêt,
système de recommandation, répartition par recommandation) est accessible sur le site www.midcaps.portzamparc.fr (clientèle institutionnelle) ou
auprès de votre conseiller habituel (clientèle privée).

Les cours utilisés sont les cours de clôture de la veille sauf indication contraire.

Rédacteur : Arnaud GUERIN. Fin de rédaction de la note, le 25 avril 2017 à 14 heures.

Ce document a été diffusé pour la première fois le 28 avril 2017 à 15 heures.

Valbiotis, avril 2017 41/43 Portzamparc


Mentions obligatoires

Recommandations boursières

Nos recommandations boursières traduisent la performance absolue attendue sur le titre à un horizon 6-12 mois. Elles sont basées sur les objectifs de
cours définis par l’analyste et intègrent des facteurs exogènes liés à l’environnement de marché, susceptibles de fortes variations. Le bureau d’analyse
Portzamparc établit ses évaluations selon une approche d’analyse fondamentale multicritères (principalement et de manière non exhaustive
actualisation des flux, multiples des comparables, multiples de transaction, somme des parties, actif net réévalué).

ACHETER (1) : Performance attendue supérieure à +15%


RENFORCER (2) : Performance attendue comprise entre +5% et +15%
CONSERVER (3) : Performance attendue comprise entre -5% et +5%
ALLEGER (4) : Performance attendue comprise entre -5% et -15%
VENDRE (5) : Performance attendue inférieure à -15% ou absence de visibilité sur les fondamentaux de la société.

Historique des changements de recommandations sur le titre depuis 12 mois

Date Nouvelle recommandation Ancienne recommandation


19 Avril 2017 Acheter

Questionnaire engagement de transparence sur les potentiels conflits d’intérêts

Portzamparc Société de Bourse, en référence au règlement général de l’AMF (art- 321-129 à 321-132) informe des éventuels conflits d’intérêt qui
pourraient exister avec la/les société(s) sous revue.
1- Intérêt Personnel de l’analyste.
L’analyste en charge de l’élaboration de l’analyse, a-t-il un intérêt financier significatif dans un ou plusieurs instruments financiers faisant l’objet de
l’étude ? NON
L’analyse en charge de l’élaboration de l’analyse ou l’un des membres de son foyer exerce une fonction d’auditeur, de directeur ou de membre du conseil
d’administration de l’émetteur faisant l’objet de l’étude ? NON
2 - Conflit d’intérêt Portzamparc/Emetteur
Existe-t-il un conflit d’intérêts significatif entre l’émetteur auquel se rapporte l’analyse et Portzamparc Société de Bourse ? NON
3 - Intérêts financiers Portzamparc/Emetteur
Existe-t-il des participations importantes entre Portzamparc Société de Bourse, d’une part, et l’émetteur, d’autre part ? NON
Portzamparc Société de Bourse seul ou avec d’autres personnes morales, est-elle liée avec l’émetteur par d’autres intérêts financiers ? NON
4 - Contrat de liquidité
A-t-il été conclu un contrat de liquidité entre Portzamparc Société de Bourse et l’émetteur ? NON
5 - Service d’investissements
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle exercé au cours des 12 derniers mois la fonction de chef de file ou de co-chef de file pour la/les société(s)
concernée(s) dans le cadre d’une offre publique de titres ? NON
A-t-il été convenu de la fourniture de Portzamparc Société de Bourse à l’émetteur d’un service de production et de diffusion d’analyses financières sur
ledit émetteur ? NON
6 - Autres conflits d’intérêts
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle connaissance d’autres conflits d’intérêts significatifs liés à la distribution de cette étude ? NON
7 - Communication de l’étude à l'émetteur
Une copie de l’étude sans l’objectif de cours et la recommandation a-t-elle été présentée à la société avant sa distribution avec pour seul objectif la
vérification d’éléments factuels ? NON
Les conclusions de l’étude ont-elles été modifiées suite à la communication de celle-ci avec l’émetteur et préalablement à sa diffusion ? NON

Valbiotis, avril 2017 42/43 Portzamparc


Recherche

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Responsable Analyse Financière

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Maxence DHOURY, CFA dhoury@portzamparc.fr


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Geoffroy MICHALET michalet@portzamparc.fr


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Ricky BHAJUN, PhD bhajun@portzamparc.fr


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Stéphanie TASSIN tassin@portzamparc.fr


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Vente Institutionnelle

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Vendeur institutionnel cristino@portzamparc.fr

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Alexandre LE DROGOFF 33 (0) 2 40 44 95 48


Vendeur institutionnel ledrogoff@portzamparc.fr

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Nantes : 13 rue de la Brasserie - BP 38629 - 44186 Nantes Cedex 4 - Tél 33 (0) 2 40 44 94 00

Paris : 16 rue de Hanovre - 75002 Paris - 33 (0) 1 40 17 50 08

Valbiotis, avril 2017 43/43 Portzamparc