Farmacoepidemiología

Uso racional de medicamentos

 Comité editorial

Dr. Juan Antonio Furones Mourelle Dr. Giset Jiménez López

MsC. Cristina Lara Bastanzuri Dr. Julián Pérez Peña
Dra. Dulce María Calvo Barbado Dra. María Aida Cruz Barrios

AUTORES
Juan Antonio Furones Mourelle: Vicedirector del Centro para el Desarrollo de la Farma-
coepidemiología. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias,
en Farmacoepidemiología, y Medicina Bioenergética y Natural. Profesor Auxiliar.
Julián Lázaro Pérez Peña: Director del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Administración de la Salud. Master en Ciencias, en
Administración de la Salud. Profesor Auxiliar.
María Cristina Lara Bastanzuri: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepi-
demiología. Ingeniera Industrial. Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Instructora.
Dulce María Calvo Barbado. Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Diplomado en Farmacoepi-
demiología. Profesora Asistente.
Giset Jiménez López: Vicedirectora de la Unidad Coordinadora Nacional Farmacovigilancia del
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II
Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Profesora Auxiliar.
Ismary Alfonso Orta: Especialista de la Unidad Coordinadora Nacional Farmacovigilancia del
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II
Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Enfermedades Infecciosas. Profesora Auxiliar.
Lourdes Broche Villarreal: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Master en Ciencias, en
Farmacoepidemiología.
María Aída Cruz Barrios: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en
Farmacoepidemiología. Profesora Auxiliar.
Francisco Debesa García: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Licenciado en Farmacia Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Instructor.
Ángel Francisco López Aguilera: Facultad de Ciencia Médicas «Julio Trigo». Doctor en Medicina.
Especialista de I Grado en Higiene y Epidemiología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología,
y en Medicina Bioenergética y Natural. Profesor Auxiliar.
Bárbara Midsay López Leyté: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de I Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Farmacoepi-
demiología. Profesora Asistente.
Jenny Ávila Pérez: Miembro de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia del Centro
para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Licenciada en Tecnología de la Salud. Diplomada en
Farma-coepidemiología. Instructora.
Liuba Alonso Carbonel: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Promoción
para la Salud. Profesora Auxiliar.
Ashley Chao Cardeso: Miembro de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia del
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Licenciado Enfermería. Especialista de I
Grado en Farmacología. Diplomado en Farmacoepidemiología. Instructor.
José Luis Domínguez Caballero: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepi-
demiología. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en
Farmacoepidemiología. Profesor Auxiliar.
Ana Julia García Milián: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Economía
de la Salud. Profesora Auxiliar.
Isis Yera Alós: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en
Estomatología. Especialista de II Grado en Bioestadística. Master en Ciencias, en Economía de la
Salud. Profesora Auxiliar.
Mario Hernández Cueto: Especialista del Centro de Información de Ciencias Médicas (Infomed).
Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en Cirugía. Instructor.
Farmacoepidemiología
Uso racional de medicamentos

Colectivo de autores

La Habana, 2010
© Colectivo de autores, 2010

© Sobre la presente edición:

Editorial Academia, 2010

Edición y diseño interior: Lic.María Luisa Acosta Hernández

Diseño de cubierta y diagramación: Marlene Sardiña Prado

Obra editada por:

Editorial Academia
Calle 20 no. 4110 e/ 41 y 47, Miramar, Playa.
Ciudad de La Habana, Cuba.
Teléfono: (537) 202 7920, ext. 129
Web: www.gecyt.cu
ISBN 978-959-270-189-2
 Agradecimientos
A la Organización Panamericana de la Salud
y, en especial, al doctor Mario Pichardo Díaz, los cuales permitieron
que un viejo anhelo de un grupo de especialistas
del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología de Cuba
se hiciera realidad.
 PRÓLOGO

E l presente texto es el resultado del esfuerzo de un grupo de especialistas

del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología del Ministerio
de Salud Pública de Cuba, para proporcionar a los interesados en el aprendizaje de
la Farmacoepidemiología una bibliografía mínima e imprescindible acerca de los
temas esenciales de esta disciplina.
No existe un hecho similar en el país. Los temas abordados representan un trabajo
de revisión, síntesis y aporte de los diferentes autores a cada uno de estos. No es
una obra terminada, ni pretende ser un libro de referencia; pudiera ser quizás el
embrión de un futuro libro sobre Farmacoepidemiología cubano, que entonces
podría aspirar a un texto fundacional de esta actividad en Cuba.
Muchos amigos nos estimularon para escribir estos temas: los profesores de los
diplomados y la maestría de Farmacoepidemiología, los profesores del Instituto
Catalán de Farmacología de Barcelona, con su ejemplo de ocupación científica y
el doctor Miguel Márquez, ex representante de OPS-OMS en Cuba, con su
apoyo espiritual y su entusiasmo ante la vida.
Esta obra es la respuesta a ese estímulo. Las opiniones y sugerencias de todos
nos ayudaran a perfeccionarla.

DR. JULIÁN PÉREZ PEÑA

Director
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología
Ministerio de Salud Pública (MINSAP)
 ÍNDICE
Capítulo 1. Necesidad de la Farmacoepidemiología / 1
Eficacia y efectividad de un fármaco / 2
Farmacoepidemiología. Su importancia en el desarrollo de nuevos medicamentos / 3
Utilidad clínica del conocimiento sobre los principios del desarrollo de nuevos
medicamentos / 7
Principales actividades de la Farmacoepidemiología / 8
Bibliografía / 13
Capítulo 2. Estudios de utilización de medicamentos / 15
Definición y objetivos / 15
Tipos de estudios de utilización de medicamentos / 17
Importancia de los estudios de utilización de medicamentos / 24
Experiencias de los estudios de utilización de medicamentos en Cuba / 24
Bibliografía / 27
Capítulo 3. Estudio de casos y controles. Estudio de cohorte / 28
Estudio de casos y controles / 29
Estudio de cohorte / 41
Bibliografía / 51
Capítulo 4. Ensayo Clínico Controlado / 52
Concepto de Ensayo Clínico Controlado / 53
Factores que determinan la necesidad de un grupo control en el Ensayo Clínico
Controlado / 53
Condiciones para usar un placebo / 54
Pasos para la planificación y la ejecución de un Ensayo Clínico Controlado / 55
Definición del problema y los objetivos / 55
Selección y tamaño de la muestra / 56
Asignación aleatoria para las modalidades de tratamiento (grupo control o
tratado) / 58
Intervención médica en estudio / 59
Medición y evaluación de los resultados / 60
Requisitos éticos / 61
Fases del Ensayo Clínico Controlado / 62
Bibliografía / 63
Capítulo 5. Metaanálisis / 65
Etapas para el diseño de un metaanálisis / 67
Bibliografía / 80
Capítulo 6. Farmacovigilancia / 81
Historia y necesidad de la Farmacovigilancia / 82
Terminología utilizada en Farmacovigilancia / 83
Clasificación de la reacción adversa medicamentosa / 85
Aplicación clínica-epidemiológica / 88
 Clasificación según severidad / 88
Clasificación según frecuencia de aparición / 89
Clasificación según causalidad / 90
Diferencias entre la detección de reacciones adversas al medicamento en las
etapas de precomercialización y poscomercialización / 92
Organización del sistema de Farmacovigilancia en Cuba / 92
Farmacovigilancia de productos especiales / 93
Vacunas / 93
Productos de medicina natural y tradicional / 94
Hemoderivados / 95
Bibliografía / 96
Capítulo 7. Métodos de Farmacovigilancia / 98
Sistema de notificación espontánea / 100
Principios generales de una buena notificación / 102
Ventajas / 104
Limitaciones / 104
Estimación del riesgo en las notificaciones espontáneas / 105
Centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud. Centro de monitoreo
de Uppsala (UMC) / 105
Sistema cubano de Farmacovigilancia / 107
Sistema de notificación espontánea de reacciones adversas a los medicamentos
por cada paciente / 108
Sistemas de Farmacovigilancia «activa» / 110
Estudios comparativos observacionales / 115
Estudios de cohorte y estudios de caso-control / 115
Estudios de cohorte / 115
Estudios de caso-control / 116
Vigilancia poscomercialización en Cuba / 117
Bibliografía / 118
Capítulo 8. Gestión del riesgo en Farmacovigilancia / 120
Generación de señales / 120
Investigación de la señal / 121
Factores que favorecen la detección de la señal / 122
Factores que dificultan la detección de la señal / 123
Características de las señales / 123
Técnicas cuantitativas de detección de señales / 126
Generación de señales en el sistema cubano de Farmacovigilancia / 128
Procesos de la Farmacovigilancia / 132
Análisis de riesgos en Farmacovigilancia /132
Gestión de riesgos / 137
Bibliografía / 141
Capítulo 9. Información científica / 143
Información en salud / 143
 Diferentes fuentes de información / 143
Publicaciones primarias / 144
Publicaciones secundarias / 144
Publicaciones terciarias / 145
Otras fuentes / 145
Dónde y cómo buscar información / 146
Cómo leer la información encontrada / 152
Revisión sistemática y metaanálisis / 155
Guías de la práctica clínica / 156
Bibliografía / 160
Capítulo 10. Producción de información científica / 162
Formularios / 162
Guías farmacológicas / 164
Boletines de información / 167
Guías de la práctica clínica / 170
Bibliografía / 178
Capítulo 11. Promoción para el uso racional de los medicamentos / 180
Promoción de uso racional de medicamentos / 183
Mercadotecnia social como herramienta para la promoción de uso racional de
medicamentos / 187
Investigación cualitativa. Su importancia en la promoción para lograr un uso
racional de medicamentos / 190
Técnica de grupos focales / 192
¿Cómo se hace? / 194
Opiniones de expertos / 194
Bibliografía / 196
Capítulo 12. Gestión de los servicios farmacéuticos / 197
Trabajo como farmacéutico / 197
Trabajo con la información / 198
Trabajo con los pacientes / 199
Buenas prácticas de farmacia / 199
Requisitos para las buenas prácticas de farmacia / 200
Elementos principales de las buenas prácticas de farmacia / 200
Ubicación óptima del farmacéutico / 200
Responsabilidades del farmacéutico / 201
Elementos principales de las buenas prácticas de dispensación / 202
Calidad del medicamento / 202
Entrega / 202
Información al paciente / 203
Etapas de la dispensación / 204
Atención farmacéutica / 204
Suministro de medicamentos / 207
Selección de medicamentos / 207
 Lista básica de medicamentos / 210
Nivel de utilización de los medicamentos / 211
Cuantificación de medicamentos / 212
Bibliografía / 214
Capítulo 13. Farmacoeconomía / 216
Evaluación económica de los medicamentos. Características y metodología / 216
Métodos de evaluación económica / 219
Tipos de evaluaciones económicas / 220
Descripción de costos / 221
Análisis de costos / 221
Descripción de costos y consecuencias / 222
Minimización de costos / 222
Análisis de costo-beneficio / 222
Análisis de costo-efectividad / 224
Análisis costo-utilidad / 225
Metodología de la evaluación económica de medicamentos / 225
Definición del objetivo de estudio / 226
Análisis de la perspectiva / 227
Análisis de alternativas / 227
Medidas e identificación de los costos / 227
Tipos de costos / 228
Horizonte temporal y tasa de descuento / 228
Medida de los efectos / 229
Análisis de los resultados / 231
Análisis de sensibilidad / 232
Conclusiones del estudio / 232
Bibliografía / 233
Capítulo 14. Herramientas estadísticas útiles en Farmacoepidemiología / 236
Indicadores relacionados con las prácticas de prescripción de los médicos / 243
Bibliografía / 245
Capítulo 15. Sistema de vigilancia Farmacoepidemiológica / 247
Utilidad / 247
Atributos del sistema / 248
Objetivos / 249
Componentes del sistema / 250
Componente evaluativo. Impacto / 251
Análisis de los resultados / 253
Informe final / 254
Diseminación de la información / 254
Evaluación / 254
¿Cuáles son las causas fundamentales del desempeño deficiente
de los prescriptores? / 255
Subsistema. Vigilancia de la prescripción / 255
 Vigilancia de la prescripción medica en Cuba / 257
Surgimiento y desarrollo de los centros centinelas de Farmacoepidemiología / 258
Bibliografía / 262
Capítulo 16. Comité Farmacoterapéutico / 264
Necesidad de la implantación de los comités farmacoterapéuticos en los sistemas
sanitarios / 265
Objetivos de los comités farmacoterapéuticos / 265
Funciones de los comités farmacoterapéuticos / 267
¿Quién debe estar en un comité? / 269
Eficacia de los comités farmacoterapéuticos / 270
Comités farmacoterapéuticos en Cuba / 271
Bibliografía / 276
 CAPÍTULO 1
Necesidad de la Farmacoepidemiología

Juan Antonio Furones Mourelle

y Julián Pérez Peña

D espués que un medicamento obtiene la aprobación de la unidad registradora

para ser comercializado, comienza la fase IV de desarrollo de un fármaco,
la cual inicia la verdadera historia de esa sustancia, ya que con su utilización
en las condiciones de práctica clínica habitual y no en las condiciones ideales
de investigación prerregistro, que ocurren aún en la fase III de ensayo clínico
controlado, el medicamento debe mostrar su verdadera relación beneficio-
riesgo.
Por lo general, la mayoría de los ensayos clínicos que se realizan antes del
registro de un medicamento se efectúan en condiciones bien controladas, donde
existen todos los factores materiales y humanos para el éxito del experimento,
incluyendo la disponibilidad de recursos, la calidad de la asistencia médica, y el
deseo de los investigadores y del propio paciente que todo marche según lo pla-
nificado. En esta etapa, la dosis aplicada y el cumplimiento del tratamiento son
bien controlados, los pacientes son muy parecidos entre sí y se les somete a un
seguimiento riguroso casi siempre durante períodos cortos, suficiente para
demostrar el efecto que se desea comprobar y obtener la aprobación de registro,
pero insuficiente para que se manifiesten los efectos indeseables de baja
frecuencia o que aparecen con el uso crónico del medicamento.
Sin embargo, la práctica clínica habitual es bien diferente. Son las condicio-
nes reales cotidianas, en las cuales se atienden pacientes que difieren de los
participantes en los ensayos clínicos, porque tienen enfermedades asociadas y
tratamientos concomitantes, y son mayores de 60 años de edad, niños o embara-
zadas; subpoblaciones que generalmente son excluidas de los ensayos clínicos,
los que no se pueden someter a un control tan estricto de su tratamiento, porque
son miles y hasta millones, con diferentes características y enfermedades aso-
ciadas, a los cuales se les aplican los tratamientos que demostraron ser eficaces
en los ensayos clínicos, pero que deben demostrar en esas condiciones diferentes
de la fase experimental, que ese medicamento es realmente efectivo (Tab. 1.1)

1
TABLA1.1. Diferencia del uso de los medicamentos en el ensayo clínico (fase III) y la
práctica clínica habitual (fase IV)

EFICACIA Y EFECTIVIDAD DE UN FÁRMACO

Existen aspectos comunes y diferentes entre eficacia y efectividad. Ambos tér-
minos tienen en común la capacidad de cualquier intervención médica (medica-
mento o tratamiento) de producir un resultado beneficioso y son diferentes por-
que la eficacia es demostrada en las condiciones ideales de investigación que se
producen durante el ensayo clínico, mientras que la efectividad es establecida en
las condiciones heterogéneas de la práctica clínica habitual.
La efectividad estará dada por la eficacia intrínseca del medicamento más
los factores que caracterizan la práctica clínica habitual (Fig. 1.1).

Fig. 1.1. Factores que determinan la efectividad de un medicamento.

2
 FARMACOEPIDEMIOLOGÍA. SU IMPORTANCIA
EN EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS
Existen factores de la práctica clínica que pueden modificar la respuesta benefi-
ciosa y el perfil de seguridad de los medicamentos, por tal motivo es necesario
estudiar cómo estos actúan después que son registrados. Precisamente la
Farmacoepidemiología tiene esa función.
La Farmacoepidemiología es la aplicación del conocimiento, métodos y razo-
namientos epidemiológicos al estudio de los efectos (beneficiosos o perjudicia-
les) y los usos de los medicamentos en las poblaciones. Otros la han definido
como «el campo de conocimientos relacionado con el impacto de los fármacos
en las poblaciones humanas, utilizando para eso el método epidemiológico y la
farmacología clínica». Existen otros conceptos que incluyen la accesibilidad de
las poblaciones a los medicamentos.
El objetivo de la Farmacoepidemiología es alcanzar un uso racional de los
medicamentos, es decir, lograr el mejor efecto con la menor cantidad de fármacos,
durante el período más corto posible y a un costo razonable. Aunque parezca que
esto es fácil de lograr y que cuando se prescribe un medicamento se hace bajo
estas premisas, la realidad es bien diferente, lo que predomina es el uso irracio-
nal de los fármacos.
Numerosos ejemplos existen sobre mal empleo de medicamentos, como la
prescripción de antimicrobianos para catarro común, un estado viral y autolimitado o
como profilácticos en muchas situaciones clínicas, donde no se ha demostrado su
eficacia como en los niños con secreciones nasales amarillo-verdosas. El uso de
la papaverina como analgésico, el consumo habitual de vitaminas para fortalecer
el organismo y evitar enfermedades en poblaciones con buena alimentación; el
empleo de antihistamínicos H1 en el tratamiento del asma bronquial, nifedipina y
otros bloqueadores de los canales del calcio, como fármacos de primera línea en
el tratamiento de la hipertensión arterial, en pacientes que no tienen contraindica-
ciones al uso de diuréticos tiazídicos y betabloqueadores; la indicación de
vasodilatadores cerebrales para mejorar la memoria de pacientes ancianos y
emplear benzodiazepinas (diazepam) como ansiolíticos por más de 21 días, por-
que desaparece su acción después de ese tiempo. También es irracional la no
prescripción de la triple terapia antimicrobiana en la úlcera péptica con una prue-
ba de Helicobacter pylori positivo y el no uso de ácido acetil salicílico (ASA) y
betabloqueadores en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio, sin que
existan motivos para no ser indicados.
El desarrollo de la Farmacoepidemiología ha estado determinado por la dife-
rencia de utilización de los medicamentos en condiciones de investigación y
práctica clínica habitual, pero también por una verdadera explosión en la canti-
dad de medicamentos y una epidemia de efectos indeseables (Fig. 1. 2).

3
Fig. 1.2. Principales determinantes para desarrollar la Farmacoepidemiología.
Hoy existen más de 12 000 patentes de productos químico-farmacéuticos en
el mundo y la tendencia es de seguir creciendo. La mayoría de esos productos
son fármacos denominados «yo también» (me too), es decir, medicamentos de
un mismo grupo farmacológico con mecanismos de acción y efectos indesea-
bles comunes, y pequeñas diferencias farmacocinéticas que, en algunos casos,
facilitan el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, al tener que
administrarlos menos veces al día, pero en realidad tantos medicamentos de un
mismo grupo, como más de 15 inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y
más de 20 bloqueadores de los canales del calcio (BCC), generalmente, apor-
tan poco y confunden al médico para hacer la prescripción adecuada ante un
diagnóstico.
Otra parte de esos productos farmacéuticos son las asociaciones con dosis
fijas de medicamentos que invaden el mercado, como los preparados anticatarrales
que contienen antihistamínico, expectorante, analgésico y, a veces, un antimi-
crobiano; las multivitaminas, la asociación de efedrina y fenobarbital como
antiasmático, la ciprofloxacina y el tinidazol para el tratamiento de las diarreas
agudas y muchas que harían la lista interminable. Solo unas pocas combinaciones
en dosis fijas de fármacos se consideran racionales, como el co-trimoxazol (sul-
fametoxazol más trimetoprim), L-dopa más benzeracida o carbidopoda, amoxicilina
(o ampicilina) y ácido clavulánico (u otro inhibidor de las penicilinasas),
isonaciazida y rifampicina, los anticonceptivos hormonales orales (estrógeno
y progestágeno), así como imipenem más cilastatina. Salvo estas excepciones y
quizás alguna otra asociación, la mayoría de estos productos farmacéuticos son
irracionales al no mostrar ninguna ventaja terapéutica. Sin embargo, la industria
productora de medicamentos en su información comercial le atribuye beneficios
no demostrados, científicamente, pero que induce a una demanda por parte de
los pacientes por estas asociaciones irracionales.

4
 Toda esta explosión de medicamentos en el mundo está determinada, en
parte, por las fuertes ganancias de las grandes transnacionales farmacéuticas,
derivadas de las ventas, a veces en áreas muy sensibles de la salud, como es el
Sida (Tab. 1.2). En estos momentos, la información comercial ejerce influencia
sobre el prescriptor y los pacientes, para el uso de medicamentos nuevos. Los
fármacos nuevos no tienen bien establecido su perfil farmacológico, sobre todo
el de su seguridad y, además, son los de mayor costo.
La Farmacoepidemiología enseña a obtener información confiable e inde-
pendiente, que le permite al médico una lectura critica de artículos científicos y
llegar a sus propias conclusiones.
Los países en vías de desarrollo tienen una fuerte crisis económica que ha
afectado la disponibilidad de recursos financieros para garantizar la accesibilidad, y
la cobertura de medicamentos de comprobada eficacia y seguridad a todos los
sectores de la población. Las personas de menor poder adquisitivo son las más
afectadas, lo que ha impedido que grandes masas de la población se pongan en
contacto con los medicamentos esenciales, es decir, los de eficacia y seguridad
demostrada para tratar los principales problemas de salud de una población.
TABLA 1.2. Ingresos de las principales compañías farmacéuticas por ventas de medica-
mentos para el Sida en 1999. (Conferencia Mundial del Sida, Durban, Sudáfrica, 1999)

Cuba es una excepción en este contexto por el alto desarrollo del sistema de
salud y por el acceso de 100 % de la población cubana a los medicamentos
esenciales, para resolver los principales problemas de salud. Aunque en los últi-
mos años ha estado afectada por una crisis económica, agudizada por el fuerte
bloqueo económico de la mayor potencia capitalista a escala mundial, ha sido
capaz de buscar vías y métodos alternativos para asegurar la accesibilidad y la
equidad de los medicamentos esenciales para la población, prueba de eso es que
se han mantenido los principales indicadores de salud alcanzados con la Revolu-
ción. Además, en esas difíciles condiciones se han introducido fármacos vitales

5
como el captopril, estreptoquinasa recombinante, surfactante, entre otros, y se
dan los pasos para la producción de los medicamentos contra el Sida.
Ambas situaciones, la de exceso de fármacos de los países desarrollados y el
déficit de estos en los países en desarrollo no son buenas para lograr un uso
adecuado de los medicamentos.
La capacidad que tienen los medicamentos de producir efectos indeseables
ha impulsado el desarrollo de la Farmacoepidemiología; hay que tener en cuenta
que existen reacciones adversas mortales, graves y otras irreversibles, como
los efectos teratogénicos. Debido a la gran cantidad de especialidades farma-
céuticas que circulan en el mundo, se han producido epidemias de efectos
indeseables, cuyo caso más connotado fue el de niños con tetramelia o focomelia,
una rara malformación congénita asociada con la ingestión del sedante talidomi-
da, en 1961, que determinó el cambio de las exigencias sobre seguridad, para la
aprobación de la comercialización de nuevos fármacos. Existen otros ejemplos
notables de epidemias de efectos indeseados (Tab. 1.3).
TABLA 1.3. Principales epidemias de reacciones adversas de medicamentos con graves
repercusiones para la salud

6
 No obstante, se han realizado algunos intentos para medir la relación benefi-
cio-riesgo de los medicamentos en la humanidad y, aunque es difícil, algunos
intentos indican que si estos desaparecieran se ganarían 37 min en la esperanza
de vida, mientras que su introducción ha permitido alargarla en 15 años. Por eso,
los efectos indeseables de los medicamentos no deben ser hiperbolizados, pero
se debe estar alerta a que asociado con el beneficio que producen los fármacos
existe el riesgo potencial de sus reacciones adversas.

UTILIDAD CLÍNICA DEL CONOCIMIENTO

SOBRE LOS PRINCIPIOS DEL DESARROLLO
DE NUEVOS MEDICAMENTOS
Ante la complicada información y situación relacionada con el estudio de nuevos
fármacos, ¿qué pueden hacer los médicos? Se deben escoger, cuidadosamente,
los recursos terapéuticos, siguiendo los principios de selección de medicamentos
(Fig. 1.3), los cuales predominan uno sobre otro en ese orden de aparición; por
ejemplo, si dos medicamentos son activos frente a determinada enfermedad, se
seleccionará el que tenga eficacia demostrada, si los dos tienen eficacia se esco-
gerá el que haya demostrado efectividad, si ambos son efectivos, se seleccionará
el que sea más seguro; si son igualmente eficaces y seguros, se escogerá el que
se pueda administrar (conveniencia) con más facilidad, o sea, el que se necesite
suministrar menos veces al día y, por supuesto, él más barato para el paciente y
para el sistema de salud.

Fig. 1.3. Criterios para seleccionar medicamentos.

Para aplicar los principios de selección de los medicamentos, el médico debe

conocer los principales diseños de investigación clínico-epidemiológica que crean
relaciones de causalidad y sus limitaciones, así como localizar las principales
fuentes de información confiables que, generalmente, son las independientes,

7
que le permitan establecer la validez de los resultados para aplicarlos a su prác-
tica clínica habitual. El profesional de la salud capacitado en estas metodologías,
puede conocer que la eficacia de un medicamento o de cualquiera otra interven-
ción médica se logra mediante el ensayo clínico controlado y que los pacientes
tratados con un producto farmacéutico que presente un alto porcentaje de mejoría
o de curación, solo sirven para crear una hipótesis que debe ser evaluada mediante
un estudio controlado experimental como el ensayo clínico. No obstante, existen
situaciones que, por diferentes motivos como el ético, un ensayo clínico no se pue-
de realizar y se debe acudir a diseños de investigación de menor poder para esta-
blecer la relación causal entre el medicamento y el efecto observado (Fig. 1. 4).

Fig. 1.4. Tipos de estudios utilizados en Farmacoepidemiología, ordenados

según la especificidad, para instituir las relaciones de causalidad.

PRINCIPALES ACTIVIDADES
DE LA FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
Las actividades fundamentales de la Farmacoepidemiología se desarrollan en la
fase IV después que el medicamento se ha aprobado para su comercialización,
en condiciones de la práctica clínica habitual. El laboratorio natural de esta disci-
plina son los consultorios del médico de la familia, policlínicas, hospitales y demás
instituciones de la salud que prestan asistencia médica a la población (Fig.1.5).
El ensayo clínico fase IV tiene como objetivo establecer la efectividad de los
medicamentos en la población general y las subpoblaciones especiales, así como
el lugar en la terapia, es decir, son ensayos clínicos pragmáticos dirigidos a
comparar la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya existentes y a
valorar la eficacia en variables duras, que son las que no se pueden influir
subjetivamente y que se reproducen de una investigación a otra, de un sujeto a

8
otro. La variable más dura que existe es la mortalidad y la menos dura es el
síntoma, ya que existe una gran variabilidad en su percepción. También tiene
como propósito determinar las posibles interacciones medicamentosas, ajustar
los rangos de dosis, establecer la eficacia en nuevas indicaciones y, por supuesto,
la seguridad de los medicamentos.

Fig.1.5. Proceso de desarrollo de medicamentos nuevos y principales actividades

de la Farmacoepidemiología.

La Fármacovigilancia es una de las principales actividades de la Farmacoepi-

demiología, a la cual esta obra dedica tres capítulos que deben ser consultados.
Los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) son otra de las activi-
dades fundamentales de la Farmacoepidemiología, los cuales enfocan su aten-
ción en el momento de la prescripción de los medicamentos, para evaluar la
pertinencia, la cuantía, la variabilidad y los costos. Son un instrumento imprescin-
dible para conseguir un uso racional de los recursos terapéuticos. Este texto
también dedica un espacio particular para abordar las características principales
de los EUM.
En relación con la información científica brindada por la Farmacoepidemiología,
se materializa de diferentes formas como boletines, guías terapéuticas y el servi-
cio de consulta terapéutica; esta última permite satisfacer las necesidades de
información de pacientes concretos, ya que este tipo de información no se en-
cuentra habitualmente disponible y es muy necesaria para los prescriptores, ya
que por lo general los libros de textos entran por grupos farmacológicos y por

9
diagnósticos, mientras que la práctica clínica habitual se enfrenta a pacientes con
enfermedades y con características propias que hacen, que ante un mismo diag-
nóstico, la selección terapéutica sea diferente. Por tal motivo el médico debe y
necesita consultar, a diario, para dar una atención médica de mayor calidad.
La información científica de la Farmacoepidemiología es independiente, con-
trastada (alta validez), actualizada y de utilidad (aplicación) para resolver los
problemas médicos cotidianos.
La Farmacoepidemiología pretende mejorar la calidad de los tratamientos,
con una nueva visión de la terapéutica, para cambiar la prescripción inductiva o
mimética a partir de lo que tradicionalmente se ve hacer o recomiendan sus cole-
gas y profesores, por una prescripción deductiva mediante la formación de conoci-
mientos propios formados a partir del análisis de los datos disponibles de los mejo-
res trabajos científicos, con conocimientos sólidos sobre los principales diseños
para establecer las relaciones de causalidad en el binomio medicamento-enferme-
dad y sabiendo que el ensayo clínico controlado es el patrón de oro para establecer
la eficacia y la efectividad de cualquier intervención terapéutica. De forma tal que
cada médico sea capaz de manejar su propia lista de medicamentos esenciales de
probada eficacia, seguridad, con un costo aceptable y necesario para resolver las
principales enfermedades que enfrenta diariamente; además, con la capacidad de
buscar la información necesaria para mantener los conocimientos actualizados,
aumentar la capacidad resolutiva de los problemas a los que se enfrenta diariamen-
te y evitar que el precio de la obsolescencia la paguen los pacientes.
En Cuba, en los últimos 12 años, se han dado pasos firmes para asegurar un
mejor uso de los medicamentos en el Sistema Nacional de Salud; en tal sentido
se creó el Centro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos
(CECMED), la unidad reguladora nacional que autoriza la comercialización de
nuevos productos farmacéuticos, y renueva los permisos de registro y produc-
ción de fármacos conocidos. También se ha creado el Centro Coordinador Na-
cional de Ensayos Clínicos (CENCEC), que diseña y desarrolla ensayos clínicos
de medicamentos nuevos y otras intervenciones terapéuticas producidas por los
altos centros científicos que existen en el país, y por la Industria Farmacéutica
cubana, para dar respuesta a las necesidades del sistema sanitario.
En mayo de 1996 se convocó una evaluación crítica del trabajo desarrollado
con todos los cuadros relacionados con la ruta crítica de los medicamentos, desde
su adquisición, producción, distribución, prescripción, dispensación, uso y consu-
mo; allí se decidió ajustar una vez más, el Programa Nacional de Medicamentos
y aplicar una estrategia basada en la Farmacoepidemiología, la cual se inició en
junio de 1996.
La estrategia cubana de la Farmacoepidemiología se basa en la existencia de
una red (Fig. 1.6), cuyas características son:

10
1. Abarca el estudio de todos los recursos farmacoterapéuticos, incluidos
los fitofármacos y apifármacos, los medicamentos químico-dispensariales
y otros fármacos incluidos en la Medicina Natural.
2. Se desarrolla mediante de una Red Nacional de Centros Municipales de
Farmacoepidemiología (RNFe).
3. Estos Centros Municipales se ubican en una farmacia comunitaria
seleccionada por el Municipio, que se le denomina Farmacia Principal
Municipal (FPM).
4. Un médico especialista en Medicina General Integral, entrenado en
Farmacoepidemiología, mediante un diplomado de 583 h de duración, es
el responsable de este centro. Se conoce como Farmacoepidemiología
Municipal.
5. La FPM, a su vez, es la unidad rectora de la red de farmacias del municipio,
y su director (a) es un (a) profesional graduado en Ciencias Farmacéuticas.
6. El farmacoepidemiólogo y el director (a) de la FPM, se subordina
directamente al director municipal de salud. A nivel provincial se crearon
los Grupos Provinciales de Farmacoepidemiología (GPF), que están
dirigidos por médicos o farmacéuticos, diplomados en esta especialidad
y constituidos por profesionales médicos y farmacéuticos. Estos GPF
atienden los Comités Farmacoterapéuticos de las unidades de salud de
subordinación provincial. Administrativamente se subordinan a la Dirección
Provincial de Salud.
7. A nivel nacional, se constituye el Centro para el Desarrollo de la
Farmacoepidemiología (CDF), encargado de la dirección de la estrategia
y coordinador nacional del Programa de Medicamentos, el cual está
subordinado al viceministro primero del Ministerio de Salud Pública.
8. El CDF contiene, además, la unidad coordinadora nacional de Farmaco-
vigilancia, que es la unidad organizativa que desarrolla, dirige y controla
el Sistema de Farmacovigilancia sobre seguridad de fármacos.
9. También, en el CDF, radica la Comisión del Formulario Nacional (CFN),
órgano asesor del ministro para la actualización permanente del Cuadro
Básico de Medicamentos del país.

11
Fig. 1.6. Estructura general de la Red Nacional de Farmacoepidemiología en Cuba.

Los objetivos fundamentales de la Red son describir los patrones de utiliza-

ción de medicamentos, con el fin de identificar las áreas y acciones prioritarias
que se deben desarrollar:
1. Identificar prácticas subóptimas, diseñar políticas terapéuticas, y planear
y aplicar intervenciones reguladoras o de capacitación para corregirlas.
2. Actualizar y garantizar el acceso de los prescriptores, una información
independiente de la industria, sobre prácticas terapéuticas de excelencia,
y efectividad y seguridad de los medicamentos.
3. Construir una estructura para la formación continuada de los pres-
criptores.
4. Promover y coordinar investigaciones para la utilización de medicamentos
y Farmacoepidemiología.
La Red de Farmacoepidemiología, en sus años de existencia, ha alcanzado
importantes logros: disminuir el uso de medicamentos con una relación beneficio-
riesgo dudosa como es la nifedipina, y aumentar la prescripción de otros de efi-
cacia y seguridad demostrada como el atenolol y la clortalidona en la hipertensión
arterial; ha aumentado el uso del dinitrato de isosorbida en al cardiopatía isquémica,
introducido en el mercado cubano los inhibidores de la enzima convertidora
(captopril), estimulado la notificación de efectos indeseables de apenas unos cien-
tos de reportes de efectos indeseables a inicios de los años noventa, hasta más
de 28 000 notificaciones en el 2000. También ha creado tres centros regionales
de consultas terapéuticas que permiten a los profesionales de la salud obtener
información sobre sus pacientes para una selección más racional de los medica-
mentos, ha editado boletines de información terapéutica con cerca de 110 000
ejemplares, ha revitalizado la comisión del formulario nacional y formado

12
numerosos profesionales en los principios de esta novedosa rama de la
Farmacología, así como ha realizado numerosas investigaciones que han caracte-
rizado patrones de utilización de medicamentos y diseñado políticas de interven-
ción (Guía de la Práctica Clínica) para mejorar la calidad de los tratamientos. En
2003 ha publicado el formulario nacional de medicamentos.

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13
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VERNENGO, M. J.: Control oficial de medicamentos, Programa de medicamentos.

14
 CAPÍTULO 2
Estudios de la utilización de medicamentos
María Aida Cruz Barrios

E l uso de los medicamentos permite curar o estabilizar las enfermedades en

las personas y mejorar su calidad de vida. Sin embargo, en la práctica clínica
diaria, los medicamentos no siempre tienen la misma eficacia que sugieren los
datos de los ensayos clínicos publicados, producen reacciones adversas o
interacciones con otros medicamentos y pueden estar contraindicados en algu-
nos enfermos.
Por tanto, es necesario conocer en qué pacientes se utilizan y en qué indicacio-
nes, cómo se usan, por qué se utilizan, qué efectos tienen, qué factores condicionan
esos efectos y qué costos tienen en las condiciones habituales de la práctica médi-
ca. Pero, además, es necesario conocer cómo se comportan los medicamentos en
cada uno de los eslabones de la «cadena del medicamento», que abarca desde
que se realiza su registro, comercialización, distribución, prescripción, dispensación,
hasta su uso por el paciente, es decir, el impacto sobre el paciente. Cada uno
de estos eslabones es un determinante de los efectos finales del fármaco sobre
la salud del paciente en particular y de la comunidad en general, lo que justifica la
necesidad de disponer de una herramienta de trabajo que permita identificar qué
es lo que ocurre con los medicamentos en la práctica diaria.
No es hasta la década de los 60 del siglo pasado, impulsados por la tragedia
de la talidomida, que comenzaron a desarrollarse los estudios sobre la utilización de
medicamentos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) empezó a hacer
consideraciones sobre la utilización de los medicamentos, planteándose que si se
desconocía la magnitud y la forma en que la talidomida se había empleado ¿cómo
se podía estimar la frecuencia de exposición y localizar el riesgo? Es así que
comienzan a formarse redes de colaboración impulsadas por la OMS, como el
Drug Utilization Research Group (DURG), DURG-EURO o el DURG-LA, creado
en Latinoamérica, con la finalidad de intercambiar experiencias en investigación
y docencia relacionadas con el uso de medicamentos, política de medicamentos y
promoción del uso apropiado de estos.

DEFINICIÓN Y OBJETIVOS
Según la definición de la OMS, los Estudios de la Utilización de Medicamentos
(EUM) son los que «analizan la comercialización, distribución, prescripción y uso

15
de medicamentos en una sociedad, con acento especial en las consecuencias
médicas, sociales y económicas resultantes».
Su objetivo principal es lograr una práctica terapéutica óptima mediante la
disponibilidad de información sobre cómo se emplean los medicamentos, lo que
permite la toma de decisiones por parte del médico, autoridades sanitarias y el
propio paciente sobre el uso de los fármacos. Específicamente tiene como meta
describir la utilización de los medicamentos, evaluar la calidad de la prescripción,
tomando como referencia las mejores recomendaciones, identificar problemas
en todos los pasos de la cadena del medicamento e intervenir sobre estos. Es por
eso que los EUM se consideran verdaderas auditorías terapéuticas al preguntar-
se qué se prescribe, con qué intención, con qué beneficios, con qué riesgos y a
qué costos para la población.
Son los EUM los encargados de seguir la vida de los fármacos en la comuni-
dad, una vez que se han comercializado. Sus resultados se complementan con los
estudios de Farmacovigilancia, que tienen como objetivo describir los efectos
indeseables que aparecen con su uso.
Como toda investigación, los EUM requieren de la elaboración de un proto-
colo que describa su diseño metodológico, que tiene las mismas características
de cualquier estudio observacional; en la mayoría, los datos se analizan a partir de
la aplicación de la estadística descriptiva.
En la tabla 2.1 se muestran algunos problemas que pueden ser analizados en
un EUM, en todos los eslabones de la llamada «cadena del medicamento».
TABLA 2.1. Algunos problemas abordados por los EUM en la cadena del medicamento

Problemas
Oferta de productos
farmacéuticos registrados
en el país
Promoción
de medicamentos nuevos
Disponibilidad de los medica-
mentos de la lista básica
Calidad de la prescripción
de los medicamentos
Objetivos
Registro
Evaluar la calidad de la oferta: eficacia, seguridad,
conveniencia, costo.
Identificar medicamentos necesarios y los no incluidos
en el listado básico.
Comercialización
Evaluar la calidad de la información que acompaña
al nuevo medicamento
Distribución
Determinar factores que influyen en la disponibili-
dad: producción, consumo y morbilidad
Prescripción
Identificar cómo se emplean los medicamentos
en los principales problemas de salud

16
 Problemas Objetivos
Dispensación
Calidad de la dispensación Determinar si se cumplen las buenas prácticas de dis-
pensación.
Evaluar los factores que influyen en la calidad de la
dispensación
Usos y efectos
Cómo el paciente usa Determinar la satisfacción y los conocimientos
los medicamentos del paciente sobre los medicamentos que usa
Evaluar el cumplimiento del tratamiento
Efectos producidos por los Evaluar cómo los medicamentos modifican el cuadro
fármacos: relación-beneficio- básico de salud
riesgo
Costo de los tratamientos Evaluar la eficiencia de los tratamientos en los prin-
cipales problemas de salud
Modificado de: Cires, M.: Estudios de utilización de medicamentos, en J. Pérez Peña y J. A.
Furones, La Farmacoepidemiología como base científica para alcanzar un uso racional de los
medicamentos en el sistema sanitario cubano, MINBAS-MINSAP, Ciudad de La Habana, 2001.

Tipos de estudios de utilización de medicamentos

Los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) pueden clasificarse de
diversas maneras, en función del objetivo que pretenden alcanzar: según el aná-
lisis de las variables principales, se clasifican en cuantitativos y cualitativos; los
primeros analizan aspectos numéricos relacionados con la utilización de los me-
dicamentos y los segundos con la calidad de su uso, sin embargo, muchos EUM
contemplan aspectos cuantitativos y cualitativos a la vez.
Preguntas de investigación para los cuantitativos
1. ¿Cuántos pacientes están expuestos a la ciprofloxacina?
2. ¿Qué cantidad de piroxicam se prescribe en un área de salud?
3. ¿Cuántas reacciones adversas provoca la eritromicina, comparada con
la azitromicina?
4. ¿Qué cantidad de ansiolíticos prescriben los médicos en un área de salud?
Preguntas de investigación para los cualitativos
1. Qué características tienen los pacientes tratados con ciprofloxacina?
2. ¿Por qué los médicos de una provincia prescriben más piroxicam que otros?
3. ¿Qué reacciones adversas provocan la eritromicina y la azitromicina en
una población determinada?
4. ¿Qué factores condicionan la prescripción de ansiolíticos en un área de salud?

17
 Las técnicas y procedimientos para realizar algunos de estos EUM se co-
mentan en los capítulos 10 y 14 de este libro.
Según la variable principal que describen los EUM, se pueden clasificar en
función del elemento principal que definen, que está en función de la sospecha
del problema que existe con el uso de los medicamentos en:
1. Estudios de la oferta de medicamentos. Describen los medicamentos
registrados y ofertados en el mercado farmacéutico. La oferta de medi-
camentos esta condicionada, directamente, por la actividad de registro, la
presencia en el mercado de fármacos necesarios para dar solución a los
problemas de salud más frecuentes de un entorno sanitario concreto, de
eficacia demostrada, de seguridad aceptable, que sean los más convenientes
y con un costo razonable para el paciente ,y para el sistema sanitario es un
paso esencial para promover el uso racional; la fuente de los datos son los
catálogos nacionales de especialidades farmacéuticas, las guías farmaco-
terapéuticas y las listas de medicamentos. Analizan la calidad de la oferta
y de la información que proporcionan las distintas fuentes.
2. Estudios de consumo. Definen qué medicamentos se consumen y en
qué cantidades. Los estudios de consumo brindan una idea aproximada
del volumen de población tratada con un determinado fármaco, permiten
analizar el costo de los medicamentos en dinero, el gasto farmacéutico
per cápita, el porcentaje del gasto farmacéutico en relación con el gasto
sanitario total en una institución o en el país, el precio medio por receta y
el consumo farmacéutico financiado por la seguridad social, entre otras
formas de análisis.
Para sistematizar y comparar los datos obtenidos en los estudios de
consumo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emplea la
Clasificación Anatómico-Terapéutica (ATC, siglas en inglés: Anatomical
Therapeutic Chemical Classification); se puede encontrar más información
en http://www.whocc.no/ Este sistema clasifica los medicamentos en grupos
anatómicos principales, según el sistema u órgano sobre el que actúan
(primer nivel de clasificación; a su vez, estos grupos se subdividen en
subgrupos terapéuticos (segundo nivel), grupos farmacológicos (cuarto
nivel) y la entidad química (quinto nivel), lo que permite realizar estudios de
utilización de medicamentos más detallados. Ejemplo:

A Aparato digestivo y metabolismo (1er. nivel)

A10 Medicamentos para la diabetes (2do. nivel)
A10B Hipoglucemiantes orales (3er. nivel)
A10BA Biguanidas (4to. nivel)
A10BA02 Metformin (5to. nivel)

18
a) Análisis cuantitativo del consumo. Para comparar los datos pro-
venientes de los EUM es necesario disponer de parámetros de medida
adecuados. Si los resultados se expresan en cantidad de envases
dispensados o de tabletas vendidas, es difícil hacer comparaciones
adecuadas, porque estas unidades de medida pueden variar según el
medicamento que se estudia; además, limita la comparación entre
países que dispongan de formas farmacéuticas diferentes.
La OMS propuso una unidad técnica internacional de medida de
consumo de medicamentos, para sistematizar y comparar los resultados
de los EUM, definida con el nombre de Dosis Diaria Definida (DDD).
La DDD es la cantidad media diaria de un fármaco, cuando este se
usa en su indicación principal; se refiere a la dosis de mantenimiento
en adultos. No necesariamente es la dosis recomendada del medica-
mento. Se expresa en términos de peso del principio activo: gramos,
miligramos y microgramos. Es la misma para las distintas vías de
administración del medicamento, aunque para los fármacos que se
emplean en dosis diferentes, según la vía de administración, se esta-
blecen distintas DDD, una para cada vía, por ejemplo, la DDD de la
morfina oral es diferente a la de la morfina parenteral.
Para establecer cuál es la DDD de un fármaco se toman en cuenta
las recomendaciones de las publicaciones científicas del laboratorio
fabricante y la experiencia acumulada con cada producto. No están
establecidas las DDD para los medicamentos tópicos, vacunas,
citostáticos, alergenos, anestésicos y medios de contraste.
El uso de la DDD permite comparar los datos de consumo de
medicamentos entre regiones dentro de un mismo país o entre países,
a lo largo del tiempo, independientemente de las diferencias de precios
o de sistemas monetarios, así como las divergencias que puedan
existir en la disponibilidad de los fármacos. Sin embargo, la DDD
también presenta algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta,
cuando se interpretan en un estudio: su valor como aproximación a
la exposición de una población a medicamentos se ve limitada, porque
no equivale a la dosis diaria prescrita; además, no todos los fármacos
prescritos o dispensados se consumen. Por otro lado, no refleja las
indicaciones por las que se utilizan los medicamentos y un mismo
fármaco puede tener dosis diferentes para distintas indicaciones.
También se debe tener en cuenta la población que se utiliza como
denominador, porque para algunos medicamentos no es la población
total, por ejemplo, para los anticonceptivos.

19
 b) Cálculo del consumo de un medicamento. Si se dispone de los datos
de la cantidad de unidades vendidas de un medicamento, la cantidad de
DDD consumidas se podrá calcular de acuerdo con la fórmula siguiente:

No. de DDD No. unidades vendidas/año (mg o g)

consumidas/año = DDD
Las comparaciones de consumo de medicamentos entre poblaciones
de diferentes áreas geográficas se realizan mediante el cálculo de la
Dosis Diaria Definida (DHD), que se expresa como el número de
DDD por cada 1 000 habitantes por día. Se calcula mediante la expre-
sión siguiente:
No. unidades vendidas (mg o g) × contenido
No. de DDD en principio activo de la forma farmacéutica
× 1 000 hab.
/1 000 hab./día =
(DHD) DDD (mg o g) × 365 días × No. hab.

El número de DHD refleja la fracción de la población adulta que

recibe un tratamiento con un fármaco determinado cada día, en su
indicación principal. Ejemplo:
Si:
DDD del diazepam = 10 mg
No. unidades vendidas en 1 año = 100 000 tabletas de 5 mg
Población: 12 000 000 de habitantes
El consumo de diazepam sería:
5 × 100 000 × 1 000 hab. = 0,01 DDD/hab./día
10 × 365 × 12 000 000
Significa que 0,01 de cada 1 000 personas adultas estarán usando
una dosis de 10 mg de diazepam cada día, como ansiolítico
Cuando se desean realizar estos estudios de consumo en el medio
hospitalario es necesario acudir a otro parámetro que se define como:
Consumo de un determinado fármaco
DDD en miligramos durante un período «a» × 100
/100 camas-día =
DDD en miligramos × No. de días incluidos
en el período «a» × No. de camas
× porcentaje de ocupación
En el caso de fármacos que son prescritos para una sola indicación,
por ejemplo, los hipoglicemiantes orales, el consumo expresado en

20
 DDD por habitante pudiera corresponderse de forma aproximada con
el perfil de morbilidad. Sin embargo, esta correlación no puede
esperarse para medicamentos que tengan varias indicaciones, como
las benzodiacepinas, o que se prescriban en cursos cortos y repetidos,
como los analgésicos y antimicrobianos.
Otra unidad de medida que se ha empleado para ciertos propósitos,
es la Dosis Diaria Prescrita (PDD). Esta unidad representa la dosis
media prescrita para la principal indicación del fármaco. La PDD en
una comunidad en particular puede variar de acuerdo con los patrones
de prescripción establecidos a nivel nacional, regional u otros.
Al comparar la DDD con la PDD de los medicamentos, en algunos
grupos farmacológicos, las diferencias son pequeñas, por ejemplo, con
medicamentos antihipertensivos o hipoglicemiantes. Sin embargo,
para los medicamentos analgésicos las diferencias entre ambas
mediciones pueden ser notables.
c) Análisis cualitativo del consumo. Se analiza la calidad farmacológica
intrínseca de los fármacos que se utilizan. Para la evaluación cualitativa
del consumo de los medicamentos se han propuesto diferentes índices
de calidad, se ha valorado la calidad de los medicamentos en función
de su composición, de acuerdo con la información disponible sobre su
eficacia y seguridad, así como su impacto en la salud pública, entre los
más empleados.
Según su composición, se consideran parámetros de calidad el
número de principios activos contenidos en el medicamento
(combinaciones a dosis fijas), si el medicamento está incluido o no
en listas restringidas de medicamentos esenciales o en formularios
nacionales.
De acuerdo con las pruebas científicas disponibles, se analiza el
valor terapéutico potencial en:
− Elevado: cuando existen publicaciones que avalan su espacio en
terapéutica, por ejemplo el uso de la insulina en la diabetes
mellitus.
− Relativo: para aquellos medicamentos que contienen un principio
activo adecuado, pero se le han asociado otras sustancias de
poco valor, por ejemplo combinaciones de analgésicos con
antihistamínicos para el tratamiento del resfriado común.
− Dudoso: en caso de fármacos de eficacia terapéutica no
demostrada en ninguna indicación, como sucede con los
medicamentos hepatoprotectores.
− Inaceptable: cuando tiene una relación beneficio-riesgo
desfavorable, como la combinación a dosis fijas de analgésicos

21
 y antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones
respiratorias.
Según su impacto en la salud pública se clasifican en:
− Vitales: medicamentos que, potencialmente, salvan vidas,
imprescindibles para brindar los servicios de salud básicos.
− Esenciales: medicamentos eficaces para enfermedades menos
graves, pero no son absolutamente imprescindibles para
proporcionar servicios básicos de atención de salud.
− No esenciales: medicamentos que se utilizan para enfermedades
menores o de resolución espontánea, pueden estar incluidos o no
en el formulario, eficaces o no, pero son los de menor importancia.
Estas categorías permiten comparar la calidad de la oferta y la del
consumo en un determinado país y ver cómo es su evolución en el
tiempo. Una de las principales limitaciones de su uso que no siempre
se encuentra disponible, es la información necesaria para hacer estas
valoraciones.
3. Estudios de prescripción-indicación. describen las enfermedades en
las que se utiliza un determinado fármaco o grupo de fármacos. Los
fármacos objeto de este tipo de EUM son los de última incorporación al
arsenal terapéutico, los de costo elevado de los que se sospeche una
sobreutilización. Analizan el valor intrínseco del fármaco, su inclusión en
listas restringidas, variables de asociación como la edad y el sexo de los
pacientes, la gravedad de la enfermedad y la presencia de
contraindicaciones, entre otras variables. La fuente de los datos es la
historia clínica, los registros especiales que existen para fármacos de
uso restringido y as recetas médicas, si se señala adecuadamente la
enfermedad del paciente, aunque también las entrevistas a pacientes o
sus familiares pueden ser empleados.
4. Estudios de indicación-prescripción. Definen los fármacos utilizados
en una determinada indicación o grupo de indicaciones. Permiten
identificar tanto el uso excesivo como el insuficiente de los medicamentos.
Analizan si se utilizan en indicaciones autorizadas o no, en las indicaciones
recomendadas (elección, alternativa), así como en poblaciones especiales;
para todo esto necesitan compararse con un patrón de referencia. La
fuente de los datos más utilizada es la historia clínica del paciente.
5. Estudios sobre esquema terapéutico. Detallan las características de la
utilización práctica de los medicamentos, como dosis, intervalo y vía de
administración, duración del tratamiento y monitorización de sus niveles
plasmáticos; también evalúan el cumplimiento terapéutico, los cambios

22
 del tratamiento y las pruebas complementarias para supervisar este.
Permiten conocer el grado de individualización del tratamiento, así como
identificar patrones de uso inadecuado que pueden limitar los beneficios,
aumentar los riesgos y los costos. Los fármacos objeto de este tipo cuales
que se emplean en ciertas indicaciones que precisan una individualización
de la pauta terapéutica o aquellos que requieren una evaluación económica.
A menudo se incluyen en el contexto de otros EUM.
6. Estudios de los factores que condicionan los hábitos de prescripción
o dispensación. Describen características de los prescriptores, de los
dispensadores, de los pacientes o de otros elementos relacionados con
los medicamentos y su relación con los hábitos de prescripción o
dispensación. Los factores más estudiados son la enfermedad del paciente,
así como su edad y sexo, la presencia de enfermedades concomitantes,
su gravedad, el tiempo de evolución, subgrupos de pacientes, tipos de
medidas: preventivas o terapéuticas, sintomáticas o específicas y
tratamientos: ninguno, no farmacológico, farmacológico; también la oferta
de medicamentos, regulaciones sanitarias, formación del prescriptor y
su información para decidir y condiciones socioculturales, entre otros.
Emplean como fuente de obtención de los datos encuestas específicas,
datos sociodemográficos, historias clínicas y las recetas médicas.
7. Estudios de consecuencias prácticas de la utilización de los
medicamentos. Definen beneficios, efectos indeseados o costos reales
del tratamiento farmacológico. Aportan información sobre fracaso
terapéutico, pérdida de efectividad, relación beneficio-riesgo desfavorable,
efectividad en circunstancias especiales, costo excesivo, valoración del
paciente: expectativas, actitudes y calidad de vida. Se realizan cuando la
indicación tiene elevada importancia sanitaria por ser frecuente, crónica,
grave, de elevada demanda de asistencia sanitaria o de costo elevado,
cuando el tratamiento farmacológico en la indicación es vital o tiene un
impacto potencial en las expectativas, actitudes y calidad de vida de los
pacientes.
8. Estudios de intervención. Detallan las características de la utilización
de los medicamentos en relación con un programa de intervención
concreto sobre el uso de estos. La intervención puede ser externa
(medidas reguladoras, medidas informativas) o interna (discusión en grupo,
elaboración de protocolos terapéuticos y listas restringidas) o mixta.
Requieren definir el problema que ha de resolverse, conocer los factores
que se pueden modificar, hacer un diseño de intervención dirigida a
solucionar ese problema y actuar sobre esos factores; además, la
intervención debe ser factible de aplicar y necesitan de apoyo institucional
para su realización.

23
 Se debe señalar que en un mismo estudio se pueden describir varios
elementos de los citados anteriormente, por lo que esta clasificación es
didáctica.

IMPORTANCIA DE LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN

DE MEDICAMENTOS
La realización de los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) permite
describir el uso de los medicamentos y sus consecuencias, valorar cualitativamente
los datos obtenidos para identificar problemas en la práctica diaria y no culminar
sin que se elabore una intervención sobre los problemas identificados.
Las intervenciones que se deben aplicar pueden ser reguladoras o educativas,
o ambas. Entre las intervenciones reguladoras se encuentran los cambios en los
formularios o listas de medicamentos (nacionales, regionales), la restricción del uso
de ciertos medicamentos a médicos y servicios específicos, la duración limitada
de la prescripción, la justificación de la prescripción, la reducción de fármacos
equivalentes en el mercado, y establecer precios relativamente elevados en
medicamentos de poca efectividad y seguridad, entre otros.
Las intervenciones educativas comprenden la identificación de patrones rea-
les de uso de medicamentos en grupos específicos de prescriptores, iniciar polí-
ticas de uso de medicamentos, divulgación de material impreso como boletines,
guías de la práctica clínica para el manejo de problemas comunes, edición de
guías terapéuticas para los diferentes niveles de atención, consejo individualizado
frente a problemas clínicos concretos y otros.
Es conocido que el establecimiento de estrategias de tipo reguladoras puede ser
una solución inicial, pero la combinación de ambas estrategias reguladoras y educati-
vas conduce a mejores resultados para optimizar el uso de los medicamentos.
Los EUM pueden ser diseñados, organizados y realizados por los profesiona-
les sanitarios de los diferentes niveles de atención y servir como control de la
calidad interno, o bien por profesionales de la salud no relacionados directamente
con la prescripción médica, como farmacólogos, farmacéuticos, farmacoepi-
demiólogos, epidemiólogos, entre otros, y emplearse como un control de la calidad
externo, para mejorar la asistencia médica.

EXPERIENCIAS DE LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN

DE MEDICAMENTOS EN CUBA
Se han realizado múltiples Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM), aunque
no todos se han publicado. En la mayoría de los congresos de la Sociedad Cubana de
Farmacología predomina la presentación y debate de estos tipos de estudios, que
están disponibles en http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/sansu 405.htm

24
 Los EUM también constituyen la metodología más utilizada en las investiga-
ciones que dan salida a tesis de diplomados, especialidad y maestría que se rea-
lizan en el campo de la Farmacoepidemiología e incluso en otras ramas de las
ciencias médicas y farmacéuticas.
Furones y colaboradores (2006) caracterizaron 31 EUM realizados en Cuba
y publicados en revistas médicas cubanas, desde 1990 hasta 2003; estos auto-
res encontraron que los tipos de EUM más empleados eran del tipo prescripción-
indicación, indicación-prescripción y los de consecuencias prácticas, mientras
que los medicamentos más estudiados fueron los antimicrobianos, resultado que
se espera porque es uno de los grupos de fármacos que más se emplea en la
práctica médica.
La mayoría de estas investigaciones se comenzaron a realizar a partir del
año 2000, cuando la actividad de la Farmacoepidemiología en el país adquiría una
visión mayor mediante su red nacional y se consolidaba el Programa Nacional
de Medicamentos. En la tabla 2.2 se muestran algunos de estos estudios realiza-
dos y publicados en Cuba, obtenidos al escribir la sigla EUM en el buscador de
las revistas médicas cubanas de Infomed (site:bvs.sld.cu/revistas/EUM).
Con la realización de los EUM y a partir de los resultados obtenidos, se han
tomado acciones reguladoras y educativas para mejorar la prescripción. Por ejem-
plo, a partir de los resultados de un EUM realizado con el meprobamato, en el
que se detectó un sobreuso de este fármaco, se restringió su prescripción a
indicaciones específicas. Otros EUM, al evaluar la calidad de la prescripción en
el nivel primario de atención sanitaria, mostraron dificultades en la prescripción
de medicamentos en enfermedades frecuentes, por lo que se trazó una estrate-
gia educativa con alcance nacional como una intervención para solucionar los
problemas identificados, la cual fue el Curso de Actualización Terapéutica para
profesionales de la atención primaria de salud.

25
TABLA 2.2. Algunos estudios de utilización de medicamentos realizados y publicados
en Cuba
Uso de medicamentos durante el embarazo en diferentes áreas de salud
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-21252000000600001&script=sci_arttext
Tipo de EUM Indicación-prescripción
Fuente de datos Cuestionario de recogida de datos
Conclusiones Se prescriben dosis elevadas de vitamina A y ácido
acetilsalicílico, para la profilaxis de la preeclampsia
en algunas de las áreas estudiadas
Patrones de prescripción de factor de transferencia en 11 hospitales
de Ciudad de La Habana, 2002
http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol31_4_05/spu04405.htm
Tipo de EUM Prescripción-indicación, esquema terapéutico
Fuente de datos Cuestionario de recogida de datos
Conclusiones El uso de factor de transferencia en la práctica clínica
habitual no se ajusta a las regulaciones aprobadas
para su empleo
Consumo de antimicrobianos en APS
http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol19_4_03/mgi03403.htm
Tipo de EUM Consumo
Fuente de datos Recetas médicas, certificados de medicamentos
controlados
Conclusiones Las penicilinas y los aminoglucósidos son los antimi-
crobianos de mayor consumo, con tendencia al aumento.
La tendencia del cloranfenicol es disminuir
Impacto de la profilaxis antibiótica perioperatoria en el servicio
de ortopedia y traumatología
http://bvs.sld.cu/revistas/mil/mil209/mil02209.htm
Tipo de EUM Esquema terapéutico y consecuencias prácticas
Fuente de datos Historias clínicas
Conclusiones La infección del sitio quirúrgico y la resistencia
bacteriana mostraron una tendencia decreciente y una
correlación positiva, tras la implementación del protoco-
lo de profilaxis antibiótica perioperatoria
Además, la realización de los EUM ha reportado beneficios colaterales,
porque como toda investigación, durante su realización, los profesionales se
sienten observados e indirectamente modifican su práctica en relación con el uso
de los medicamentos implicados. Tanto es así que durante el EUM realizado

26
para identificar cómo se empleaba el factor de transferencia, aumentó el nú-
mero de reportes de sospechas de reacciones adversas enviadas a la unidad
coordinadora nacional. Por su parte, un EUM realizado para identificar el por-
qué de la sobreutilización de nifedipina en la atención primaria del municipio
Guanabacoa, cuando este fármaco no era el de elección para el tratamiento de
la hipertensión arterial, provocó que su prescripción en esta enfermedad dis-
minuyera y cuando el estudio se divulgó no fue necesario aplicar las intervenciones
propuestas para disminuir su uso.
La limitación de los recursos en las sociedades obliga a valorar el gasto que se
destina a los medicamentos, entre otros renglones de la atención sanitaria. Por
tanto, es necesario realizar investigaciones que analicen el uso real de los medica-
mentos en la asistencia médica: qué consecuencias provocan, qué pacientes no
están adecuadamente tratados y cuáles son las causas de este fracaso terapéutico.
El diseño y la realización de los estudios de utilización de medicamentos
permiten identificar problemas con el uso de los medicamentos así como diseñar
intervenciones para mejorar el empleo de los medicamentos, todo lo cual contri-
buye a lograr su uso racional. Para lograr esto último es imprescindible que los
resultados se publiquen y se discutan entre los profesionales sanitarios involucrados
en la cadena del medicamento, así como que se evalúe el impacto de las inter-
venciones aplicadas.

BIBLIOGRAFÍA
CIRES, M.: «Estudios de Utilización de Medicamentos» en J. Pérez Peña y J. A. Furones,
La Farmacoepidemiología como base científica para alcanzar un uso racional de
los medicamentos en el sistema sanitario cubano, pp. 5-13, MINBAS-MINSAP,
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DIOGENE, F. E.: Guía de investigación clínica para la atención primaria, Ediciones
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FURONES: J. A., A. MEDEROS A. CORDERO M. A. CRUZ Y A. F. LÓPEZ: «Caracterización de los
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vol40_1_06/far07106.htm
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Masson-Salvat, 1993.
STROM, B.: Pharmacoepidemiology, 3 ed., Chichester, John Wiley& Sons, LTD, 2000.
VALLANO, A.: «Estudios de utilización de medicamentos», disponible en: http://
www.icf.uab.es/eums/presenta_e.htm

27
 CAPÍTULO 3
Estudio de casos y controles. Estudio de Cohorte
Juan Antonio Furones Mourelle
y Ángel Francisco López Aguilera

P ara evaluar las relaciones de causalidad entre medicamentos y efectos, ya

sean beneficiosos o dañinos, la Farmacología clínica está obligada a utilizar
métodos que proceden de la Epidemiología, que permiten la investigación de las
relaciones causales desde el punto de vista probabilístico, frente a los caducos
modelos deterministas.
Los estudios epidemiológicos analíticos constituyen un ejercicio de medición
de la magnitud del efecto de una o diferentes causas en una muestra determina-
da, cuyos resultados pueden ser extrapolados a la población en general.
El paradigma de los estudios epidemiológicos analíticos son los experimenta-
les como el ensayo clínico, donde los investigadores fijan las condiciones en las
que se realizará el estudio. Sin embargo, no siempre es posible utilizar este dise-
ño, debido a una logística compleja; como el efecto investigado es de baja fre-
cuencia y se necesita incluir muchos pacientes o presenta un período de latencia
largo, por eso la duración del experimento tendría que ser forzosamente prolon-
gado. Los costos elevados de una investigación pueden limitar su realización, ya
que los ensayos clínicos son estudios que necesitan muchos recursos y encare-
cen su desarrollo. También, por razones éticas, no siempre se puede seleccionar
el ensayo clínico como método de investigación, como el caso de poner a prue-
ba de hipótesis si un medicamento tiene o no efectos teratógenos o mortales.
Una alternativa al ensayo clínico, cuando este no puede ser aplicado, son los
estudios epidemiológicos analíticos, como los estudios de casos controles y el de
cohorte, en los cuales los investigadores siguen un determinado método que per-
mite calcular la fuerza de asociación entre los efectos y los factores causales,
respetando las condiciones habituales de la práctica clínica habitual.
La principal diferencia entre los experimentales y los estudios analíticos es
que, en los primeros, el investigador controla la distribución de los participantes al
grupo control o al experimental, mediante la asignación aleatoria, mientras que
en los segundos el investigador se limita a observar la realidad, aunque existe un
grupo control y un grupo estudio. De manera tal que en el estudio experimental,
los pacientes de ambos grupos son comparables, excepto en el tratamiento u otra
característica que se estudia. En el observacional analítico, no se puede asegu-
rar que otros factores, además del factor estudiado, difieran entre sí.

28
 Las principales características de los Estudios Epidemiológicos Analíticos
(EEA) son:
1. Plantean una hipótesis clara y precisa, que mediante el análisis de los
datos, son aceptadas o rechazadas.
2. Son de naturaleza observacional, porque no se produce manipulación, ni
intervención de los investigadores en la variable independiente.
3. Infieren la causa, mediante la comparación con un grupo control y la
estimación de la fuerza de asociación.

ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES

Es un ejercicio de medición que pretende obtener un parámetro de medida de la
fuerza de asociación entre una enfermedad determinada y uno o varios factores
de riesgo (Fig. 3.1). Este parámetro se denomina de varias formas, la más utiliza-
da es razón de ventajas, en inglés odd ration (OR), sin que exista una traducción
literal. El OR es un buen estimador del riesgo relativo (RR).

Fig. 3.1. Los estudios de casos y controles pueden investigar varios factores de riesgo
para una enfermedad.

El proceso exploratorio es siempre retrospectivo, se parte de la enfermedad

(efecto) y se investigan los posibles factores causales (Fig. 3. 2).

Fig. 3.2. Tabla tetracórica o de 2 × 2, cuya flecha indica el sentido retrospectivo del
análisis, de la enfermedad a los factores causales.

29
 Otra peculiaridad es que se determina la proporción de expuestos a la varia-
ble independiente, o sea a los factores de riesgos causales en casos y controles,
comparándose las proporciones de exposición entre ambos grupos. No se com-
paran los riesgos, al no poder determinar la tasa de incidencia de la enfermedad
entre los expuestos y los no expuestos, ya que por el diseño se desconoce la
población expuesta
Los estudios de casos y controles como cualquier diseño de investigación
presentan ventajas y limitaciones (Tab. 3.1).
TABLA 3.1. Ventajas y desventajas de los estudios de casos y controles
Ventajas Útiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes
Indicados para el estudio de enfermedades con un largo período
de latencia
Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios
de cohorte
Caracterizan, simultáneamente, los efectos de una variedad de po-
sibles factores de riesgo del problema de salud que se estudia
No es necesario esperar mucho tiempo para conocer la respuesta
Requiere de menor cantidad de sujetos en quienes se puede pro-
fundizar
Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen
los principios de representatividad, simultaneidad y homogeneidad
Desventajas Especialmente susceptible a sesgos, porque la población en riesgo
a menudo no está definida, los casos seleccionados se obtienen
a partir de una reserva disponible, es difícil asegurar la comparación
de factores de riesgo poco frecuente, la exposición de los casos
se mide después del desarrollo de la enfermedad y la exposición
de interés puede determinar, diferencialmente, la selección de los
casos y los controles
El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medir direc-
tamente, porque los grupos están determinados no por su natura-
leza, sino por los criterios de selección de los investigadores
Si el problema de salud en estudio es muy prevalente (mayor de 5,%),
el OR no ofrece una estimación confiable del riesgo relativo
No sirven para determinar otros posibles efectos de una exposición
sobre la salud, porque se ocupan de un solo resultado
Inapropiados cuando la enfermedad bajo estudio se mide en forma
continua
Tomado de: Lazcano-Ponce, E., E. Salazar-Martínez y M. Hernández-Ávila, «Estudios epidemio-
lógicos de casos y controles, Fundamento teórico, variantes y aplicaciones», Salud Pública de
México, 2001; .43 (2):135.

30
Para su diseño se deben de tener en cuenta los elementos siguientes:
1. Definición de una hipótesis, que debe hacerse de forma precisa y
operacional.
2. Definición precisa de caso (variable dependiente). La definición de caso
es importante en todos los análisis epidemiológicos y se considera esencial
en el estudio de casos y controles, porque una definición adecuada
determina la capacidad del estudio para captar la asociación verdadera
entre el factor causal y la enfermedad. Se deben hacer dos definiciones,
una conceptual y otra operacional.
La definición conceptual, cuando el estado de salud se ha descrito o
estudiado previamente, se puede hacer luego de considerar varias cir-
cunstancias, como expresar el estado de salud o enfermedad a los largo
de un espectro de gravedad, si la enfermedad abarca varios trastornos,
englobarlos a todos, tener en cuenta la existencia de desacuerdo para
diagnosticar la enfermedad, pues eso puede introducir variabilidad en los
estimadores del efecto en diferentes estudios, También se debe tener en
cuenta, en la definición conceptual de caso, si la enfermedad se desarrolla
en un período corto o largo y se utilizan criterios subjetivos u objetivos.
Todo esto posee máxima importancia en la definición de caso, si no se
tienen presentes pueden producir sesgos, por ejemplo una enfermedad que
tiene formas leve y graves; si se estudian solo las formas leves dan lugar a
un grupo más amplio de casos, pero se pueden incluir personas que no
están enfermas realmente, ya que el diagnóstico de las formas tempranas
de algunas enfermedades pueden ser imprecisas. Este error sesga OR.
Mientras que si se estudian los casos graves, se reduce la posibilidad de
clasificaciones erróneas, de esta forma es más seguro reconocer los casos
verdaderos y los sujetos sanos no se confunden con los enfermos.
La definición operacional se elabora para identificar los casos y su obje-
tivo es asegurar que todos los casos tengan igual probabilidad de entrar
en el estudio y que no se incluyan los casos falsos.
Para entender ambas definiciones, se darán estos ejemplos: conceptual,
enfermo de hepatotoxicidad por fármaco sería el paciente que tenga
niveles anormales de las enzimas hepáticas; operacional, serían todas las
personas que se les han realizado las pruebas de las enzimas hepáticas y
tengan valores anormales. Los investigadores podrán comparar los en-
fermos incluidos por la definición conceptual con los enfermos incluidos
con la operacional y detectar sesgos de selección, lo cual hace conside-
rar formas para medirlos y evitarlos o minimizarlos.
La definición de caso con criterios muy estrictos y la falta de sensibili-
dad, conducen a una reducción de la precisión, del tamaño de la muestra
y del poder estadístico, mientras que una definición más laxa, falta de

31
 especificidad, puede llevar a mala clasificación y sesgar el efecto que se
mide. El criterio de validez del estudio debe prevalecer sobre la preocu-
pación por la potencia y la precisión, de forma tal que la especificidad
debe prevalecer sobre la sensibilidad.
Un caso puede ser definido en función de la sintomatología, de la
bioquímica, o por criterios histológicos o citológicos, la combinación de
más de un criterio aumenta la confiabilidad de que es un caso.
Un aspecto básico es la definición del día índice, que es el primer día de la
enfermedad. Este día puede ser cuando el paciente presenta sintomatología,
cuando tiene la primera consulta, o la fecha en que movió enzimas por
primera vez o cuando ingreso, todos estos momentos pueden ser plausi-
bles de medir, pero implican diferencias en cuanto al comienzo más exacto
de la enfermedad, con la repercusión de variabilidad en la fecha a partir
de la cual la persona se considera como enfermo, esto tiene importancia
para la delimitación del período de ventana.
Es conveniente la utilización de casos incidentes, que son aquellos de re-
ciente diagnóstico, más que los denominados casos prevalentes, que son
los enfermos ya conocidos o sobrevivientes, que pueden ocasionar sesgo
de selección y de memoria. Cuando se usan lo casos prevalentes en lugar
de los incidentes, se produce la falacia de Neyman, ya que la prevalencia
está condicionada por la duración de la enfermedad, y esta por el trata-
miento y la curación, así como por la mortalidad, por eso los casos prevalentes
no son representativos de los incidentes.
3. Definición precisa de control (variable dependiente). Es un punto relevante,
ya que este grupo representa la frecuencia de los factores de riesgo
presentes en la población, de donde surgieron los casos. En principio, un
control no es un caso, es aquel sujeto que no tiene la enfermedad objeto
de interés del estudio y deber ser definido, claramente, para evitar sesgo
de selección. Puede ser definido por criterios clínicos, bioquímicos,
histológicos o citológicos e incluso epidemiológicos, como lugar de
residencia, dónde fue ingresado y la fecha de ingreso, todo en función del
caso. Por ejemplo, un control puede ser un sujeto que no presente la
enfermedad del caso y que resida en la misma manzana que el caso o
que haya ingresado en la misma semana que se internó el caso.
Existen diferentes tipos de controles: hospitalarios o consultorios, que no
son representativos de la población, pero pueden usarse, si los casos
proceden del hospital o el consultorio; controles de fallecidos, que se
pueden emplear cuando los casos son fallecidos también, que tienen como
inconveniente que la información que los individuos brindan de sí mismos
difiere de la que ofrecen su esposa, amigos o familiares, cuando el sujeto está
muerto; controles con enfermedades similares, que se sugiere emplear

32
 para minimizar el sesgo del recuerdo y del entrevistador; los controles
compañeros o nombrados por los casos, como amigos o vecinos; con-
troles de vecindad, que se han utilizado en el emparejamiento por vecin-
dad, edad, clase social y otras características, con su empleo se pueden
conseguir fácilmente los controles, pero se puede introducir el sesgo de
selección cuando el motivo de la amistad está relacionado con la enfer-
medad o la exposición, por ejemplo, ser amigos por hábito alcohólico; por
último, los controles poblacionales, son los preferidos por razones de va-
lidez, pero son caros y difíciles de obtener, su principal reto es seleccio-
nar una muestra representativa de la población.
4. Definición precisa de factor de riesgo (variable independiente). Se deben
delimitar dos aspectos: precisar qué es el factor de riesgo y que se va a
considerar como un sujeto expuesto.
En cuanto al factor de riesgo, es necesario ser categórico en este aspec-
to, porque no es lo mismo que se considere como factor de riesgo cual-
quier bloqueador de los canales de calcio en cualquier forma farmacéu-
tica o que solo se considere a los bloqueadores de los canales de calcio
dihidropiridínicos que se administren por vía oral. Asimismo, no es igual
un anticonceptivo hormonal monofásico de estrógeno y progesterona,
que un anticonceptivo hormonal monofásico de estrógeno y progesterona
con baja concentración de estrógeno, menor de 50 µg. Eso esta muy
relacionado con el problema y la hipótesis investigada.
Lo que se va a considerar como expuesto tiene importante repercusión,
para eso es vital definir el período de ventana, que es el tiempo de expo-
sición necesario para que se pueda producir la enfermedad y que está
relacionado con la naturaleza de la enfermedad que se estudia. Si se
investiga la posible asociación de hemorragia gastrointestinal (HGI) y
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), una exposición de 7 días o menos
es suficiente para que estos fármacos causen HGI, por tanto se puede
definir como expuesto los que tomaron AINE en la semana antes del día
índice. Sin embargo, si el efecto investigado fuera cáncer gástrico por
inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol, una semana
tiene insuficiente plausibilidad biológica y epidemiológica para que un
medicamento pueda causar un proceso oncoproliferativo, por eso el pe-
ríodo de ventana tendría que ser mayor, de algunos meses a un año o
más, a partir del día índice. En este caso expuesto sería un paciente que
ha tomado omeprazol por al menos 6 meses o más. Todos los que lo
tomaron durante un tiempo inferior, se considerarían como no expuestos
o expuestos de menor intensidad, aspecto que se debe tomar en cuenta
para el análisis posterior de los datos.

33
 Esto tiene repercusión para buscar la información de exposición al factor
de riesgo investigado, bien sea en la entrevista o en la historia clínica.
5. Fuente y selección de los casos y controles. La selección adecuada de
pacientes es trascendental para la confiabilidad del estudio. La población
fuente es aquella de donde proceden los casos. Tanto casos como controles
deben tener representatividad, simultaneidad y homogeneidad. La
representatividad apunta a que los casos son todos los existentes en un
lugar y tiempo determinados y los controles, mediante una muestra aleatoria,
deben representar a los sujetos de esa misma población que puedan ser
futuros casos. La simultaneidad es que se obtuvieron los controles en el
mismo tiempo que surgieron los casos. Homogeneidad significa que los
controles se consiguieron de la misma población de donde surgieron los
casos independientemente de la exposición al factor de riesgo estudiado.
Wacholder y colaboradores (1992) han postulado cuatro principios bási-
cos que guían la selección de los controles:
a) Base de estudio. Los casos y los controles representan la experiencia
de una misma población base. Esto se obtiene cuando se elige a los
controles de una muestra aleatoria de individuos que pertenecen a la
población fuente de los casos.
b) Evitar la confusión. Consiste en utilizar técnicas como restricción,
estratificación o emparejamiento (mal traducido como apareamiento),
para disminuir o eliminar el efecto de confusores potenciales.
c) Exactitud comparable. Se debe medir con igual rigor la magnitud de
la exposición de interés en los casos y en los controles.
d) Eficiencia. El estudio debe obtener la mejor y mayor información de
lo que se está investigando, logrando un equilibrio con los gastos de
tiempo y los recursos.
La fuente de selección de los casos pueden ser listas de pacientes de
hospitales y pacientes de consultorios, sistemas especiales de notifi-
cación, sistemas de vigilancia de enfermedades, registros de cáncer
y certificados de defunción.
La fuente de los controles puede ser la población o comunidad de
procedencia de los casos, registros hospitalarios, registros de enfer-
medades, amigos o familiares de los casos y, finalmente, también po-
drían ser útiles los pacientes fallecidos, en estos casos se entrevista a
un familiar cercano para investigar las características bajo estudio,
aun cuando pueden generarse sesgos de información.
6. Definición de la metodología para obtener la información. Los datos se
pueden obtener de fuentes primarias mediante entrevistas, utilizando un
cuestionario estructurado, sobre todo cuando se indaga la exposición a un
factor. Además, se pueden obtener de fuentes secundarias como las historias
clínicas o bases de datos, sobre todo cuando se trata de los efectos.

34
 Se utilizan diferentes técnicas para evitar el sesgo de información, como
indagar los nombres genéricos y comerciales de los fármacos que utiliza-
ron los casos y controles, mostrar fotografías de las presentaciones de lo
medicamentos, así como recordar para qué fueron utilizados los fármacos
mediante una lista de síntomas y diagnósticos, que faciliten saber si con-
sumieron el medicamento o los medicamentos sospechosos de riesgo.
Las entrevistas se deben realizar por personal entrenado.
7. Determinación del número de casos y controles. Cuando la cantidad de
personas en un grupo (casos) es limitado, un aumento en el otro grupo
(asignación desigual) eleva la potencia estadística. Los aumentos de la
razón de controles por cada caso, incrementan la potencia estadística
hasta que se alcanza una razón de 4 controles por cada caso. Por encima
de 4, las ganancias en potencia suelen ser muy pequeñas. Por tanto el
número de controles debe ser entre 2 y 4 por cada caso.
8. Determinación del tamaño muestral. El tamaño de la muestra, debe ser
lo suficientemente grande para evitar dos fuentes de error fundamentales,
como el error tipo I o error α, al afirmar que la exposición está, asociada
con la enfermedad, cuando en realidad no lo está y el error tipo II o error
β, al afirmar que la exposición no está asociada con la enfermedad, cuando
en realidad sí lo está.
Tomando las fórmulas habituales para determinar el tamaño muestral para la
comparación de dos proporciones, los factores que determinan el tamaño de
la muestra son:
1. La magnitud de la diferencia que se debe detectar, que tenga interés clíni-
camente relevante, para lo cual bastaría con conocer dos de los tres
parámetros siguientes:
a) Una idea del valor aproximado del OR que se desea estimar (w).
b) La frecuencia de la exposición entre los casos (p1).
c) La frecuencia de la exposición entre los controles (p2).
2. La seguridad con la que se desea trabajar (á), o riesgo de cometer un
error de tipo I. Generalmente se sitúa en 95 % (á = 0,05).
3. El poder estadístico (1-â), que se quiere para el estudio o riesgo de cometer
un error de tipo II. Es habitual tomar â = 0,2, es decir, un poder de 80 %.
4. El número de casos por controles (c).
5. Estos parámetros se utilizan en función de las fórmulas empleadas. A
continuación se presenta una de las más utilizadas:

35
 − Z 1- á/2 = 1,96 ( á = 0,05)
− Z 1- â = 0,84 ( â = 0,2)
− c = número de controles por cada caso
− n = número de casos
El número de controles se obtiene multiplicando c × n.
Cuando se desconoce p1 y se conoce o se establece el valor de OR que se
quiere obtener (W), se puede aplicar la fórmula siguiente para el cálculo de p1:

Wp2
p1 = ———————
(1 – p2) + wp2
Los datos obtenidos de los estudios se disponen en una tabla 2 × 2 para el
análisis estadístico de estos.

La validez de un estudio caso-control está dada por la validez interna y la

externa. La interna se refiere a la validez de las inferencias realizadas a partir de
los individuos incluidos en el estudio, mientras que la externa es en qué medida
los resultados obtenidos pueden extrapolarse a la población general. Para que se
pueda discutir la validez externa, primero el estudio debe asegurar su validez
interna.
Un estudio tiene validez interna cuando contiene pocos errores sistemáticos,
independientemente de los errores debido al azar. El sesgo es aquel error
sistemático no debido al azar. Un sesgo es aquel error que a lo largo del proceso
de inferencia de los resultados, tiende a producir resultados o conclusiones que
difieran sistemáticamente de la verdad. Se han descritos numerosos tipos de

36
sesgos en los estudios de casos y controles, los principales son el sesgo de selec-
ción, el sesgo de información y el sesgo de confusión.
En la tabla 3.2 se muestran diferentes factores que pueden contribuir a la
aparición de estos sesgos principales.
TABLA 3.2. Principales sesgos en estudios de casos y controles. Factores que los determinan
Tipo de sesgo Causa o factor que induce al sesgo
Sesgo De tasa de admisión hospitalaria (Berkson). Las personas hospita-
de selección lizadas no son representativas de la población general
Autoselección (voluntarios). Los voluntarios pueden no represen-
tar a la población general
Efecto del obrero sano. Habitualmente, los individuos en edad
laboral son más sanos que la población general
Serie de autopsias. Representan una muestra no aleatoria de todas
las muertes
Discordancia en tiempo. Cuando el estudio de dos grupos no se
hace al mismo tiempo
Duración. Se selecciona un mayor número de casos crónicos (con
mayor sobrevida) en un grupo y no en el otro
De muestreo. Cuando el muestreo es no probabilístico
Por pérdidas. Son diferentes las personas que fallecen antes
de la realización del estudio, migran, abandonan, etc., que
las que se quedan y participan en él
Sesgo De memoria. Los afectados por alguna enfermedad recuerdan sus
de información experiencias, de manera diferente a los que no lo están
Del entrevistador, que pueden ser:
De detección. Al interrogatorio, al diagnóstico o al confirmar
el diagnóstico
De variación. Interobservador e intraobservador
De mala clasificación. Al variar la calidad de la información obtenida
por un grupo con respecto del otro, y puede ser diferencial (se sobre-
estima o subestima el riesgo) y no diferencial (se subestima el riesgo)
Sesgo Variable extraña que tiene tres requisitos:
de confusión 1. Es un factor de riesgo para la enfermedad en estudio
2. Está asociado con la exposición en estudio, pero no es a
consecuencia de esta (asociación estadística, pero no causal)
3. No es parte de la historia natural de la enfermedad, o de la cadena
causal de esta
Tomado de: Gómez-Gómez, Manuel, Cecilia Danglot-Banck, Sigfrido G. Huerta Alvarado y Guadalupe
García de la Torre, «El estudio de casos y controles: su diseño, análisis e interpretación, en investigación
clínica», Rev. Mex. Pediatr. 2003; 70(5); 257-263).

37
 Sesgo de selección ocurre cuando en los casos y los controles son seleccio-
nados sistemáticamente, de manera diferente en relación con la posibilidad de
que hayan estado expuestos al factor de riesgo, en la Farmacología a un determi-
nado fármaco. Es decir, se produce porque la relación entre la exposición al
factor de riesgo y la enfermedad estudiada difieren entre los participantes en el
estudio, y los que teóricamente serían elegibles, pero no fueron incluidos; como
ocurrió con el sesgo detectado en el estudio caso-control para demostrar asocia-
ción entre uso de estrógenos durante el climaterio y cáncer de endometrio, en el
que se detectó que el uso de estrógenos puede producir síntomas como hemorra-
gia posmenopáusica que conducen a diagnosticar más cáncer de endometrio,
que en otras circunstancias no sería diagnosticado, o sea, se diagnostica más
cáncer por el efecto indeseable de los estrógenos, lo que implica que se puede
tener cáncer de útero sin diagnosticar y no estar incluida entre los casos.
Sesgo de información se puede producir cuando la información sobre la en-
fermedad o la exposición se obtiene de una manera sistemática diferente en casos
y controles. Un ejemplo de este sesgo sucedió durante la epidemia de malforma-
ciones congénitas por talidomida, porque las madres con hijos malformados nega-
ban el uso de talidomida en la primera entrevista, eran sometidas a entrevistas que
incluían al médico, al farmacéutico y a la propia madre, hasta que esta reconocía el
contacto con el fármaco. Esto no pasó con las mujeres del grupo control, puesto
que las madres que negaron el uso del fármaco en la primera entrevista, no se
volvieron a interrogar, lo que creó desigualdades entre los grupos.
Sesgo de memoria es un tipo de sesgo de información, que ocurre cuando
los casos o los controles están en mejor situación para recordar con mayor faci-
lidad, la exposición al factor de riesgo.
Sesgo de confusión puede acontecer cuando un factor está igualmente aso-
ciado con el factor de riesgo investigado y la enfermedad, por ejemplo, la diabe-
tes se asocia con un aumento de la enfermedad cardiovascular; si el análisis de
los resultados no tiene en cuenta este efecto, se podría identificar una asociación
no causal entre el uso de hipoglucemiantes y la enfermedad cardiovascular. Igual-
mente, la ansiedad en embarazadas se relaciona con dismorfogénesis, si esto no
se tiene en cuenta, pudiera sobrestimarse o identificar una relación no causal
entre el uso de bezodiazepinas y la malformación congénita.
Para establecer la relación causal entre el factor de riesgo, como puede ser
un fármaco y una enfermedad, se deben evaluar algunos factores, como intro-
ducción de sesgos, la fuerza de asociación, significación estadística y otros crite-
rios de asociación causal propuestos por Bradford (1945) como consistencia
(validez interna), coherencia, aval experimental, plausibilidad biológica y
epidemiológica, la secuencia temporal y la analogía. Serán abordados por su
importancia los tres primeros factores.

38
 La introducción de sesgos consistirá en evaluar la validez interna, lo que se
analiza de varias formas: una de estas es ver si se utilizaron técnicas para evitar
los factores de confusión. Estas técnicas pueden ser de varios tipos, como las
que se aplican antes de la recogida de los datos, como el emparejamiento, que
consiste en seleccionar los controles en función de las variables confusoras y de
restricción, que es la exclusión del estudio de las personas que presentan el fac-
tor confusor. Por otro lado, están las técnicas aplicadas después de la recogida
de los datos, como el análisis estratificado, que consiste en repetir el análisis
general, atendiendo a diferentes sustratos o subgrupos, los que se forman en
función del factor confusor, como pudiera ser la edad, el sexo, hábito de fumar y
otros. Dentro de este último grupo se incluye el análisis multivariado, mediante la
regresión logística; esta técnica permite el estudio de la asociación-exposición con
el evento resultado, con ajuste de múltiples factores en forma simultánea, siempre
y cuando el evento resultado sea una variable cualitativa nominal dicotómica.
Es importante comentar que se requiere el uso de algún paquete computacional
como el SPSS. La regresión logística también se utiliza para predecir qué factores
modifican la probabilidad de un suceso determinado, mediante la ecuación de la re-
gresión logística, tomando en cuenta que el factor de riesgo esté presente o ausente.
La fuerza de asociación se evalúa por medio de la razón de ventaja u OR,
que cuantifica la presencia y la magnitud de la asociación entre un factor de
interés y el evento resultado, que se puede interpretar como las veces que más
riesgo tiene una persona de enfermar, cuando estuvo expuesta al factor de
interés, en comparación con los sujetos no expuestos. Cuando el OR tiene una
cifra mayor de uno (OR > 1), indica que el factor en estudio se está comportando
como un factor de riesgo. Si el OR es menor que la unidad (OR < 1), el factor
en estudio se comporta como protector. Puede ser que el OR sea igual a uno
(OR = 1), lo que se interpreta como que no existe asociación entre el factor de
interés y la enfermedad o evento resultado.
La significación estadística evalúa la posibilidad de que el valor de OR esté
determinado o no por el azar, ya que puede existir un OR > 1 y sea debido al azar.
Una manera de hacerlo es mediante la aplicación de una prueba de hipótesis, en
cuyo caso la prueba Ji (X2) de Mantel y Haenszel (1959) suele ser la más
utilizada, cuando se trata de una tabla de dos por dos, en que tanto la variable
dependiente (evento resultado) como la independiente (factor de riesgo) son
cualitativas nominales dicotómicas. Por tanto, se debe manejar el juego de hipó-
tesis, la nula y la alternativa, que representan la no asociación entre el factor y la
enfermedad o evento estudiado, respectivamente. La hipótesis nula será recha-
zada, si el resultado obtenido en la X 2 es mayor a ± 1,96, que es el punto crítico
para indicar que la probabilidad de rechazar la hipótesis nula (Ho), siendo
verdadera (error α), es menor de 5 % (p < 0,05), se acepta como verdadera la
hipótesis alternativa (Hi) de la existencia de asociación no debida al azar.

39
 Otra forma de valorar la significación es por medio de los intervalos de con-
fianza a 95 % (IC 95 %), que indican que si se hacen 100 estudios como el que se
está realizando, en 95 de estos se encontraría un OR de valor similar. El intervalo
de confianza es un indicador que brinda al menos tres tipos de información:
1. El rango en el que fluctúa el riesgo, la precisión.
2. Cuando el intervalo de confianza excluye a la unidad, tanto de su límite
inferior como del superior, se indica que la asociación encontrada, no se
debe al azar; si lo incluyera, sí sería producto del azar y no habría diferencia
estadísticamente significativa.
3. Cuando el intervalo de confianza es estrecho, brinda información acerca
de lo adecuado que fue el tamaño de la muestra, si es amplio, la muestra
es pequeña y puede ser insuficiente.

Determinación de intervalo de confianza a 95 % por el método

de HALDANE (Transformación logarítmica)

40
 Los estudios de casos y controles anidados o de grupo de riesgo, es una varian-
te que utiliza un esquema de muestreo conocido como grupo de riesgo, ya que la
elegibilidad de un individuo como control depende de que se encuentre en riesgo,
es decir, sea miembro de la cohorte en el momento que se selecciona el caso. Los
casos y el conjunto de individuos en riesgo que no desarrollaron el evento constitu-
yen el grupo de riesgo. Para realizarlos se requiere, en primer lugar, definir de
manera conceptual la cohorte o población en estudio; después realizar el segui-
miento de esta para detectar los casos incidentes a lo largo del tiempo, y cada vez
que se identifica un caso se selecciona uno o varios controles de la población que
en ese momento se encontraba en riesgo de desarrollar el evento en estudio.
Se recomiendan para el estudio de enfermedades poco frecuentes, en cohortes
dinámicas en las que la determinación de la exposición y sus cambios en el tiem-
po, en todos los miembros de la cohorte, resultaría muy costosa.

ESTUDIO DE COHORTE
Es un ejercicio de medición que pretende obtener un parámetro de medida de la
fuerza de asociación entre varias enfermedades y un factor de riesgo (Fig. 3.3).
Este parámetro se denomina Riesgo Relativo (RR). Sus características distintivas
consisten en que son estudios generalmente prospectivos, cuyo punto de partida es
el factor de riesgo; los sujetos en observación se clasifican en expuestos y no
expuestos a ese factor, es decir, la cohorte expuesta y la cohorte no expuesta, y son
seguidos por un período, que puede ser prolongado para determinar la tasa de
incidencia de enfermos, la evolución y la gravedad de la enfermedad estudiada en
ambos grupos de sujetos, expuestos y no expuestos (Fig. 3.4).

Fig. 3.3. Los estudios de cohorte pueden investigar un factor de riesgo para varias
enfermedades.

41
Fig. 3.4. Tabla tetracórica o de 2 × 2, cuya flecha indica el sentido prospectivo del
análisis y de los factores causales a la enfermedad.

Por ejemplo, se observó a las mujeres que tomaban un anticonceptivo de alto

contenido de estrógeno (cohorte expuesta) y a las mujeres que usaban otros
métodos anticonceptivos no hormonales (cohorte no expuesta), para determinar
la tasa de incidencia de trombolembolismo en ambos grupos, esto permitió identi-
ficar que existe un riesgo elevado de trombolembolismo entre las mujeres
que usan anticonceptivos hormonales con estrógenos, en comparación con las que
usan métodos no hormonales.
Estos estudios tienen diferentes aplicaciones, como comprobar una hipótesis
de causalidad, formular hipótesis de prevención y curación, medir incidencia de
una enfermedad y estudiar la historia natural o social de la enfermedad.
Los estudios de cohorte presentan ventajas y limitaciones en su diseño, las
que se pueden aprecia en la tabla 3.3.

TABLA 3.3. Ventajas y desventajas de los estudios de cohortes

Ventajas Es el único método para establecer, directamente, la incidencia, tanto

en expuestos como no expuestos
La exposición puede determinarse sin el sesgo que se produciría,
si ya se conoce el resultado o efecto; es decir, existe una clara
secuencia temporal de exposición y enfermedad
Brindan la oportunidad para estudiar exposiciones poco frecuentes
Permiten evaluar resultados múltiples (riesgos y beneficios), que
podrían estar relacionados con una exposición
No es necesario dejar de tratar a un grupo, como sucede con el en-
sayo clínico aleatorizado
Desventajas Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente
cuando se realizan de manera prospectiva
El seguimiento puede ser difícil y las pérdidas durante ese período
pueden influir sobre los resultados del estudio

42
 Desventajas Los cambios de la exposición en el tiempo y los criterios de diag-
nóstico pueden afectar la clasificación de los individuos
Las pérdidas en el seguimiento pueden introducir sesgos de selección
Se pueden introducir sesgos de información, si la identificación
de la enfermedad puede estar influenciada por el conocimiento
del estado de exposición del sujeto
No son útiles para enfermedades poco frecuentes, porque se nece-
sitaría una gran cantidad de sujetos
Durante mucho tiempo no se dispone de resultados
Evalúan la relación entre el evento del estudio y la exposición a solo
un número relativamente pequeño de factores cuantificados al inicio
del estudio
Tomado de: Lazcano-Ponce, E., E. Fernández, E. Salazar-Martínez y M. Hernández-Ávila, «Estudios
de cohorte. Metodología, sesgos y aplicación», Salud Pública de México, 2000; 42 (3):230).

Los estudios de cohorte se pueden clasificar según la relación temporal del

inicio del estudio con respecto a la ocurrencia del evento y la forma de incluir los
sujetos de la población en el estudio. En relación con el primer eje, se clasifican
en prospectivos y retrospectivos o históricos. Los históricos reconstruyen la ex-
periencia de la cohorte en el tiempo, dependen de la disponibilidad de registros
sobre la exposición y el evento estudiado; son aquellos que la determinación de
exposición al factor de riego o de la enfermedad se produce antes de que el
estudio se inicie; se pueden realizar cuando se disponen de datos que fueron
recogidos en el pasado sobre poblaciones bien definidas, cuyo estado de salud
actual es conocido. La validez del estudio de cohorte retrospectivo dependerá
de la calidad de los registros utilizados.
Por su parte, en las cohortes prospectivas es el investigador quien documenta
la ocurrencia del evento en tiempo venidero, en la población en estudio; por eso la
exposición y el resultado se valoran de manera concurrente, y la calidad de las
mediciones puede ser controlada por los investigadores. Son los que la determi-
nación del efecto se realiza después del inicio del estudio.
En relación con el tipo de población, las cohortes pueden ser fijas o cerradas
y dinámicas. Las cerradas son cohortes que solo reclutan individuos durante el
período de inclusión, finalizado este no se incorpora ningún sujeto a las cohortes.
Mientras que las dinámicas, son las que se producen con entradas y salidas de
nuevos integrantes al estudio, durante la fase de seguimiento; el número de miem-
bros puede variar a través del tiempo. Los participantes entran o salen de la
cohorte, cuando cumplen criterios de elegibilidad, incorporando la aportación años-
persona desde el momento de inclusión en el estudio.

43
 Los procedimientos para su diseño se asemejan a lo expresado para el estu-
dio de casos y controles, por eso muchos aspectos son validos para el estudio de
cohorte; esos procedimientos son:
1. Planteamiento de una hipótesis precisa y operacional. Hipótesis alternativa
(Hi) la nifedipina se asocia con un riesgo elevado de anemia aplásica,
frente a la hipótesis nula (Ho) que la nifedipina no se asocia con anemia
aplásica.
2. Definición del factor causal, la exposición y la enfermedad.
Se deben delimitar dos aspectos: precisar qué es el factor de riesgo y qué
se va a considerar como un sujeto expuesto. Las principales fuentes de
información sobre exposición al factor de riesgo son registros, historias
clínicas, certificados de defunción o de nacimiento y otros registros de
rutina, como los de cáncer, de enfermedades congénitas y otros; así como
encuestas o examen médico directo, según las características del dato que
se necesite en función del problema investigado.
También es importante tener en cuenta la variación de la exposición en
función del tiempo, porque el estudio de cohorte es, generalmente, largo;
por lo que es necesario considerar los factores por los cuales el nivel de
exposición varía con el tiempo, así como la variación de tasas, y la posi-
bilidad de que los confusores y modificadores de efecto varíen a lo largo
del tiempo del estudio. Es conveniente tener previstos exámenes por
separado de los miembros, cuya exposición ha cambiado en el tiempo;
esto puede ocurrir cuando el factor de riesgo es un medicamento, ya que
las dosis administradas y el cumplimiento del tratamiento pueden hacer
variar la intensidad del riesgo en la cohorte expuesta.
En las exposiciones fijas, los factores no cambian a través del tiempo, tal
es el caso del sexo y el lugar de nacimiento, entre otros.
La duración de la exposición refleja un índice de exposición acumulada.
El tiempo transcurrido desde la exposición útil al evento es también refe-
rido como latencia y, finalmente, el tiempo desde el final de la exposición
puede reflejar declinación en el riesgo, aspectos que se deben considerar
cuando se especifica el factor de riesgo.
El período de seguimiento puede abarcar años, meses, semanas o días,
en dependencia de la frecuencia del evento estudiado. Dos momentos
definen el período de seguimiento: el examen inicial (medición basal) y el
final del seguimiento. El inicio del seguimiento depende del tipo de cohorte:
si es cerrada o dinámica, ya que en el caso de esta última, el inicio del
seguimiento se define para cada participante durante un largo período.
El seguimiento, en dependencia del evento de interés, puede ser activo o
pasivo; activo es aquel en el que se utilizan contactos repetidos por di-
versos medios, nueva entrevista y obtención de muestras, cuestionarios

44
 autoaplicables o llamadas telefónicas; el pasivo es el que se realiza mediante
búsqueda sistemática de sistemas de información en registros preestablecidos
(registros de cáncer, hospitalarios y registro civil, entre otros).
El seguimiento de la población en estudio continúa hasta que ocurre una
de las condiciones siguientes:
a) Se manifiesta el evento de estudio (en razón de salud o enfermedad).
Cuando ocurre esta condición, el individuo deja de contribuir a la cohorte,
pero puede reingresar si se trata de un evento recurrente o que puede
ocurrir varias veces.
b) Los sujetos de estudio mueren.
c) Los sujetos se pierden durante el seguimiento.
d) El estudio termina.
Las pérdidas en el seguimiento pueden originarse, principalmente, por
tres razones:
a) Abandono del estudio.
b) Muerte por otra causa al evento de interés.
c) Pérdidas, llamadas «administrativas», originadas por la terminación
temprana del estudio, por razones ajenas a las que se plantearon
originalmente (ejemplo: agotamiento de la fuente de financiamiento).
Cuantificar las causas que producen pérdidas en el seguimiento es
importante para evaluar la validez del estudio.
Cuando se quiere reducir el tiempo de seguimiento de las cohortes, se puede
admitir a personas de varios períodos de observación deseados, de tal manera
que en el lapso de observación de 5 años de seguimiento, se pueden incluir per-
sonas de 1 a 5 años de exposición al riesgo, personas de 6 a10 años y de 11 a 15
años y más. Lo que permite observar más personas en un tiempo relativamente
más corto, con el inconveniente de que es necesario aumentar la cantidad de
sujetos en las cohortes observadas.
Con respecto a la definición del efecto o evento, se necesita disponer de los
criterios mínimos básicos para reseñar su presencia o ausencia; en caso de pre-
sencia, conceptualizar las diferentes escalas de gravedad y de complicación. Se
debe establecer si el criterio diagnóstico será determinado por medio de test de
tamizado o de filtración, por algún procedimiento de diagnóstico precoz o por los
procedimientos clínicos habituales y paraclínicos. El efecto puede ser determinado
también por la muerte, la que se considera como uno de los criterios más objetivos.
También es importante establecer procedimientos para su determinación
uniforme, de forma tal que la determinación del evento sea similar en el grupo
expuesto y en el no expuesto. Se recomienda que la identificación de la exposi-
ción al riesgo sea realizada por un grupo diferente de investigadores a los que
determinarán la presencia de enfermedad, ya que el conocimiento de exposición
al factor puede sesgar la determinación del efecto.

45
 La determinación del evento o enfermedad se puede hacer de forma
periódica, a intervalos más o menos frecuentes, en forma activa por
búsqueda de los miembros de la cohorte o en forma pasiva, a la espera
de la presentación del evento en un centro asistencial.
La fuente de información del efecto va desde la vigilancia rutinaria de
certificados de defunción y de registros hospitalarios, hasta el examen:
3. Definición y valoración de los instrumentos para medir la exposición
y los efectos de interés. El factor de riesgo y el efecto pueden ser medidos
de diferentes formas, una es mediante la utilización de un cuestionario,
para recoger parámetros como hábito de fumar, alimentos ricos en grasa,
etc. Los cuestionarios estructurados o semiestructurados deben ser
previamente validados y los encuestadores entrenados para evitar sesgo
de información. También pueden ser por medio del empleo de instrumentos,
como esfigmomanómetros para medir la tensión arterial, espirómetros
para el flujo pico espiratorio, glucosímetros para medir la glucemia e
instrumentos más complejos como una Tomografía Axial Computarizada
(TAC). La selección del instrumento será seleccionada en función de la
sensibilidad y la especificidad para hacer el diagnóstico o la identificación
del factor de riesgo y la disponibilidad de estos.
4. Definir la metodología para medir la exposición. Se debe definir
primero cómo se identifica el factor de riesgo y después su medición, la
que puede ser de forma dicotómica, presente o ausente, por categorías,
alta o baja exposición. La medición se hace más objetiva, cuando se
hace posterior a la determinación del factor de riesgo. Otra característica
que se debe tener en cuenta en la medición del factor de riesgo es que
su exposición puede ser única, por ejemplo, la radiación por bomba atómica
o una única exposición a un fármaco, pero también puede ser prolongado
o acumulativo, como los tratamientos de las enfermedades crónicas, por
eso puede ser bien determinado el factor causal durante el período de
observación, ya que la exposición puede aumentar o disminuir y se hace
necesario instaurar intervalos de medida de la exposición.
5. Establecer la fuente y los criterios de selección de los sujetos expues-
tos y no expuestos. En un estudio de cohorte se recluta a un grupo de
individuos, ninguno de los cuales manifiesta en ese momento el evento
de estudio, pero todos los integrantes están en riesgo de padecer o
presentar ese evento. Razonablemente se puede postular la hipótesis de
que la causa precede la ocurrencia de la enfermedad y que el estatus de
enfermedad no influyó, diferencialmente, en la selección de sujetos o en
la determinación de la exposición.
Los dos grupos de comparación (expuestos y no expuestos) pueden ser
seleccionados de poblaciones diferentes; sin embargo, la inferencia causal

46
 (la validez del estudio) depende del supuesto de que ambos grupos son
comparables respecto a otros factores asociados con la exposición o
evento de interés.
Antes de que se puedan identificar las personas expuestas, es necesario
definir explícitamente los niveles y la duración mínima de la exposición.
Adicionalmente, en el estudio pueden fijarse criterios de elegibilidad, pero
lo más importante es que los sujetos estén libres al menos momentánea-
mente del evento de estudio.
Los sujetos no expuestos han de ser similares a los expuestos en todos
sus aspectos, excepto cuando no han estado sometidos a la exposición
que se estudia. La captación de los sujetos no expuestos debe ser la
misma que se aplicó a los sujetos expuestos. Deben tener, además, el
mismo riesgo potencial para presentar el evento de estudio, y tener las
mismas oportunidades que los expuestos para ser diagnosticados del
evento resultado en estudio.
La selección de la cohorte de estudio o expuesta puede ser de diferentes
maneras, mediante grupos de personas sometidas a una determinada ex-
posición, a una sustancia, medicamento u otro elemento especial, puede
indicar el primer paso para explorar una relación entre ese factor y la
aparición de una determinada enfermedad o efecto. Puede hacerse tam-
bién por medio de grupos de persona especiales, como que estén asegura-
das, que trabajen en una determinada empresa o compañía o por grupos
de personas situadas en un mismo lugar geográfico (cohorte geográfica) o
una institución, que se compare con los datos de una región o del país.
Por su parte, la selección de la cohorte control, testigo o no expuesta se
puede realizar por medio de la selección de una cohorte paralela tomada
de la población general, con características demográficas similares a la
cohorte expuesta o se selecciona de las diferentes subcategorías de expo-
sición dentro de la cohorte de estudio, esta ultima permite determinar si a
mayor riesgo le sigue mayor frecuencia de aparición de la enfermedad.
6. Determinación adecuada del tamaño de la muestra. Para calcular el
tamaño de la muestra es necesario tener en cuenta los parámetros
siguientes, tales como la magnitud del RR que se considera clínicamente
o sanitariamente relevante, error de tipo I (á) que representa el grado de
certeza que una eventual asociación no se deba al azar, error tipo II (â)
que representa la probabilidad aceptable de que una asociación real no
sea demostrada, la incidencia de la enfermedad de interés en la población
considerada y la relación de no expuestos-expuestos.
Un estudio de cohorte tiene validez interna, cuando contiene pocos errores
sistemáticos, independientemente de los errores debido al azar. Los principales
sesgos que se producen en el estudio de cohorte son sesgo de selección, sesgo

47
de información, sesgo de migración, sesgo de observación y sesgo de factores de
confusión.
El sesgo de selección provoca una distorsión de la fuerza de asociación
debido a los procedimientos elegidos para seleccionar a los individuos del estu-
dio. Se produce porque la relación entre el factor de exposición y la enfermedad
estudiada difieren entre los participantes en el estudio y los que teóricamente
serían elegibles, pero no fueron escogidos. Por ejemplo, las participantes en un
estudio de cohorte sobre seguridad de métodos contraceptivos, las mujeres per-
tenecientes a una cohorte de contraceptivos no hormonales presentaron más
antecedentes patológicos personales de enfermedad mamaria, eclampsia, diabe-
tes y venas varicosas que las mujeres pertenecientes a la cohorte que usaban
métodos de contracepción hormonal; esto provoca un desbalance entre los gru-
pos que los hace no comparables, porque uno de esos tenía mayor riesgo pronós-
tico para determinadas enfermedades, se ha producido un sesgo de selección.
Otro tipo de sesgo de selección, quizás más problemático y frecuente en los
estudios de cohorte, es el causado por pérdidas en el seguimiento. Si las pérdidas
están relacionadas con alguna característica de los participantes, como la mis-
ma exposición o el desenlace estudiado, las pérdidas determinarán de alguna
manera, es decir, estarán sesgando los resultados obtenidos. Así, las pérdidas
deben ser independientes de la condición de exposición, o sea, se deben presen-
tar con la misma frecuencia en los grupos expuestos y no-expuestos.
El sesgo de información en los estudios de cohorte se presenta cuando la
información se obtiene de manera diferente en los grupos estudiados; por ejem-
plo, cuando los participantes en el grupo expuesto son seguidos, monitorizados o
vigilados de manera más cuidadosa que los participantes en el grupo no expues-
to, se introduce un sesgo de información. En este mismo sentido, en estudios
clínicos de seguimiento es frecuente que algunos participantes presenten condi-
ciones comórbidas que generen, incluso de manera no apreciable para los inves-
tigadores, una mayor vigilancia o control de esos pacientes en relación con otros
sujetos del estudio, aumentando artificialmente, las posibilidades de diagnóstico
de la condición de interés. Por ejemplo, entre las participantes posmenopáusicas,
en la cohorte de las enfermeras estadounidenses, es más probable que las enfer-
meras que toman terapia sustitutiva hormonal se sometan a un seguimiento más
riguroso que incluya prácticas preventivas adicionales, como es la detección opor-
tuna de cáncer de mama, lo que haría más probable la detección de tumores
mamarios en este grupo de la cohorte, en comparación con las enfermeras
posmenopáusicas que no siguen un tratamiento sustitutivo y llevan un seguimien-
to médico y ginecológico habitual. Así, al cuantificar la asociación entre la terapia
hormonal sustitutiva y el riesgo de cáncer mamario se observaría un incremento
de la incidencia de la enfermedad debido al sesgo de información (mayor detec-
ción de cáncer de mama), entre las enfermeras en tratamiento sustitutivo.

48
 En los estudios de cohorte se deben tener en cuenta los sesgos de informa-
ción debidos a la clasificación errónea (mala-clasificación) de los participantes,
respecto a la existencia o la cuantificación de la exposición estudiada, o a la
ocurrencia de la enfermedad o de la condición de interés. ¿De qué depende este
tipo de error? La principal fuente de sesgo deriva de los instrumentos utilizados y
de su modo de aplicación (cuestionarios, técnicas analíticas, biomarcadores, etc.).
Si se dispone de un cuestionario para determinar el consumo de alcohol semanal
que produce estimaciones sesgadas inferiores a las reales, por ejemplo, al no
considerar de forma independiente el consumo de alcohol de fin de semana del
consumo del resto de la semana, se incurrirá en una infravaloración del consumo
real de alcohol.
El sesgo de migración se produce porque las exposiciones al factor de riesgo
pueden cambiar con el tiempo, perdiéndose la delimitación entre las cohortes
originales, es decir, conduce a la no distinción clara entre el grupo expuesto y el
grupo no expuesto. Esto sucedió durante el cohorte de contraceptivos de alto y
bajo contenido de estrógenos del Royal Collage of Practitioners británico que,
debido a un comunicado del Comité de Seguridad de Gran Bretaña que reco-
mendaba el uso de contraceptivos de bajo contenido de estrógenos, porque se
habían asociado los de alto contenido con riesgo cardiovascular, provoco, trans-
currido un año de la comunicación, que las de alto contenido bajaran a 3 %,
mientras que en las de bajo contenido aumentó a 66 %; se produjo la migración
de una cohorte a la otra.
El sesgo de observación es la menor identificación sistemáticamente errónea
de la enfermedad (diagnóstico) en el cohorte no expuesto al factor de riesgo, que
se produce como consecuencia de que los sujetos de la cohorte de estudio son
sometidos a una mayor vigilancia médica que los sujetos de la cohorte control,
por tanto, la enfermedad se diagnostica más en los expuestos que en los no
expuestos. Este sesgo aconteció en el cohorte del Royal Collage of Practitioners
británico; se encontró un riesgo cinco veces superior de tromboembolismo entre
las mujeres que usaban métodos anticonceptivos hormonales, pero se detectó
que las varices se diagnosticaban más en la cohorte expuesta que en la no ex-
puesta, lo que sugiere un sesgo de observación, debido a que el médico busca
más factores de riesgos entre las usuarias, porque conoce el riesgo de tromboem-
bolismo por contraceptivos hormonales.
Para establecer la relación causal entre el factor de riesgo y una enfermedad
en el estudio de cohorte, es conveniente evaluar algunos factores como introduc-
ción de sesgos, la fuerza de asociación, significación estadística y otros criterios
de asociación causal propuestos por Bradford (1945) como consistencia (vali-
dez interna), coherencia, aval experimental, plausibilidad biológica y epidemiológica,
la secuencia temporal y la analogía. Lo expresado en el estudio de casos y con-
troles tiene vigencia para el estudio de cohorte.

49
 Los datos obtenidos de los estudios se disponen en una tabla 2 x 2 para el
análisis estadístico de estos.

50
 BIBLIOGRAFÍA
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51
 CAPÍTULO 4
Ensayo Clínico Controlado
Juan Antonio Furones Mourelle
y María Aida Cruz Barrios

E l simple hecho de que a una sustancia se le atribuya una actividad

farmacológica, no es razón suficiente para su uso en el humano; se requiere
acumular evidencias científicas que avalen la presencia de ese efecto y la ausen-
cia de toxicidades. Por eso es necesario evaluar las relaciones de casualidad en
el binomio medicamento-enfermedad.
El método de investigación idóneo es el estudio controlado, en el cual el
valor de una determinada intervención médica solo se puede juzgar, si se compara
con intervenciones alternativas (grupo control).
Los estudios epidemiológicos controlados pueden ser de dos tipos: según la
asignación de los individuos a los grupos formados, sea aleatoria o no (Fig. 4.1).

Fig. 4.1. Tipos de estudios epidemiológicos, según se realiza asignación aleatoria

o no de los sujetos a los grupos formados.

La mayor especificidad para establecer la relación de casualidad la tiene el

Ensayo Clínico Controlado (ECC), el que se considera el patrón de oro de los
métodos de investigación clínica.
A veces, por problemas éticos y prácticos, los ECC no se pueden realizar y
se seleccionan los otros. La notificación de un caso y de una serie de casos sirve
para establecer hipótesis de trabajo.
El ECC, aunque novedoso, no es un método nuevo. En las décadas del 25 al 55
del pasado siglo, se desarrollaron sus bases metodológicas. En esta época Person

52
y Fisher (1926) indicaron el diseño y tratamiento matemático para los ECC, pero
sus trabajos lo desarrollaron en la Agronomía. En 1945, Bradford Hill (1945) aplicó
esta metodología a la Medicina y postuló los requisitos éticos para su realización.
El primer ECC controlado, reconocido internacionalmente, lo realizó el con-
sejo británico de investigaciones médicas en 1946 para probar la eficacia de la
Estreptomicina en el tratamiento de la TB.
Otros antecedentes históricos fueron:
Siglo XVIII: William Wittering demostró la influencia subjetiva en el mejora-
miento de un tratamiento.
En 1747, Janes Lind hizo un verdadero estudio controlado para demostrar la
eficacia antiescorbútica de los cítricos (su uso previo era empírico). Se publicó
en 1753.
En 1931, Amberson y Colaboradores asignaron, aleatoriamente, a los indivi-
duos, por medio de una moneda, en un estudio de fármacos antituberculosos, y
en 1944 el Consejo británico de investigaciones médicas usó el enmascaramiento
a «doble ciego», para evaluar la eficacia de antibióticos en el catarro común.

CONCEPTO DE ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO

Es un estudio prospectivo que se realiza en humanos, en el que se compara el
efecto y el valor de una determinada intervención médica con un grupo control,
con el objetivo de determinar cuál de los tratamientos es más efectivo.
Existen otras definiciones más amplias como que es un experimento planifica-
do cuyo objetivo es evaluar la eficacia de una intervención médica en el humano.
Como se aprecia, en este último concepto no se hace referencia al grupo
control, porque en determinadas fases del ECC (fase 1) no se requiere un grupo
control. No obstante, la tendencia actual es asegurar la mayor calidad meto-
dológica con la presencia del grupo control, ya que la esencia del ensayo clínico es
la comparación.

FACTORES QUE DETERMINAN LA NECESIDAD

DE UN GRUPO CONTROL EN EL ENSAYO CLÍNICO
CONTROLADO
Los factores son los siguientes:
1. Variabilidad biológica ínterindividual e intraindividual. Como en
la forma de responder de cada individuo influirán una serie de variables
que determinan su característica de respuesta, a menudo es imposible
aislar una variable y estudiarla, individualmente. Por tanto, las influencias
de los modos de responder de cada paciente deben contribuir por igual
en la evaluación de la respuesta.

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 2. Fenómeno de regresión a la media (o regresión espontánea de las
enfermedades). En general, los pacientes que presentan valores extremos
de una distribución por término medio, tienden a presentar valores menores
en las mediciones subsiguientes. Es decir, que existe una regresión natural
de las enfermedades, que si no existiera el grupo control parecería que el
tratamiento evaluado es eficaz y en realidad se debe a la regresión
(mejoría) natural de las enfermedades.
3. Condiciones socioeconómicas. Está demostrado que los principales
determinantes de salud de una población son los factores sociales (ali-
mentación, vivienda, transporte, educación, etc.). Por ende, estos factores
pueden influir en la respuesta de un tratamiento; es necesario un grupo
de referencia (control) que esté sujeto a estas influencias, pero no a los
del tratamiento evaluado. No obstante, un buen sistema sanitario debe
contar con un número suficiente de médicos y de instalaciones de salud,
para asegurar el bienestar de la población.
4. Fenómeno Hawthorne. Tendencia de las personas a modificar su com-
portamiento por ser objeto de interés y, eventualmente, a responder a la
atención que se les da.
De acuerdo con lo expresado, es esencial que en el ECC se encuentren
definidos al menos dos grupos de pacientes: un grupo control recibirá el viejo
tratamiento (estándar) o placebo y un grupo tratado tendrá la intervención médi-
ca evaluada (medicamento nuevo).
La sola presencia del grupo control no asegura la máxima calidad del diseño
del ECC, sino que el grupo tratado y el control deben ser tan parecidos como sea
posible, de manera que la única diferencia entre los dos sea el tipo de interven-
ción que se aplica a los grupos formados.
En el grupo control se puede utilizar como intervención un placebo. El uso del
placebo es un aspecto importante por dos aspectos fundamentales:
1. Por su función: demostrar la verdadera eficacia del nuevo tratamiento.
2. Por constituir un problema:
a) Ético-médico-legal: emplean una sustancia inerte en enfermos.
b) Efecto placebo: diferentes respuestas viscerales, somáticas y psí-
quicas, por la presencia de un médico o de un tratamiento, este último
puede ser activo o no.

CONDICIONES PARA USAR UN PLACEBO

Pueden ser varias:
1. Que no exista otro tratamiento para comparar.
2. Demostrar la eficacia de un fármaco.
3. Que no exista otro tratamiento para la enfermedad.

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 4. Período de lavado entre tratamientos.
5. Demostrar el efecto placebo de una sustancia.
6. Detectar interacciones medicamentosas.
7. Historia natural de la enfermedad mal definida.

PASOS PARA LA PLANIFICACIÓN Y LA EJECUCIÓN

DE UN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO
Los pasos fundamentales para realizar un ECC son:
1. Definición del problema y los objetivos.
2. Selección y tamaño de la muestra.
3. Asignación aleatoria a cada una de las modalidades de tratamiento (grupo
control o tratado).
4. Intervención médica en estudio.
5. Medición y evaluación de los resultados.
6. Requisitos éticos.
En cada uno de estos pasos se cometen SESGOS que provocan conclusio-
nes erradas y de poco valor. Es imprescindible planificar y valorar, cuidadosa-
mente, cada paso del ECC antes de su ejecución en un PROTOCOLO, que
permita un diseño adecuado, para evitar los sesgos y aumentar la confiabilidad
de los resultados.

Definición del problema y los objetivos

Es muy importante la definición exacta del problema que se va investigar; si se
define inadecuadamente, los objetivos serán imprecisos, los pacientes seleccio-
nados no serán los adecuados, es decir, se desencadenan imprecisiones que no
permitirán un diseño experimental idóneo, para probar la eficacia.
Las recomendaciones para una buena definición del problema son:
1. El número de preguntas (problemas) debe ser limitado y concreto.
Generalmente los ensayos clínicos con muchas interrogantes solo
complejizan el diseño, que va desde pérdida de interés del médico y la
cooperación del paciente hasta poca confiabilidad en la recogida de datos.
2. Definición exacta de la enfermedad, tipo de paciente y tipo de tratamiento.
Es necesario definir con precisión estos aspectos, para que los resultados
obtenidos de un ECC sean aplicados para otros médicos o investigadores.
Esta recomendación es válida, sobre todo para aquellas enfermedades
que presentan varios estadios, ejemplo, hipertensión arterial ligera o grave;
los resultados de un tratamiento en cualquiera de estas modalidades clínicas
de la hipertensión no son iguales. Igual ocurre con las características del
paciente (sexo, edad, raza, hábitos alimentarios y tóxicos, etc.). No es un

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 análisis detallado, eso va en el acápite de material y método, pero si debe
contener los aspectos generales más definitorios.
3. Factibilidad práctica y ética. Desde le punto de vista práctico se deben
analizar los recursos materiales y humanos disponibles, para responder al
problema planteado. Mientras que el factor ético estará dado por la
existencia de una duda razonable sobre la relación beneficio-riesgo de un
medicamento, para la realización del ECC se necesite.
4. Importancia, repercusión, trascendencia y aplicabilidad de los resul-
tados que se necesitan obtener con el ECC. Se deben investigar los
problemas que por su magnitud, tanto epidemiológica como social o
económica, merecen destinar los recursos materiales y humanos, para
encontrar las respuestas más confiables y validas. La aplicabilidad está en
función de la utilidad de los resultados, es decir, que esté en función de los
problemas reales de la práctica clínica habitual. Puede ayudar hacerse la
pregunta siguiente: ¿Se podrán aplicar los resultados en la atención a los
pacientes?

Selección y tamaño de la muestra

Es escoger un grupo de individuos de una población mayor, con la condición que
esa fracción sea representativa de la población de referencia y con un tamaño
suficiente. La calidad de este proceso se debe asegurar, porque por medio de este
se conformará el grupo de individuos sobre el cual se sustentará el ensayo clínico.
Para seleccionar la muestra se debe tener en cuenta:
1. Fuente de origen de los pacientes. Es una determinante importante de
la representatividad y homogeneidad de la muestra. La muestra
seleccionada para un ECC será diferente, de acuerdo con la procedencia
de los participantes, de tal forma que en la medida que el tipo de individuo
que participe en la muestra se parezca más al individuo de la población
en general, mayor va hacer la posibilidad de que los resultados obtenidos
a partir de la muestra se puedan extrapolar a la población en general, es
decir, mayor va a ser la validez externa de ese ECC, que es el grado en
que los resultados obtenidos a partir de una muestra pueden ser
extrapolados a la población de referencia u otras poblaciones.
2. Criterios de inclusión y exclusión. Determinan el tipo de pacientes
que participará en el estudio y estarán influenciados, directamente, por
el problema definido. Ambos influyen en la validez externa y la validez
interna de un ECC.
Los criterios de inclusión son más o menos restrictivos. Fijan las
características que deben tener los pacientes para ser incorporados a la
investigación, como definición de la enfermedad, estadio o etapa evolutiva,

56
 factores que modifican el pronóstico, edad, sexo y otros. Es decir, pueden
ser muy restrictivos o laxos, y es evidente que pueden existir posibilidades
intermedias. Mientras más restrictivos sean estos criterios más homogénea
será la muestra (más parecidos serán los individuos incluidos) y más
fácil será detectar la diferencia entre ambos grupos, por tanto mayor
será la validez interna.
La validez interna se define como el grado en que los grupos tratados
y el control se parecen entre sí, de manera tal que las diferencias
observadas entre los dos, en la variable dependiente, solo pueden atribuirse
a la intervención médica sometida a evaluación.
Por el contrario, mientras más laxos sean estos criterios de inclusión
más heterogénea será la muestra y mayor la validez externa; por eso
sus conclusiones serán más aplicables a la población en general.
Los criterios de exclusión definen las características que no deben
estar presentes en los pacientes que participarán en el ECC, por diferentes
motivos: factores farmacocinéticos, contraindicaciones al fármaco y
éticos (embarazada, niños, ancianos, etc.), así como enfermedades
asociadas, tratamientos concomitantes, embarazo, lactancia, contraindi-
caciones, alteraciones psiquiátricas e incapacidad para dar consentimiento
a participar en el estudio, entre otros factores.
Generalmente los ensayos clínicos, según la fase de desarrollo de la
investigación, se mueven de mayor validez nterna (primeras fases) a
mayor validez externa.
3. Tamaño de la muestra. Su predeterminación es importante porque esta-
blece el número de pacientes necesarios para encontrar una probabilidad
razonable de detectar diferencias significativas y para poder evaluar la
factibilidad de ejecutar el ECC. El tamaño de la muestra depende de:
a) Error tipo I.
b) Error tipo II.
c) Cuantía de las diferencias que se requiere poner de manifiesto,
magnitud de la diferencia clínicamente significativa.
d) Porcentaje de individuos en el grupo control con desenlace adverso,
es decir, fracaso de tratamiento (muerte y complicaciones) con la
intervención terapéutica habitual.
e) Heterogeneidad de la muestra: a mayor heterogeneidad menor
probabilidad de encontrar diferencias significativas, por tanto se
necesita mayor tamaño de la muestra.
Se hará referencia, detenidamente, en los errores tipo I y II por ser
aspectos menos manejados.
El error tipo I es rechazar Ho, cuando esta es verdadera.
Hi: el medicamento A es mejor que el B (hipótesis alternativa). Ho: A
igual a B (hipótesis nula).

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 A la probabilidad de cometer el error tipo I se le denomina α (alfa) y se
sitúa su nivel en 5 % (p < 0,05).
El error tipo II es aceptar Ho, cuando Ho es falsa. A la probabilidad de
cometer el error tipo II se le denomina β (beta) y se sitúa su nivel,
habitualmente en 20 %.
1. (β = 0,20)
El poder (1-β), es la capacidad que tiene el estudio de encontrar
diferencias significativas, cuando en realidad las hay, o sea, es la
capacidad para detectar los verdaderos positivos. En otras palabras, es
la capacidad para rechazar Ho siendo esta falsa.
Por lo general, el poder se fija en 80 % (0,80) de forma habitual, aunque
puede ser mayor o menor. Cuando es menor la investigación puede
perder confiabilidad. Si el tamaño de la muestra es muy grande, se pueden
variar las exigencias de alfa, beta y el poder para que disminuya el tamaño
de la muestra y hacer factible el estudio, si las exigencias de la significación
clínica que se quiere demostrar lo permiten.

Asignación aleatoria para las modalidades de tratamiento (grupo

control o tratado)
Consiste en distribuir los participantes de un ensayo clínico en los grupos de
tratamiento, mediante un método disciplinado al azar, de modo que cada indivi-
duo tenga iguales probabilidades para formar parte de un grupo u otro. Es la
característica distintiva y que diferencia al ECC de los estudios observacionales.
Las ventajas (necesidad) de la aleatorización en los estudios de buena cali-
dad metodológica, para demostrar la eficacia de una intervención son:
1. Tiende a equilibrar los grupos (control y tratado) en las covariables
pronósticas, a formar grupos verdaderamente iguales o lo más parecidos
posible y, por ende, comparables; es el principal objetivo de la
aleatorización. La aleatorización toma mayor importancia, cuando las
covariables pronósticas no son conocidas, por ejemplo, la forma de
responder, genéticamente, determinada de cada individuo. Con el
propósito de valorar que la asignación aleatoria ha desempeñado su papel,
se debe comparar la distribución de las característica pronósticas, por
eso al finalizar el ECC o el proceso de asignación aleatoria, es necesario
hacer un cuadro comparativo con todas las posibles variables que influyen
en el resultado, para asegurar que los grupos comparables.
2. Elimina el sesgo de selección (en la asignación). Evita que los resultados
obtenidos en los ensayos clínicos sean de acuerdo con el tipo del paciente
que componen los grupos.
3. Garantiza la validez de las pruebas de significación estadística.

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Principales tipos de técnicas de aleatorización
La aleatorización simple consiste en la asignación de los pacientes a cada una
de las intervenciones, al azar: si se tira una moneda al aire se coloca cada pacien-
te en uno u otro grupo de tratamiento, dependiendo de que salga cara o cruz.
También se puede emplear una tabla de números aleatorios para asignar los
tratamientos. Esto provocará que alrededor de la mitad de los pacientes sean
asignados a cada grupo, pero si el número de pacientes es pequeño puede oca-
sionar que haya un desequilibrio en el tamaño de los dos grupos; para evitar esto
se realiza la aleatorización por bloques.
Con la aleatorización por bloques se asegura que la cantidad de pacientes de
cada grupo sea equilibrada, para las principales variables pronósticas conocidas
antes de la asignación aleatoria. En este método se acopla una serie de bloques,
formados por un número determinado de celdas, en las cuales se incluyen los
tipos de tratamiento. La cantidad de bloques estará determinada por el número
de participantes que se incluirán en el estudio y la cantidad de celdas que se haya
decidido poner en cada bloque. Cada bloque contendrá en cada celda una de las
alternativas de tratamiento y dentro de cada bloque deberá existir un número
equilibrado de los posibles tratamientos, aunque los bloques pueden resultar
no equilibrados, si se asignan más pacientes a un determinado tratamiento, como
ocurre, por ejemplo, debido a razones éticas.
La aleatorización estratificada clasifica los pacientes en diferentes estra-
tos, según variables pronósticas de interés y después se realiza la aleatorización
dentro de cada estrato, así los grupos contendrán, aproximadamente, el mismo
número de pacientes en cada estrato. Se puede realizar la aleatorización simple,
pero para evitar desequilibrios en el número de pacientes asignados a cada trata-
miento, se realiza la aleatorización por bloques.
En la aleatorización en grupos, o conglomerados o clusters, la unidad de
asignación es el grupo y no el paciente, es utilizada en investigaciones
epidemiológicas, para evaluar el impacto de programas educativos y medidas
preventivas comunitarias, entre otras.
Intervención médica en estudio
Es la aplicación de las intervenciones médicas previstas. Se debe seguir,
estrictamente, lo planteado en el protocolo del ECC, como las dosis e intervalo
de administración, el cumplimiento del tratamiento, controlar la administración de
otros tratamientos no previstos, así como por la forma de almacenamiento y
cambios en el lote de producción de los fármacos usados en el ECC, entre otros
aspectos.
El cumplimiento del tratamiento es importante monitorearlo cuando la inves-
tigación se desarrolla de forma ambulatoria; para evaluar el grado de cumpli-
miento del tratamiento existen diferentes formas de medirlo, como el recuento de

59
píldoras, la determinación de las concentraciones plasmáticas del medicamento,
por las acciones farmacológicas e incluso por los efectos tóxicos de estos.
Medición y evaluación de los resultados
Se necesitan mecanismos que aseguren la objetividad de las observaciones y
eviten el desarrollo de sesgos como:
1. Técnicas de enmascaramiento que pueden ser de tres tipos:
a) A ciego: el paciente no conoce si toma el nuevo tratamiento que se
evalúa o el viejo.
b) A doble ciego: ni el paciente ni el médico tienen conocimiento al
respecto (es el más utilizado), un tercero controla y conoce qué
pacientes pertenecen a cada grupo.
c) A triple ciego: ni el paciente, ni el médico, ni el evaluador de los
resultados tienen conocimiento al respecto. En casos especiales en
que no se pueda usar la técnica de enmascaramiento, por ejemplo,
ante las características físico-químicas del producto evaluado, solo
el evaluador de los resultados permanece ciego y se denomina a
ciego por un tercero.
La ventaja del uso de esas técnicas radica en que evita la influencia
subjetiva conciente o inconsciente del evaluado.
2. Tener en cuenta las pérdidas de pacientes del ECC. Puede ser que el
paciente no continúe en el ensayo clínico, porque empeoró, no mejoró o
presentó una reacción adversa. De excluir a estos pacientes de la
investigación, por no controlar las causas de pérdidas, introduce un sesgo
en la valoración de los datos al crear condiciones que favorecen los
resultados hacia un grupo u otro del ECC. Para evitar este sesgo se
recomienda:
a) Controlar las causas de pacientes que abandonan el ensayo clínico.
b) Realizar el análisis por intención de tratar: Consiste en incluir los
pacientes perdidos como fracasos de tratamiento en sus respectivos
grupos, y hacer un análisis de esos resultados y compararlo con
los resultados evaluados con su exclusión. Si existe diferencia,
hay presencia de sesgo debido a que las pérdidas están condicio-
nando el resultado obtenido.
3. Selección de «variables duras»: Para medir los resultados se deben
seleccionar las variables más duras posibles, para que sean más confiables.
La variable dura es aquella que se reproduce, fácilmente, de un sujeto
a otro, de un investigador a otro, que tiene poca o ninguna influencia
psicológica (mortalidad). Mientras que la variable blanda es menos
reproducible de una investigación a otra y puede variar sus valores
por influencia psicológica (dolor).

60
 4. Análisis de los datos. Al analizar los datos se deben tener en cuenta los
tres aspectos siguientes:
a) Para hacer más objetivos los resultados se deben emplear las pruebas
de significación estadística apropiadas, de acuerdo con las
características de la variable analizada. Se pueden detectar diferen-
cias significativas entre los grupos comparados en determinada
variable, al aplicar pruebas estadísticas no paramétricas a variables
que se distribuyen normalmente.
b) Distinguir entre una diferencia estadísticamente significativa y
clínicamente significativa.
c) Análisis de subgrupos: permite valorar cómo influyen diferentes
variables en los resultados del tratamiento encontrado en el ECC y
establecer nuevas hipótesis de trabajo.
Requisitos éticos
El factor ético es una condicionante que influye en todo el desarrollo del ECC,
que va desde si se justifica la realización del ECC hasta qué tipo de tratamiento
se debe aplicar a los participantes (¿un enfermo debe tomar placebo, existiendo
otra alternativa de tratamiento?).
El factor ético tiene repercusión legal. En Cuba se dan los primeros pasos para
regular, legalmente, la realización de ECC y todo lo concerniente con su desarrollo.
La preocupación por los requisitos éticos y legales de la experimentación en
humanos surge al finalizar la II guerra mundial, por las atrocidades cometidas por
el fascismo alemán: surgió el código de Nuremberg en 1946, como primer docu-
mento que planteaba, éticamente, esta actividad, después se creó la Declaración
de Helsinki en 1964, y se modificó, ligeramente, en 1975 como Declaración de
Tokio. De forma resumida, estos documentos señalan:
1. No hacer daño.
2. Derecho a la autodeterminación del paciente a participar en el ECC (infor-
mación previa de beneficio y perjuicios potenciales derivados de la
investigación).
3. Respeto a los derechos humanos y la moral del hombre.
Recientemente y bajo los mismos principios, surgió el Informe Belmont, que
fue elaborado por una comisión del congreso de los Estados Unidos de Norte-
américa, sobre la protección de los seres humanos sometidos a experimentación
biomédica y conductual, a partir del cual se enuncian los postulados éticos para la
experimentación en el hombre. Sus principios básicos son los mismos que los
postulados en la Declaración de Helsinki, su diferencia está en que el informe
expone cuatro principios éticos en dos niveles:
1. Primer nivel:
a) Justicia: no establecer diferencia entre los individuos, solo los que redunden
en beneficio de la colectividad y en especial de los más favorecidos.

61
 b) No maleficencia: no hacer daño, aunque alguien lo pida (es maleficente
un ensayo clínico con mal diseño, que no esté justificado su uso).
2. Segundo nivel:
a) Respeto a las personas: respeto a la autodeterminación de las
personas para participar en el ECC y proteger aquellas con capacidad
disminuida. En resumen, se debe obtener el consentimiento informado
(autorización) de las personas para participar en una investigación o
de sus representantes legales, en caso de no estar capacitado para
emitir tal autorización.
b) Beneficencia: se deben maximizar los beneficios y minimizar los
riesgos, es decir, proteger a los participantes de riesgos.
Cuando los niveles 1 y 2 entran en conflicto predominan los del primer nivel,
para decidir la realización de un ECC.

FASES DEL ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO

La investigación clínica requiere de diferentes pasos, de manera tal que se va
graduando el contacto del medicamento con el hombre y en cada escalón se
obtiene información necesaria para pasar a la fase siguiente, con el objetivo de
introducir el fármaco en la práctica clínica habitual (Tab. 4.1).
TABLA 4.1. Principales características de las fases del ECC
Fases Objetivos Sujetos Diseño del ensayo Duración
1 − Seguridad Voluntarios sanos Abiertos 9-8
− Farmacocinética N = 30 ( 6–9 meses
− Bioequivalencia por cada grupo)
2 − Eficacia y seguridad Aleatorizados, 1-3 años
− Esquema de dosis controlados con placebo,
− Indicaciones Pacientes a doble ciego
− Farmacoecinética N=100-400 Criterios de inclusión
de múltiples dosis y exclusión estrictos
3 − Confirmación Pacientes Aleatorizados, 3-7 años
de eficacia N = 1 000-3 000 controlados, a doble
y seguridad ciego, controlados
− Dosis y pautas con placebo o fármaco
de tratamiento de referencia
− Farmacocinética Criterios de inclusión
clínica de formula- y exclusión menos
ción definitiva estrictos

62
Fases Objetivos Sujetos Diseño del ensayo Duración
4 − Efectividad y seguridad Pacientes Aleatorizados, El tiempo
en condiciones de prác- N > 5 000 controlados, que
tica clínica habitual a doble ciego, el producto
y en subpoblaciones controlados
está
especiales con fármaco
− Nuevas indicaciones de referencia en el
− Nuevas formulaciones Estudios mercado
o vías de administración obsevacionales
− Interacciones
medicamentosas
Nota: El tamaño muestral es una media aproximada, porque puede variar en dependencia de las
características del ECC.

En la fase 3 es un requisito obligatorio hacer el análisis por intención de

tratar.
Entre los objetivos por alcanzar en cada fase del ECC se encuentra la eva-
luación del efecto, denominado como eficacia en las fases II y III, y de efectivi-
dad en la fase IV. Ambos tienen en común que es el grado en que una interven-
ción produce un beneficio y se diferencian en que la eficacia se realiza en las
condiciones ideales de la investigación, mientras que la efectividad es valorada
en las condiciones reales de la práctica clínica habitual; esta diferencia es impor-
tante, porque el verdadero perfil de beneficio-riesgo de un medicamento se esta-
blece en las condiciones de trabajo habitual del sistema sanitario. Por tanto, es
lógico suponer que el ECC, a pesar de ser el patrón oro para evaluar relaciones
de causalidad posee limitaciones:
1. Participan pocos pacientes.
2. Se realizan en poblaciones seleccionadas y, habitualmente, se excluyen
los niños, ancianos, embarazadas y pacientes con enfermedades asociadas.
3. Se realizan en condiciones de estricto control, relación peculiar médico-
paciente que, generalmente, no es la que se establece en la práctica clínica
habitual.
4. los criterios diagnósticos y de seguimiento son más estrictos que los
aplicados en las condiciones de trabajo diario.

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63
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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE: «Criterios de selección: ¿Restrictivos o amplios?», Boletín
de Investigación Clínica y Bioética, 1995; 14:5-8.

64
 CAPÍTULO 5
Metaanálisis
Juan Antonio Furones Mourelle
y Ángel Francisco López Aguilera

L a investigación científica se basa en la integración y la repetición de los

resultados, porque casi nunca una investigación aislada, con la posible ex-
cepción de un descubrimiento nuevo, hace una contribución decisiva al avance
de la ciencia. Los investigadores tienen la tendencia a integrar los conocimientos,
para eso se han utilizado varios métodos, entre los más empleados está la revi-
sión de la literatura, que presenta dos sesgos fundamentales: en uno predomina el
criterio subjetivo del autor para conseguir y agrupar los datos, en el otro no los
sintetiza, cuantitativamente. Otros métodos descritos han sido el recuento de
votos, agregaciones o grupos naturales de la población, agregación o acumula-
ción, más conocido por pooling.
Las conferencias de conceso son otro tipo de metodología, estas terminan
con un protocolo, que son recomendaciones sobre la aplicación de tecnologías
sanitarias a la resolución de problemas de salud concretos, como la selección del
tratamiento de una enfermedad, basado en criterios de expertos a partir del de-
bate de la evidencias científicas disponibles en un tema controvertido.
Por último, en 1971, Light y Smith, de la universidad de Harvard, concibieron
otro método, llamado por primera vez como Metaanálisis por Glass, en 1976, al
utilizarlo para evaluar la eficacia de la psicoterapia. Aplicado inicialmente al campo
de la Sociología y la Psicología, constituye uno de los abordajes científicos más
confiables hasta el momento, para evaluar e integrar datos de diferentes estu-
dios, que a partir de los años ochenta, se aplicó ampliamente en la Medicina; su
número ha aumentado de forma geométrica.
El Metaanálisis, nombrado en inglés como Overview, Sumary Study y
Quantitative Synthesis, es el análisis estadístico de resultados procedentes de
estudios individuales controlados, con la finalidad de integrarlos para obtener un
estimador central del efecto más preciso.
Como análisis que combina resultados de investigaciones individuales, hace
posible que se aplique a los estudios experimentales, como el ensayo clínico contro-
lado, para dar respuesta a las interrogantes en terapéutica y a los observacionales
analíticos, como el caso-control y el cohorte.
No solo realiza valoraciones cuantitativas como el tamaño de la muestra y
resultados numéricos, sino también hace valoraciones cualitativas dadas por la

65
calidad de los estudios, presencia o ausencia de sesgos y otros aspectos relevan-
tes de su diseño.
En Medicina son considerados como un nuevo tipo de investigación que se
encuentra situado entre los trabajos originales y los clásicos artículos de revisión
de un tema. Su diferencia con esos radica en que plantean un objetivo más pre-
ciso y definido, ya que pretenden responder a una pregunta concreta y presentan
un fuerte componente cuantitativo al obtener un estimador único del efecto.
Las aplicaciones del metaanálisis en Medicina, que de hecho son sus objeti-
vos, se hacen en los contextos siguientes:
1. Comprobar la hipótesis de la eficacia de las intervenciones médicas,
como los tratamientos y su magnitud, así como aumentar la precisión de
los estimadores de los efectos de los tratamientos obtenidos en ensayos
clínicos, cuyo este estimador debe tener en principio, mayor poder
estadístico que el obtenido en cada ensayo. Por ejemplo, valorar la eficacia
de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la
nefropatía por IgA, donde existen pequeños ensayos clínicos, cuyos
resultados no permiten evaluar con precisión sus efectos en esta
enfermedad que conduce, lentamente, hacia la insuficiencia renal y donde
existen pocas alternativas de tratamiento bien documentados.
2. Evaluar la consistencia entre ensayos clínicos sobre una misma
intervención o sobre un mismo tipo de resultado con intervenciones
diferentes. Se han realizado diferentes metaanálisis para evaluar los
efectos de los antiagregantes plaquetarios en el infarto del miocardio,
enfermedad cerebral y enfermedad vascular periférica, así como
determinar la magnitud de estos fármacos en todas estas enfermedades
trombóticas.
3. Identificar con mayor precisión subgrupos de pacientes con posibilidades
para responder mejor o peor a una determinada intervención. Por ejemplo,
en un metaanálisis para evaluar el riesgo de los betabloqueadores
adrenérgicos en pacientes hipertensos, se encontró que el atenolol
aumentaba el riesgo de enfermedad cerebrovascular en los hipertensos
mayores de 50 años de edad.
4. Calcular los requerimientos del tamaño de la muestra para futuros
ensayos clínicos.
5. Cuantificar la incidencia de efectos adversos que son bajos y necesitan
mayor cantidad de pacientes para ser captados.
Las ventajas de esta investigación frente al ensayo clínico son que permite
obtener intervalos de confianza más reducidos alrededor del estimador, con lo
cual aumenta el poder estadístico, facilita aplicar un método cuantitativo a situa-
ciones en las que surgen controversias atribuibles a las diferencias encontradas

66
en varios ensayos clínicos; permite responder a preguntas que no se habían sido
planteadas, previamente, en ensayos clínicos individuales, por ejemplo, si los
betabloqueadores disminuyen la mortalidad en la insuficiencia cardíaca; y facilita
obtener una descripción visual de los efectos observados en cada ensayo clínico,
junto con una visión de conjunto del estimador agregado del efecto.
Las desventajas están dadas, porque son estudios retrospectivos, sujetos a
sesgo en las diversas etapas del proceso de búsqueda, selección, análisis y síntesis
de la información. Por eso es fundamental que los autores de una revisión sistemá-
tica hayan tomado todas las precauciones necesarias para evitar su ocurrencia. La
calidad de este tipo de estudios, está limitada por la cantidad y calidad de los
estudios previamente realizados. El proceso de realización es largo y engorroso,
requiere tiempo y dedicación, aunque menos costoso que otro tipo de estudios y
con un mayor nivel de impacto.

ETAPAS PARA EL DISEÑO DE UN METAANÁLISIS

El metaanálisis es un esfuerzo de investigación que se debe apoyar en el mayor
rigor científico para asegurar que sus conclusiones sean válidas, ya que estas
pueden repercutir en las decisiones médicas, y afectar a cientos y miles de pa-
cientes. Por eso se debe partir de un protocolo muy detallado que, para su con-
fección, debe tener en cuenta diferentes etapas (Tab. 5. 1).
TABLA 5.1. Etapas fundamentales en la realización de un metaanálisis

Las principales características y factores que se deben tener en cuenta en

cada etapa son:
1. Formulación del problema, hipótesis y objetivos. Como cualquier
investigación, se debe definir el problema de investigación de forma clara
y precisa, que permita postular la hipótesis que se quiere someter a
contraste y trazar los objetivos, que son las metas intermedias por alcanzar,
para responder a la pregunta de investigación.
La hipótesis puede ser la misma que la postulada en los ensayos clínicos
incluidos en el metaanálisis, es la más científica porque es previa al
proceso de análisis e intenta responder una pregunta idéntica a la

67
 formulada en los ensayos en que se basa. También puede ser una hipótesis
generada en la revisión de los datos de las investigaciones que se deben
incluir, esta es la menos confiable porque ninguno de lo ensayos fue
diseñado para obtener esas conclusiones.
2. Búsqueda de los datos. Los datos que se deben obtener de los ensayos
clínicos individuales pueden ser las estadísticas globales, las estadísticas
por grupos de pacientes o los datos individuales de cada paciente por
separado; esto último, si se dispone de un registro en soporte magnético
de los sujetos incluidos en los ensayos.
Se prefieren los datos que se asienten en variables duras, como mortalidad
y morbilidad; frente a aquellos que se originen en variables débiles, como
dolor o cualquier síntoma subjetivo referido por el paciente o informado
por un evaluador, tal es el caso de informes de ultrasonido.
Los datos deben de proceder de los pacientes, según el análisis por
intención de tratar, es decir, que incluya los sujetos que permanecen en
el ensayo clínico desde el principio y los que lo abandonaron, las llamadas
pérdidas. Esto garantiza conocer cuántos y las causas de los abandonos.
Se debe incluir en el protocolo el tipo de búsqueda, la metodología
utilizada., las palabras claves y los descriptores empleados. Con una
metodología correcta se puede prevenir el sesgo de publicación.
Se debe realizar una búsqueda exhaustiva de todos los ensayos clínicos,
cuando el metaanálisis sea de ensayos clínicos o bien de todos los estudios
de cohorte, si este sustenta en ese tipo de estudio.
La búsqueda de los estudios por incluir se puede realizar de varias formas:
una de estas se hace automatizada, mediante el uso de archivos sistemá-
ticos de publicaciones, como Medline, Current Contents, CD-ROM,
Clinical Evidence y otras fuentes o revisiones de base de datos
específicas, como The Cochrane Library; para eso es importante la
selección cuidadosa de los descriptores. Otra manera es realizar una
búsqueda manual en revistas médicas, en el Index Medicus, Excerpta
Médica, Iowa Drug Information Service y las citas indirectas. El
descubrimiento informal en conversaciones con colegas o en congresos
e indagando sobre autores que investigan y publican sobre un tema, a lo
que se les contacta para indagar sobre ensayos clínicos iniciados y no
terminados o no publicados, o para solicitar información adicional, es
otra forma de realizar búsqueda de estudios. En general, la metodología
para la búsqueda de los trabajos se pueden resumir en:
a) Escoger una variable resultante relevante, dura y que se pueda
obtener con relativa facilidad de los trabajos.
b) Elaborar una lista de aquellos ensayos clínicos con intervenciones y
variables comparables.

68
c) Analizar las similitudes y diferencias entre las poblaciones de los
estudios, protocolos empleados y, principalmente, posibles factores
de confusión que puedan existir.
La calidad de la búsqueda de los ensayos clínicos u otro tipo de
investigación, puede estar limitada por el sesgo de publicación, que
son los ensayos clínicos no incluidos, porque no fueron publicados
por resultados negativos o no concluidos.
Las principales formas para evitar el sesgo de publicación son
mediante el aumento de los sistemas de búsqueda que abarquen
todos los ensayos clínicos con resultados positivos o negativos,
publicados o no e independientes del idioma en que aparezcan. Esta
es la principal manera de evitarlo, porque se produce antes del análisis.
Otro modo es realizar un cálculo del número de ensayos clínicos con
resultados negativos llevados a cabo y no incluidos, que serían
necesarios para revertir una eventual conclusión positiva del
metaanálisis. Si esta cantidad es demasiado grande, se considera
que la probabilidad de que eso ocurra es muy baja y se acepta la
conclusión positiva. Esta metodología no es aceptada por todos y
aún necesita probar su eficacia.
Por último, está el análisis por medio del gráfico del embudo (Funnel
Plot). Es un gráfico del logaritmo de los odd ration (OR) frente a
sus errores estándares de cada ensayo clínico, de utilidad cuando los
efectos reales del tratamiento son homogéneos.
En la figura 5.1 se aprecia una representación del gráfico de embudo,
cuando los OR de los diferentes ensayos clínicos se distribuyen de
forma simétrica alrededor del OR que representa el estimador del
efecto estudiado (línea discontinua); indica que no se ha producido
sesgo de publicación, mientras que cuando la distribución ocurre de
forma asimétrica indica, claramente, que existe sesgo de publicación.

Fig. 5.1. Ausencia (izquierda) y presencia (derecha) de sesgo de publicación

por el gráfico en embudo. (Tomado de: José I. y Emparanza, Iratxe Urreta, La
revisión sistemática y metaanálisis. Anales de pediatría continuada, 2005, 3 (6):33.

69
 3. Selección de los ensayos clínicos y síntesis cualitativa. El proceso de
selección de los ensayos clínicos debe ser realizado por más de un
investigador. Se seleccionan los ensayos que cumplan con una calidad
mínima. Generalmente se utilizan técnicas estándares de evaluación de
la calidad de los estudios, en particular técnicas de evaluación de la
calidad de ensayos clínicos. Estas técnicas puntúan los méritos
metodológicos y excluyen del metaanálisis, aquellos estudios que no
alcanzan una puntuación mínima.
Una de las escalas más empleadas es el Índice de Jadad, que es uno de
los pocos métodos desarrollados, sistemáticamente, y examinado para la
discriminación, validez y fiabilidad. Incluye tres apartados, que evalúan
la asignación aleatoria, el enmascaramiento a doble ciego y los informes
de las pérdidas; aquellos ensayos que reciben una puntuación de 3 o
más, presentan mayor calidad. Para una evaluación más profunda de
otros aspectos, como la pertinencia de la ocultación, el manejo de los
abandonos, la comparación basal entre los grupos y la adecuación de la
estadística inferencial se utiliza una segunda escala.
La evaluación de la calidad se debe realizar por más de un investigador y
debe ser a ciega, para evitar el sesgo de prestigio a causa de los méritos
científicos reconocidos de los autores de la investigación analizada.
Para la selección de los estudios se deben establecer criterios de inclusión
y exclusión, y para eso solo se debe tener en cuenta la información que
aparece en pacientes y métodos (Tab. 5.2).
TABLA 5.2. Criterios de inclusión y exclusión establecidos basados en el apartado de
método de un metaanálisis sobre eficacia de la homeopatía
Criterios − Ser ensayos controlados sobre individuos en tratamiento incluidos
de en ensayos de prevención
inclusión − Tener un grupo control paralelo que recibía placebo
− Afirmar, explícitamente, que se realizó asignación aleatoria a los grupos
de tratamiento y placebo o que el ensayo clínico incluyó condiciones
de doble ciego para los participantes, terapeutas y evaluadores
− Disponer de un informe escrito, como publicación en una revista,
resumen, tesis, acta de conferencia, informe no publicando, apartado
de un libro o monografía
− Proporcionar información suficiente después de la extracción de los
datos para disponer de tasas de resultados calculadas en ambos grupos
Criterios − Estudios procedentes de pruebas homeopáticas a voluntarios sanos
de − Ensayos fisiológicos en participantes sanos sin un objetivo terapéutico
exclusión − Experimentos de caso único
− Otras investigaciones sin grupo placebo paralelo
− Estudios en los que no se puede determinar un parámetro razonable
de los resultados, para la síntesis de los datos

70
 La síntesis cualitativa es el resumen que enuncia el porqué un ensayo
clínico fue admitido o rechazado y su calidad, con la finalidad de ofrecer
al lector una aproximación, desde la perspectiva de la calidad de los
estudios y valorar el resultado final del metaanálisis. Se deben elaborar
cuestionarios específicos que recojan la calidad metodológica del estudio.
El proceso de selección de los ensayos clínicos puede no ser el idóneo y
eso da lugar al sesgo de selección, debido en lo fundamental a problemas
en la valoración de la calidad, al incluir ensayos clínicos que no disponen
de todos los datos para una evaluación metodológica correcta.
Para evitar el sesgo de selección se recomienda que la valoración de la
calidad se realice en pocos aspectos metodológicos, solo en aquellos que se
consideran indispensables para obtener una idea de la calidad del estudio.
Un comité de expertos ha propuesto los aspectos indispensables para evaluar
la calidad de los ensayos, estos son el método de distribución aleatoria,
disponibilidad de datos de todos los participantes incluidos, según el principio
de intención para tratar, disponer de los datos de los pacientes perdidos en el
seguimiento y procedimientos de la validación de las variables resultantes.
Una forma de identificar el sesgo de selección en los metaanálisis es
mediante la realización de dos análisis por separados, uno que incluya a
todos lo ensayos clínicos encontrados durante la búsqueda y un segundo
análisis con solo aquellos estudios considerados de alta calidad
metodológica. Si hay diferencia significativa entre ambos resultados, se
infiere que hay sesgo de selección, pues los ensayos incluidos no son
todos los que deberían haber sido.
4. Selección y aplicación de los métodos estadísticos. Síntesis cuantitativa.
El método ideal de análisis estadístico de los resultados de un metaanálisis
no solo tiene que permitir la obtención de un valor agregado, sino que
además debe tener en cuenta el tamaño de la muestra de cada ensayo y
su heterogeneidad. La premisa esencial que respalda los métodos de análisis,
es que las únicas comparaciones posibles son las intergrupo de un ensayo
y no las comparaciones de los sujetos interensayos, es decir, solo se pueden
realizar comparaciones directas entre los sujetos del grupo control y los del
grupo tratado del mismo ensayo, que permitan calcular el estimador
del efecto evaluado de cada ensayo clínico individual. La sumatoria de
estos estimadores individuales, teniendo presente su varianza, facilita
calcular el estimador único o agregado del efecto estudiado.
S1 + S2 + S3 + S4+ ……..+ Si
Ea =
V1 + V2 + V3 + V4+ ……..+ Vi
Ea = efecto agregado o único
S = estadístico del efecto en cada ensayo clínico, dado por Ei– Oi, donde Ei es
el valor esperado y Oi, el valor observado.
V = Varianza de cada ensayo clínico

71
 Se disponen de dos grandes tipos de métodos estadísticos, los gráficos y
los no gráficos.
Los métodos gráficos suelen ser con los que se inicia el metaanálisis. La
representación gráfica de los resultados de los estudios por combinar y
sus intervalos de confianza, informan de la magnitud y precisión de los
resultados. Existen diferentes métodos que incluyen la técnica de repre-
sentación de límites de confianza de los resultados de disímiles estudios,
la técnica de bandas de solapamiento de los límites de confianza (Fig. 5.2.)
y el método de Odd man out. El primero es el más utilizado y se referirá
más adelante.
En la técnica de bandas de solapamiento de los límites de confianza, la
banda de solapamiento se obtiene al hacer pasar una línea por el más
reducido de los límites superiores de los intervalos de confianza y por el
más elevado de los límites inferiores de esos intervalos. Se postula que
el verdadero valor del OR que mide el efecto producto del análisis
metaanalítico se encuentra en el interior de esa banda. El método de
Odd man out, se basa en la misma metodología anterior, pero con pro-
piedades estadísticas más confiables.

Fig. 5.2. Método de bandas de solapamiento de los OR e intervalos de con-

fianza de seis estudios de casos y controles en un metaanálisis que relaciona
benso-diazepinas y hendiduras orales. (Tomado de: Rodríguez, Artalejo y J.
Rey Calero, «Metaanálisis», en Carvajal García, Pando A., Farmacoepidemio-
logía, pp. 117- 130, Secretariado de Publicaciones Universidad-Valladolid, 1993.)

Los métodos gráficos del metaanálisis son muy útiles, porque permiten
examinar los resultados de cada ensayo incluido y los globales, de una
forma sencilla y rápida. Una de las técnicas más utilizadas es la de

72
representación de límites de confianza de los resultados de disímiles es-
tudios (Fig. 5.3). En el se simbolizan los estimadores del efecto mediante
los OR y los intervalos de confianza a 95 % (IC 95 %). Los OR de cada
estudio se representan por un cuadrado, cuya dimensión es proporcio-
nal al tamaño de la muestra con que contribuye al estudio. Los IC 95 %,
se representan por una línea horizontal, su longitud está en función del
valor de ese intervalo. Los OR globales, efecto único calculado, se re-
presentan por un rombo o diamante, su amplitud representa el del inter-
valo de confianza. En la base del gráfico aparece una línea (eje de las x)
con valores de OR, entre esos, que representa la hipótesis nula: Los
valores menores que 1 van a favor del nuevo tratamiento y mayores que 1
a favor del tratamiento del grupo control, esto puede variar en función
del efecto evaluado. Cuando las líneas horizontales, que simbolizan los
IC tocan la línea continua perpendicular (OR=1), indica que el intervalo
incluye al 1 y que el efecto encontrado puede ser debido al azar, no es
significativo estadísticamente.

Fig. 5.3. Representación gráfica de los resultados de un metaanálisis que

evalúa el riesgo del betabloqueador de producir enfermedad cerebrovascular
(ECV) en pacientes hipertensos. El diamante que resume el valor de la asocia-
ción mediante OR, es menor que 1, pero su intervalo incluye al 1. (Tomado de:
Lars Hjalmar, Lindholm, Bo Carlberg and Ola Samuelsson, «Should-blockers
remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis»,
Lancet 2005;366: 1545-53.)

73
 Los métodos no gráficos comprenden los que analizan variables cualita-
tivas, como la de Mantel y Haenszel modificada por Peto, la técnica de
Yusuf y Peto; así como la técnica de Dersimonian y Laird (1986), estas
dos últimas son similares. Mientras que dentro de los métodos que ana-
lizan variables cuantitativas están las técnicas de combinación de me-
dias (effect size), el Test de los signos y el análisis de regresión. Las más
utilizadas son las técnicas de análisis para resultados cualitativos, sobre
todo las de Mantel y Haenszel (1959), y la de Dersimonian y Laird (1986).
La aplicación de la estadística al metaanálisis se basa en la relación lineal
entre el riesgo relativo u OR de los pacientes expuestos a un tratamiento y
el riesgo de los no expuestos. El riesgo es la frecuencia que presenta el
evento estudiado, como éxito-fracaso de tratamiento, muerto-vivo, entre
otros. Se puede obtener la ecuación de una línea recta siguiente:

Rt i = a + b Rc i
Donde:
Rc es el riesgo en el grupo control, Rt es el riego del grupo tratado o
experimental e i da una idea del número de ensayos clínicos. A partir de
esta recta y según los valores que se asocien con sus coeficientes a y b
se obtendrán los modelos estadísticos aditivos y multiplicativos.
En el multiplicativo a es igual a 0 y quedaría Rt i = b Rc i, en el que b es
la relación del riesgo entre el grupo tratado y el control.
En el aditivo, b es igual a 1 y queda Rt i = a + Rc i, dónde a mide la
diferencia de riesgo entre el grupo tratado y el control del ensayo clínico.
Para aplicar los métodos estadísticos al metaanálisis, además de la rela-
ción lineal, hay que establecer un modelo de relación entre el riesgo de
los expuestos en el grupo control frente a los del grupo tratado, porque
se van agrupar resultados de varios estudios. Por eso surge el Modelo
de efectos fijos y el Modelo de efecto aleatorio.
El modelo de efectos fijos supone que las diferencias entre los riesgos
de los sujetos en el grupo tratado y en el grupo control tienen un valor fijo
en todos los ensayos clínicos analizados, lo que indica que todos los pa-
cientes son respondedores y en igual medida. En el modelo de efectos
aleatorios esa diferencia es variable y debida al azar, lo que apunta a la
existencia de subgrupos de pacientes que responden bien, regular o mal
al tratamiento.
Este último método es más conservador al tener presente un elemento
más en el análisis estadístico, mientras que en los efectos fijos, es nece-
sario demostrar homogeneidad del riesgo en los disímiles ensayos. Para
emplear el modelo de efectos fijos es necesario demostrar la existencia

74
de homogeneidad entre los ensayos o estudios que se incluyan en el
metaanálisis, que es igual a decir que el efecto es verdaderamente fijo y
es casi de igual magnitud en todos los ensayos. El modelo de efectos
fijos más conocido es el de Mantel y Haenszel (1959), modificado por
Peto y el modelo de efectos aleatorios es el de Dersimonian y Laird (1986).
El Método de Mantel Haenszel-Peto (1959) tiene la ventaja que otorga
más peso a los ensayos con mayor muestra y utiliza como estimador el
riesgo relativo o su variante el OR, que se entiende de forma más fácil
por las personas menos avezadas en la materia. Requiere siempre el uso
de la tabla de 2 × 2 en cada ensayo, lo que obliga a excluir los ensayos
clínicos en los que no se puedan obtener los datos para completarla.
Solo se puede utilizar cuando existe homogeneidad entre los estudios, pero
permite y se debe aplicar una prueba de heterogeneidad antes de proce-
der con el análisis de los datos en busca del estimador único del efecto.
Para el cálculo del estimador único del efecto por este método, se com-
bina los valores de razones de ventajas (OR) de los ensayos incluidos, y
por lo tanto utiliza una escala multiplicativa de la medida de los efectos.
Ese proceso se inicia con el cómputo del número de acontecimientos
esperados (Ei) en el grupo experimental si se cumpliera la hipótesis
nula. Después, se resta este número de la cantidad de observados (Oi).
Posteriormente se suman las diferencias (Oi-Ei) de cada ensayo y las
varianzas de estas diferencias, para determinar su esta-dígrafo, con su
varianza, que se denomina gran total (véase primera formula de este
capítulo). Solo se toma en cuenta la varianza dentro de cada ensayo
clínico. El estimador empleado es la razón de ventajas (OR), con indica-
ción de su intervalo de confianza, casi siempre a 95 %. Cuando el interva-
lo de confianza incluye al 1, no se puede rechazar la hipótesis nula; si no lo
incluye, es rechazada y se habla de diferencias estadísticamente significa-
tivas y, por ende no debidas al azar.
Se abordará cómo se calcula el estimador global del efecto, el intervalo
de confianza y la prueba de homogeneidad-heterogeneidad en los mé-
todos estadísticos empleados, para las variables cualitativas.
Tabla de 2 × 2 que resume los resultados del efecto de los pacientes en el
ensayo clínico

75
 Cálculo del OR para cada ensayo clínico
a× b
ORi =
c× d
A partir de eso se puede calcular ORt , que es el OR global obtenida por
este método y los intervalos de confianza:

Σ Oi < Ei
InORt =
Σ Variación i
donde Oi son los casos observados en cada estudio. Ei los casos esperados
que se calculan. Según la fórmula siguiente:

e i × gi
Ei =
Ni × Ni − 1

La variación de cada ensayo clínico se calcula:

(Ei × fi × hi)
Variación i =
Ni × (ni - 1)

El intervalo de confianza al 95 % para el OR global se calcula mediante

e InOR + / √
Σ Variacióni
IC 95 % = t

Test de homogeneidad del efecto por el método de Peto

Se debe calcular Q, que tienen distribución de Chi cuadrado (X2) con
grados de libertad definidos por el número de estudios menos uno,
mediante el empleo de la fórmula siguiente:

Σ Oi − Ei
Q = Σ [ Wi × (Oi - Ei)2 ]
− Σ Variación i
W es el peso de cada ensayo, que es la inversa de la variación

1
Wi =
Variación i

76
El método de Dersimonian y Laird (1986) es más utilizado, porque se
basa en el modelo de efectos aleatorios, si se tienen en cuenta los datos
reales debe ser el más utilizado. Proporciona un promedio ponderado de
las diferencias de tasas y asigna un peso a cada ensayo, en función de
cuánto contribuye al resultado final del metaanálisis, lo que se utiliza
para analizar la variabilidad entre los diferentes ensayos o estudios. Para
el análisis de los datos tienen en consideración, no solo la variación del
efecto entre ensayos clínicos, sino también la que existe en cada ensa-
yo. Asume la existencia de heterogeneidad y asigna mayor variabilidad
al estimador, lo que suele traducirse en intervalos de confianza más
amplios. Es el método de elección cuando existe heterogeneidad.
Cálculo del ORdl, que es el ORdl global a partir de los ensayos clínicos
individuales, según el Método de Dersimonian y Laird (1986), y se calcula
mediante la fórmula siguiente:

Σ (Wi* < Ei InORi)

InORdl =
Σ Wi

Wi es el factor de Dersinmoniam y Laird (1986) para el «peso» de cada

estudio « i » y se deduce de:

1 1
Wi* = Wi =
[ D + (1 + / Wi)] Variación i

Variación i como se definió antes.

La variación de cada ensayo clínico se calculó como en el Método de

Mantel Haenszel-Peto (1959).

[ Qi − (S − 1) x Σ Wi)]
D =
[(Σ Wi)2 − Ε Wi )]

« S » es el número de estudios y « Q » se define por la fórmula:

Q = InORi − InORmh

77
 Se debe calcular el OR por Mantel y Haenszel (ORmh).

Σ (Wi × ORi)
ORmh =
Σ Wi
Una vez realizadas las operaciones matemáticas anteriores, se debe
deducir el intervalo de confianza al 95 % del OR global.

+ / √ Σ Variación s*
IC 95 % = e InOR dl

Donde variación s* = Σ Wi
Se selecciona el método de Dersimonian y Laird (1986), cuando existe
heterogeneidad y se quiere medir el valor del efecto absoluto. Mientras
que el de Mantel Haenszel-Peto (1959) se emplea cuando hay
homogeneidad y se quiere medir los efectos relativos.
5. Elaboración de las conclusiones y previsión de futuras inves-
tigaciones. Un metaanálisis no tiene que ser conclusivo y puede ser la
base para la planificación de nuevos ensayos clínicos, que garanticen la
validez de los efectos detectados a partir de un tamaño de muestra
suficiente y un diseño no sesgado.
El metaanálisis no sustituye los resultados encontrados en un buen
ensayo clínico, de hecho se realizan cuando estos últimos no existen,
pero no son confiables por mal diseño, tamaño de la muestra pequeño y
otros errores.
Otro aspecto importante es la validez de los metaanálisis, la cual se ha
cuestionado. Diversos trabajos han explorado la validez de los resultados
del metaanálisis de ensayos clínicos, comparándolos con los resultados
de grandes ensayos clínicos sobre la misma cuestión. Un trabajo encontró
que en 30 metaanálisis de ensayos clínicos de pequeño tamaño sobre
intervenciones en perinatología y sus resultados fueron comparados con
los de un ensayo único con una muestra grande (más de 1 000 pacientes),
sobre la misma cuestión. En 80 % de los casos, la dirección de los
resultados coincidió, pero la concordancia sobre la significación estadística
de uno y otro fue menor. Por otro lado, se compararon 12 ensayos clínicos
de gran tamaño con 19 metaanálisis previos sobre problemas de diversas
especialidades médicas; reportó que los resultados del metaanálisis
hubieran conducido a la adopción de un tratamiento inefectivo en 32 %
de los casos y a rechazar un tratamiento efectivo en 33 %. Por eso sus
resultados deben ser tomados con cautela.

78
Se han elaborados diferentes métodos para evaluar la calidad de los
metaanálisis. Para Rodríguez Artalejo y Rey Calero (2002), un buen
metaanálisis debe contemplar:
a) Diseño:
− Debe tener un protocolo explícito.
− La búsqueda de artículos no solo puede ser automatizada.
− Existencia de una lista de los artículos incluidos y los excluidos,
así como los motivos.
− Descripción detallada de los criterios de inclusión y exclusión
de los pacientes, criterios diagnósticos y la pauta terapéutica.
b) Combinación de los resultados:
− Explicitar los criterios empleados, para decidir que los trabajos
eran combinables.
− Presencia de un test de homogeneidad.
c) Control de sesgos potenciales:
− La selección de los estudios se debe realizar por la calidad de
sus métodos y no por sus resultados.
− Valoración de la calidad, realizarla de forma a ciegas, para
autores y revista.
− Medir y recoger el error del observador.
− Incluir información sobre patrocinador del metaanálisis.
d) Análisis de los datos:
− Emplear métodos aceptados de combinación de resultados.
− Incluir estimación del error tipo I y del error tipo II.
− Existir el estimador global calculado y sus intervalos de
confianza.
e) Sensibilidad:
− Debe incluir evaluación de la calidad de los ensayos incluidos.
− Realizar el análisis de los resultados por varios métodos.
− Tener en cuenta el sesgo de no inclusión de artículos relevantes.
f) Aplicación de los resultados:
− Incluir una discusión crítica de la metodología y los resultados.
− Conclusión clara, para poder ser aplicada.
Otro método de evaluación que goza de gran popularidad es el método
CASPE (www.redcaspe.org).

79
 BIBLIOGRAFÍA
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pp. 235-246, Ediciones DOYMA-Barcelona, 1994.
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80
 CAPÍTULO 6
Farmacovigilancia
Ashley Chao Cardeso, Jenny Ávila Pérez
y Francisco Debesa García

E l uso de fármacos en el ser humano se realiza con la intención de curar,

aliviar, prevenir o diagnosticar una enfermedad. Ahora bien, sin ánimo de
minimizar los beneficios que reportan los medicamentos, se debe tener en cuenta
que su amplia utilización los ha convertido en un problema de salud importante.
En el ámbito hospitalario, los efectos indeseables motivan alrededor de 5 %
de los ingresos en servicios de urgencias médicas, entre 10 % y 20 % de los
pacientes ingresados sufren algún tipo de Reacción Adversa Medicamentosa
(RAM), y 0,9 % de las muertes son causadas por esto.
En el nivel primario de atención médica, aunque se dispone de menos infor-
mación sobre el comportamiento y la incidencia de efectos indeseables, se ha
sugerido que 3 % de las consultas extrahospitalarias obedecen a esta causa, y
alrededor de 40 % de los pacientes sufren respuestas nocivas por recibir trata-
mientos farmacológicos.
Algunos de estos efectos pueden ser detectados durante los ensayos clíni-
cos. Sin embargo, no se debe olvidar que la comercialización de un nuevo medi-
camento no significa que su relación beneficio-riesgo esté bien establecida. De-
bido a esto, se impone una valoración posregistro, que permita detectar las RAM
graves y aquellas que se producen con muy poca frecuencia o no aparezcan
descritas en la literatura, de manera que se puedan informar con suficiente pre-
mura y se puedan prevenir desastres terapéuticos mayores. Lo anterior, ha lleva-
do al desarrollo de la Farmacovigilancia (FV).
La Farmacovigilancia es el conjunto de actividades destinadas a identificar y
evaluar los efectos del uso agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos
en una población o en subgrupos específicos de pacientes. Comprende el estudio
de los efectos beneficiosos y perjudiciales, pero dedica todos sus esfuerzos a
estos últimos, pues desde la antigüedad se conoce que cualquier producto con
actividad farmacológica puede ser una sustancia tóxica potencial.
Entre los objetivos principales de la FV se encuentran: identificar las RAM no
descritas previamente, cuantificar el riesgo de los efectos adversos asociados con
fármacos, prevenir su aparición, informar oportunamente a los profesionales sanita-
rios y a la población, y fomentar la comprensión, enseñanza y la investigación en FV.

81
 En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha ampliado el
concepto de la FV. La define como:
La disciplina que trata de la recolección, seguimiento, investigación,
valoración y evaluación de la información procedente de los profesionales
de la salud y de los pacientes, sobre reacciones adversas a los medi-
camentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas
tradicionales, con el objetivo de: identificar nuevos datos sobre riesgos y
prevenir daños en los pacientes.
Por tanto, abarca la vigilancia de la seguridad de medicamentos y biológicos,
así como de la Medicina natural y tradicional, vacunas, sangre y hemoderivados,
medios de contraste, sustancias radioactivas y dispositivos médicos.
HISTORIA Y NECESIDAD DE LA FARMACOVIGILANCIA
La Reacción Adversa Medicamentosa (RAM) es tan antigua como los primeros
remedios utilizados en el tratamiento de las enfermedades, lo cual se confirma
con algunas encuestas formales realizadas en la era contemporánea sobre pro-
blemas de seguridad de los medicamentos a finales del siglo XIX, cuando se formó
una comisión encargada de examinar los casos de muerte súbita ocurridas en
pacientes anestesiados con cloroformo, o cuando se creó otra que examinó los
casos de ictericia entre pacientes sifilíticos tratados con arsenicales. Pero, sin
lugar a duda, la epidemia de focomelia producida por la talidomida, en 1961, con
más 4 000 nacimientos de malformados en todo el mundo, fue uno de los hechos
que más contribuyó a concientizar sobre la necesidad de crear una herramienta
de control, a partir de que el medicamento comienza a ser comercializado.
Muchos son los ejemplos que podrían demostrar la importancia de los estu-
dios de Farmacovigilancia. Recientemente el efalizumab, autorizado en octubre
de 2004 para el tratamiento de la psoriasis, fue suspendido por la Agencia Es-
pañola de Medicamentos (EMEA), debido a la notificación de tres casos confir-
mados (dos de esos mortales) de leucoencefalopatía multifocal progresiva, en
pacientes consumidores del fármaco. Otro ejemplo es la retirada del rofecoxib y
celecoxib por la FDA en el año 2005; ambos relacionados con la aparición de
acontecimientos cardiovasculares trombóticos en pacientes tratados con estos
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Por su parte, la EMEA, en el año 2008, informó sobre nuevas advertencias y
contraindicaciones del uso de los derivados ergóticos con actividad dopaminérgica
en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y su relación con el riesgo de
producir fibrosis valvular cardíaca. En ese mismo año, se advirtió sobre la aso-
ciación entre el uso de antipsicóticos clásicos y el aumento de la mortalidad en
ancianos con demencia, por lo que se deben utilizar con precaución estos fármacos
en este grupo especial.

82
 TERMINOLOGÍA UTILIZADA EN FARMACOVIGILANCIA
Reacción adversa. Es una respuesta nociva y no intencionada, que se pro-
duce con la administración de la dosis de un medicamento habitualmente usada
en la especie humana, para prevenir, diagnosticar, tratar una enfermedad o mo-
dificar cualquier función fisiológica. Existe una asociación causal entre la admi-
nistración del fármaco y la ocurrencia del efecto indeseado. De esta definición
se excluye la sobredosis de un medicamento.
Efecto indeseable. Cualquier efecto adverso no intencionado de un medica-
mento que se produce por las dosis usadas, habitualmente, pero solo incluye los
que son explicables por las propiedades farmacológicas del medicamento. En
la práctica cínica habitual, este término y el de reacción adversa se emplean de la
misma forma.
Acontecimiento o evento adverso. Es todo suceso médico desafortunado y
perjudicial, que puede presentarse durante el uso de un medicamento, pero no
tiene necesariamente una relación causal con ese tratamiento.
Señal. Información reportada sobre una posible relación causal entre un
fármaco y una reacción adversa, la cual, es previamente desconocida o docu-
mentada incompletamente. Generalmente se necesita más de un reporte de re-
acción adversa para establecer una señal.
Error de medicación. Acontecimiento que se puede evitar y es causado por una
utilización inadecuada de un medicamento, produciendo lesión a un paciente, mien-
tras la medicación está bajo control de personal sanitario, paciente o consumidor.
Existen diversos factores que pueden influir o estar asociados con la aparición
de las RAM. Estos pueden ser dependientes del paciente o del medicamento:
Factores asociados con la aparición de Reacción Adversa Medicamentosa
Relacionados con el fármaco: Relacionados con el paciente:
Dosis a) Fisiológicos:
Forma farmacéutica. Edad.
Vía de administración. Sexo.
Interacciones medicamentosas. Embarazo.
Factores genéticos.
Factores nutricionales.
Factores étnicos.
b) Patológicos:
Enfermedades asociadas.
Polifarmacia.
Automedicación.

83
 Edad. Los ancianos y niños son los grupos etarios más susceptibles de presen-
tar algún tipo de Reacción Adversa Medicamentosa (RAM). En los primeros, por
deterioro en la distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos o un
incremento en la sensibilidad de los receptores a estos. Además, los pacientes
ancianos padecen, usualmente, enfermedades concurrentes que motivan un tra-
tamiento múltiple, lo que favorece la aparición de RAM por interacciones medica-
mentosas. En los niños, lactantes y neonatos, en particular, por inmadurez de los
sistemas enzimáticos y de eliminación que intervienen en el metabolismo y ex-
creción de los medicamentos.
Sexo. Las mujeres acuden más a recibir asistencia médica y se le prescriben
más medicamentos que a los hombres. Además, las mujeres poseen menor masa
corporal y tienden más a automedicarse. Sin embargo, hasta el momento no
existen datos confiables que demuestren que el sexo sea un factor de riesgo
mayor para las reacciones adversas.
Embarazo. Se producen cambios fisiológicos que pueden alterar la respues-
ta ante los fármacos. Se observan modificaciones hormonales, alteraciones
farmacodinámicas y farmacocinéticas: aumento del pH intragástrico, retardo del
vaciamiento gástrico, y se ha observado una disminución de los niveles séricos
de numerosos fármacos, especialmente, en el tercer trimestre, pues, con fre-
cuencia, los aclaramientos renal y hepático suelen estar aumentados.
Factores genéticos. Algunos individuos presentan déficits enzimáticos que
implican la aparición de RAM, ejemplo, anemia hemolítica en pacientes con dé-
ficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tras la administración de ciertos fármacos
como la primaquina. También se puede citar la apnea producida por succinilcolina
en pacientes con déficit de la butirilcolinesterasa, enzima responsable de causar
hidrólisis de este fármaco. Otro ejemplo es la variabilidad de polimorfismo del
metabolismo hepático de la isoniacida, la cual es acetilada por la enzima N-acetil
transferasa. Los acetiladores lentos tienen incrementado el riesgo de desarrollar
neuropatía periférica, mientras que el fenotipo de acetiladores rápidos, tienen
mayor riesgo de presentar daño hepático.
Estado nutricional. Los compuestos polares se distribuyen menos en tejido
adiposo que los apolares; otro factor que se debe tener presente es la malnutrición.
Esta induce alteraciones farmacocinéticas: afectación en la capacidad de elimina-
ción hepática y renal, cambios en la absorción gastrointestinal y, por tanto, puede
favorecer la aparición de RAM.
Enfermedades asociadas. Modifican el patrón farmacocinético o la acción
farmacodinámica de los medicamentos sobre el organismo, ejemplo, insuficien-
cia renal, hepática, cardíaca, hipoalbuminemia, entre otras.
Automedicación. No es más que el consumo de medicamentos, productos
naturales u otros remedios por iniciativa del paciente, es decir, sin recibir pres-

84
cripción médica justificada. Esta práctica puede favorecer la aparición de de
efectos indeseables.
Polifarmacia. El uso de múltiples medicamentos se ha asociado como de-
terminante en la aparición de efectos indeseables. Mientras más medicamentos
son usados, mayor será el riesgo de aparecer interacciones farmacológicas, que
en muchas ocasiones producen RAM en el individuo.
Dosis: En algunos casos, como se expondrá más adelante, la magnitud o
intensidad de la reacción adversa dependerá de la dosis administrada, y para los
medicamentos con estrecho índice terapéutico, el riesgo se incrementa.

CLASIFICACIÓN DE LA REACCIÓN ADVERSA

MEDICAMENTOSA
En la actualidad, se emplean diversos criterios sobre la clasificación de la Reac-
ción Adversa Medicamentosa (RAM). Esto permite que un mismo efecto
indeseado pueda ser clasificado de diferentes maneras:
1. Según mecanismo de producción.
2. Aplicación clínica-epidemiológica.
3. Severidad.
4. Causalidad.
5. Frecuencia.
Según su mecanismo de producción se clasifican de la siguiente manera:
a) Efecto colateral: efecto no deseado que forma parte de la acción
farmacológica y el mecanismo de acción del fármaco, por el cual se
produce el efecto terapéutico. Generalmente aparece siempre que se
administra el medicamento. La magnitud de la reacción depende de la
dosis administrada, ejemplo, sequedad de la boca o constipación por
antagonistas muscarínicos, taquicardia e hipertensión arterial por agonistas
adrenérgicos alfa y beta no selectivos, somnolencia por benzodiazepinas
y broncoespasmo por antagonistas de receptores beta adrenérgicos.
b) Efecto secundario: surge como consecuencia de la acción farmacológica
principal, pero no es inherente a ella, es decir, no es debido a la acción
farmacológica principal, sino que es el resultado de esta. Ejemplo, diarrea
por suprainfección por el uso de cualquier antimicrobiano de amplio
espectro, o la aparición de candidiasis generalizada después de la
administración de corticoides sistémicos, lo cual es consecuencia del
efecto inmunosupresor que poseen estos agentes.
c) Sobredosis relativa: consiste en la elevación de las concentraciones
plasmáticas del fármaco, aun administrado en las dosis habituales. Este
tipo de reacción es consecuencia de alteraciones farmacocinéticas.
Ejemplo, fototoxicidad por amino glucósidos en pacientes con daño renal.

85
 d) Hipersensibilidad alérgica: es una respuesta atípica, de naturaleza
inmunológica, en la cual el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter
antigénico. Se requiere de un contacto sensibilizante previo con el fármaco
o con otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto
desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo. En este
caso, la reacción presentada no guarda relación con los efectos
farmacológicos habituales o esperados, la intensidad o gravedad de esta
no se relaciona con la dosis, o sea, pequeñas concentraciones pueden
desencadenar efectos graves. La sintomatología es propia de una reacción
inmunológica, como fiebre, erupciones cutáneas, prurito, alteraciones
sanguíneas, angioedema, choque anafiláctico y enfermedad del suero,
entre otras.
e) Idiosincrasia: respuesta anormal a los medicamentos expresada
generalmente por alteración en la actividad enzimática. Al igual que las
reacciones de hipersensibilidad, la magnitud del efecto indeseable no
depende de la dosis administrada; al tener una base genética, se ponen
de manifiesto al primer contacto del fármaco con el paciente.
f) Efecto rebote: agudización de la sintomatología o agravamiento de la
enfermedad del paciente al suprimir, bruscamente, la administración del
medicamento que se emplea para su tratamiento. Por ejemplo, estado de
mal epiléptico al suspender bruscamente anticonvulsivantes, crisis
hipertensivas al retirar de forma inesperada algunos antihipertensivos,
sangramiento digestivo al suprimir la administración de antisecretores.
g) Efecto paradójico: se produce el efecto opuesto al que habitualmente
ocasiona el fármaco. Su aparición tiende a confundir al personal sanitario,
porque, generalmente, es igual o parecido al cuadro clínico para el que se
emplea. Las arritmias producidas por los antiarrítmicos, la broncocons-
tricción producida por broncodilatadores y ansiedad por benzodiazepinas,
son ejemplos de este tipo de reacción adversa.
h) Efecto teratogénico: efecto adverso morfológico, bioquímico o de la
conducta inducidos durante la vida fetal y detectados en el momento del
parto o más tardíamente. Se pueden citar algunos fármacos que pueden
ser inductores de tal efecto: citostáticos, anticoagulantes orales, IECAs,
tetraciclinas y anticonvulsivantes, entre otros.
Especial interés cobra el uso de fármacos en el primer trimestre, sobre
todo ente la cuarta y la octava semanas de gestación, que es el período
de la organogénesis. Las pautas generales para el uso de medicamentos
durante el embarazo se basan, principalmente, en el riesgo de efecto
teratogénico que presenten y para eso se han realizado varias clasifi-
caciones que se apoyan en datos obtenidos de estudios preclínicos y en

86
 humanos. La más utilizada a nivel internacional es la que propone la
agencia reguladora de medicamentos de Norteamérica, que clasifica el
riesgo en cinco grupos, identificados por las letras A, B, C, D y X. La letra
que lo identifica significa nivel de riesgo para el feto, quedando de
la manera siguiente:
− Categoría A: los estudios controlados en mujeres no han mostrado
riesgo de teratogenicidad durante el primer trimestre del embarazo,
por lo que la posibilidad de daño fetal es muy remota. Ejemplo: ácido
fólico, vitaminas B1, B6 y B12.
− Categoría B: investigaciones realizadas en animales no indican riesgo
en el feto, y no existen estudios controlados en humanos que evidencien
efectos teratogénicos. Se aplica también a los medicamentos que han
demostrado efectos adversos fetales en animales, pero en mujeres no
muestran daño fetal alguno. Se pueden citar: amoxicilina, ampicilina,
cefazolina, ceftriaxone, cefotaxima, azitromicina, ranitidina,
dimenhidrinato, difenhidramina, entre otros.
− Categoría C: los estudios revelan que el medicamento posee efectos
teratogénicos en animales, pero se carece de investigaciones en
mujeres. En este caso se encuentran: amitriptilina, diltiazem, morfina,
propranolol, levodopa y mebendazol.
− Categoría D: se dispone de evidencia científica demostrada que existe
riesgo teratogénico en seres humanos, pero su uso en algunas
situaciones graves que peligren la vida y que no existan otras
alternativas terapéuticas de mayor relación beneficio-riesgo, justifican
su empleo. Entre algunos de los medicamentos incluidos en esta
categoría se pueden mencionar: ácido valproico, diazepam, doxiciclina,
captopril, ibuprofeno, piroxicam, indometacina.
− Categoría X: se dispone de evidencias claras e irrefutables mediante
investigaciones en animales y seres humanos que revelan el alto riesgo
de algunos medicamentos que causan teratogenicidad y, por tanto, se
contraindican en el embrazo: danazol, talidomida, dietilestilbestrol,
ribavirina, sinvastatina, metotrexato y contraceptivos hormonales.
i) Tolerancia: disminución progresiva de los efectos de un fármaco después
de la administración continuada o crónica de la misma dosis. Se puede
presentar para los efectos deseados como para los indeseados. De los
medicamentos que pueden ocasionarla se encuentran diazepam, morfina,
difenhidramina y demás antagonistas de receptores H1, entre otros.
Cuando la tolerancia se produce a corto plazo, se denomina taquifilaxia.
j) Intolerancia o hipersusceptibilidad: respuesta exacerbada que se produce
al emplear dosis relativamente pequeñas y que no posee naturaleza
alérgica.

87
 k) Resistencia o inmunidad medicamentosa: pérdida total de la respuesta
farmacológica primaria, a pesar de que se han alcanzado las concen-
traciones terapéuticas del medicamento.
l) Reacción de Jarish-Herxheimer: se produce por la liberación de grandes
cantidades de toxinas de las bacterias muertas, después de utilizar fármacos
antimicrobianos.
l) Adicción o dependencia: es un trastorno conductual, en el cual una persona
tiene disminuido el control sobre el consumo de una sustancia psicoactiva
que produce efectos biológicos (físicos y psíquicos) sobre el individuo.

APLICACIÓN CLÍNICA-EPIDEMIOLÓGICA
De acuerdo con la aplicación clínica-epidemiológica (Rawlings y Thompson, 1991)
las RAM se agrupan en:
Reacciones de tipo A. Son originadas por exageración del efecto de un fár-
maco administrado en dosis terapéuticas habituales. Se consideran reacciones
predecibles y esperables. La intensidad se relaciona con la dosis administrada. Por
lo general, su letalidad es baja. Los efectos colaterales constituyen un ejemplo de
eso, ejemplo, taquicardia por agonistas betaadrenérgicos y hemorragia por
anticoagulantes.
Reacciones de tipo B. Suelen ser más graves y raras que las de tipo A. La
magnitud de la reacción no depende de la dosis administrada. Tienen una elevada
letalidad. Su mecanismo de producción, generalmente, no se conoce. Ejemplo de
eso son las reacciones de hipersensibilidad e idiosincrasia.
Reacciones de tipo C. Son efectos indeseables asociados con tratamientos
prolongados, por ejemplo, nefropatías o insuficiencia renal por uso prolongado de
aspirina.
Reacciones de tipo D. Son las retardadas o tardías. Aparecen tiempo des-
pués de haberse retirado el medicamento, por ejemplo, el carcinoma de de vagi-
na en adolescentes, cuya vida intraútero estuvieron expuestas al dietilestilbestrol,
carcinoma hepático por contraceptivos hormonales.
Reacciones tipo E (ending of use). Son las que aparecen por la retirada de
medicamentos, por ejemplo, la abstinencia que se desencadena por suprimir, brus-
camente, fármacos como las benzodiazepinas y otros efectos de rebote.
Reacciones tipo F (failure). Se producen por falla del tratamiento.
Clasificación según severidad
De acuerdo con la severidad, las RAM pueden ser:
Leves. Reacciones menores, no requieren hospitalización, cambio de trata-
miento ni antidototerapia. Los síntomas y signos que pueden ser tolerados por el

88
paciente, por ejemplo, malestar epigástrico tras la administración de tetraciclina
y nauseas por oseltamivir.
Moderadas. Provocan hospitalización o atención en servicio de urgencia. Ge-
neralmente, se requiere cambio en el tratamiento farmacológico, y antídototerapia.
Hay malestar suficiente que interfiere con la actividad usual. Se pueden citar: erup-
ciones cutáneas por penicilinas y vómitos por teofilina, entre otros.
Graves. Causan o prolongan la hospitalización del paciente por amenazar
directamente su vida. Se requiere la suspensión del fármaco causante de la reac-
ción y antidototerapia. Tienen acción incapacitante con inhabilidad para trabajar
o realizar actividades usuales. Se pueden citar el choque anafiláctico y otras
reacciones de hipersensibilidad como la necrolisis tóxica epidérmica por sulfas y
anticonvulsivantes. Además, se incluyen en esta categoría los efectos terato-
génicos y carcinogénicos.
Mortales. Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.

Clasificación según frecuencia de aparición

Se consideran: muy frecuente, frecuente, infrecuente u ocasional, rara y muy
rara (Tab. 6.1). Esta se puede estimar, si se tienen en cuenta dos elementos
importantes: el número de RAM observadas y la cantidad de personas expuestas
al tratamiento.
Los datos pueden variar de acuerdo con el tipo de investigación realizada,
por ejemplo, en los ensayos clínicos será muy difícil identificar las RAM muy
raras (1: 10 000), para eso se necesitaría alrededor de 30 000 pacientes expues-
tos al tratamiento. En los estudios fase lV o de de Farmacovigilancia, no existe
tal inconveniente (ver capítulo 7).
TABLA 6.1. Clasificación de las RAM según frecuencia de aparición

Tomado de: ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, Vigilancia de la seguridad de los medicamentos,

View Point Parte 1, Uppsala Monitoring Centre, 2001.

89
Clasificación según causalidad
Otro de los ejes de clasificación es según la causalidad o imputabilidad. Para
determinar la fuerza de relación causal de sospechas de RAM, se han confec-
cionado varios algoritmos, los cuales pueden ser cualitativos o cuantitativos. Los
más utilizados son los de Karch y Lasagna (1977) y el de Naranjo [1981 (Figs.
6.1 y 6.2)]. La aplicación de estos permite evaluar cinco elementos fundamentales:
1. Secuencia temporal, es decir, el medicamento debe haber sido admi-
nistrado antes de aparecer la RAM.
2. Conocimiento previo del efecto indeseable: se valora si la reacción a ese
medicamento o a un miembro del mismo grupo farmacológico era conocida.
3. Existencia de causas alternativas que puedan explicar la aparición del
efecto indeseable, como la patología de base del paciente u otros
medicamentos que ocasionan esa RAM. Se pueden citar como ejemplos:
arritmias cardíacas graves por estreptoquinasa en pacientes con infarto
agudo del miocardio o reacción extrapiramidal por metoclopramida, en
aquellos que están consumiendo haloperidol, clorpromacina u otro de los
antipsicóticos clásicos que bloquean receptores dopaminérgicos a nivel
de los ganglios basales.
4. Respuesta del paciente al retirar el medicamento.
5. Se valora si reaparecen los síntomas en caso de existir re exposición.
Teniendo en cuenta estas variables, se podrá determinar la imputabilidad,
clasificando las RAM de la manera siguiente:
Definitiva.Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas
de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en rela-
ción con la administración del medicamento y no puede ser explicado por la
enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la
supresión del fármaco debe ser plausible, clínicamente. Si es necesario, se utiliza
procedimiento de reexposición concluyente; por este motivo, las RAM mortales
nunca podrán ser incluidas en esta clasificación.
Probable: La reacción se manifiesta con una secuencia temporal plausible
en relación con la administración del medicamento. Es improbable que se atribu-
ya a la enfermedad concurrente y a otros fármacos o sustancias. Tras la retira-
da del fármaco, se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere
tener información sobre reexposición para asignar esta definición.
Posible: Existe una secuencia temporal plausible, en relación con la administra-
ción del medicamento, pero, los síntomas y signos presentados también pueden ser
explicados por la enfermedad concurrente o por otros fármacos o sustancias. La
información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.
Condicional. Acontecimiento clínico, notificado como una reacción adversa, de
la que es imprescindible obtener más datos para hacer una evaluación apropiada.

90
 Improbable. Se manifiesta con una secuencia temporal que no guarda rela-
ción con la administración del medicamento y puede ser explicada de forma más
detallada por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.
La figura 6.1 muestra un ejemplo de algoritmo cualitativo para establecer la
fuerza de la relación causal entre un efecto indeseable y un fármaco, en las
notificaciones individuales de sospechas de RAM. Y la figura 6.2 expone un
ejemplo de algoritmo cuantitativo.

Fig. 6.1. Algoritmo de Karch y Lasagna. (Tomado de: Armijo, J. A. y M. González,

«Estudios de seguridad de medicamentos: métodos para detectar reacciones adversas y
valoración de la relación causa-efecto», El ensayo Clínico en España,
Ed. Científica Farmaindustria, Madrid, 2001, 10: 161-190.)

Fig. 6.2. Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y colaboradores. (Toma-
do de: Naranjo et al., Clin. Pharmacol. Ther, 1981.30:239-45.)

91
 DIFERENCIAS ENTRE LA DETECCIÓN DE REACCIONES
ADVERSAS AL MEDICAMENTO EN LAS ETAPAS
DE PRECOMERCIALIZACIÓN Y POSCOMERCIALIZACIÓN
Las Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) no siempre se definen en su
totalidad durante la etapa prerregistro, muchas de estas se identifican cuando
los medicamentos ya están siendo usados por la población. Esto se debe a que
los ensayos clínicos, por lo general, se realizan en grupos relativamente peque-
ños y selectos de individuos. Por esta razón, los efectos adversos de baja fre-
cuencia de aparición pueden no haberse manifestado ni conocerse. Además, en
los estudios controlados, se excluyen poblaciones especiales como niños, gestantes,
ancianos, personas con insuficiencias hepática o renal, y aquellos que reciben
otros tratamientos farmacológicos.
El tiempo de exposición al medicamento es otro aspecto que se debe tener
presente; la duración de los ensayos clínicos es relativamente corta si se compara
con el tiempo que los pacientes recibirán esos fármacos durante la etapa de
poscomercialización, principalmente aquellos que posean enfermedades crónicas y
requieran tratamiento farmacológico por tiempo prolongado o indefinido. A este
hecho se le suma que, por ser estudios experimentales, se realizan bajo condiciones
ideales, con un seguimiento riguroso; y en la práctica clínica habitual no sucede así.
Entonces se puede afirmar que la aprobación de un nuevo fármaco para su
comercialización no significa que su administración esté exenta de riesgos. Es
por esta razón que, en Cuba, todos los medicamentos de reciente introducción en
el mercado, se encuentran sometidos a vigilancia intensiva al menos por cinco
años, entre estos se pueden citar: vacuna pentavalente, loratadina y oseltamivir,
entre otros. También se incluyen aquellos fármacos que hayan motivado alertas
de seguridad a nivel nacional o internacional.
La implementación de estos programas permite identificar y evaluar los efectos
indeseables que no fueron identificados en los estudios previos al desarrollo del
medicamento.
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA DE FARMACOVIGILANCIA
EN CUBA
El Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica fue creado por Resolución Mi-
nisterial, el 21 de septiembre de 1976. Se ubicó en la Dirección Nacional de
Farmacia y Óptica, del Ministerio de Salud Pública (MINSAP).
En 1996, con el surgimiento de la red de Farmacoepidemiología se dio un
impulso a esta actividad. A mediados de 1999 se creó la Unidad Nacional Coor-
dinadora de Farmacovigilancia (UCNFv), dentro del Centro para el Desarrollo
de la Farmacoepidemiología (CDF). Esta unidad se apoya en una red de unida-
des provinciales y municipales, para cumplimentar sus principales objetivos.

92
 El método fundamental de trabajo del Sistema Cubano de Farmacovigilancia
(SCFv) es la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas, el
cual será abordado en el capítulo 7. Estas notificaciones son confeccionadas por
técnicos y profesionales de la salud, por medio de una planilla o modelo oficial del
Ministerio de Salud Pública, que incluye datos de interés acerca del paciente, del
notificador, del medicamento y las sospechas de RAM.
Luego de ser evaluados los reportes de sospechas de RAM por farmacoepi-
demiólogos municipales y provinciales, se envían a la UCNFv. La información
es introducida en una base de datos nacional que será re-evaluada periódica-
mente por especialistas con el fin de identificar de forma precoz, posibles pro-
blemas de seguridad, derivados del uso de los medicamentos (generación de
señales de alerta), que serán informadas de forma oportuna a las autoridades
sanitarias y la Industria.

FARMACOVIGILANCIA DE PRODUCTOS ESPECIALES

En este grupo se incluyen las vacunas, productos de medicina natural y tradicio-
nal, hemoderivados y otros productos biológicos.
Vacunas
Las vacunas preventivas son preparados inmunobiológicos que contienen sustan-
cias antigénicas, capaces de inducir una respuesta inmunológica celular (mediada
por células) y humoral (mediada por anticuerpos) en el paciente vacunado.
Como las vacunas son productos que se administran a personas sanas para
evitar enfermedades infecciosas, la única forma de que se cumpla la ecuación
riesgo-beneficio, es que los eventos adversos que puedan aparecer, no causen
más daños de los que podría ocasionar la propia enfermedad.
Se considera evento adverso supuestamente atribuible a la vacunación-in-
munización (ESAVI) a cualquier accidente médico que ocurre después de admi-
nistrar una vacuna y que puede o no estar relacionado con la aplicación de esta.
Igualmente, otros eventos inusuales que puedan ocurrir antes de que hayan trans-
currido más de cuatro semanas de la vacunación.
Los eventos adversos leves son los más comunes e incluyen reacciones lo-
cales en el sitio de inyección (eritema, edema, dolor). También pueden ser
sistémicos (fiebre, escalofríos, irritabilidad y malestar general). Rara vez son
graves. Lo anterior confirma que la relación beneficio-riesgo de estos compues-
tos es favorable y justifica su aplicación en la población de destino: individuos
sanos y niños, principalmente.
En Cuba, la vigilancia de ESAVI es efectuada por la Dirección de Higiene y
Epidemiología del Ministerio de Salud Pública. La UCNFv se integra a esta ac-
tividad y envía informes ejecutivos a diferentes entidades: centros productores,
reguladores e industria químico- farmacéutica, entre otros.

93
Productos de Medicina Natural y Tradicional
El uso de la Medicina Natural y Tradicional (MNT) conocida internacionalmente
como alternativa, energética, naturalista o complementaria, forma parte del acerbo
cultural de los pueblos desde épocas muy remotas. Estas prácticas se han trans-
mitido de una generación a otra.
Las primeras civilizaciones humanas basaron su práctica médica en dos pila-
res aparentemente opuestos: un empirismo primitivo, de carácter pragmático
(aplicado fundamentalmente al uso de hierbas o remedios obtenidos de la natura-
leza) y una medicina mágico-religiosa, que recurría a los dioses para intentar
comprender lo inexplicable.
Existe la falsa creencia de que estos productos son inocuos, sin embargo, en
la práctica clínica no sucede así, porque se tiene conocimientos sobre la eficacia
y los riesgos que su uso comporta.
Un fitofármaco es un producto medicinal acabado y etiquetado, cuyos in-
gredientes activos están formados por partes de plantas u otro material vegetal
o combinaciones de este, en estado bruto o en forma de preparaciones vegeta-
les. Pueden contener excipientes y se utilizan para la prevención, diagnóstico o
tratamiento de enfermedades; además, modifican funciones fisiológicas en hu-
manos. Contienen diversos principios activos como esteroles, alcaloides,
glucósidos, saponinas, taninos y terpenos, entre otros que pueden interactuar con
otros fármacos de los llamados convencionales.
Ejemplo de esto es que la administración conjunta del ajo con warfarina produ-
ce alteración en el tiempo de sangrado, y la valeriana en pacientes que consumen
barbitúricos provoca efecto aditivo o sinérgico, causando sedación excesiva.
En la actualidad, el desarrollo tecnológico y terapéutico está dado por la
expansión incontrolable de grandes transnacionales farmacéuticas, que ofertan
gran variedad de productos naturales mediante campañas publicitarias que apor-
tan ganancias económicas significativas y promueven el uso irracional de los
preparados en diferentes indicaciones, como depresión, ansiedad, impotencia
sexual, para adelgazar, contra el envejecimiento, entre otros. En ocasiones, se
carece de evidencias científicas suficientes sobre la seguridad de estos.
El empleo de técnicas de MNT (fitoterapia, acupuntura, apiterapia, homeopa-
tía, terapia floral y termalismo, entre otras) propició que la OMS se pronunciara en
el contexto de su 29 Asamblea Mundial, celebrada en 1978 en Ginebra, Suiza. Allí
se reconoció la importancia del uso de esas técnicas, sin dejar a un lado la seguri-
dad de su empleo. Posteriormente (2000-2003), se trazaron estrategias con cuatro
objetivos fundamentales: política, acceso, calidad, seguridad y uso racional.
A partir de entonces se confeccionó la guía de clasificación ATC herbaria
(clasificación anatómica-terapéutica), que hoy en día es una herramienta de trabajo,
utilizada por el centro colaborador de la OMS para Farmacovigilancia internacional

94
en su gestión administrativa, al recibir las bases de datos de los diferentes países
y, en particular, para el seguimiento de los efectos adversos de las plantas
medicinales. Estas últimas tienen la dificultad de que una misma planta puede
tener diversos usos en diferentes países, por lo que es muy importante reportar
en un formato que incluya el nombre popular y el científico. Se debe respetar las
diferentes clasificaciones, cuando el producto sospechoso de la RAM es una
única especie vegetal, combinaciones de estas o el fitofármaco y un fármaco
convencional. De hecho, ya se aprecian resultados con estas indicaciones, por-
que se han retirado del mercado varios preparados farmacéuticos elaborados a
partir de productos naturales, como la retirada del mercado de la Hierba de San
Juan y el Kava, en algunos países.
La UCNFv tiene como una de sus principales líneas de trabajo el segui-
miento de la incidencia de las RAM, provocadas por el uso de productos y
técnicas de MNT.
Los reportes recibidos en la base de datos nacional son clasificados bajo los
mismos criterios que se ordenan los medicamentos. En su mayoría, las sospe-
chas de RAM a estos productos, según la severidad, son de leves a moderadas.
Todas son consideradas importantes de acuerdo con las Normas y Procedimien-
tos de trabajo del sistema cubano.
Entre los fármacos y RAM más reportados se pueden citar: nauseas, vómi-
tos y diarreas por jarabe de aloe; epigastralgia, vómitos y prurito por tintura de
ajo; urticaria y diarreas por jarabe de Imefasma. Toda la información recibida se
introduce sobre la base de datos y se analiza por un grupo de especialistas. La
información generada se envía a la base de datos internacional de seguridad de
medicamentos en Uppsala, Suecia.

Hemoderivados
Existe un importante grupo de medicamentos que se obtienen a partir de la san-
gre o el plasma humanos, denominados hemoderivados. Estos se producen a
escala industrial mediante el procesamiento de grandes mezclas de componentes
sanguíneos. Se pueden citar algunos ejemplos como la albúmina humana,
inmunoglobulinas y factores de transferencia, factores de coagulación y estimu-
lantes de colonias granulocíticas, entre otros.
Por lo general, estos medicamentos están destinados al tratamiento o pre-
vención de enfermedades de alto riesgo para la vida, y se consideran priorizados
en los servicios de salud cubanos.
No obstante, se debe tener en cuenta que su administración representa un
riesgo de contraer enfermedades infectocontagiosas y producir RAM. Los efec-
tos indeseables que suelen ocasionar con mayor frecuencia son de naturaleza
alérgica o inmunológica e incluyen: escalofríos, fiebre, erupciones cutáneas y en

95
casos raros pueden causar anafilaxia. Por esta razón, la UCNFv vigila los efec-
tos adversos a estos compuestos.
En resumen, las reacciones adversas producen nuevas enfermedades que
retrasan la cura de la enfermedad subyacente, aumentan el costo de la salud y
representan una parte medible de todo el gasto médico. El desarrollo de la
Farmacovigilancia a escala nacional e internacional se incrementa, progresiva-
mente. Cada vez son más los países que cuentan con sistemas de vigilancia
poscomercialización.
La participación activa de los profesionales sanitarios en la Farmacovigilancia
ofrece la posibilidad de educación continuada, y constituye una responsabilidad
de vital importancia para mejorar la calidad de la asistencia médica que se brinda
en los diferentes escenarios asistenciales.
Los sistemas de Farmacovigilancia son de gran utilidad porque permiten,
ante determinadas situaciones, retener un lote de un fármaco, cambiar la catego-
ría farmacológica de un medicamento por otra, donde es más efectivo retirar un
medicamento de la red asistencial por su alta toxicidad, modificar una formula-
ción, ofrecer información que sirva de base para la docencia a personal de salud
y para la comparación de resultados de estudios realizados en diferentes contex-
tos, completar estudios epidemiológicos de fármacos y generar señales de alerta
sobre el comportamiento de los medicamentos en la población.

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97
 CAPÍTULO 7
Métodos de Farmacovigilancia
Ismary Alfonso Orta y Giset Jiménez López

L as Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) requieren, según su fre

cuencia y características, de distintos métodos para su detección. La
Farmacovigilancia dispone de estos diseños con ventajas y limitaciones que de-
berán ser analizadas de acuerdo con los objetivos propuestos. Estos métodos
están orientados a disponer de un sistema de alerta para la detección rápida de
RAM no identificadas en los estudios previos a la comercialización y ser capa-
ces de confirmar la relación causal de una RAM, así como estimar su probabili-
dad de aparición.
Los estudios de Farmacovigilancia se pueden clasificar en:
1. Experimentales: ensayos clínicos.
2. Observacionales: analíticos (estudios de cohorte y caso-control) y des-
criptivos.
3. Estudios preclínicos: ensayos clínicos precomercialización (fases I, II y III).
4. Estudios poscomercialización: ensayos clínicos fase IV, notificaciones
espontáneas de casos (casos, series de casos, sistemas nacionales y sistemas
internacionales), estudios epidemiológicos (de cohorte y caso-control), bases
de datos específicas (acontecimientos ligados a la prescripción, moni-
torización intensiva) y bases de datos con otros propósitos.
Las señales en Farmacovigilancia suelen partir de los sistemas de notifica-
ción espontánea, es decir, se derivan usualmente de observaciones en pacientes
individuales o en poblaciones, aunque también son importantes los sistemas de
monitorización intensiva y las grandes bases de datos multipropósito.
Las RAM tipo A frecuentes se detectan en los ensayos clínicos, ya que aparecen
aún en cantidad limitada de personas que intervienen en estos estudios. El ensayo
clínico controlado continúa considerándose el patrón dorado para establecer la aso-
ciación de causalidad entre la exposición al fármaco y la RAM, pero presenta
limitaciones de tipo ético al someter a distintos tratamientos con distinto perfil de
riesgo a pacientes con características similares. Además, se necesitaría incluir un
número elevado de sujetos en el estudio, ya que no en todos se presentarán estos
efectos. En esta cascada de asociación le siguen en orden decreciente el estudio
de cohortes, el estudio de casos-controles (los cuales se utilizan para la confirmación
de hipótesis) y, por último, la notificación espontánea de sospecha de RAM.
Las RAM tipo B raras suelen provenir de la notificación espontánea y de
estudios epidemiológicos. En la tabla 7.1 se resumen los métodos más adecuados
para detectar una reacción adversa en función de su frecuencia.

98
TABLA 7.1. Métodos adecuados para detectar reacciones adversas a fármacos de acuerdo
con la frecuencia de la reacción adversa

Modificado de: Armijo, J. A. y M. González, «Estudios de seguridad de medicamentos: métodos

para detectar reacciones adversas y valoración de la relación causa-efecto», El ensayo Clínico en
España, Ed. Científica Farmaindustria, Madrid, 2001, 10: 161-190.
Las características de los diferentes métodos de Farmacovigilancia en rela-
ción con su coste, sensibilidad, utilidad como indicadores precoces, número de
fármacos monitorizados y detección de efectos a corto y largo plazos se resu-
men en la tabla 7. 2.
TABLA 7. 2. Características de las principales técnicas de detección de reacciones adversas
a medicamentos

Modificado de: Armijo, J. A. y M. González, «Estudios de seguridad de medicamentos: métodos para

detectar reacciones adversas y valoración de la relación causa-efecto», El ensayo Clínico en España,
Ed. Científica Farmaindustria, Madrid, 2001, 10: 161-190.

99
 SISTEMA DE NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA
El Sistema de Notificación Espontánea de sospechas de RAM es el método
adoptado por los países miembros del programa internacional de Farmacovi-
gilancia, promovido por la OMS. Es considerado un método insustituible y desem-
peña un importante papel en la detección de nuevas RAM.
Estos sistemas se introdujeron en el año 1964, en el Reino Unido, bajo el
nombre de «Sistema de la Tarjeta Amarilla» (en inglés: Yelow Card System), y
luego fue adoptado por los centros de Farmacovigilancia de un número cada vez
mayor de países.
Se basa en la colaboración de los profesionales de salud que transmiten una
sospecha de RAM y los Centros de Farmacovigilancia nacionales e internacio-
nales, que analizan y evalúan estas notificaciones. Luego se toman las decisiones
pertinentes y, posteriormente, se comunican.
La notificación del profesional es la base de los Sistemas de Notificación
Espontánea nacional e internacional. Se realiza en la tradicional «ficha amarilla»,
«tarjeta amarilla» o «modelo oficial de reporte de sospechas de RAM» de cada
país (Fig. 7.1), la cual se envía en papel, digital, o simplemente por teléfono, ya
que consiste en una serie de datos que el notificador debe proporcionar lo más
completamente posible. Estos datos permitirán realizar el procedimiento de aproxi-
mación a una relación causal o no del efecto adverso comunicado y el fármaco
sospechado. En algunos países hay posibilidad de que notifiquen también los
propios pacientes.
Es importante consignar de forma lo más completa posible las características:
1. Del paciente: el nombre completo para evitar doble notificación (estos
datos son confidenciales y en la información que, eventualmente, se
difunda a los profesionales esta representado por iniciales), edad, sexo,
raza, peso, altura, estado del paciente antes de la administración del
medicamento, antecedentes patológicos personales, patologías conco-
mitantes y factores de riesgo.
2. Del fármaco sospechoso: nombre del fármaco sospechoso con
Denominación Común Internacional (DCI), dosis, intervalo, duración del
tratamiento (con fechas), especialidad farmacéutica, lote, medicación
concomitante, incluidos medicamentos recientemente discontinuados y
fitofármacos.
3. De la RAM: la descripción del efecto adverso incluyendo el tiempo de
instalación de los síntomas y signos, información de apoyo relativa al
diagnóstico y la evolución (exámenes de laboratorio y otro tipo de análisis
complementarios), desenlace, respuesta a la retirada del medicamento y
ante la reexposición. Esto cobra mayor importancia de acuerdo a la
gravedad de la RAM. En todo el proceso se asegura la confidencialidad
(del paciente y del notificador).

100
Fig. 7.1. Modelo oficial de notificación de sospechas de reacciones adversas a medica-
mentos en Cuba. Sistema Cubano de Farmacovigilancia.

101
 Los principales objetivos del sistema de notificación espontánea son recoger,
analizar, almacenar los reportes de reacciones adversas; establecer la imputa-
bilidad, valorar la relación beneficio-riesgo del fármaco, servir de base para diseñar
otros estudios sobre factores de riesgo, así como prevenir y divulgar la información
sobre seguridad.
Principios generales de una buena notificación
Estos principios son:
1. Las notificaciones de sospechas de reacciones adversas se deben registrar
de acuerdo con el principio de veracidad de los datos suministrados.
2. Se deben documentar al máximo todas las notificaciones que, por su
gravedad o novedad de la sospecha de reacción adversa, lo necesiten.
3. La información relativa a cualquier sospecha de reacción adversa puede
ser contrastada, verificando su autenticidad y coherencia con los
documentos originales, siempre que sea posible.
4. Se debe proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar
a los sujetos, respetando la privacidad y las normas de confidencialidad.
5. Se debe tratar la información, manteniendo la fiabilidad de los datos,
recogiendo los términos de las reacciones adversas de la forma más
similar a la empleada por el notificador.
6. Se deben cumplir, de manera meticulosa, los plazos establecidos para la
comunicación de las reacciones adversas graves y mortales, tratándolas
con la máxima prioridad.
7. Cada individuo comprometido en la evaluación de una reacción adversa
debe estar calificado, por educación, formación y experiencia para
realizar su labor.
8. Se debe tratar con mucho cuidado la información que aún no se ha
validado.
9. Toda la información relativa a reacciones adversas debe ser registrada,
procesada y almacenada de forma que permita su comunicación,
verificación e interpretación exactas.
10. Antes de la comunicación de una reacción adversa a la comunidad
científica, esta debe ser notificada a los sistemas de Farmacovigilancia.
¿Quién puede notificar?
Los profesionales que trabajan en la asistencia sanitaria son la fuente primaria de
información en Farmacovigilancia, médicos de las diversas especialidades, far-
macéuticos, estomatólogos, el personal de enfermería y otros profesionales sani-
tarios que pueden también administrar medicamentos y deben comunicar las
experiencias relevantes que conozcan.
Adicionalmente, los farmacéuticos y enfermeros pueden desempeñar un
papel importante en la estimulación de la notificación y en el suministro de

102
información adicional (por ejemplo, de medicación concomitante y uso previo de
medicamentos).
Los laboratorios farmacéuticos fabricantes, siendo los responsables princi-
pales de la seguridad de sus productos, tienen que asegurar que las sospechas de
reacciones adversas a sus productos sean notificadas a la autoridad competente.
En el caso de que las reacciones adversas se notifiquen, directamente, por los
pacientes a un centro nacional o local, es útil contemplar la posibilidad de comuni-
cación con sus médicos para ampliar la información y para verificar los datos.
¿Qué notificar?
En las fases iniciales de todo sistema de Farmacovigilancia, se deben conside-
rar como útiles las notificaciones de todas las sospechas de RAM conocidas
o no, graves o no, ya que es necesario crear una cultura de la notificación,
en la que la respuesta instintiva a cualquier sospecha de una reacción adversa
sea notificarla.
Los profesionales de la salud necesitan aprender cómo y qué notificar, y el
personal del Centro de Farmacovigilancia necesita conseguir experiencia en la
evaluación, codificación e interpretación.
En los sistemas establecidos de Farmacovigilancia es una práctica común
solicitar la notificación de todas las sospechas de reacciones adversas, incluso
las de poca importancia con los fármacos nuevos. En el caso de fármacos ya
conocidos, particularmente es importante la notificación de las sospechas de re-
acciones adversas graves o infrecuentes, mientras que las reacciones conocidas
y las de poca importancia son menos interesantes. También será una razón para
notificar, cuando se sospeche de un incremento en la frecuencia de una reacción
adversa ya conocida.
Aunque la Farmacovigilancia se ocupa, inicialmente, de los medicamentos
(incluyendo medios de contraste radiológico, vacunas y pruebas diagnósticas),
también se deben considerar para notificar las reacciones adversas asociadas
con productos terapéuticos de la Medicina tradicional (por ejemplo, fitofármacos).
Otros aspectos especiales de interés son el abuso de fármacos y el uso de me-
dicamentos durante el embarazo (teratogenicidad) y la lactancia. Además, se reco-
mienda la notificación de casos de falta de eficacia y de sospechas de defectos en
los productos farmacéuticos, especialmente cuando existe la posibilidad de pro-
blemas de fabricación, adulteración de productos comerciales o desarrollo de
resistencias (por ejemplo, antimicrobianos).
Las ventajas y limitaciones de la notificación espontánea se muestran a con-
tinuación, destacándose como principales valores su sencillez y su carácter
universal, ya que potencialmente abarca toda la población, a todas las reaccio-
nes adversas y todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la
comercialización. Su principal desventaja es la infranotificación.

103
Ventajas
El sistema de notificación de RAM abarca en teoría a todos los pacientes bajo
tratamiento médico, por lo cual, permite vigilar todos los fármacos, en toda la
población al mismo tiempo, por lo que recoge señales que escapan a otros méto-
dos. Es el sistema con mejor relación costo-efectividad, permite el seguimiento
por largos períodos y genera información inmediata. Es de interés en la detec-
ción de RAM raras o producidas por fármacos de baja frecuencia de exposición.
Está basado en la colaboración del personal sanitario que notifica a la autoridad
sanitaria sus sospechas de RAM, que les ha proporcionado su observación clínica.
Limitaciones
Las notificaciones espontáneas no pueden brindar la estimación de la incidencia
de una RAM, ya que no puede conocerse con exactitud ni el numerador (canti-
dad de notificaciones) ni el denominador (número de pacientes que reciben el
tratamiento). La infranotificación sigue siendo el mayor problema unido a las
distintas formas de sesgo de la información notificada, las dificultades de
cuantificación y la heterogeneidad de los notificadores. Otro aspecto es la falsa
imputabilidad de causalidad entre el fármaco y el efecto perjudicial, y relativa
frecuencia de falsas alarmas.
La infranotificación puede retrasar la detección de señales y ocasionar una
subestimación de la magnitud de un problema. Sin embargo, no es importante
solo la cantidad de notificaciones en la detección de señales, sino también la
pertinencia de los casos notificados y la calidad de los datos.
También requieren atención un buen número de cuestiones difíciles de defi-
nir. A veces los profesionales de la salud temen que el reconocimiento de las
reacciones adversas pueda afectar, negativamente, a su competencia o pueda
ponerlos a riesgo de posibles denuncias. Algunos son reacios a notificar reaccio-
nes adversas debido a las dudas respecto a la posible relación causal del fármaco
(aunque, por supuesto, es esencial que se notifiquen sospechas de reacciones).
La infranotificación es un asunto, tanto técnico como psicológico. La claridad de
los criterios de notificación, la facilidad de los procedimientos y una buena prác-
tica motivada, son fundamentales para afrontar el problema.

Casos clínicos
Describen casos aislados sobre los acontecimientos adversos detectados bajo un
determinado tratamiento farmacológico, fitofármacos, vacunas, etc., formulando
de manera implícita la hipótesis de su causalidad.
En general, un caso aislado no permite establecer una relación causal, ya que
no es posible descartar otras explicaciones. Excepcionalmente pueden servir de
alerta sobre la posibilidad de que un fármaco produzca un efecto, estimulando la

104
investigación sobre una nueva indicación o una nueva reacción adversa. El caso
adquiere más fuerza, si el efecto descrito desaparece al retirar la medicación y
reaparece al reintroducirla. La publicación de casos que describen sospechas de
RAM es muy importante para la vigilancia poscomercialización, la focomelia por
talidomida, el síndrome oculomucocutáneo por practolol, la hepatotoxicidad por
halotano, o la embolia pulmonar por anticonceptivos orales fueron comunicados,
inicialmente, por este método.
Es importante que las publicaciones de casos contengan la información ne-
cesaria para realizar un diagnóstico diferencial o la determinación aproximada de
causa-efecto y que exista una explicación biológica o farmacológica razonable.
Series de casos
Pueden proceder de un investigador, un grupo de investigadores, un hospital, una
compañía farmacéutica o de las autoridades sanitarias, es decir, cuando se re-
únen datos de varios casos similares. Se refuerza la hipótesis de la relación entre
la RAM y el fármaco, y pueden generar una señal e incluso permiten comparar
las características de los casos y obtener un perfil de la reacción adversa.
Contribuyen a confirmar la existencia de una relación, pero no permiten esta-
blecer una relación causal ni dan idea de la frecuencia con la que se produce en
la población expuesta.
Estimación del riesgo en las notificaciones espontáneas
Para estimar el riesgo en métodos, como la notificación espontánea de reaccio-
nes adversas, el numerador y el denominador son una aproximación.
El numerador, es decir, las sospechas de RAM notificadas no corresponden
a la totalidad de las reacciones adversas producidas por la medicación. Se ha
estimado que se notifican, aproximadamente, 10 % de las reacciones adversas
que se producen, aunque esto varía según la gravedad de la reacción, la novedad
del medicamento, las facilidades que se den para notificarlo y la información y
motivación de los notificadores. El denominador, es decir, la población expuesta
al medicamento se debe estimar a partir de los datos de consumo.
La evolución en los datos de consumo puede brindar elementos para el cál-
culo de tasa de reporte basada en estos datos y permite realizar comparaciones,
dentro del mismo país, interregionales o internacionales, a lo largo del tiempo.
CENTRO COLABORADOR DE LA ORGANIZACIÓN
MUNDIAL DE LA SALUD. CENTRO DE MONITOREO
DE UPPSALA (UMC)
En 1968, la World Health Organization (WHO) estableció como proyecto piloto un
programa con la participación de los 10 países que hasta ese momento tenían
organizado sus sistemas nacionales de Farmacovigilancia (Estados Unidos, Reino

105
Unido, Australia, Canadá, Alemania, Suecia, Dinamarca, Nueva Zelanda e
Irlanda).
Este intento fue pensado como una colaboración internacional para hacer
más fácil la detección de Reacciones Adversas Raras (ADR) a fármacos, las
que no hubieran sido observadas durante la realización de los ensayos clínicos.
La primera sede estuvo en los Estados Unidos, luego ya como Centro Inter-
nacional de Monitoreo de Fármacos se estableció en Ginebra, Suiza, en la sede
de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En el año 1978 se trasladó a la
ciudad de Uppsala en Suecia, donde funciona como Centro Colaborativo de
la OMS, conocido como Centro de Monitoreo de Uppsala (UMC), de esta manera
se constituyó el Programa Internacional de Monitoreo de los Medicamentos.
La estructura actual del programa de Farmacovigilancia de la UMC está
integrada aproximadamente por más de 80 países; es decir, por una red formada
por los estados miembros, bajo la dirección de la Organización Mundial de la
Salud, cuyas acciones son coordinadas y realizadas por el centro colaborador. La
cantidad de reportes en la base de datos, desde la creación del centro, ha au-
mentado hasta alcanzar de más 5 millones, en la actualidad.
Desde un principio, el objetivo principal del Programa Internacional de
Monitoreo de Medicamentos fue la detección y alerta temprana de los riesgos
posibles para la salud, relacionados con el uso de los medicamentos, lo que se
logró con el desarrollo de una metodología denominada detección de señales.
La OMS también ha creado un sistema de intercambio de información
entre los estados miembros acerca de la seguridad y la eficacia de los productos
farmacéuticos, mediante una red de funcionarios nacionales encargados de esa
información; asegura la notificación rápida a las autoridades sanitarias naciona-
les de nuevas informaciones sobre los efectos adversos graves de los productos
farmacéuticos; elabora y difunde directrices para la creación de centros nacio-
nales de vigilancia de los medicamentos; forma a los médicos y expertos en
Farmacovigilancia de todo el mundo, sobre los medicamentos nuevos y comple-
jos; colabora con los países en el fortalecimiento de las autoridades de reglamen-
tación farmacéutica y establece los sistemas de notificación de las RAM; facilita
los contactos entre las principales partes interesadas (las autoridades de regla-
mentación, la policía, los funcionarios de aduanas, etc.), para que luchen contra
la falsificación de medicamentos a nivel nacional, regional y mundial.
En cada país participante hay al menos un centro nacional, en otros como
Cuba y España existen centros regionales enlazados al centro coordinador na-
cional, los cuales son responsables de la recolección, procesamiento y evalua-
ción de los reportes de RAM enviados por el personal sanitario. La información
obtenida de tales reportes debe ser compartida con los profesionales en una base
de datos nacional y enviadas al centro (UMC) de la OMS, para ser incluidas en
la base de datos internacional.

106
 El sistema usado para obtener información de la base es automatizado y
sustentado en la teoría bayesiana, procedimiento que ha recibido el nombre de
Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), que permite com-
parar, estadísticamente, la frecuencia de los reportes que ingresan a la base de
datos con los ya existentes. Aquellos reportes que hayan resultado significativos
de manera estadística por medio de este filtro, se envían a un grupo de expertos
de diversos países para su revisión y opinión.
Por lo tanto, las funciones del centro pueden resumirse en la detección de
señales, valoración de alertas, conocimiento del perfil de las RAM, comparación
de las experiencias nacionales, identificación de factores de riesgos, y la combi-
nación de RAM con otros datos obtenidos de Farmacoepidemiología.
El UMC promueve, cada año, un encuentro de los delegados de los Centros
Nacionales de Farmacovigilancia de todos los países que lo integran, donde se
hace un balance e intercambio de información del tema. También se realizan publi-
caciones, tanto de UMC como de la OMS para actualizar, comunicar y conocer
mensualmente las señales y alertas. Cuenta con un sistema de conferencias por
correo electrónico, entre los interesados en el tema, y se puede adquirir el sistema
Vigiflow como base de datos nacional, compartida con la base de Uppsala.
Cuba es miembro del Centro Internacional de Monitoreo de RAM de Uppsala,
desde el año 1994, con el cual mantiene un constante intercambio de información que
le permite estar actualizado sobre lo que ocurre en este campo, en todo el mundo; en
los últimos cinco años, ha alcanzado una posición entre los lugares 10 y 13, teniendo
en cuenta el número de reportes enviados con la calidad requerida (Fig. 7.2).

SISTEMA CUBANO DE FARMACOVIGILANCIA

El núcleo fundamental de trabajo del Sistema Cubano de Farmacovigilancia
(SCFv) es la notificación de sospechas de reacciones adversas, mediante el pro-
grama de notificación espontánea. Estas notificaciones son enviadas por los
notificadotes, utilizando el modelo oficial del Ministerio de Salud Pública (Fig. 7.1,
modelo 33-36-1), los cuales son formularios estandarizados de recogida de datos
que en las unidades provinciales son evaluados, codificados y registrados en una
base de datos, que alimenta la base de datos nacional ubicada en el Centro para
el Desarrollo de la Farmacoepidemiología (CDF). La información contenida en
esta base de datos central es evaluada, periódicamente, por los especialistas en
cada una de las instancias (provincial o nacional), con el fin de identificar de
manera precoz posibles problemas de seguridad, derivados del uso de los medi-
camentos (generación de señales y alerta). Es enviada a las autoridades sanitarias
y la Industria Farmacéutica.
Además del programa de notificación espontánea, se pueden realizar otros pro-
gramas coordinados o concertados con el Sistema Cubano de Farmacovigilancia

107
Fig. 7.2. Notificaciones de RAM desde Cuba en UMC. 2004-2008.
(Tomado de: Uppsala Reports 45, The Uppsala Monitoring Centre, abril 2009, 9.)

que, teniendo como objetivo principal el estudio de las reacciones adversas a los
medicamentos, que su realización colaboradora con una metodología única sea
conveniente.
En los últimos cinco años el comportamiento de la tasa de notificación de
las RAM reportadas a la Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia
(UNCFv) es, aproximadamente, de 600 reportes por cada millón de habitantes.
Los grupos farmacológicos más reportados son los antimicrobianos, analgésicos
no opiodes, antihipertensivos, vacunas y antiasmáticos; la piel y los anejos, el
tracto gastrointestinal y el Sistema Nervioso Central (SNC) son los aparatos más
afectados por las RAM reportadas.

SISTEMA DE NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA

DE REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS
POR CADA PACIENTE
La seguidad del paciente, se ha definido como la iniciativa diseñada para preve-
nir un evento adverso producto de un error médico. La Joint Commision on
Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) inició, en 1996, su política
de episodios centinela, con el objetivo de identificar la aparición de sucesos ines-
perados que tuviesen como resultado la muerte o una lesión física o psicológica

108
grave. Por otro lado, también en 1998, la Veterans Health Administration (VHA)
estableció un Centro Nacional para la Seguridad del Paciente, con el objetivo de
coordinar y dirigir el desarrollo de una cultura de seguridad. Puesto que uno de
los elementos fundamentales para implantar una cultura de seguridad consiste en
estimular la comunicación de errores, la VHA adoptó dos estrategias:
1. En primer lugar, creó en 1997 el Registro de Episodios de Seguridad del
Paciente, un sistema obligatorio de comunicación de sucesos adversos.
2. En segundo lugar, conscientes de la imposibilidad de obligar a la
comunicación desarrolló, junto con la NASA, un sistema voluntario de
reporte.
La seguridad del paciente implica responsabilidad legal y moral en el ejerci-
cio, práctica de la profesión de forma competente y segura (sin negligencia y
mala praxis), así como la autodeterminación y autorregulación.
Es muy importante la participación activa del paciente en su relación con los
medicamentos. En países como Holanda, Dinamarca, Reino Unido, Suecia y
Estados Unidos, existe un sistema de declaración directa del paciente a la admi-
nistración pública responsable, que analiza y evalúa este tipo de reportes.
En Cuba existe una cultura de reporte de efectos adversos por los profe-
sionales sanitarios, mediante una red nacional, cuyo eslabón fundamental es la
Farmacia Principal Municipal, centro receptor y promotor de las acciones a nivel
municipal, rectorados a su vez por las Unidades de Farmacovigilancia Pro-
vinciales.
Existe un programa de uso racional de medicamentos destinado a los pacien-
tes, que incluye un programa de televisión que orienta cómo proceder ante reac-
ciones adversas y posibles interacciones medicamentosas.
En el año 2008 se implementó un sistema de notificación espontánea de
RAM por pacientes, que le permite a la población notificar de manera directa los
efectos adversos que sufran. La notificación se realiza en el modelo de recogida
de datos oficial, aprobado por el Ministerio de Salud Pública (Fig. 7.3, modelo
33-36-03), el cual se encuentra, en la actualidad, en las farmacias principales
municipales de algunas provincias y próximamente se extenderá a toda la red de
farmacias del país.
En cada farmacia se cuenta con un aviso en el mural, para que los pacientes
soliciten al personal de esta un Modelo de Notificación de Reacciones Adversas
Medicamentosas 33-36-03, ante una sospecha de efecto indeseable. El
farmacoepidemiólogo municipal es el responsable de recoger y analizar esos
reportes realizados por los pacientes con una periodicidad mensual, los cuales
serán enviados a las unidades coordinadoras provinciales y de ahí a la Unidad
Coordinadora Nacional que cuenta con una base de datos de notificaciones de
RAM de los pacientes, creada para eso.

109
Fig. 7.3. Modelo oficial de notificación de sospechas de RAM en Cuba por cada pa-
ciente. Sistema Cubano de Farmacovigilancia.

Sistemas de Farmacovigilancia «activa»

Frente a estos métodos de Farmacovigilancia pasiva, se han implementado varias
estrategias de Farmacovigilancia activa, en las que se trata de determinar el núme-
ro de RAM mediante un proceso organizado, previamente, con este fin. Se funda-
mentan en la recolección de datos de manera sistemática y detallada de todos los
efectos adversos, que pueden concebirse como inducidos por los medicamentos,
en grupos bien definidos de la población. Se dividen en dos grandes grupos:
1. Sistemas centrados en el medicamento. Cada país o localidad puede contar
con una lista de medicamentos de vigilancia intensiva, generalmente
integrada por fármacos de reciente incorporación al mercado de menos

110
 de cinco años, o aquellos que por alguna causa en particular ya sea interés
de laboratorio productor o la presencia de alerta internacional motive su
vigilancia.
2. Sistemas centrados en el paciente. Se pueden realizar a partir de listas
de enfermedades orientadoras de sospechas de RAM, de obligatorio
reporte, ya que representan peligro para la vida del paciente, en servicios
clínicos de asistencia con interés de establecer planes de minimización
de riesgo de acuerdo con sus estadísticas de morbimortalidad, y en
poblaciones especiales de riesgo (recién nacidos, lactantes, niños,
embarazadas, lactancia materna y ancianos), que por sus modificaciones
farmacocinéticas y farmacodinámicas su vigilancia sea de interés:
a) Monitorización intensiva de pacientes hospitalizados: Se incluyen
los pacientes que ingresan en un área hospitalaria independientemente
del motivo de su ingreso. Se recogen los medicamentos tomados
por el paciente antes y durante su ingreso, y las dolencias presentadas
por el paciente al ingreso y al alta, a partir de la historia clínica de
este y entrevistas con pacientes y médicos. Un ejemplo es el
programa norteamericano Boston Collaborative Drug Surveillance
Program, que es muy útil para el estudio de efectos agudos y
subagudos, permite detectar nuevas interacciones y reacciones
adversas, y valorar de manera cuantitativa sospechas previas.
b) Análisis de estadísticas vitales: Se basa en la obtención de
información a partir de registros de morbilidad y mortalidad, y su
objetivo es detectar efectos indeseados agudos y subagudos
relacionados de forma bastante específica con la administración de
un medicamento; primero se detectan los efectos sobre las esta-
dísticas y después se busca la causa (exposición a fármacos). Este
tipo de estudio tiene el inconveniente de que requiere de registros
de morbilidad, mortalidad y consumo de medicamentos, para las
áreas que se desean estudiar.
c) Bases de datos multipropósito: Recogen, en una gran base, los datos
sobre acontecimientos médicos ocurridos en una determinada
población junto con los tratamientos recibidos, tanto en régimen
extrahospitalario como hospitalario. Son de dos tipos:
− Las que fusionan bases diferentes mediante un número de
identificación común (record-linkage-databases), como las
de Group Health Cooperative of Puget Sound, Medicaid y
Medicare de los Estados Unidos y la de Saskatchewan, de
Canadá.
− Las que recogen en una base global los tratamientos y las
enfermedades (physician-office-bassed) como la General

111
 Practitioner Research Database (GPRD) del Reino Unido. La
GPRD recoge los datos sobre acontecimientos clínicos y
tratamientos prescritos en 4 millones de personas por unos 18
000 médicos de atención primaria que los atienden y ha servido
para analizar la relación entre arritmias y terolidina, intentos
suicidas tras antidepresivos, riesgo de sangrado gastrointestinal
y alteraciones hepáticas tras Antiinflamatorios no Esteroideos
(AINE) o riesgo de tromboembolismo tras anticonceptivos y
tratamiento hormonal sustitutivo. Existen pequeñas diferencias
entre estas: la GPRD parte de los medicamentos prescritos en
atención primaria, la base de datos Medicaid de los Estados
Unidos incluye solamente pacientes de beneficencia. Una de las
más completas es la de Saskatchewan, en Canadá, que incluye
datos de atención primaria y especializada de toda la población.
− Estas bases permiten detectar reacciones adversas de baja
frecuencia, establecer su frecuencia y riesgo. Aunque es
probable que permitan detectar más señales que otros métodos,
las bases de datos multipropósito se utilizan más para investigar
la señal que para generarla.
− La calidad cualitativa y cuantitativa de estas bases se debe
contrastar mediante un análisis de las historias clínicas, ya que
una pobre calidad repercutiría en una baja capacidad para detectar
una asociación más que para detectar falsas asociaciones.
d) Monitorización de acontecimientos ligados a la prescripción
(Prescription- Event Monitoring): Es un sistema de vigilancia activa
de medicamentos, recientemente comercializados. Consiste en
identificar a los primeros 5 000 a 10 000 pacientes tratados con un
nuevo medicamento, a partir de los datos de dispensación y pedir a
los médicos prescriptores que notifiquen todos los acontecimientos
anómalos que ha tenido el paciente, independientemente de que se
sospeche o no que se trata de una reacción adversa.
Permite generar y verificar hipótesis sobre nuevas reacciones
adversas y establecer su incidencia. Este programa tiene datos sobre
más de 700 000 pacientes tratados con nuevos medicamentos y
se han realizado más de 65 estudios de cohorte con una media
de 11 000 pacientes por cohorte. Este sistema se creó como
complemento para el método de notificación espontánea, ya que
permite una monitorización más profunda de un fármaco en los
primeros años de su utilización.
Una de sus características más importantes es que proporciona datos
sobre el riesgo de efectos teratógenos y de reacciones adversas en

112
 poblaciones especiales, como ancianos y niños que, habitualmente,
no se incluyen en los ensayos clínicos, como el riesgo de reacciones
cutáneas graves por lamotrigina en niños.
Las ventajas del Prescription- Event Monitoring (PEM) son:
− Permite calcular la incidencia de RAM, ya que proporciona un
denominador (la cantidad de pacientes bajo tratamiento).
− Al registrar todos los eventos adversos, se pueden detectar RAM
que los médicos individualmente no relacionarían con el
medicamento y que, por lo tanto, no comunicarían mediante la
notificación espontánea.
− Es una metodología de búsqueda activa en los datos de los
médicos generales, por lo que tiene una respuesta superior al
sistema pasivo de notificación espontánea de RAM.
− No inciden en la prescripción de un determinado fármaco.
− Proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratogénicos y sobre
el riesgo de RAM en poblaciones especiales, como ancianos y
niños.
En resumen, es un sistema adecuado para la detección de RAM,
especialmente útil en fármacos de reciente comercialización, aunque
es poco eficaz para descubrir de eventos raros. Consiste en la
obtención de información clínica relativa a los pacientes tratados
con un determinado medicamento en una enfermedad, pero requiere
de la colaboración del mayor número posible de facultativos que lo
prescriben. La posibilidad de examinar las historias clínicas de los
pacientes y entrevistar a sus médicos facilita el control de ciertos
factores de confusión y reducción de sesgos.
e) Estudios de Farmacovigilancia poscomercialización (Post-marketing
surveillance): Estudian, de modo sistemático, la aparición de reacciones
adversas en 5 000-10 000 pacientes tratados con un nuevo medi-
camento. Pueden ser transversales (en los que se recoge la prevalencia
de RAM en muestras representativas de la población), y longitudinales
para el estudio de la incidencia y la estimación del riesgo absoluto de
RAM en este grupo de pacientes. Su principal problema es la falta de
un grupo control que permita estimar el riesgo relativo y la imposibilidad
de detectar reacciones adversas raras.
f) Ensayos clínicos: Los ensayos clínicos son los únicos métodos
experimentales que, al controlar todos los factores de confusión,
permiten comparar dos poblaciones que se diferencian solamente
en la exposición al medicamento. Por tanto, son los únicos que pueden
demostrar estadísticamente una relación de causalidad.

113
 Los ensayos clínicos encaminados a investigar posibles reacciones
adversas deben incluir un número de pacientes suficientemente
grande, como para detectar reacciones adversas poco frecuentes y
su duración debería permitir detectar las reacciones adversas que
aparecen con una exposición prolongada. En cuanto a la selección
de los pacientes, se deberían hacer en las poblaciones de riesgo
como ancianos, niños o pacientes con otras dolencias o que toman
determinados medicamentos que aumentan el riesgo. En estos
ensayos clínicos es importante que haya un grupo independiente de
seguridad, con capacidad para analizar los acontecimientos adversos
que se vayan produciendo en relación con el tratamiento. Por lo
cual se plantea que tienen importantes limitaciones, que impiden su
uso habitual en Farmacovigilancia:
− El número de pacientes incluidos en el estudio, ya que la de-
tección de RAM poco frecuentes se favorece al aumentar la
cantidad de enfermos.
− Los criterios de exclusión del ensayo clínico lo limitan al estudio
de pacientes seleccionados, con características diferentes a los
pacientes de la práctica clínica habitual.
− La duración de los ensayos clínicos también puede ser un factor
limitante para la detección de RAM, que aparecen tras la
exposición prolongada de un medicamento.
De hecho, hay estudios como los de efectos teratógenos, que no se
pueden realizar mediante ensayos clínicos.
Cuando en los ensayos clínicos pre-autorización se han identificado
riesgos que pueden ser significativos se requieren estudios clínicos
adicionales para evaluar el mecanismo de acción de la RAM, así
como estudios de farmacocinética y farmacodinamia del fármaco
con el objetivo de conocer si la dosis está relacionada con un riesgo
aumentado de presentar el efecto adverso, así como estudios gené-
ticos para saber si estos efectos adversos tienen mayor probabilidad
de presentarse en un grupo particular de pacientes.
g) Metaanálisis: Permite combinar los resultados de múltiples estudios
(ensayos clínicos, estudios de cohorte y estudios caso-control), cuyo
tamaño individual no facilita sacar conclusiones válidas, con el fin
de llegar a una única conclusión sobre la eficacia y latoxicidad de un
determinado tratamiento (por ejemplo, la eficacia y la toxicidad de
los aminoglucósidos en una toma al día frente a tres tomas al día).
En estos metaanálisis se deben valorar los estudios que se han incluido
y excluido, la calidad de estos, la forma de expresar los resultados y
la homogeneidad de la población estudiada. Uno de sus problemas

114
 es el sesgo de que solo se publiquen los ensayos con resultados
positivos.
El metaanálisis es cada vez más utilizado y aceptado para valorar,
de conjunto, los resultados de diversos ensayos clínicos pero
todavía no está bien establecida su utilización con estudios
epidemiológicos. Ha permitido detectar un aumento de mortalidad
asociado con el uso profiláctico de lidocaína intravenosa en
pacientes con infarto de miocardio.

ESTUDIOS COMPARATIVOS OBSERVACIONALES

El análisis fármaco epidemiológico de los datos aportados por los métodos men-
cionados es utilizado para la detección de una señal o alerta, para cuantificar el
riesgo y verificar la hipótesis de que el riesgo de la población expuesta al medica-
mento es mayor que el de la no expuesta.
Los estudios epidemiológicos se aplicaron a la Farmacovigilancia desde el
año 1961, para el estudio de los efectos teratógenos de la talidomida, la detección
del síndrome gris del niño por cloranfenicol, el cáncer vaginal en hijas de mujeres
a las que se les había administrado dietilestilbestrol durante el embarazo, la
teratogenicidad de la isotetrinoína, el tromboembolismo por anticonceptivos ora-
les y las muertes por fenoterol.

ESTUDIOS DE COHORTE Y ESTUDIOS DE CASO-CONTROL

Son estudios epidemiológicos de poblaciones, basados en la observación
(observacionales); en los que se comparan dos poblaciones semejantes, pero
con diferente exposición (un grupo expuesto al fármaco y el otro no), o la pro-
ducción o no de determinados efectos (enfermedad) en algunos pacientes.
Son útiles para la verificación de una hipótesis de causalidad entre RAM y
fármaco, además, permite establecer relaciones de comparación de riesgo.

Estudios de cohorte
Pueden ser prospectivos o retrospectivos, la selección de los pacientes se realiza
sobre la base de la exposición o no a un medicamento y permite detectar múlti-
ples reacciones adversas; mediante impresos específicamente diseñados o a partir
de las historias clínicas, se realiza un seguimiento de ambas poblaciones, para
comparar la tasa de incidencia de las reacciones adversas que interese valorar, por
ejemplo, la relación entre anticonceptivos y cáncer de mama o entre analgésicos
y nefrotoxicidad.
Permiten medir las variables de exposición de manera más precisa y conocer
cómo varían en el tiempo, además, es posible estudiar varios efectos de una
misma exposición y calcular la incidencia de los efectos adversos. Se seleccionan

115
los sujetos que formarán la cohorte por alguna característica definida que se
sospeche pueda ser la causa de una determinada enfermedad. Se parte del des-
enlace o la enfermedad y se busca la exposición al fármaco. Son útiles para el
estudio de aquellos fármacos ampliamente prescritos para un uso prolongado.
Entre los inconvenientes de este diseño se encuentran el costo y que no son
adecuados para el estudio de enfermedades con baja incidencia, porque se nece-
sitaría el seguimiento de grandes cohortes y por períodos muy prolongados.
La medida de asociación empleada en este tipo de estudio es el Riesgo
Relativo (RR), que se obtiene al comparar las incidencias de una determinada
enfermedad (RAM) entre los individuos expuestos a un factor (un medicamento) y
en los no expuestos. De acuerdo con los valores obtenidos, se podrá establecer
la relación de causalidad entre exposición al fármaco y la RAM estudiada. Si
el valor del RR=1, el riesgo en ambas poblaciones es igual; si el valor del RR > 1, el
factor estudiado está asociado, positivamente, con la enfermedad; si el valor del
RR < 1, el factor estudiado está asociado, inversamente, con la enfermedad y se
considera como un factor protector.

Estudios de caso-control
La selección de las poblaciones se realiza en función de que tengan o no una
determinada afección que se considere una RAM, relacionada con uno o varios
medicamentos; a partir de las historias clínicas y de entrevistas con los pacientes,
se recogen los datos sobre la exposición previa a uno o varios medicamentos y se
comparan los riesgos relativos de que el uso de un medicamento provoque esa
enfermedad.
Son muy útiles para el estudio de reacciones adversas graves que sean poco
frecuentes, raras o con largos períodos de latencia (fármacos que pueden produ-
cir agranulocitosis o síndrome de Guillain-Barré), pero también ha contribuido a
demostrar la relación causal de otras reacciones más frecuentes, como el au-
mento del riesgo de hemorragia por moxalactam.
Los casos se seleccionan sobre la base de alguna enfermedad (RAM) y los
controles son personas que no han presentado esa enfermedad. Se parte de la
exposición al medicamento y se estudia el desenlace o enfermedad. Permiten
evaluar el efecto de múltiples exposiciones sobre una enfermedad, resultando
relativamente rápidos y baratos.
Entre sus inconvenientes, se encuentran una mayor susceptibilidad a sufrir
sesgos; no permiten estimar incidencias; solo facilitan el estudio de una enferme-
dad y los casos (pacientes diagnosticados con la RAM) no son una muestra
representativa de todos los enfermos, quedando fuera, habitualmente, los casos
fatales y los no diagnosticados. La medida de asociación empleada en este tipo
de estudio es el odds ratio (OR) o razón de ventajas, que se obtiene al comparar

116
la frecuencia de exposición a la causa entre los casos con la frecuencia de expo-
sición en individuos donde el efecto no se ha producido, es decir, los controles. El
OR tiene una interpretación semejante al riesgo relativo.
En Cuba se realizó, en el año 2009, el primer estudio de casos y controles de
la Red Nacional de Farmacoepidemiología, esta investigación abordó la
hepatotoxicidad inducida por fármacos antituberculosos.

VIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓN EN CUBA

La vigilancia durante la comercialización es el mecanismo adoptado por el Minis-
terio de Salud Pública (MINSAP) para verificar la calidad, seguridad y eficacia
de los medicamentos de uso humano.
El Buró Regulatorio para la Protección de la Salud Pública (BPS) es la institu-
ción del MINSAP encargada de contribuir al cumplimiento de los objetivos, funcio-
nes y atribuciones específicas aprobadas en la legislación sobre la organización de
la Administración Central del Estado, en lo que al Ministerio de Salud Pública
respecta, relacionado con el control y la vigilancia sanitaria de todos los produc-
tos que puedan tener influencia sobre la salud humana.
Por su parte, el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medica-
mentos (CECMED), entidad nacional de regulación y control, adscripta al Buró
Regulatorio para la Protección de la Salud Pública, encargada de garantizar la
protección de la población, asegurando que los productos farmacéuticos disponi-
bles tengan la eficacia, seguridad y calidad requeridas, ya sean importados o de
fabricación nacional y para lo cual realiza funciones de evaluación, registro, ins-
pección, control y vigilancia sobre la calidad de los productos farmacéuticos y
diagnosticadotes, así como controlar y exigir el cumplimiento de las Normas de
Buenas Prácticas.
El desarrollo científico en el ámbito médico-farmacéutico, la utilización de
nuevas tecnologías, el fortalecimiento de la cultura relacionada con la regla-
mentación farmacéutica, y la necesidad de mecanismos y procedimientos que
aseguren la recopilación y evaluación sistemática de la información sobre la
calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos durante su comercialización
en correspondencia con las actuales tendencias, hizo necesario la aprobación e
implementación del «Reglamento para la Vigilancia de Medicamentos de Uso
Humano, durante la Comercialización» en al año 2007.
Los objetivos propuestos son controlar y hacer cumplir las disposiciones
legales relacionadas con el proceso de Vigilancia Poscomercialización de los
medicamentos de uso humano en forma de productos terminados, fabricados, dis-
tribuidos, importados o exportados en el territorio o desde el territorio nacional.
En resumen, cuando un medicamento es aprobado para ser comercializado
implica que su eficacia se ha demostrado y que los efectos indeseados detectados

117
en los estudios precomercialización fueron aceptables, aunque esto no significa
que su relación beneficio-riesgo sea definitiva. Una vez comercializado, el medi-
camento deja atrás el seguro y resguardado medio científico de los ensayos clíni-
cos, para convertirse legalmente en un producto de consumo público
Un buen servicio de gestión de la seguridad de medicamentos y de Farmaco-
vigilancia es un requisito imprescindible para la detección precoz de los riesgos
asociados a medicamentos y prevención de reacciones adversas con medica-
mentos. Además, es una ayuda a los profesionales sanitarios y a los pacientes
para conseguir la mejor relación beneficio-riesgo con una terapia segura y
efectiva. La Farmacovigilancia desempeña un papel importante en la toma de
decisiones en farmacoterapia, tanto a nivel individual, como regional, nacional
e internacional.
La notificación espontánea es el mejor método costo-efectivo. Su principal
propósito es aprender de la experiencia, la notificación por si misma no mejora la
seguridad, es la respuesta a las notificaciones la que conduce a cambios. El
punto importante es que un sistema de Farmacovigilancia debe producir una
respuesta visible útil por el destinatario, no solo para justificar los recursos gasta-
dos en notificar, sino para estimular a los individuos e instituciones a notificar. La
notificación conduce en distintas formas a aprender y mejorar la seguridad, ge-
nerando alertas, diseminando la experiencia, analizando las tendencias de ries-
gos, mejorando el funcionamiento de los sistemas.

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119
 CAPÍTULO 8
Gestión del riesgo en Farmacovigilancia
Giset Jiménez López e Ismary Alfonso Orta

L os sistemas de Farmacovigilancia están destinados a recoger, analizar y

distribuir información acerca de las reacciones adversas, recomendando las
medidas que deben adoptarse. Estos actúan como efectores centrales, reciben
las notificaciones provenientes de los efectores periféricos, de profesionales de
la salud o de usuarios de medicamentos. Evalúan y jerarquizan la información
recibida para, finalmente, formular recomendaciones a los sectores involucrados
en el sistema de salud, sobre los riesgos y beneficios detectados de un medica-
mento, y de toda aquella información farmacológica, terapéutica y toxicológica
que hayan evaluado y considerado difundir.
La Farmacovigilancia involucra, principalmente, la identificación de señales
de alerta o seguridad. También debe analizar y gerenciar los riesgos de los medi-
camentos, una vez que están en el mercado.

GENERACIÓN DE SEÑALES
El objetivo de los estudios de Farmacovigilancia es la detección rápida de nuevas
asociaciones fármaco-reacción adversa, siendo imprescindible la revisión siste-
mática de los datos. Las nuevas asociaciones se establecen teniendo en cuenta
el grado de sospecha que cada fármaco presenta en la notificación.
Después de la verificación y el establecimiento de una relación de causalidad,
se aceptará o refutará la asociación como una nueva «señal»; si se acepta, se
realizarán estudios epidemiológicos más específicos que encaminen a verificar la
señal, si no la información quedará pendiente para revisiones posteriores.
Las señales, generalmente, indican la necesidad de futuras investigaciones,
las cuales pueden conducir o no a la conclusión de que el medicamento causó el
evento. Después que una señal es identificada, adicionalmente debe ser evalua-
do si esta representa un riesgo potencial en la seguridad, y si otras acciones
deben ser tomadas.
Una señal o alerta es la información comunicada de una posible relación
causal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, cuando esta relación era
desconocida o estaba documentada de forma incompleta. Habitualmente, se re-
quiere más de una notificación para generar una señal, dependiendo de la grave-
dad del acontecimiento y de la calidad de la información.

120
 Las señales suelen generarse en su mayor parte a partir del programa de
notificaciones espontáneas. La causalidad de la reacción es importante, pero no
esencial. Aunque es posible que una sola notificación sobre una reacción adver-
sa grave e inesperada que haya reaparecido tras la reexposición pueda generar
una señal, se debe tener en cuenta que el hecho de ser desconocida, de acuerdo
con el algoritmo de Karch y Lasagna (1977) quita fuerza causal a la relación,
lo que puede enmascarar la señal. Por eso, países como Francia y Australia han
excluido este punto en sus sistemas de causalidad y es habitual que sea un conjunto
de al menos tres notificaciones (habitualmente entre 5 y 10), las que provoquen la
señal. En el sistema cubano de Farmacovigilancia son aceptadas las reacciones
adversas clasificadas como condicionales, según la imputabilidad, al no estar des-
critas en la literatura revisada, y estas constituyen la base para la generación de
alertas sobre posibles efectos adversos nuevos de los medicamentos.
Además de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovigi-
lancia, se puede realizar una búsqueda activa de señales mediante métodos auto-
matizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha un sistema
automatizado para detectar nuevas señales mediante el método bayesiano de red
neuronal. Un aumento del riesgo estimado a partir de las notificaciones espontá-
neas, en comparación con otras alternativas de tratamiento, puede generar una
alerta sobre un medicamento.
Otros procedimientos son comparar el perfil de reacciones adversas por órga-
nos y aparatos en relación con otros medicamentos de su clase y el denominado
cociente de proporciones de notificaciones, es decir, la proporción de una deter-
minada reacción adversa frente a las de toda la base; por ejemplo, una propor-
ción de uveítis por rifabutina de 0,75 (41 uveítis de 55 reacciones adversas) frente
a 0,0013 para todos los fármacos (754 uveítis de 592,712 reacciones adversas).
La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos genera,
automáticamente, señales comparando la frecuencia actual de la reacción atri-
buida a un medicamento con las previas y las de otros medicamentos. En los
estudios PEM (del inglés Prescription-Event Monitoring) se considera que
existe una señal, cuando la proporción entre la frecuencia de un acontecimiento
en el primer mes de tratamiento y la media del período restante de mo-
nitorización es mayor de 3.

INVESTIGACIÓN DE LA SEÑAL
Las señales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y potencial-
mente prevenibles. Las señales procedentes de notificaciones espontáneas son
débiles y requieren investigar la señal. Las derivadas de estudios formales son
más fuertes, pero aun así pueden dar lugar a falsos positivos, como el incremento
de mortalidad achacado a selegilina o el aumento de cáncer infantil achacado a

121
la vitamina K. Estos falsos positivos pueden deberse a casualidad, sesgo o facto-
res de confusión.
La investigación de las señales se debe hacer con estudios específicos, como
estudios de laboratorio, ensayos clínicos y estudios epidemiológicos. También se
puede realizar mediante la monitorización intensiva hospitalaria de acontecimien-
tos ligados con la prescripción, pero su costo y baja sensibilidad de detección
limita su aplicación. Los estudios epidemiológicos, además de tener un elevado
costo, requieren un notable tiempo y esfuerzo, por lo que cada vez se recurre
más a la consulta de bases de datos, especialmente en situaciones que requieren
tomar medidas urgentes.
Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitar la
señal y, en cualquier caso, pueden ser muy útiles para identificar posibles facto-
res de riesgo que deban tenerse en cuenta, en el diseño de estudios epidemiológicos
más específicos. Un estudio epidemiológico requiere una base de datos con el
tratamiento de los pacientes y otra con las reacciones adversas. Ambas bases de
datos pueden estar unidas (como en la General Practice Research Database) o
en bases separadas que puedan unirse mediante un número de identificación del
paciente. A partir de estas se identifican los casos individuales y se analizan sus
características por medio de sus historias clínicas.
Factores que favorecen la detección de la señal
Para la detección de la señal hay factores que la facilitan:
1. Características del evento clínico. Si el evento adverso clínico
(síndrome, enfermedad y síntoma o signo) tiene una baja frecuencia de
presentación «espontánea». Si los síntomas o signos son característicos
o poco habituales. Si ocurren en un grupo de pacientes de similares
características. Si es conocido por ser frecuentemente inducido por
medicamentos (síndrome de Stevens Johnson, necrolisis tóxica
epidérmica, torsade de pointes)
2. Características de la exposición al fármaco. Alta frecuencia de
exposición al fármaco (cuanto mayor sea la cantidad de pacientes que
utilizan el fármaco).
3. Características de la reacción adversa. Si la reacción adversa presenta
alta frecuencia (alto porcentaje de reacciones adversas entre todos los
pacientes que están o estuvieron expuestos al medicamento). Si existe
una relación temporal definida entre la administración del medicamento
y la aparición del efecto adverso. Si existe una relación sugestiva con la
dosis (a mayores dosis, mayor frecuencia de presentación del efecto
adverso). Si se conoce un mecanismo farmacológico y patológico que
explique la reacción al medicamento (plausibilidad de la hipótesis).

122
 4. Dependientes de la notificación. Tasa de notificación de reacciones
adversas a medicamentos: cuanto mayor sea la cantidad de médicos que
notifiquen RAM, con mayor velocidad podrá detectarse una señal.
5. Calidad de la notificación. Las observaciones del médico notificador
aportan elementos de juicio para la detección de la señal, por esto es
importante que los datos estén consignados de la manera más completa
posible.

Factores que dificultan la detección de la señal

Entre estos se encuentran:
1. Características de la reacción adversa. Si el cuadro clínico que cons-
tituye la reacción adversa es inespecífico. Si puede ser provocado por
muchos otros medicamentos. Si tiene alta frecuencia de presentación
por otras patologías. Si el mismo medicamento puede producir diversos
síntomas y síndromes. Si se desconoce la etiología, la fisiopatología y
frecuencia de la reacción adversa. Si tiene una baja frecuencia de
presentación y no es característico.
2. Características de la exposición al fármaco. Baja frecuencia de la
exposición al fármaco (el número de personas que utilizan el fármaco es
relativamente escaso). Baja frecuencia de presentación de la RAM (raras
o muy raras).

Características de las señales

Las señales presentan las características siguientes:
1. Constituyen una hipótesis de trabajo
2. No son en sí mismas la prueba de asociación causal
3. Requieren estudios adicionales siempre.
4. Pueden indicar la presencia de RAM para medicamentos nuevos o ya
comercializados, interacción medicamentosa (medicamentos, productos
naturales y comida.) y segmentos o la totalidad de la población.
5. No siempre conducen a una acción reglamentaria.
6. Las señales pueden originarse de:
a) Los pacientes (señales cualitativas):
− Sistemas de Notificación Espontánea (SNE).
− Publicación de casos o series de casos.
− Reportes médico-legales.
− Métodos de vigilancia hospitalaria.
− Estudios de vigilancia activa de eventos posprescripción (PEM).
− Estudios de cohortes.

123
 b) Las poblaciones (señales cuantitativas):
− SNE globales Organización Mundial de la Salud (OMS). Estudios
de casos y controles.
− Métodos de vigilancia hospitalaria.
− Estudios de vigilancia activa de eventos posprescripción (PEM).
− Estudios de cohortes.
− Cruce de diferentes bases de datos (morbilidad y utilización).
Otros orígenes pueden estar en hallazgos experimentales e informes médi-
co-legales.
El curso del descubrimiento de una Reacción Adversa al Medicamento (RAM)
se lleva, frecuentemente, a un eje de coordenadas, con la forma de una S (curva).
Su evolución consta de tres fases (Fig. 8.1):
1. Generación de la señal (período de latencia durante el cual, de manera
rápida o lenta, aparece la primera sospecha).
2. Fortalecimiento de la señal (etapa donde se acumula, rápidamente, la
información).

Fig. 8.1. Descubrimiento de un efecto adverso. Relación tiempo vs. conocimiento

del efecto adverso. (Tomado de: Meyboom, R. H. B. et al., «Principles of signal detection
in pharmacovigilance», Drug Safety 1997; 16:355-365.)

3. Estudio de la señal (incluye valoración y seguimiento, es un período lento,

prolongado durante el cual la reacción es confirmada, explicada y
cuantificada).
El paso crucial en la Farmacovigilancia es el de fortalecimiento de la señal.
La hipótesis débil se transforma en una sospecha fuerte. Al concluir esta etapa
se debe realizar una valoración preliminar de los datos. Es recomendable la ela-

124
boración de medidas regulatorias respecto al producto en cuestión o la publica-
ción de la información recogida hasta el momento.
Muchas reacciones adversas conocidas que se incluyen en libros de textos y
formularios de productos característicos se hallan en la tercera fase. El conoci-
miento es generalmente incompleto en lo referente a la frecuencia, mecanismos
de producción y factores de riesgo. Estas reacciones son legalmente aceptadas,
aunque necesitan de estudios experimentales más precisos.
Con el sistema de notificación espontánea de RAM se necesita un número
mínimo de casos reportados, usualmente en el rango de 3 a 9, para que el efecto
notificado se convierta en una señal. La rapidez en el registro de la información
depende, entre otros factores, de la cantidad de pacientes que emplean el producto
en cuestión, de la frecuencia del efecto adverso y de la tasa de reporte. La canti-
dad de casos necesarios para proporcionar suficiente evidencia puede diferir, de-
pendiendo de la naturaleza del efecto, de la calidad de la notificación y de las
evidencias de otras fuentes. Cuando una señal es detectada, la pregunta central
gira alrededor de si es cierto o no que el fármaco puede ocasionar la RAM.
Para realizar la valoración de una señal existen dos criterios: el cuantitativo y
el cualitativo (Tab. 8.1).
Las señales en Farmacovigilancia proceden de tres fuentes fundamentales:
observaciones en pacientes, observaciones en poblaciones y hallazgos experi-
mentales. La Farmacovigilancia no se puede basar en un método único para
estudiar una señal, por eso es importante tener presente los criterios antes ex-
puestos, para incrementar la credibilidad de las señales (etapa de fortalecimien-
to), sin olvidar que la tercera etapa en la evolución de estas necesitaría de estu-
dios de rigor para completar su validación.
TABLA 8.1. Criterios cuantitativos y cualitativos en la evaluación de una señal

Criterio Descripción
Cuantitativo
Fortaleza de asociación El número de casos reportados (en relación con la exposi-
ción al fármaco), significación estadística y razón de venta-
jas. Reporting Odds Ratio (ROR), Proporcional Reporting
Ratio (RRR) Red Neuronal Bayesiana
Cualitativo
Consistencia del dato Presencia, en general, de un patrón o rasgo característico y
ausencia (o escasez) de hallazgos contradictorios
Relación exposición- Tiempo, lugar, relación dosis-respuesta
respuesta
Plausibilidad biológica Mecanismos fisiológicos y patológicos
de la hipótesis

125
TABLA 8.1. Cont.
Criterio Descripción
Cualitativo
Hallazgos Reexposición, anticuerpos dependientes de fármaco, aumento
experimentales de las concentraciones de la droga en tejidos, sangre, pre-
sencia de metabolitos anormales y marcadores diagnósticos
Analogía Experiencia previa con drogas relacionadas, efectos conoci-
dos, frecuentemente, inducidos por fármacos
Naturaleza y calidad Características naturales y objetividad del evento, precisión
del dato y validez de la documentación y valoración de la causalidad

Técnicas cuantitativas de detección de señales

Minería de datos
La minería de datos es una técnica que se emplea para mejorar el rendimiento de
procesos, en los que se manejan grandes volúmenes de información estructurada
y almacenada en grandes bases de datos. Asimismo, es fundamental en la inves-
tigación científica y técnica, como herramienta de análisis y descubrimiento de
conocimiento a partir de datos de observación o de resultados de experimentos.
El proceso de minería de datos pasa por las fases siguientes:
1. Filtrado de datos.
2. Selección de variables.
3. Extracción de conocimientos.
4. Interpretación y evaluación.
En filtrado de datos, el formato de los datos contenidos en la base de datos,
nunca es el idóneo y la mayoría de las veces no es posible, ni siquiera utilizar
ningún algoritmo de minería sobre los datos «en bruto».
Mediante el preprocesado, se filtran los datos (de forma que se eliminan
valores incorrectos, no válidos, desconocidos, según las necesidades y el algorit-
mo que se debe usar), se obtienen muestras de estos (en busca de una mayor
velocidad de respuesta del proceso), o se reduce el número de valores posibles
(mediante redondeo y clustering).
La selección de variables, que es el segundo paso, se realiza para elegir las
variables más influyentes en el problema, sin apenas sacrificar la calidad del
modelo de conocimiento obtenido del proceso de minería.
En la extracción de conocimientos, se obtiene un modelo de conocimiento,
que representa patrones de comportamiento observados en los valores de las
variables del problema o relaciones de asociación entre esas variables. También
se pueden usar varias técnicas a la vez para generar distintos modelos, aunque
generalmente cada técnica obliga a un preprocesado diferente de los datos.

126
 La interpretación y evaluación es que, una vez obtenido el modelo, se debe
proceder a su validación, y comprobar que las conclusiones que arroja son váli-
das y suficientemente satisfactorias.
En el caso de haber obtenido varios modelos mediante el uso de distintas
técnicas, estos se deben comparar en busca del que se ajuste mejor al problema.
Si ninguno de los modelos alcanza los resultados esperados, se debe alterar algu-
no de los pasos anteriores para generar nuevos modelos.
Red de Propagación Neural de Confiabilidad Bayesiana
Por otra parte, el método BCPNN-Red de Propagación Neural de Confiabilidad
Bayesiana (WHO), es una herramienta estadística de exploración de datos que
sigue los principios de la ley de Bayes para calcular probabilidades a priori y a
posteriori. Emplea, como concepto clave, el perfil relativo de efecto adverso, el
cual se considera comparable, si existen más de cuatro notificaciones del par
Medicamento-Efecto adverso en la base de datos y parte de la hipótesis nula de
que los medicamentos no tienen Efectos Adversos (EA), que estos ocurren al
azar y que todos los medicamentos tienen perfiles de EA similares. Además,
utiliza el valor del Componente de Información (CI) como una medida de disper-
sión y el valor de su intervalo de confianza (IC-2std). Este método tiene como
objetivo detectar pares medicamento-efecto adverso (combinaciones) que se
han notificado de manera inesperada, con más frecuencia que el promedio
relativo de combinaciones en una base de datos.
Cuando los Valores CI son diferentes de 0 indican pares medicamento-efec-
to adverso que se aleja del promedio relativo. Cuando el valor de CI es mayor que
0 se considera una señal, mientras que la probabilidad de dependencia es igual que
la esperada, cuando este valor sea menor que 0. Los ICs y 2std-IC para cada uno
de los pares medicamento-efecto adverso en la base de datos son calculados cada
tres meses, si tanto el valor del CI como el de 2std-IC, son positivos.
Es un método que posee ventajas como las de ser siempre aplicable; puede
hacer cálculos de números grandes de forma eficiente y ser usado como patrón
de reconocimiento de altas dimensiones.
Riesgo Relativo Proporcional
Este es otro método [en inglés, Proportional Reporting Ratio (PRR)] cuantita-
tivo de generación de señales basado en la búsqueda de desproporcionalidad
estadística en una base de datos; compara la proporción de reportes de una
reacción adversa, a un medicamento específico con la proporción de esta misma
reacción adversa reportada para el resto de los fármacos. El principio en el que
este método se basa no es novedoso, ya que Patwary en 1969 y Finney en 1974
tuvieron una primera aproximación con los datos de reportes de la OMS.

127
 El método no tuvo una continuidad en su uso ni por parte de la OMS ni en el
Reino Unido, sin embargo, fue reinventado por este último en 1995 y empleado de
forma rutinaria para el análisis de sus datos. El PRR puede ser considerado como
la versión numérica del perfil de una reacción adversa, con su cálculo se puede
ver la magnitud del efecto, es decir, da idea de fuerza de asociación entre el
medicamento y la reacción producida.
Se puede considerar un análogo del Riesgo Relativo (RR). Para su aplica-
ción es necesario obtener un estimador esperado, o indicador base y utilizar la
fórmula siguiente:

Con el resultado de esta fórmula se obtiene un estimador central con un inter-

valo de confianza de igual interpretación, si PRR es mayor o igual de 2, la asocia-
ción fármaco-reacción adversa se considera riesgosa, con intervalo de confianza
que excluya el 1 y sea preferiblemente estrecho. El PRR requiere valores confiables
y una prueba de chi2, que debe tener un valor superior a 4. Cuando se calcula el
chi2, el PRR se fortalece, ya que se elimina la contribución del azar al resultado o
magnitud del estimador. Este método parte del supuesto o la hipótesis de que:
H0: Dentro de la base de datos todos los fármacos pueden ocasionar las
mismas RAM y que estas se producen en igual proporción. Es decir, que la
proporción de notificaciones que contienen la reacción R es la misma, indepen-
dientemente de si contienen el fármaco F o no.
La hipótesis alternativa H1: Para un determinado par Fármaco- RAM existe
una desproporcionalidad.
No obstante, posee limitaciones como que el odds ratio (OR) y el error
estándar no pueden ser calculados si el denominador es cero y no siempre los
resultados son relevantes cuando el número de eventos es pequeño.

GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA CUBANO

DE FARMACOVIGILANCIA
El Sistema Cubano de Farmacovigilancia ha implementado su programa para
todos los profesionales y técnicos de la salud, con un único método de validación e
identificación de los riesgos asociados con los medicamentos comercializados.
Como resultado del trabajo desarrollado y la acción desplegada por los far-
macoepidemiólogos; en los últimos años se ha sobrepasado la cifra de 7 000

128
notificaciones anuales, que si se compara con las recibidas hasta el año 1995,
muestra claramente el impacto que ha tenido la red de Farmacoepidemiología en
esta actividad.
Este sistema considera, como efectos adversos de baja frecuencia, las noti-
ficaciones clasificadas según su frecuencia de aparición, como ocasionales, ra-
ros o que no estén descritos en el formulario nacional de medicamentos (literatu-
ra básica para la revisión de las RAM por fármacos).
Es responsabilidad de los especialistas de la unidad coordinadora provincial y
nacional, así como de los grupos de expertos, evaluar periódicamente la informa-
ción contenida en la base de datos, con el fin de identificar señales en sus territorios
y a nivel nacional.
Cuando un centro provincial considera que la señal que ha generado consti-
tuye un problema inminente de salud pública debe ponerlo en conocimiento de
las autoridades sanitarias de su territorio y de la Unidad Coordinadora Nacional
(UCNFv), radicada en el Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología,
en las 24 horas después de haber llegado a esa conclusión. Esta deberá informar
de inmediato a todas las unidades provinciales, autoridades sanitarias del Minis-
terio de Salud Pública, al Buró para la protección de la Salud, a la Autoridad
Reguladora (CECMED) y a la Dirección Técnica de QUIMEFA.
El sistema cubano ha seguido los pasos para la generación de señales, sobre
la base de un algoritmo propio (Fig. 8.2). Se comienza por la revisión periódica de la
base de datos, buscando aquellos efectos adversos no descritos en el formulario
nacional de medicamentos. Este proceso de análisis de notificaciones de sospe-
chas de reacciones adversas no descritas tiene una frecuencia trimestral.
Después se realiza el análisis de causalidad, ampliando la información sobre
el reporte y se discute en el grupo de expertos nacional, donde finalmente se
propone acción científica, informativa, educativa o reguladora al CECMED. Si el
efecto es grave o mortal este análisis se hace en el momento que ocurra; si es
moderado, se mantiene la periodicidad del análisis.

129
 Revisión Base de Datos
Notificación
Frecuencia por FNM CUBA

NO DESCRITA

SÍ NO Otros análisis
Series de casos
estudios de Fv y
1. Revisar bibliografía de nuevo series temporales
a) Martindale.
b) Meyler‘s side effects of drugs.
c) CD Uppsala.
d) Consulta a BD internacional de Uppsala.
Si el efecto adverso está descrito en la literatura revisada se busca la frecuencia
de éste; si es ocasional, no se prosigue el análisis y se cambia la frecuencia en la
base de datos nacional. Si la frecuencia del efecto es rara, prosigue el algoritmo.

Fig. 8.2. Algoritmo para la generación de señales en Cuba.

Para los análisis de posibles asociaciones fármaco-RAM señal se utiliza la

planilla siguiente:

HOJA DE ANÁLISIS DE POSIBLES ASOCIACIONES

FÁRMACO-REACCIÓN ADVERSA SEÑAL

ASOCIACIÓN
Fármaco: Reacción adversa:
Marque con una X la asociación:

La calidad de la asociación en la base de datos es de calidad:

0 _____
1 _____
2 _____
3 _____

130
LITERATURA

* Exponer qué otras bases de datos de seguridad o publicaciones se consultaron.

IMPUTABILIDAD
Características de los casos:
Total de casos: ________ Porcentaje (%) del total de reportes del período: ________
Total de casos con ese solo fármaco: __________
Total de casos con otros fármacos en el reporte: ________
Número de reportes duplicados: ________
Distribución por provincias
Otros aspectos que se deben evaluar

Total de casos con supresión positiva: __________

Total de casos con reexposición positiva: ________
Imputabilidad en base de datos: ___________________
Imputabilidad en el análisis actual: __________________

COMPONENTE DE INFORMACIÓN
CI: ________________
Tendencia del componente de información
Aumenta: ________

131
Disminuye: _______
Desenlace de los casos
Recuperado: _______________
No recuperado: _______________
Recuperado con secuela: _______
Desconocido: _________________
Mortal: ______________________
• Muerte no relacionada con la RAM :_____________
• Muerte a la cual pudo contribuir la RAM: _________
• Muerte debida a la RAM: ______________________
Discusión: ______________________________________
Medida propuesta: ___________________________________
Además del componente de información, en Cuba se ha incorporado el cálculo
del PRR como método cuantitativo de detección de señales.
Cuando se ha detectado una señal, los Centros Nacionales de Farmacovigi-
lancia, la OMS o incluso el mismo fabricante, emiten una alerta, comunicando a
los profesionales sanitarios la potencial reacción adversa y proponen recomen-
daciones, que van desde la selección de los pacientes, las restricciones de uso y
pueden llegar hasta la retirada del medicamento del mercado.

PROCESOS DE LA FARMACOVIGILANCIA
Los procesos de la Farmacovigilancia se pueden agrupar, desde el punto de vista
operativo, en dos fases:
1. El análisis de riesgos.
2. La gestión de riesgos.

Análisis de riesgos en Farmacovigilancia

En epidemiología se denomina riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un
daño) tras la exposición a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje
coloquial el riesgo tiene además otra dimensión: la magnitud del daño (su grave-
dad y duración), de tal manera que se acepta que el riesgo aumenta no solo
cuando aumenta su probabilidad, sino también cuando aumenta su magnitud.
El análisis de riesgos que se realiza en Farmacovigilancia no difiere esencialmen-
te del que se realiza en otras áreas donde se incorporan nuevas tecnologías que
inciden de un modo u otro sobre la salud humana. El primer paso del análisis consiste
en la identificación del riesgo, el segundo en su cuantificación y el tercero en la
evaluación de su aceptabilidad social. Habitualmente el análisis de riesgos es
realizado por expertos, pero hay una demanda cada vez más insistente de incorpo-
rar en el tercer paso del análisis la valoración de los propios ciudadanos afectados.

132
Identificación del riesgo
Por identificación de un riesgo se entiende la detección de un nuevo problema de
seguridad desconocido, antes de la comercialización del medicamento, o al me-
nos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas las fuentes de infor-
mación que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medicamentos una vez
comercializados. En general, cualquier estudio puede aportar información rele-
vante, desde pruebas realizadas en animales como las de carcinogénesis hasta
estudios formales en grandes poblaciones; pero sin duda, el procedimiento más
habitual de identificación de nuevos riesgos tras la comercialización es la detec-
ción clínica de casos individuales o series de casos en los que se sospecha que la
enfermedad pudiera estar asociada al uso de un fármaco. Encauzar de forma
estructurada esta fuente de información tan relevante es lo que se proponen los
programas de notificación espontánea.
Cuantificación del riesgo
Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento se ha identificado,
el paso siguiente consiste en intentar cuantificar la fuerza de la asociación entre
la reacción adversa y el fármaco, y su impacto en términos de salud pública.
Si bien la notificación espontánea ofrece, a menudo, una aproximación ra-
zonable al problema de la relación de causalidad entre el fármaco y la reacción
adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociación. Tampoco permite
estimar la incidencia con la que aparece la reacción adversa debido, por un
lado, a la infranotificación, que impide conocer el número real de casos (el
numerador) y, por el otro, a que no proporciona una estimación de la población
expuesta (el denominador).
Los datos de consumo de medicamentos se utilizan, a menudo, como una
aproximación del denominador (expresándolo en meses o años de tratamiento a
partir de la dosis diaria media, o en prescripciones), pero el valor de la incidencia
así estimada es muy limitado. En la mayoría de las ocasiones, este segundo paso
del análisis de riesgos solo se podrá hacer con rigor mediante estudios epide-
miológicos analíticos.
Evaluación del riesgo
El tercer paso del análisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es acep-
table para la sociedad y en qué condiciones. Además de los datos sobre el riesgo
del medicamento, se debe considerar su beneficio potencial y los riesgos y beneficios
de las alternativas terapéuticas cuando existan. En definitiva, procurar establecer si
la llamada relación beneficio-riesgo del medicamento sigue siendo favorable.
El problema es difícil, pero no imposible cuantificar esta relación, entre otras
razones, porque beneficio y riesgo por lo general no se pueden expresar en las
mismas unidades, por ejemplo, muertes prevenidas por el tratamiento vs. muertes

133
inducidas por reacciones adversas. Pero incluso en esta situación particular es
muy probable que la cantidad de muertes no recoja enteramente el beneficio del
medicamento (la calidad de vida, por ejemplo) ni tampoco todos sus riesgos (in-
capacidad, por ejemplo).
Para hacer las cosas aún más difíciles, no hay una definición clara respecto
al límite que separaría lo aceptable de lo inaceptable, fuera del ámbito de cada
individuo.
Evaluación beneficio-riesgo
La evaluación de la relación beneficio-riesgo es un proceso que requiere datos,
cuantos más mejor, pero que normalmente no puede resolverse con el puro dato,
hay que añadirle un elemento de valor.
Por eso, es oportuno preguntarse: ¿quién debe realizar la evaluación de la
aceptabilidad social de los riesgos asociados con medicamentos? Lo habitual es
que sean expertos o comités de expertos (como en España el Comité de Seguridad
de Medicamentos de Uso Humano y, en Cuba, el grupo de expertos nacional y los
expertos ad hoc), pero hoy en día empieza a discutir sobre si esto es suficiente.
La relación beneficio-riesgo no es un número, ni un cociente, ni una razón, es
un juicio de valor que se realiza teniendo en cuenta la probabilidad y el grado
de beneficio esperado, y la probabilidad y el grado de daño para la población.
La información sobre eficacia y seguridad de un medicamento se obtiene a
partir del análisis de los resultados de los estudios, lo que permite obtener un
cociente beneficio-riesgo para cada opción terapéutica disponible, para tratar las
diferentes enfermedades. Su correcta evaluación aplicando los criterios de la
Medicina Basada en la Evidencia (MBE) es el punto de partida y, como toda
metodología, su aplicación tiene limitaciones, derivadas de la cantidad y la cali-
dad de la información disponible en los estudios primarios.
Un primer punto importante son los criterios de aprobación de un fármaco
por parte de las agencias evaluadoras. En la Unión Europea, los criterios para la
autorización de medicamentos son «la calidad, la seguridad y la eficacia», pero
no se consideran estos criterios en comparación con los medicamentos ya dispo-
nibles. No se exigen estudios comparativos con otros fármacos, es suficiente que
se demuestre una relación de beneficio-riesgo favorable, de manera que un fár-
maco puede ser autorizado, aunque acabe siendo menos eficaz o menos seguro
que los ya existentes. Eso favorece la disponibilidad de un elevado número de
productos me too que sirven para competir comercialmente, pero que son poco
innovadores. Este hecho también dificulta la toma de decisiones desde un punto
de vista técnico, al disponer de información científica limitada para identificar los
medicamentos que aportan un valor añadido real. Por otro lado, tampoco se
exigen estudios pos-comercialización como condición de registro.
El segundo aspecto importante es que los datos de eficacia y seguridad de un
nuevo fármaco suelen ser muy reducidos, habitualmente antes de su comer-

134
cialización se realizan solo uno o dos ensayos clínicos fase-3. Los resultados, en
ocasiones, no están todavía publicados o solo son accesibles parcialmente. Como
ejemplo de datos publicados de forma parcial o sesgada y que pueden modificar
la estimación de una relación riesgo-beneficio, está el estudio CLASS que com-
paraba celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno en la indicación de osteoartritis y
artritis reumatoide y que concluía que celecoxib se asociaba con una menor
incidencia de úlceras sintomáticas y complicaciones ulcerosas que los Antiinfla-
matorios no esteroideos (AINE) clásicos, sin embargo se reflejaba una mayor
toxicidad cardiovascular.
El ensayo clínico bien diseñado, con tamaño de muestra adecuado y realiza-
do sobre una muestra de pacientes representativa de la población real candidata
a recibir el tratamiento, nos es de gran utilidad para determinar la relación riesgo-
beneficio, pero más complejo es generalizar sobre los aspectos de seguridad. Por
ejemplo, en la publicación de los resultados del ensayo clínico WHI, realizado en
16 608 mujeres con el objetivo de determinar los riesgos y beneficios a largo
plazo de la Terapia Hormonal Sustitutiva (THS), en la mujer posmenopáusica, se
muestra un mayor riesgo de cáncer de mama y de tipo cardiovascular, que los
que se conocían hasta el momento. El riesgo que se había estimado antes a partir
de estudios observacionales, mostraba ventajas de la THS en la disminución de
riesgo cardiovascular.
Los resultados de este ensayo clínico han modificado la relación beneficio-
riesgo de la THS en prevención primaria, generando las advertencias oportunas
por parte de las agencias reguladoras, para limitar su uso y advertir de los riesgos
cardiovasculares a corto plazo y de neoplasia de mama a largo plazo.
Con relativa frecuencia, los datos iniciales de beneficio-riesgo aportados por un
ensayo clínico son modificados después al obtenerse nueva información de reac-
ciones adversas. De hecho, la retirada de medicamentos por problemas de segu-
ridad, o el establecimiento de nuevas precauciones o advertencias se uso es un
tema relativamente común.
En Cuba, para la evaluación del riesgo, existe un grupo nacional de expertos,
grupos provinciales y en los hospitales. Habitualmente, queda formado, como míni-
mo, por cinco personas; el número de integrantes siempre es impar. Se escoge a
los especialistas que por su formación y conocimientos, puedan brindar un mayor
aporte a las discusiones. En todos los casos la conformación de este grupo de
expertos está avalada por las direcciones provinciales de salud y, en el caso del
grupo nacional, se nombra por resolución del Buró para la protección de la Salud.
Las funciones fundamentales que se deben realizar por el grupo de expertos son:
1. Discusión y evaluación, sobre la base de la literatura científica, de las noti-
ficaciones de reacciones adversas mortales, graves y de baja frecuencia de
aparición.

135
 2. Alertar a la red de Farmacovigilancia sobre posibles señales detectadas
en las discusiones del grupo.
3. Informar al órgano regulador, las conclusiones principales sobre seguridad
de medicamentos que conlleven a acciones reguladoras sobre estos.
4. Informar las conclusiones principales de las discusiones de expertos sobre
reacciones graves y mortales al sistema de salud.
5. Trazar líneas de investigación en concordancia con los problemas
encontrados en las discusiones del grupo.
6. Contribuir a aumentar el nivel científico de las investigaciones en Farmaco-
vigilancia.
La identificación y la estimación del riesgo pertenecen fundamentalmente, al
ámbito científico, ya que en ambos pasos del análisis se dirimen sobre todo cues-
tiones de hecho, en la evaluación de la aceptabilidad social entran en juego, ade-
más, cuestiones de valor, las cuales exceden los márgenes de la ciencia.
El problema estriba en que los valores no se pueden objetivar como los he-
chos, no se perciben, sino que se estiman más o menos subjetivamente (aún
cuando sobre muchos de esos pueda haber un gran consenso).
De algún modo sería necesario dar entrada en el proceso a las preferencias
de los ciudadanos que van a beneficiarse de los medicamentos y sufrir sus ries-
gos. Solo así se podrá conseguir que la decisión tenga, además de calidad cientí-
fica, calidad ética. La figura 8.3 muestra las etapas de la Farmacovigilancia, y en
el presente capítulo se abordará de manera profunda la gestión de riesgos.

Fig. 8.3. Procesos que integran la Farmacovigilancia.(Modificado de: De Abajo, F. J., D. Montero,
M. Madurga y R. Palop, «Análisis y gestión de riesgos en Farmacovigilancia. Organización de la
Farmacovigilancia», El ensayo clínico en España, Ed. Científica Farmaindustria, Madrid 2001, 10:
161-190.)

136
Gestión de riesgos
Concluida la fase de análisis de riesgos, todo queda dispuesto para llevar a cabo
las acciones oportunas que se denominan como gestión de riesgos (risk mana-
gement). Desde el punto de vista específico de la Farmacovigilancia las accio-
nes relevantes son tres:
1. Adoptar medidas administrativas de reducción del riesgo.
2. Comunicar a los profesionales sanitarios y pacientes la existencia del
riesgo, las medidas adoptadas y las recomendaciones al respecto.
3. Establecer estrategias específicas de prevención.
El novedoso concepto de Sistema de Gestión de Riesgos en las autoridades
reguladoras de medicamentos fue introducido en la Unión Europea, Estados Unidos
y Japón, al considerar las guías de eficacia y calidad en Farmacovigilancia, y
constituyen una etapa de desarrollo superior en la garantía de calidad, seguridad
y eficacia de los productos, y procesos que debieran ser valorados para su inclu-
sión en el contexto cubano.
Ya sea porque un problema de seguridad en medicamentos sea conocido o se
considere posible debido al mecanismo de acción del fármaco, las actividades
preactivas y la actitud de anticipación permiten evitar reacciones adversas gra-
ves, como en el caso de los programas de Farmacovigilancia intensiva; o minimi-
zar el impacto de otras reacciones adversas mediante la rápida difusión de aler-
tas, evitando así que más personas sean afectadas.
Como no existen medicamentos que estén exentos de todo riesgo y que solo
proporcionen beneficios terapéuticos, el concepto actual es que se debe
implementar un sistema de gestión de riesgo en medicamentos, en cada caso.
Un sistema de gestión de riesgos es un conjunto de actividades de
Farmacovigilancia y de intervenciones diseñadas, con el fin de identificar, carac-
terizar, prevenir o minimizar los riesgos relacionados con los productos médicos,
así como la evaluación de la efectividad de estas intervenciones.
El concepto de gestión de riesgos debe considerar la combinación de la infor-
mación de múltiples riesgos, con la finalidad de garantizar que los beneficios
superen los riesgos por un margen lo más amplio posible, tanto a nivel de pacien-
te como de población.
Es un proceso continuo a lo largo de toda la vida del medicamento, y las
actividades que se emplean en su realización pueden variar en sus aspectos
técnicos, científicos y legales, así como puede variar la información de que se
dispone y el nivel de percepción de un determinado riesgo. Este sistema debe
abarcar, tanto los aspectos de seguridad conocidos durante el desarrollo clínico
del medicamento (uso en seres humanos) como en el desarrollo preclínico (posi-
bles efectos debido a la estructura del fármaco, a su acción farmacológica y a
efectos adversos observados en especies animales).

137
 Cuando se planifica la vigilancia de la seguridad de un determinado medica-
mento, se tiene que tener en cuanta el tamaño y las características de la pobla-
ción incluida en los ensayos clínicos, lo que es necesario no solo para saber de
qué datos se dispone (tiempo de seguimiento y características de los pacientes),
sino también en que poblaciones o pacientes no se ha estudiado ese medica-
mento. Esto permite tomar decisiones como la restricción de la prescripción a
determinados grupos o realizar actividades de vigilancia especial para la detec-
ción temprana de efectos adversos.
La gestión de riesgos incluye actividades de minimización del riesgo: en el
caso de un medicamento que produce teratogenia, se establecen medidas para
evitar que pueda ser administrado a embarazadas, como la exigencia de una
prueba de embarazo negativa antes de la prescripción.
Medidas administrativas de reducción del riesgo
La administración sanitaria y las compañías farmacéuticas, como responsables
de la autorización y la comercialización del medicamento, respectivamente, son
las encargadas de tomar las medidas necesarias para reducir el riesgo que pueda
presentar su uso. La decisión de tomar una medida de carácter regulador no es
fácil. Debe tener en cuenta, básicamente, la aceptabilidad social del riesgo en
función del beneficio que procura, si bien otros factores de distinta índole suelen
entrar en juego, cuando la información de la cual se dispone es insuficiente o
dudosa. Las medidas pueden ser diversas, oscilando entre solo informar el nue-
vo riesgo hasta la retirada inmediata del medicamento del mercado (Tab. 8.2).
Un elemento consustancial a la adopción de una medida reguladora es el segui-
miento de su impacto en el uso del medicamento.
En Cuba, la vigilancia farmacológica ha permitido adoptar medidas de carácter
regulador ante diversas situaciones, ejemplo de eso es la restricción de las indica-
ciones del piroxicam, debido a su toxicidad gastrointestinal y en la piel, el retiro del
ácido bórico del cuadro básico de medicamentos por perfil beneficio-riesgo desfa-
vorable y la regulación del ámbito de la prescripción del haloperidol, entre otras.

Comunicación del riesgo

La comunicación del riesgo es una de las fases de los sistemas de gestión de
riesgos de particular importancia, porque influye en la percepción de este y for-
ma parte de las estrategias de minimización.
La Declaración de Erice sobre información de seguridad de medicamentos
se realizó en septiembre de 1997, como resultado de una reunión organizada por
el Uppsala Monitoring Center y la Unidad de Farmacología Clínica del Departa-
mento de Farmacología de la Universidad de Verona, Italia. Se generó así un
movimiento a nivel mundial que puso la comunicación entre los principales temas
de Farmacovigilancia.

138
TABLA 8.2. Medidas administrativas de reducción del riesgo

Tomado de: De Abajo, F. J., D. Montero, M. Madurga y R. Palop, «Análisis y gestión de riesgos
en Farmacovigilancia. Organización de la Farmacovigilancia», El ensayo clínico en España, Ed.
Científica Farmaindustria, Madrid 2001, 10: 161-190.

La conclusión más importante de este documento es que el objetivo principal,

que es la seguridad del paciente y la salud pública, solo puede ser lograda me-
diante la comunicación abierta, transparente, ética y efectiva de los temas de
seguridad del medicamento que involucran a todos los participantes, en el proce-
so de terapéutica farmacológica.
Los individuos tienen derecho a ser informados, verazmente, y de manera
completa sobre los riesgos que para su salud comportan las nuevas tecnologías y
solo de modo excepcional, para evitar un mal mayor, podría justificarse la no
comunicación total o parcial de la información. Este planteamiento, que es radi-
calmente ético, constituye también la manera más eficaz de gestionar las situa-
ciones de riesgo.
Es un hecho bien conocido que los seres humanos aceptan niveles de riesgo
más altos, cuando hay una elección voluntaria de este que cuando es impuesto.
Compartir la información y hacer partícipe a los ciudadanos en el proceso de
evaluación y toma de decisiones consigue, precisamente, esto, transformar un
riesgo involuntario, muy mal aceptado, en uno autónomamente asumido.
Qué grado de información dar, cómo hacerlo y cuáles son las tres cuestiones
claves que se deben responder para comunicar un riesgo. Quizá cabe distinguir
dos situaciones diferentes: cuando se trata de un riesgo conocido o cuando es un
riesgo emergente. La primera debe formar parte de la rutina de la práctica clíni-
ca diaria. La cuestión más ardua de resolver en este contexto, es qué grado de
información hay que suministrar.

139
 El debate ético y jurídico al respecto es muy amplio, como norma se puede
decir que la información debería ser lo más completa posible, dentro de lo que el
paciente sea capaz de ir asumiendo, partiendo desde luego de unos mínimos que
serían los riesgos considerados evitables (interacciones con otros medicamentos
o alimentos) y los graves impredecibles. La información complementaria por
escrito, especialmente cuando no exista un prospecto genuino dirigido al pacien-
te, puede ayudar mucho en esta labor.
En relación con la segunda situación, un riesgo emergente se ha discutido
mucho sobre el modo de informar a los ciudadanos, para que tomen decisiones
consecuentes sin crear innecesarias situaciones de pánico y alarma social, pero
de momento no existen unas directrices asumidas por todos que sirvan de guía y
eviten las improvisaciones, siendo todavía una asignatura pendiente para la ma-
yoría de las agencias reguladoras de medicamentos.
El sentido de la responsabilidad y la prudencia son los parámetros maestros
que deben orientar a los diferentes agentes. En Farmacovigilancia existe cierto
consenso en considerar que el procedimiento más apropiado, salvo en casos de
verdadera urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios como re-
ceptores primarios de la información, lo que les permite actuar como referencia
para el ciudadano potencialmente afectado. Solo después de esta primera fase
es cuando la noticia del riesgo debiera, en su caso, ponerse en conocimiento de la
población, bien sea por los medios de comunicación de masas o de otros proce-
dimientos.
Estrategias de prevención de riesgos
Los acontecimientos adversos derivados del uso clínico de los medicamentos son
un proceso emergente que, en los últimos años, ha acaparado la atención de
profesionales, organizaciones y administraciones sanitarias. Este interés se ha
suscitado, en gran medida, por la publicación de dos informes elaborados por el
Instituto de Medicina de los estados Unidos de Norteamérica. (To err is human:
Bulding a safer health system y Crossing the quality chasm: A new health
system for the 21st century). El primero, que trata sobre la falta de seguridad de
la asistencia sanitaria, informó la importante repercusión asistencial y económica
de los acontecimientos adversos causados por los errores clínicos, y abordó en
extensión los acontecimientos asociados con el uso de medicamentos, por ser
uno de los tipos de errores más prevalentes.
Una proporción nada desdeñable de reacciones adversas se consideran evi-
tables. Su prevención es el objetivo último de la Farmacovigilancia y se debería
realizar de forma rutinaria. Los profesionales sanitarios (médicos, farmacéuticos
y enfermeros), los usuarios, las compañías y las autoridades sanitarias tienen su
parcela de responsabilidad. La comunicación franca y retroalimentación entre
estos agentes desempeña un papel clave. Además de esta prevención rutinaria

140
cabe hablar de una prevención ad hoc que se ejerce mediante programas espe-
cíficos sobre determinados fármacos (ejemplo, el programa de seguimiento de
clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ejemplo, mujeres emba-
razadas).
Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables, se
debe pretender al menos su detección precoz, lo que no deja de ser una medida
de prevención de la magnitud del daño. La información, tanto a los profesionales
sanitarios como a los pacientes constituye sin duda la mejor estrategia.
En resumen, históricamente, la Farmacovigilancia surgió como respuesta a
una tragedia. Se reconocía así la limitación para predecir los riesgos que conlle-
van los medicamentos, pero al mismo tiempo se decidía afrontarlos. La visión
completa del riesgo, la necesidad de medirlo, sopesar sus consecuencias y ante-
ponerse a estas, cuando sea posible, es tarea de todo sistema de Farmacovigilancia.
El desafío del riesgo por medicamentos es controlable, si se aúnan esfuer-
zos entre profesionales sanitarios, productores de medicamentos y pacientes,
notificando las sospechas de RAM con calidad, evaluando el riesgo potencial
para la población y estableciendo recomendaciones en el terreno práctico, cien-
tífico y docente.
Por último, la gestión de riesgos y su comunicación oportuna contribuyen al
uso racional de los medicamentos, objetivo final de la vigilancia farmacológica.

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