Aterosclerose 3) Artérias da circulação periférica: causa

claudicação intermitente e gangrena, podendo

Artéria normal
A artéria normal consiste essencialmente em um tubo
com uma face interna, ou íntima, recoberta por uma
camada contínua de células endoteliais que mantêm o
fluxo sanguíneo circulante (antitrombótico), agindo
como barreira à entrada dos monócitos/macrófagos
circulantes (antiadesão/migração) dentro da parede do
vaso e regula a função muscular lisa
(relaxamento/anticrescimento)
Apresenta uma camada média, composta pelas células
lisas musculares, que se contraem e mantêm o tônus da
parede arterial, e pela MEC ou fibrilas (elastina,
colágeno e proteoglicanos), que fornece a estrutura de
suporte
Por fim, apresenta uma camada adventícia composta
por tecido conjuntivo frouxo (fibroblastos, MEC e os
vasa vasorun)
ameaçar a viabilidade de um membro
4) Circulação esplâncnica: pode produzir
isquemia mesentérica
5) Rins: podem ser afetados diretamente
(estenose de artérias renais) ou como um local
comum de doença ateroembólica
Mesmo diante de um leito arterial específico, as
estenoses causadas por aterosclerose tendem a ocorrer
de maneira focal, em algumas áreas predispostas
1) Circulação coronariana: segmento proximal da
artéria coronária descendente anterior
esquerda mostra suscetibilidade especial à
doença aterosclerótica
2) Artérias renais: segmentos proximais das
artérias renais suscetíveis a aterosclerose
3) Circulação cerebral extracraniana: bifurcação
das carótidas é a área mais suscetível

Arteriosclerose, Aterosclerose-trombose

Arteriosclerose – termo genérico para artérias

espessas e rígidas de todos os tamanhos

Aterosclerose – termo descritivo para lesões espessas

e endurecidas das médias e grandes artérias musculares
e elásticas. Lesões são ricas em lipídeos e ocorrem
dentro da íntima, mas podem aparecer na média e na
adventícia

Em geral, são lesões excêntricas e, se elas se

complicarem por trombose mural ou oclusiva, podem
causar isquemia com o início da angina clínica, necrose
com as sequelas clínicas características do infarto do
miocárdio (IM), infarto cerebral ou gangrena das
extremidades  por isso o termo aterotrombose

Patogenia

Uma das principais causas de morte e incapacidade

prematura nas sociedades desenvolvidas  previsões
atuais estimam que no ano de 2020 as DCV,
principalmente a aterosclerose, se tornarão a principal
causa global do total de doenças

Aterosclerose afeta preferencialmente várias regiões

da circulação, e apresenta manifestações clínicas
distintas, que dependem do leito circulatório afetado

1) Artérias coronárias: geralmente causa infarto

do miocárdio (IM) e angina de peito
2) Artérias que irrigam SNC: frequentemente
produzem acidentes vasculares encefálicos e
isquemia cerebral
 Lesões ateroscleróticas se formam, muitas vezes, nos
pontos de ramificação das artérias, que representam
regiões de fluxo sanguíneo alterado. Nem todas as
manifestações da aterosclerose são decorrentes de
doença exclusiva estenótica (i.e., ectasia e
desenvolvimento da doença aneurismática são comuns
na aorta)
Além da estenose focal limitadora de fluxo, a
aterosclerose da íntima não obstrutiva também ocorre
de maneira difusa nas artérias acometidas, como
mostrado por necropsia e estudos ultra-sonofráficos
intravasculares
Aterogênese nos humanos ocorre durante um período
de muitos anos, em geral muitas décadas. Crescimento
das placas ateroscleróticas provavelmente não seguem
um padrão linear contínuo, mas tem evolução
descontínua com períodos de inatividade relativa
intercalados por intervalos de evolução rápida
Após um período “silencioso” geralmente prolongado,
a aterosclerose pode ser evidenciada clinicamente. As
manifestações da aterosclerose podem ser crônicas,
como apresentação de angina de peito estável induzida
por esforço, ou claudicação intermitente previsível e
reprodutível. Entretanto, o primeiro indício da
existência de aterosclerose pode ser um evento clínico
agudo bem mais abrupto, como IM, acidente vascular
encefálico ou morte súbita cardíaca
fluxo sanguíneo – reversão do fluxo ou variação da força
de cisalhamento – em pontos de flexão (curvas ou
dobras) e perto de bifurcações
As células endoteliais respondem a alterações nas taxas
locais de variação de cisalhamento, modulando a
indução ou a repressão, ou ambas, de vários genes.
Mecanismo comum da modulação gênica parece ser,
em parte, por elementos que respondem a força de
cisalhamento. Dessa forma, como uma resposta à
inversão ou à variação da força de cisalhamento, a
ativação das células endoteliais é caracterizada pela
expressão de moléculas de adesão celular (MACs) da
superfamília das selectinas (selectinas E e P), as quais
atraem monócitos para aderir à parede vascular. Além
disso, a coexistência de outros fatores de risco bio-
humorais como hipercolesterolemia, produtos finais de
glicosilação avançada na diabetes e em pessoas idosas,
componentes químicos irritantes da fumaça do tabaco,
aminas vasoativas circulantes e complexos imunes foi
associada a ativação e disfunção endotelial
Hiperlipidemia crônica, particularmente
hipercolesterolemia, pode comprometer diretamente a
função das células endoteliais por aumento da
produção de radicais livres de oxigênio locais; os
radicais livres de oxigênio podem lesar tecidos e
acelerar o decaimento do óxido nítrico, reduzindo sua
atividade vasodilatadora

Outros indivíduos jamais apresentam manifestações

clínicas de doença arterial apesar da existência de
aterosclerose generalizada detectada à necropsia

Início da aterosclerose

Disfunção endotelial

Endotélio – órgão autócrino e parácrino dinâmico que

regula atividades anti-inflamatórias, mitogênicas e
contráteis da parede vascular, bem como o processo
hemostático dentro da luz vascular. Uma única
molécula, óxido nítrico (NO), é responsável por estes
processos reguladores
Um endotélio disfuncional, caracterizado por síntese
diminuída de NO, facilita a entrada na parede vascular
e a oxidação de lipoproteínas circundantes, além da
entrada e internalização de monócitos (inflamação),
proliferação de células musculares lisas, deposição de
MEC, vasoconstrição e um estado trombótico dentro da
luz vascular
Disfunção endotelial, classicamente a manifestação
mais inicial da aterotrombose, é, muitas vezes, o
resultado de uma perturbação no padrão fisiológico do
Penetração e infiltração de lipoproteínas
Como resultado da hipertensão e de fatores de risco
bio-humorais que induzem a disfunção endotelial,
lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) infiltram-se
através do endotélio arterial para dentro da íntima. Esta
fixação parece estar relacionada com uma interação
iônica de Apolipoproteína (apo) B com proteínas da
MEC incluindo proteoglicanos, colágeno e fibronectina
As interações entre LDLs oxidadas e proteoglicanos são
cruciais na aterosclerose incipiente, levando à
modificação química e à retenção das lipoproteínas,
bem como a indução da inflamação. Como resultado da
entrada de lipoproteínas e da ativação do fator de
transcrição nuclear NF-kB, a expressão subsequente de
peptídeos MAC facilita ainda mais a aderência e a e secretam colágeno. Essas células são responsáveis
internalização de monócitos para dentro da parede pela formação de uma parede/capa que irá separar o
arterial. Essa interação peptidocelular pode ser conteúdo lipídico do sangue circulante. As
considerada um mecanismo de defesa, mas, se for características dessa capa serão um dos fatores
demasiado intensa, pode ser tornar proaterogênica responsáveis na definição de estabilidade ou
instabilidade da placa.
Inflamação e transporte inverso de colesterol
A composição das placas é dinâmica e pode contribuir
O desenvolvimento da aterosclerose é influenciado
materialmente para o risco de ruptura. Deste modo, as
por respostas imunes inatas e adaptativas. Os
placas que contêm grandes áreas de células espumosas
receptores mais importantes para imunidade inata na
e lipídeos extracelulares e aqueles nas quais as cápsulas
aterotrombose são os receptores toll-like (TLRs) e os
fibrosas são finas ou contêm poucas células musculares
receptores removedores de macrófagos (scavenger).
lisas ou têm agrupamentos de células inflamatórias tem
Por exemplo, o TRL4, que reconhece fibronectina e os
mais probabilidade de ruptura, portanto, são chamadas
autoantígenos endógenos produzidos por lipoproteína
de “placas vulneráveis”. As lacas estáveis” se
e por lesão tecidual, aloca-se com fibroblastos e
caracterizam por cápsulas fibrosas densamente
macrófagos na íntima da aterotrombose coronariana
colagenosas e espessadas com mínima inflamação e
humana. A estimulação dos TLR4 ativa o NF-kB, com
centro ateromatoso subjacente desprezível.
subsequente geração de MACs, facilitando a
internalização dos monócitos aderidos para dentro da Progressão da aterosclerose e a adventícia/média
parede arterial. O TLR4 também está envolvido na
progressão e na remodelação expansiva da Remodelação vascular excêntrica
aterotrombose O crescimento excêntrico da placa, mesmo sem
Em uma segunda linha da imunidade inata, os comprometimento luminal, é comum nas fases iniciais
receptores SRA e CD36 são responsáveis pela captação da aterogênse. Os componentes estruturais envolvidos
de LDL oxidada, um processo que transforma o na remodelação excêntrica são neovascularização por
macrófago em uma célula de espuma. Ademais, esta via vasa vasorun, hemorragia intraplaca e inflamação
ativa o fator transcricional nuclear NF-kB, gerada nas camadas adventícias e média
desencadeando um potente ciclo quimioatrativo de Além disso, as placas ateroscleróticas que sofrem
migração de monócitos para dentro da parede vascular remodelação, o que é típico nas lesões ateroscleróticas
e formação de macrófagos-células de espuma que são responsáveis por síndromes coronarianas
As lipoproteínas de alta intensidade (HDL) promovem o instáveis, são caracterizadas por um grande ponto
transporte inverso do colesterol a partir da parede lipídico
arterial, especificamente a partir dos macrófagos
carregados de lipídeo. Subfrações de HDL podem
desempenhar um papel importante nestes efeitos
benéficos, com a HDL2 sendo a mais importante para o
transporte inverso do lipídeo. Além disso, as HDLs
protegem contra excessiva acumulação de lipídeos na
parede vascular, inibindo a oxidação das LDLs ou seus
efeitos subsequentes

A imunidade adaptativa é muito mais específica do que

a inata, mas pode levar vários dias ou mesmo semanas
para ser completamente mobilizada. Ela envolve uma
resposta imune organizada que leva a geração de
receptores às células B e T e imunoglobulinas, as quais
são capazes de reconhecer antígenos gerados na
aterogênese

Formação da capa fibrosa

Aqui temos a migração das células musculares lisas da
camada média do vaso para íntima, onde se depositam
Neovascularização por vasa vasorum e inflamação Os preditores independentes da ruptura da placa
incluem remodelação vascular excêntrica, conteúdo de
A nutrição dos vasos sanguíneos normais é realizada
neovasos da adventícia e média e inflamação. As lesões
por difusão de oxigênio a partir da luz do vaso ou a partir
tipo IV e tipo V são as mais comumente compostas de
dos vasa vasorum da adventícia. Quando a espessura da
uma massa em formato de meia-lua, abundante em
parede do vaso excede a distância de difusão efetiva do
lipídeos, separada da luz do vaso por um compontente
oxigênio, os vasa vasorum proliferam nas camadas
individualizado de MEC ou capa
interna e externa da parede do vaso onde eles
normalmente estão ausentes Lesões coronarianas que parecem relativamente
pequenas em angiografia como resultado de
Os vasa vasorum circundam e penetram a adventícia e
remodelação podem ser associadas a progressão aguda
média externa dos grandes vasos, inclusive a aorta e as
para estenose trombótica grave ou oclusão total. Ou
artérias coronárias, femorais e carótidas. Nas artérias
seja, a progressão imprevisível e episódica de placas
coronárias, os vasa originam-se dos segmentos de
aparentemente pequenas é causada, mais
bifurcação dos vasos epicárdicos; na aorta
provavelmente, pela ruptura de lesões tipo IV e V com
descendente, os vasa originam-se das artérias
subsequente formação de trombo, o que muda a
coronárias e braquiocefálicas; na aorta torácica
geometria da placa e leva ao crescimento agudo ou
descendente, os vasa se originam das artérias
intermitente e a síndromes coronarianas oclusivas
intercostais; e, na aorta abdominal, os vasa originam-se
agudas
das artérias lombares e mesentéricas
Dois mecanismos, independentes ou juntos, disparam
Os vasa de primeira ordem correm longitudinalmente
a ruptura da placa. O primeiro é relacionado a forças
à luz do vaso hospedeiro, enquanto os vasa de segunda
físicas e ocorrem com maior frequência onde a capa
ordem são dispostas circunferencialmente em torno do
fibrosa é mais fina, mais densamente infiltrada por
vaso hospedeiro. Normalmente, os vasa permanecem
células de espuma e, portanto, mais fraca. A
constantes em número durante toda a vida, mas os vasa
vulnerabilidade à ruptura dependne do esforço
ateroscleróticos podem proliferar e levar à
circunferencial na parede ou fadiga na capa; da
neovascularização extensa envolvendo a túnica média e
localização, do tamanho e da consistência do núcleo
a íntima dos vasos doentes
ateromatoso; e das características do fluxo sanguíneo,
Os vasa vasorum parecem proliferar na direção de particularmente o impacto do fluxo sobre a área
regiões de infiltração intimal de lipoproteína, proximal da placa
provavelmente para remover o excesso de acumulação
O segundo mecanismo envolve um processo ativo
de lipídeo. Por isso, a doença da íntima é considerada
dentro da placa. Espécies de aterectomia de pacientes
um pré-requisito para neovascularização de parede
com síndrome coronariana aguda revelam áreas muito
vascular e a placa como mecanismo de defesa. A
ricas em macrófagos e células T. Essas células são
medida que colesterol sai da placa através dos vasa
capazes de degradar a MEC por fagocitose ou secreção
vasorum da adventícia/média, a neovascularização e a
de enzimas proteolíticas, as quais lisam a MEC e
placa aterosclerótica podem regredir
enfraquecem a cobertura fibrosa, conduzindo-a à
Contudo, os neovasos são caracterizados por uma ruptura. A destruição da lâmina elástica interna como
morfologia complexa que inclui brotamento, resultado da infiltração da adventícia/média por
extravasamento de eritrócitos ou hemorragia e monócito, os quais liberam metaloproteases da MEC
inflamação perivascular. Monócitos-macrófagos, principalmente em áreas de neovascularização,
atraídos pelo extravasamento de eritrócitos dos também parece contribuir de modo significativo para a
neovasos, são responsáveis pela produção de citocinas ruptura da placa
que suporta o crescimento neovascular, bem como pela
A penetração contínua, a sobrevida e a replicação de
ativação de metaloproteinases, o que pode predispor à
monócitos-macrófagos dentro das placas são, em parte,
ruptura da placa. Dessa forma, o conteúdo de neovasos
dependentes de fatores tais como MACs, proteína
da adventícia/média e a infiltração de monócitos-
quimioatrativa de macrófagos-monócitos. Citocinas
macrófagos parecem ser significativamente maiores
regulam a captação pelos macrófagos de lipoproteínas
nas placas rotas, com os neovasos sendo a fonte desses
modificadas por receptores varredores. Ademais, o
componentes inflamatórios
interferon-γ, o fator de necrose tumoral-α e a
Placa vulnerável rica em lipídeos e sua ruptura interleucina-1 ativam apoptose dos macrófagos. Assim,
os macrófagos, em seguida ao que parece ser uma
missão defensiva para proteger a parede vascular da
acumulação de lipoproteínas, podem, eventualmente,
sofrer morte apoptótica. Este fenômeno leva à
eliminação de micropartículas da membrana, expondo
dessa maneira a fosfatidilserina, um contribuinte
importante para a trombose arterial após a ruptura da
placa, na superfície celular. Há uma excelente
correlação entre a densidade de macrófagos,
marcadores de apoptose e a expressão de fator tecidual
(TF) nas lesões ateroscleróticas