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Table des matières

Chapitre 1
Historique de la corticothérapie chez l'enfant
Philippe Reinert
I Rhumatisme articulaire aigu (RAA) ........................................................................... .........2
II Eczéma, asthme, allergie .......................................................................................... .........3
III Néphrologie ............................................................................................................. ......... 3
IV Syndromes toxiques - « Toxicose du nourrisson » ...................................................... .........4
V Infections ..........................................................................................................................4
VI Hémopathies et transplantation ................................................................................ .........5
VII Périnatologie ............................................................................................................ .........5

Chapitre 2
Mécanismes d'action des glucocorticoïdes
Cécile Durant, Jérôme Martin, Mohamed Hamidou
I Structure des glucocorticoïdes : relation structure-activité .......................................... .........8
II Mécanismes d'action génomique des glucocorticoïdes ...................................................... 10
A Récepteur aux glucocorticoïdes ................................................................................... 10
B Activation du récepteur aux glucocorticoïdes 11
C Activation et répression transcriptionnelle ................................................................... 11
D Régulation post-transcriptionnelle 12
E Implication des mécanismes d'action génomique en thérapeutique 12
III Actions non génomiques des glucocorticoïdes .................................................................. 12
IV Propriétés pharmacologiques des GC ........................................................................ ....... 13
A Actions anti-inflammatoires .................................................................................. ....... 13
B Actions sur la réponse immune 14
C Effet proapoptotique ........................................................................................... ....... 15
D Actions antiallergiques 15
V Mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes ......................................................... ....... 15

XI
Chapitre 3
Exposition de la population pédiatrique aux corticoïdes
Lamiae Grimaldi-Bensouda
I Exposition aux corticoïdes à usage local, en particulier inhalés .................................. .......20
II Exposition aux corticoïdes systémiques ..................................................................... .......22

Chapitre 4
Dosages de corticoïdes : possibilités et indications
Vincent Jullien
I Aspects analytiques ..........................................................................................................26
II Aspects pharmacocinétiques ............................................................................................26
III Aspects pharmacodynamiques .................................................................................. .......26

Chapitre 5
Comment prescrire les corticoïdes systémiques ?
Brigitte Bader-Meunier
I Cures courtes (en dehors des bolus) .................................................................................31
II Cures longues .......................................................................................................... .......32
III Bolus ....................................................................................................................... ....... 33
IV Précautions avant prescription et contre-indications de la corticothérapie .......................... 33

Chapitre 6
Corticoïdes inhalés
Jean-Christophe Dubus, Marion David
I Quand prescrire et ne pas prescrire un corticoïde inhalé ? ......................................... .......36
A Corticoïdes inhalés et asthme de l'enfant .............................................................. .......36
B Corticoïdes inhalés et mucoviscidose 37
C Corticoïdes inhalés et dysplasie bronchopulmonaire .....................................................38
D Corticoïdes inhalés et syndrome d'apnée du sommeil 38
E Corticoïdes inhalés et bronchiolite aiguë du nourrisson ......................................... .......38
F Corticoïdes inhalés et autres infections respiratoires basses aiguës (bronchite,
trachéite, pneumonie) .................................................................................................39
G Corticoïdes inhalés et toux chronique 39
H Corticoïdes inhalés et dilatation de bronches 39
I Corticoïdes inhalés et bronchiolite constrictive ou « oblitérante » ........................... .......39
J Corticoïdes inhalés et sarcoïdose .......................................................................... ....... 39
K Corticoïdes inhalés et pathologies ORL aiguës (laryngite et sinusite) 40
II Comment choisir un corticoïde inhalé ?..................................................................... .......40
A Notions générales sur les traitements inhalés ................................................................40
B Choix de la molécule 41
III Comment prescrire un corticoïde inhalé ? ................................................................. .......45
A Nombre d'administrations par jour ...............................................................................45
B Stratégies de décroissance 45
IV Sécurité d'emploi de la corticothérapie inhalée .................................................................46
A Effets locaux ........................................................................................................ .......46
B Effets systémiques 46

Chapitre 7
Corticothérapie locale : dermocorticoïdes
Alice Phan
I Quand prescrire et ne pas prescrire un DC ? ............................................................. ....... 52
A Dermatite atopique .............................................................................................. ....... 52
B Autres dermatoses 52
C Contre-indications des DC ........................................................................................... 53
II Comment choisir un DC ? ................................................................................................53
A Choix du niveau d'activité .................................................................................... .......55
B Choix de la forme galénique 55
III Comment prescrire un DC ? ............................................................................................. 56
A Rythme et modalités d'application ............................................................................... 57
B Durée du traitement 57
C Quantité nécessaire ............................................................................................. ....... 57
D Occlusion ou non ? 57
E Associations de topiques et utilisation des préparations magistrales 58
F Arrêt et stratégie de décroissance .................................................................................58
IV Sécurité des DC ....................................................................................................... ....... 58
A Effets indésirables locaux ..................................................................................... ....... 58
B Effets indésirables généraux 59

Chapitre 8
Collyres et infiltrations péribulbaires
Pierre-Yves Robert
I Pharmacocinétique oculaire des corticoïdes locaux ................................................... .......61
A Collyres ............................................................................................................... .......61
B Autres topiques 62
II Effets secondaires ophtalmologiques ................................................................................62
A Glaucome cortisoné ............................................................................................. .......62
B Cataracte cortisonée 62
C Toxicité épithéliale cornéenne ............................................................................. .......63
D Potentialisation infectieuse 63
III Toxicité systémique des corticoïdes locaux .............................................................. .......63
IV Molécules disponibles .............................................................................................. ....... 63
V Indications chez l'enfant .......................................................................................... .......65
A Uvéites ................................................................................................................ .......65
B Kératoconjonctivites sévères 65
C Complications de l'acné rosacée ..................................................................................65
D Kératites stromales ou inflammatoires 65
E Soins postopératoires 65
VI Schémas thérapeutiques ........................................................................................... .......65
A Cas de figure général ........................................................................................... .......65
B Adaptation de la dose 66

Chapitre 9
Corticothérapie : gouttes nasales en pédiatrie
Rémi Marianowski
I Pharmacologie ......................................................................................................... .......70
A Propriétés pharmacodynamiques .................................................................................70
B Propriétés pharmacocinétiques 70
II Complications .......................................................................................................... .......71
III Rhinite allergique ............................................................................................................72
Rhinosinusite aiguë .................................................................................................. .......72
V Polypose nasosinusienne et rhinosinusite chronique ................................................. .......73
VI Otite séromuqueuse (OSM) ..............................................................................................73
Chapitre 10
Corticoïdes intra-articulaires en pédiatrie
Chantal Job-Deslandre
I AJI : un groupe hétérogène ...................................................................................... ....... 78
II Indications des injections intra-articulaires de corticoïdes ..................................................79
A Indications selon la forme d'AJI ............................................................................ ....... 79
B Évaluation de l'arthrite 79
III Molécules utilisées - Technique d'injection ............................................................... .......79
A Molécules utilisées ............................................................................................... .......79
B Technique d'injection 80
IV Efficacité et tolérance des injections intra-articulaires de corticoïdes .......................... ...... 80
A Efficacité des infiltrations .............................................................................................80
B Tolérance des infiltrations 81

Chapitre 11
Phimosis et dermo-corticoïdes
Bernard Boillot, Youssef Teklali
I Faut-il décalotter un petit garçon asymptomatique ? ................................................... .......85
II Quels garçons doivent-ils être décalottés ? ................................................................. .......86
III Comment traiter ? ............................................................................................................86

Chapitre 12
Os et corticothérapie
Agnès Linglart, Chantal Job-Deslandre
I Acquisition de la masse osseuse ................................................................................ .......90
II Physiopathologie : effet des corticoïdes sur l'os en croissance .................................... .......91
III Atteintes osseuses des différentes corticothérapies .................................................... .......92
A Os et arthrite juvénile idiopathique (AJI) .............................................................. .......92
B Os et maladie de Crohn (MC) 93
C Syndrome néphrotique ........................................................................................ ....... 93
D Asthme 93
IV Prévention de l'ostéopénie cortisonique .................................................................... .......94
V Traitement curatif de l'ostéoporose cortisonique : les bisphosphonates ...................... .......94
A Mécanisme d'action ............................................................................................. .......94
B Efficacité des bisphosphonates chez l'enfant recevant des corticoïdes 95
C Tolérance des bisphosphonates chez l'enfant ........................................................ .......95
D Indications des bisphosphonates chez l'enfant recevant des corticoïdes 96
VI Recommandations pour les enfants recevant une corticothérapie ......................................96

Chapitre 13
Effets indésirables des corticothérapies systémiques prolongées :
le risque infectieux, prévention et traitement
Philippe Ovetchkine, Bruce Tapiéro
I Effets des corticoïdes sur le système immunitaire ....................................................... 104
II Évaluation du risque infectieux chez l'enfant traité par corticoïdes ............................. 104
A Risque lié à la dose ............................................................................................... 105
B Risque lié à la durée ............................................................................................. 105
C Risque lié à la maladie sous-jacente ....................................................................... 106
D Risque lié à l'âge .................................................................................................. 106
E Conclusion .......................................................................................................... 106
III Principales infections ............................................................................................... ..... 106
A Infections bactériennes ........................................................................................ 107
B Infections fongiques ............................................................................................ 108
C Infections virales .................................................................................................. ..... 109
D Infections à mycobactéries ................................................................................... 110
E Infections parasitaires 110
IV Prévention des infections ......................................................................................... 111
A Infections fongiques ............................................................................................ 111
B Infections virales 112
C Infections à mycobactéries ................................................................................... 112
D Infections parasitaires 112
V Conduite à tenir devant une fièvre au cours d'une corticothérapie systémique ........... 113

Chapitre 14
Insuffisance surrénale secondaire à une corticothérapie
Raja Brauner
I Physiologie .............................................................................................................. ..... 120
II Insuffisance surrénale ............................................................................................... ..... 120
A Facteurs de risque ................................................................................................ 121
B Symptômes et signes cliniques ............................................................................. 122
C Diagnostic ........................................................................................................... 122
D Traitement et prévention ...................................................................................... 123

Chapitre 15
Effets minéralo-corticoïdes de la corticothérapie au long cours :
hypertension artérielle et hypokaliémie
Justine Bacchetta
I Rappels de physiologie ............................................................................................. 129
II Apport des modèles d'hypertension artérielle monogénique à la compréhension
de la physiologie ...................................................................................................... ..... 130
III Hypertension artérielle : dépistage et prise en charge chez les enfants recevant
des corticoïdes au long cours ......................................................................................... 130
IV Hypokaliémie : dépistage et prise en charge chez les enfants recevant des corticoïdes
au long cours ........................................................................................................... 131

Chapitre 16
Effets cutanés indésirables des corticothérapies systémiques prolongées : prévention et traitement
Françoise Raynaud
I Principaux effets indésirables cutanés ............................................................................ 133
A Atrophie épidermique et/ou dermique ................................................................. 133
B Autres effets indésirables 134
II Prévention et traitement des effets indésirables cutanés .................................................. 135
A Réduction de l'exposition .................................................................................... 135
B Traitement des effets indésirables 135

Chapitre 17
Effets oculaires indésirables des corticothérapies prolongées : prévention et traitement
Amandine Barjot, Georges Caputo
I Corticoïdes par voie systémique ............................................................................... 137
A Cataracte ............................................................................................................. 137
B Glaucome ............................................................................................................ 138
II Corticoïdes inhalés ................................................................................................... 140
A Cataracte ............................................................................................................. 140
B Glaucome ............................................................................................................ 140
C Prévention ........................................................................................................... 140
III Corticoïdes par voie nasale ........................................................................................ 141
A Cataracte ............................................................................................................. 141
B Glaucome ............................................................................................................ 141
IV D ermocorticoïdes ..................................................................................................... 141
A Cataracte ............................................................................................................. 141
B Glaucome ............................................................................................................ 141
V Collyres corticoïdes .................................................................................................. 141
VI Corticoïdes intravitréens .......................................................................................... 142

Chapitre 18
Effets indésirables des corticothérapies systémiques prolongées sur le tube digestif :
prévention et traitement
Nicolas Kalach
I Effets indésirables des corticothérapies systémiques prolongées sur le tube digestif .... 146
II Traitement ............................................................................................................... 146
A Antisécrétoires ..................................................................................................... 146
B Indications de traitement dans différentes situations cliniques ................................ 148
In Prévention ............................................................................................................... 149

Chapitre 19
Troubles psychiatriques
Marie-France Le Heuzey
I Chez l'adulte ............................................................................................................ ..... 151
II Chez l'enfant ............................................................................................................ 152
A Effets psychiatriques sévères ................................................................................ 152
B Effets modérés ...................................................................................................... 153
C Formes inhalées ................................................................................................... 153
D Effets cognitifs ...................................................................................................... 154
E Effets psychiatriques au moment du sevrage cortisonique ...................................... 154
F Facteurs de risque ................................................................................................ 154
G Pour la pratique ................................................................................................... 154

Chapitre 20
Corticothérapie en période anténatale et maturation foetale
Olivier Baud
I Pourquoi une corticothérapie anténatale ? ................................................................. 158
II Effets bénéfiques ...................................................................................................... 158
A Bénéfices respiratoires ......................................................................................... 158
B Bénéfices neurologiques ....................................................................................... 159
C Autres effets bénéfiques ........................................................................................ 159
D Efficacité de la corticothérapie anténatale en cas de grossesse compliquée ............. 159
III Effets secondaires d'une cure unique ......................................................................... 159
W Cures multiples ........................................................................................................ 160
A Chez l'animal ....................................................................................................... 160
B Chez l'homme ...................................................................................................... 160
V Dexaméthasone ou bétaméthasone ? ......................................................................... 161
Chapitre 21
Utilisation de la corticothérapie postnatale chez le nouveau-né prématuré
Olivier Baud
I Effets des glucocorticoïdes administrés en postnatal chez le nouveau-né prématuré .... 166
A Corticothérapie systémique .................................................................................. 166
B Corticothérapie par inhalation ............................................................................. 169
II État des lieux des pratiques françaises en 2006 .......................................................... 169

Chapitre 22
Corticothérapie anténatale : autres indications
Claire Bouvattier
I Corticothérapie anténatale dans le cadre de l'hyperplasie congénitale des surrénales .. 173
II Autres indications maternelles de la corticothérapie .................................................. 174

Chapitre 23
Gbmérulopathies
Pierre Cochat, Justine Bacchetta
I Glomérulonéphrites non prolifératives ...................................................................... 177
A Syndrome néphrotique idiopathique ..................................................................... 177
B Glomérulonéphrite extramembraneuse ................................................................ 180
II Glomérulonéphrites prolifératives ............................................................................ ..... 181
A Maladie de Berger (ou GN à dépôts mésangiaux d'immunoglobulines A) ................ 181
B Glomérulonéphrite à croissants ............................................................................ 181
C Glomérulonéphrite membranoproliférative ........................................................... 181
III Glomérulonéphrites où la corticothérapie est inefficace ............................................. 182

Chapitre 24
Purpura thrombopénique idiopathique
Pascal Chastagner, Fanny Fouyssac
I Indications thérapeutiques ............................................................................................. 184
II Traitements de référence du PTI aigu ........................................................................ 186
III Efficacité et effets indésirables des corticoïdes dans la prise en charge des PTI aigus ........ 186
IV Quelle dose ? ........................................................................................................... 188
V Mécanisme d'action de la corticothérapie ................................................................. 188
VI Place des corticoïdes dans la prise en charge des PTI aigus ........................................ 188
VII Corticothérapie seule ou en association ? .................................................................. 189
VIII Faut-il obligatoirement réaliser un myélogramme avant la corticothérapie ? ................. ..... 189
IX Prise en charge des PTI chroniques .......................................................................... 189
X Influence du traitement initial sur le passage à la chronicité ....................................... 190
XI Effets à long terme des corticoïdes ........................................................................... 190

Chapitre 25
Corticothérapie et purpura rhumatoïde
Jean-Louis Stéphan, Sandrine Thouvenin, Blondine Laurent, Marie-Pierre Lavocat
I Rappel clinique et place de la corticothérapie dans les manifestations extrarénales .......... 194
A Rappel clinique .................................................................................................... 194
B Anomalies biologiques ......................................................................................... 195
C IgA et PR ............................................................................................................. 195
D Les corticoïdes atténuent-ils les douleurs abdominales dans le purpura rhumatoïde ? 196
E Les corticoïdes réduisent-ils l'incidence des complications chirurgicales ? 197
F Corticoïdes dans le traitement des arthralgies ........................................................ 197
II Néphropathie du purpura rhumatoïde ....................................................................... 197
A Pronostic ............................................................................................................. 198
B La corticothérapie a-t-elle un effet préventif sur l'apparition d'une atteinte rénale ? . 200
C Traitements immunosuppresseurs dans les néphropathies sévères du PR ............... 200

Chapitre 26
Corticothérapie dans l'arthrite juvénile idiopathique
Pierre Quartier
I Rationnel et considérations générales ........................................................................ 206
II Règles d'or à l'instauration d'une corticothérapie générale dans l'AJI .......................... 207
III Principales indications et éléments clés pour la conduite du traitement ...................... 207
IV Mesures associées à la corticothérapie générale dans les AJI ....................................... 209

Chapitre 27
Corticothérapie dans les maladies inflammatoires systémiques : lupus, uvéite, sarcoïdose
Brigitte Bader-Meunier
I Lupus systémique (LES) ............................................................................................ 213
II Uvéite ...................................................................................................................... 214
III Sarcoïdose ................................................................................................................ 215

Chapitre 28
Corticothérapie et maladies inflammatoires du système nerveux
Hélène Maurey
I Atteinte inflammatoire centrale ................................................................................. 218
A Encéphalite aiguë disséminée ............................................................................... 218
B Sclérose en plaques .............................................................................................. 219
C Myélite aiguë transverse ........................................................................................ 220
D Névrite optique (NO) ........................................................................................... 221
E Neuromyélite optique de Devic ............................................................................ 222
II Atteinte inflammatoire périphérique .......................................................................... 222
A Dermatomyosite juvénile ...................................................................................... 222
B Polyradiculonévrite démyélinisante inflammatoire chronique ................................. 223

Chapitre 29
Corticoïdes et épilepsie chez l'enfant
Mathieu Milh, Brigitte Chabrol
I Corticoïdes et syndrome de West .............................................................................. 230
A ACTH ou prednisone à forte dose versus vigabatrin .............................................. 230
B ACTH versus prednisone à forte dose ................................................................... 230
C ACTH versus prednisone à faible dose .................................................................. 230
D Conclusion .......................................................................................................... 230
II Corticoïdes dans les autres encéphalopathies épileptiques ......................................... 231
A Syndrome de Lennox-Gastaut ............................................................................... 231
B Syndrome de Doose .............................................................................................
231
C Syndrome des pointes-ondes continues du sommeil (EPOCS) ................................. 231
III Corticoïdes dans le syndrome de Rasmussen ............................................................. 232
Chapitre 30
Corticothérapie en cancérologie pédiatrique
Dominique Plantaz
I Effet cytolytique : les corticoïdes en tant qu'agents anticancéreux .............................. 235
A Médicaments utilisés, voies et durées d'administration .......................................... 236
B Toxicité ................................................................................................................ 236
II Autres indications des corticoïdes dans la prise en charge des cancers de l'enfant ...... 238
A Effet anti-oedémateux ........................................................................................... 238
B Effet immunosuppresseur : les corticoïdes dans les syndromes paranéoplasiques .... 238
C Effet hypocalcémiant ........................................................................................... 239
D Effet antiémétique ................................................................................................ 239

Chapitre 31
Principes et bonnes pratiques de la corticothérapie en transplantation rénale pédiatrique
Tim Ulinski
I Immunosuppression postgreffe ................................................................................ 242
II Glucocorticoïdes : un pilier historique de l'immunosuppression de la greffe rénale .... 242
III Effets secondaires de la corticothérapie postgreffe .................................................... 242
A Généralités .......................................................................................................... 242
B Physiopathologie des troubles de croissance staturale induits par la corticothérapie 242
C Maladie osseuse liée à la corticothérapie postgreffe rénale .................................... 243
IV Stratégies de diminution des effets secondaires de la corticothérapie ......................... 243
A Stratégies de diminution des troubles de croissance staturale postgreffe ................. 243
B Hormone de croissance recombinante (rhGH) ...................................................... 244
C Arrêt de la corticothérapie postgreffe versus néphroprotection ............................. 244
D Schémas d'immunosuppression sans corticoïdes ................................................... 244
E Arrêt de la corticothérapie : tard versus précoce ................................................... 244
V Non-observance thérapeutique ................................................................................. 245

Chapitre 32
Corticothérapie et pathologie infectieuse (hors ORL)
Emmanuel Grimprel
I Corticothérapie systémique et méningites bactériennes chez l'enfant ......................... 250
A Concept physiopathologique ............................................................................... 250
B Études cliniques ................................................................................................... 250
C Conclusion .......................................................................................................... 252
II Corticothérapie et méningite tuberculeuse chez l'enfant ............................................ 252
A Concept .............................................................................................................. 252
B Études et résultats 253
C Conclusion .......................................................................................................... 253
III Corticothérapie et choc infectieux chez l'enfant ........................................................ 253
A Concept .............................................................................................................. 253
B Études et résultats 254
C Conclusion .......................................................................................................... 254
Chapitre 33
Corticothérapie systémique des maladies respiratoires
Christophe Delacourt
I Corticothérapie systémique et asthme ....................................................................... 258
II Corticothérapie systémique et autres pathologies respiratoires .................................. 259
A Pathologies infectieuses à expression principalement respiratoire .......................... 259
B Aspergillose bronchopulmonaire allergique ........................................................... 260
C Dysplasie bronchopulmonaire .............................................................................. 260
D Pneumopathies infiltrantes diffuses ....................................................................... 260
E Hémosidérose idiopathique .................................................................................. 261
F Bronchiolites oblitérantes postvirales .................................................................... 261
G Autres maladies rares ........................................................................................... 261

Chapitre 34
Vaccination au cours d'une corticothérapie
Marie-Aliette Dommergues, Robert Cohen
I Effet immunosuppresseur des corticoïdes : dose et durée de traitement ..................... 266
II Effet de la corticothérapie sur l'efficacité vaccinale .................................................... 266
A Corticothérapie par inhalation .............................................................................. 266
B Corticothérapie orale en cure courte .................................................................... 267
C Corticothérapie orale discontinue ......................................................................... 268
D Corticothérapie orale à fortes doses ...................................................................... 268
E Corticothérapie orale prolongée .......................................................................... 268
F Exposition in utero ..................................................................................................... 268
III Effet de la maladie sous-jacente sur l'efficacité vaccinale ............................................. 269
IV Corticothérapie et sécurité vaccinale ......................................................................... 269
A Effet de la corticothérapie sur la sécurité vaccinale ............................................... 269
B Effet de la vaccination sur la maladie sous-jacente ................................................. 269
V Dosage des anticorps vaccinaux ................................................................................ 270
VI Recommandations des sociétés savantes .................................................................... 270
A Recommandations vaccinales en cas de corticothérapie selon les pays ................... 270
B Vaccination de l'entourage ................................................................................... 270
C Connaissances et applications des recommandations ............................................. 270

Chapitre 35
Fiches d'information pour les enfants malades et leurs parents :
principes généraux et application à la corticothérapie
Etienne Bérard, Nicolas Sirvent
I Textes applicables à la rédaction des fiches d'information .......................................... 275
II Directives concernant les fiches d'information des enfants malades et de leurs familles .. 276

Index ................................................................................................................................................... 279


Chapitre 1 Historique de la Corticothérapie Chez L'enfant

Philippe Reinert

Points essentiels

Comme pour l'antibiothérapie, la découverte de l'action thérapeutique des


hormones surrénaliennes fut une véritable révolution pour les pédiatres.

C'est l'action anti-inflammatoire, s'exerçant souvent en quelques heures, surtout


dans le rhumatisme articulaire aigu, comme le prouve la disparition des
arthralgies et plus tard la prévention des atteintes cardiaques à l'évolution
souvent fatale à cette époque, qui fit de la corticothérapie un médicament
miracle.

Dans d'autres pathologies courantes, tels que le syndrome néphrotique, la


polyarthrite chronique, la leucémie aiguë lymphoblastique, l'effet immédiat fut
tout aussi spectaculaire, mais n'évitant pas des rechutes brutales et des
complications liées directement au traitement.

Ajoutons que la corticothérapie fut utilisée souvent dans de nombreuses


affections graves sans aucune justification scientifique… et bien sûr, sans
résultat.

C'est surtout la fréquence et la gravité des complications iatrogènes: infections


bactériennes et virales sévères, arrêt de la croissance, diabète, obésité,
cataracte et troubles psychiques qui expliquent que des pédiatres de renom
devinrent de farouches adversaires de la corticothérapie.

Puis triompha « le juste milieu »: si la corticothérapie est « la meilleure et la pire


des choses », elle sauve chaque année certainement des milliers d'enfants.

La découverte dans les années 1950 des remarquables actions


pharmacologiques d'une hormone, la cortisone, constitue une révolution
thérapeutique dans un grand nombre de maladies, en particulier chez l'enfant
[1.3 , 1.9 , 1.16]. Emerveillés, beaucoup de nos collègues ont joué les
apprentis sorciers. Aussi devons-nous avoir conscience, maintenant, que
prescrire une corticothérapie prolongée est une grave responsabilité.

Si les corticoïdes ont bouleversé le traitement d'un grand nombre de maladies


pour lesquelles ils sont souvent irremplaçables, leur histoire a parfois été
chaotique et émaillée de nombreuses fausses pistes [1.2 , 1.8 , 1.9 , 1.13 ,
1.16]. L'histoire commence en 1855, quand Thomas Addison identifie, par des
observations anatomocliniques, les maladies touchant les surrénales. Quelques
années plus tard, Brown-Séquard affirme que les surrénales sont indispensables
à la vie. Il faut attendre 1932 pour que Cushing décrive parfaitement la
symptomatologie de l'hypercorticisme.

Dans les années 1930, de multiples essais thérapeutiques à partir d'extraits


surrénaliens sont tentés dans l'insuffisance surrénalienne, tant chez l'adulte que
chez l'enfant, mais sans succès, malgré la présence de cortisol dans ces extraits
(surrénales de bœuf, compound E, qui est en fait la cortisone).
La guerre de 1939-1945 fait progresser les connaissances sur les corticoïdes:
Allemands et Américains sont persuadés que les hormones surrénaliennes sont
une véritable drogue dopante pour lutter contre la fatigue, en particulier chez
les aviateurs [1.11]… S'ils n'obtiennentpas de résultats cliniques, ils réussissent la
synthèse de dérivés du cortisol plus actifs. On met alors en évidence l'existence
de deux grandes familles de stéroïdes: les minéralocorticoïdes et les
glucocorticoïdes. A la même période, l'ACTH est isolée et synthétisée. Ainsi, la
découverte de la désoxycorticostérone par Reichstein assure pour la première
fois la survie des patients souffrant de maladie d'Addison. Les chimistes
identifient 27 stéroïdes, extraits du cortex surrénalien. Finalement la synthèse de
la cortisone en 1950, 4 à 10 fois plus puissante que les corticoïdes naturels,
marque le début des essais thérapeutiques en pédiatrie. La communauté
scientifique comprend tout de suite l'importance de ces découvertes et attribue
le prix Nobel à Reichstein et Kendall, sans oublier un clinicien rhumatologue, P. S.
Hench [1.9].

A partir des années 1950, de nombreuses publications, utilisant cortisone ou


ACTH, démontrent les actions anti-inflammatoires, antiallergiques, et « antichoc
» chez l'adulte [1.14 , 1.16].

Hench et Kendall, les premiers, annoncent les résultats spectaculaires obtenus


dans la polyarthrite chronique, avec un écho retentissant dans la presse qui
parle de « médicament miracle », et pour la première fois une hormone est
gratifiée d'une action pharmacologique !

Tout naturellement, avec quelques mois de retard, les pédiatres entrent dans la
course. Il serait fastidieux d'énumérer toutes les indications de la corticothérapie
en pédiatrie, aussi nous limiterons ce travail aux premiers essais thérapeutiques
concernant les maladies les plus fréquentes à l'époque chez l'enfant, sans
aborder les indications endocriniennes.

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I Rhumatisme articulaire aigu (RAA)

Il n'est pas surprenant que les pédiatres aient commencé à tester l'efficacité de
la cortisone dans le RAA, affection dans laquelle l'inflammation clinique et
biologique est explosive. On parle à l'époque de « maladie de Bouillaud », du
nom du pédiatre français qui l'a décrite en 1835.

Hench publie les premiers résultats dans le RAA de l'enfant en 1950 [ 1.9 ], et à
la fin de cette même année, Turpin et son équipe rapportent les premiers
résultats français. Il est intéressant de rappeler les conceptions
physiopathologiques de l'époque: « L'indication thérapeutique de la cortisone
repose ici sur son action anti-inflammatoire, antiphlogistique et peut-être
antiallergique si l'on suppose l'intervention d'un facteur de sensibilisation dans le
déclenchement des manifestations de la maladie. En clinique, l'action
extraordinairement rapide de la cortisone et de l'ACTH sur les arthrites est bien
établie, de même que sur le péricarde. Beaucoup d'incertitudes persistent sur
son effet sur le myocarde et l'endocarde. » [ 1.6 ] L'échographie n'existait pas !
Les auteurs de l'époque s'interrogent: la prévention de l'atteinte cardiaque
est-elle possible si le traitement hormonal est administré dès les premières
manifestations de la maladie? La cortisone peut-elle guérir une cardite déjà
constituée? Quelle durée de traitement pour éviter les rechutes? Qu'en est-il
enfin du pronostic lointain?

Quant au choix de l'hormone, cortisone ou ACTH, il provoque bien des débats:


l'ACTH est préférée pour sa rapidité d'action, mais elle entraîne une rétention
hydrosaline importante et provoque quelquefois des malaises graves.

Pour ce qui est de la durée du traitement, les auteurs français proposent une
durée de 6 semaines, en se fiant essentiellement à la vitesse de sédimentation.

Un grand progrès est fait dès 1950 quand Carliste, dans une série de plus de 100
malades, prouve qu'un traitement précoce prévient l'atteinte cardiaque dans
100 % des cas [ 1.3 ].

Pour ce qui est de la durée maximale tolérable du traitement sans effets


secondaires majeurs, les auteurs mettent la barre à 30 jours; au-delà, ils
observent souvent une prise de poids importante, une déformation du visage,
une hypertension artérielle. Craignant un épuisement surrénalien, ils conseillent
de pratiquer un test de Thorn à l'ACTH dans les cas où la durée du traitement
cortisonique est supérieure à un mois. Dans la série des « Enfants malades », une
relance par l'ACTH est jugée nécessaire dans 20 % des cas…

Vers la même époque, comme la relation entre le RAA et la chorée de


Sydenham avait été établie, des traitements par cortisone et ACTH sont tentés.
Mais devant la grande variété évolutive de la maladie et la normalité des tests
inflammatoires, Aronson, Douglas et Lewis ne se prononcent pas sur l'intérêt du
traitement [ 1.1 ].

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Il Eczéma, asthme, allergie

Les effets spectaculaires obtenus chez l'adulte dans différentes manifestations


allergiques devaient conduire les pédiatres à faire usage de la corticothérapie
dans l'eczéma, l'asthme et « tout autre phénomène de sensibilisation ».

Curieusement, c'est l'eczéma grave du nourrisson qui est le premier l'objet de


traitement cortisonique. Devant la sévérité du tableau clinique, un traitement
d'urgence par ACTH est conseillé par la plupart des auteurs. L'amélioration
spectaculaire est malheureusement suivie d'une rechute à l'arrêt du traitement,
justifiant le passage à la cortisone à petites doses pendant une longue période.

Tout aussi spectaculaires sont les premiers essais thérapeutiques dans l'asthme.
Dès 1950, un consensus se fait sur le traitement de la crise par corticoïdes
injectables relayés par la voie orale. En cas d'asthme sévère, une
corticothérapie prolongée apparaît souvent nécessaire, entraînant les
classiques complications: arrêt de la croissance, diabète, obésité, etc.

Il faut attendre 1963 avec Crepea et Symour pour voir apparaître la


corticothérapie par inhalation [ 1.5 ]. Les résultats, mitigés pour la
dexaméthasone, peuvent s'expliquer par les faibles doses utilisées. Au fil des ans,
d'importantes études viennent confirmer l'efficacité de la corticothérapie par
inhalation sur la fréquence et la gravité des crises sans pour autant modifier les
résultats des EFR à 5 ans [ 1.4 ]. C'est ainsi que, devant l'importance des
complications dues à la corticothérapie orale prolongée (infections sévères,
diabète, hypertension artérielle, hémorragies gastriques, troubles psychiatriques,
ostéoporose, cassure staturale, cataracte, etc.), un consensus s'est fait sur cette
voie d'administration avec les succès que l'on sait.

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III Néphrologie

Pour ce qui est de la néphrose lipoïdique de l'enfant, il est clair que l'origine «
allergique » de cette affection ne fait guère de doute pour nos collègues (R.
Debré), expliquant pourquoi la cortisone est vite testée dans cette indication.
Les premiers résultats sont contradictoires dans les néphroses de l'enfant:
amélioration rapide en huit à dix jours, puis rechute et nécessité d'une reprise de
traitement par l'ACTH, pour une courte durée et qui semblait plus efficace.
Citons G. Nicolas qui écrivait dans sa thèse en 1951 [ 1.10 ]: « Les essais
cliniques de R. Debré ont confirmé l'inefficacité de la cortisone dans la
néphrose lipoïdique, l'inutilité des traitements prolongés, mais l'action presque
constante de l'ACTH, administrée à la dose de 50 à 75 mg pendant 8 à 10 jours,
entraînant une débâcle urinaire. »

Sur une centaine de cas pédiatriques, les auteurs n'observent que 25 % de bons
résultats, cliniques et biologiques, et 50 % d'échecs !

On sait les remarquables résultats actuels obtenus dans cette indication et l'on
peut être surpris des réserves de nos maîtres dans les années 1960. Ainsi, dans
Problèmes actuels de néphrologie infantile [ 1.12 ], on peut lire: « On se donne
un délai de 2 à 4 semaines avant toute corticothérapie; si l'enfant n'a pas eu la
varicelle, nous ne faisons rien pour l'empêcher de l'attraper pendant cette
période. Si l'œdème néphrotique persiste, un traitement par spironolactone,
hydrochlorothiazide ou l'association des deux est entrepris. En cas d'échec, une
biopsie est effectuée et un traitement par ACTH et surtout prednisone est
entrepris comprenant une cure d'attaque de 8 jours, relayée par un traitement
discontinu 4 jours par semaine poursuivi jusqu'à rémission complète. Quand le
résultat est nul après 3 mois, on peut changer de corticoïde ou effectuer des
perfusions d'ACTH pendant 4 jours (4 mg + 50 000 unités de pénicilline/jour). »

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IV Syndromes toxiques – « Toxicose du nourrisson »

A la lumière des effets thérapeutiques de la cortisone et de l'ACTH jugés à


l'époque efficaces dans le « choc » des traumatismes, des brûlures étendues, il
paraît logique de tenter d'étendre ce bénéfice thérapeutique aux « états
toxiques » du nourrisson [ 1.6 ] (états que l'on définirait plutôt aujourd'hui comme
déshydratation sévère avec choc hypovolémique survenant le plus souvent au
cours d'une gastroentérite aiguë). Beaucoup de questions se posent autour des
surrénales du nourrisson: leur poids est relativement très supérieur à leur poids
chez l'adulte (6 à 8 g contre 12 g). Il semblerait que la surrénale du nourrisson
puisse mieux résister au stress; en fait un processus dégénératif apparaît au
niveau de la zone fœtale du cortex, avec vers la fin de la première année
développement d'un tissu conjonctif fibreux, constituant une véritable capsule à
la médullaire. Selye et Sayers donnent la prééminence à l'axe
hypophysosurrénalien dans la survenue des états toxiques du nourrisson. On
comprend pourquoi de nombreux auteurs conseillaient dans la déshydratation
aiguë du nourrisson, ou « toxicose », l'association à la réhydratation d'un
traitement corticoïde. Plusieurs cas d'hypokaliémies sévères sont rapportés,
justifiant un apport potassique dès le début du traitement.

Globalement, les auteurs admettent que la corticothérapie ne modifie pas ou


peu le taux de mortalité, mais entraîne une récupération plus rapide chez
beaucoup d'enfants. Il est intéressant de noter qu'aujourd'hui, 60 ans plus tard,
des apports d'hydrocortisone à dose substitutive sont conseillés dans le choc
septique de l'adulte et de l'enfant.

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V Infections

Rapidement, des complications infectieuses graves dues à une corticothérapie


prolongée sont rapportées: varicelle, zona, candidoses extensives, septicémies.
Cependant l'effet antistress des corticoïdes au début d'infections possiblement
sévères explique leur utilisation dans les méningites bactériennes, les pleurésies
et péricardites purulentes. En 2009, le débat continue, même si, en ce qui
concerne les méningites, il existe un fort consensus fondé sur un niveau de
preuve élevé pour leur usage.

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VI Hémopathies et transplantation

A la fin des années 1940 et au début des années 1950, des essais de traitement
des leucoses aiguës de l'enfant sont initiés par J. Bernard, J. Dausset et H. Bessis [
1.7 ]. Les traitements associent corticoïdes, aminoptérine et transfusions, voire
exsanguinotransfusions. Les « remarquables résultats » obtenus ne s'avèrent être
que des rémissions transitoires… Si la corticothérapie a, initialement, un effet
spectaculaire sur le syndrome tumoral, les rémissions obtenues ne dépassent
que rarement 4 mois. La reprise de la corticothérapie permet souvent d'obtenir
une éphémère deuxième rémission. Ici aussi les complications liées à un
traitement prolongé sont la règle.

Au fil des années, on identifie l'effet immunodépresseur des corticoïdes justifiant


leur utilisation dans la prévention du rejet de greffe d'organes. En traitement
d'entretien, la dose minimale efficace de prednisone est recherchée,
fréquemment en association avec la ciclosporine et l'azathioprine, ou plus
récemment avec le tacrolimus ou le mycophénolate mofétil.
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VII Périnatologie

Plus près de nous, il est instructif de rappeler l'histoire de la corticothérapie


périnatale. Celle-ci a fait l'objet de multiples controverses depuis les premières
publications de cas cliniques montrant le bénéfice de la corticothérapie
anténatale sur la grande prématurité [ 1.15 ]. Des études randomisées ont
confirmé ces résultats et prouvé le bienfondé de cette corticothérapie
anténatale. En réduisant notamment l'incidence de la maladie des membranes
hyalines et des hémorragies intraventriculaires, la corticothérapie anténatale a
représenté une révolution dans la prise en charge de ces nouveau-nés.

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Conclusion

Après plus de 60 ans d'utilisation, la classe thérapeutique des corticoïdes a été


la plus associée au meilleur comme au pire. Personne ne doute de sa
puissance, mais nous devons convenir que son action est le plus souvent
symptomatique, ce qui explique la nécessité fréquente de traitements
prolongés avec tous leurs risques surtout chez l'enfant.

Pour éviter ces complications, de plus en plus de traitements corticoïdes sont


administrés le plus près possible du tissu lésé: aérosolthérapie dans l'asthme,
injections intra-articulaires dans l'arthrite juvénile, lavement dans la rectocolite,
sans oublier l'emploi des dermocorticoïdes, des collyres ou des gouttes nasales
cortisonés.

Enfin, sur le plan fondamental, l'identification de l'ensemble des gènes qui sont
sous le contrôle des corticoïdes fait l'objet de travaux fondamentaux qui
devraient permettre de mieux comprendre l'action spectaculaire et mystérieuse
de la cortisone dans nombre de maladies touchant l'enfant.

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Références
[1.1] Aronson N, Douglas HS, Lewis M. Cortisone in Sydenham's chorea. Report of
two cases. JAMA 1951; 145: 30-3. Cité ici

[1.2] Arneil GC. Aspects of steroid therapy. Proc R Soc Med 1965; 58: 643-56. Cité
ici

[1.3] Carlisle JM. Cortisone (compound E). Summary of its clinical use. Br Med J
1950; 2: 590-5. Cité ici

[1.4] Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term


effect of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;
342: 1054-63. Cité ici
[1.5] Crepea SB. Inhalation corticosteroid (dexamethasone P04) management
of chronically asthmatic children. J Allerg 1963; 34: 119-26. Cité ici

[1.6] Cruciani C. Cortisone et ACTH en pédiatrie. Paris: Thèse n° 554, 1951. Cité ici

[1.7] Dausset J, Bessis H, Bernard J. Les essais de traitement des leucoses aiguës.
Sem Hop (Paris) 1950; 26. Cité ici

[1.8] Glyn J. The discovery and early use of cortisone. J R Soc Med 1998; 91: 513-
7. Cité ici

[1.9] Hench PS. Cortisone and ACTH in clinical medicine. Proc Staff Med Mayo
Clin 1950; 25: 474-6. Cité ici

[1.10] Nicolas G. Premiers résultats du traitement de la néphrose lipoïdique de


l'enfant par l'ACTH et la cortisone. Paris: Thèse n° 248, 1951. Cité ici

[1.11] Rasmussen N. Steroids in arms: science, government, industry, and the


hormones of the adrenal cortex in the United States, 1930-1950. Med Hist 2002;
46: 299-324. Cité ici

[1.12] Royer P, Habib R, Mathieu H. Problèmes actuels de néphrologie infantile.


Paris: Flammarion, 1963. Cité ici

[1.13] Scheen AJ. La corticothérapie: un demisiècle de heurs et malheurs. Rev


Med Liège 1996; 51: 111-5. Cité ici

[1.14] Selye H. Stress and the general adaptation syndrome. Br Med J 1950; 1:
1383-92. Cité ici

[1.15] Siebert W, Meitinger C. Prevention of respiratory distress syndrome with


betha-methasone. Preliminary communication. Geburtschilfe Frauenheilkd 1975;
35: 130-3. Cité ici

[1.16] Sprague RG. Cortisone and ACTH. A review of certain physiologic effects
and their clinical implications. Am J Med 1951; 10: 567-94. Cité ici
Chapitre 2 Mécanismes D'action des Glucocorticoïdes

Cécile Durant

Jérôme Martin,

Mohamed Hamidou

Points essentiels

Parmi les stéroïdes, seuls les glucocorticoïdes (GC), naturels ou de synthèse,


possèdent les propriétés anti-inflammatoires, immunosuppressives et
cytotoxiques utilisées en thérapeutique.

Deux grands mécanismes d'action sont individualisés, génomique et non


génomique:

 l'action génomique des GC fait intervenir le récepteur aux GC (GR). On


retient 3 mécanismes principaux: augmentation de la synthèse de
protéines anti-inflammatoires par transactivation génique, inhibition de la
synthèse de protéines pro-inflammatoires par transrépression génique,
diminution de la demi-vie des ARN messagers codant pour les protéines
inflammatoires. Les propriétés anti-inflammatoires sont liées aux
mécanismes transrépresseurs et les effets indésirables aux mécanismes
transactivateurs;
 les actions non génomiques (rapides) des GC sont encore mal connues.
Les GC interviendraient sur les voies de signalisation intracellulaire (influx
calciques, MAP kinases…).

Propriétés pharmacologiques des GC:

 les GC inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires, les


prostaglandines et les leucotriènes et l'expression de molécules
d'adhésion cellulaire;
 les GC agissent à toutes les étapes de la réponse immune: diminution de
la présentation antigénique, diminution de la prolifération lymphocytaire,
diminution de la différenciation lymphocytaire;
 les GC exercent leur action cytotoxique par un effet proapoptotique.

Perspectives: développement de nouvelles molécules dites « dissociées » à forte


action anti-inflammatoire (transrépressives), sans effet indésirable.

La découverte des effets thérapeutiques des glucocorticoïdes (GC) en 1948 a


été une révolution. En 2009, leur utilisation soulève toujours autant de questions,
tant sur leurs mécanismes d'actions que sur leur tolérance. Les stéroïdes sont des
hormones sécrétées par la glande corticosurrénale. Ils serépartissent en trois
classes en fonction de leur activité principale: les glucocorticoïdes (cortisol),
agissant essentiellement sur les métabolismes glucidique et protéique, les
minéralocorticoïdes (aldostérone), qui agissent sur le métabolisme hydrominéral,
et les androgènes. Le terme générique « corticoïdes » désigne à la fois les GC et
les minéralocorticoïdes.

Les GC comprennent l'hormone endogène circulante synthétisée par la


corticosurrénale (cortisol), indispensable au maintien de l'homéostasie de
l'organisme, et plusieurs dérivés de synthèse. Les GC de synthèse sont connus
pour leurs propriétés anti-inflammatoires, immunosuppressives et
immunomodulatrices, antiprolifératives et cytotoxiques. De ce fait, ce sont des
molécules de référence dans le traitement de maladies allergiques,
inflammatoires, immunologiques et oncohématologiques.

La meilleure compréhension des mécanismes d'action des GC naturels a permis


le développement de molécules de synthèse ayant une activité anti-
inflammatoire très supérieure aux hormones naturelles (cortisol, cortisone) et une
activité minéralocorticoïde réduite. Leur activité anti-inflammatoire résulte de
leur capacité d'action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la
réaction inflammatoire et allergique, et sur la synthèse de nombreux médiateurs
de l'inflammation. Les mécanismes d'action des GC de synthèse (cellulaires,
génomiques, vasculaires…), différents des GC endogènes, commencent
seulement à être démembrés. Leur connaissance devrait en permettre une
meilleure utilisation en clinique, ainsi que le développement de nouvelles
molécules et l'identification de cibles thérapeutiques.

Figure 2.1 a. Structure de base des glucocorticoïdes. b. Relation structure-


activité des glucocorticoïdes. GC: activité glucocorticoïde; MC: activité
minéralocorticoïde; ➚ structure augmentant l'activité; ↓ structure diminuant
l'activité; = structure ne modifiant pas l'activité.

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I Structure des glucocorticoïdes: relation structure-activité

De nombreux GC, et plus particulièrement les composés naturels, ont une


activité minéralocorticoïde. L'organisme parvient à sélectionner une réponse
tissu-spécifique grâce à l'action d'une enzyme, la 11-β-hydroxystéroïde
déshydrogénase. Cette enzyme est particulièrement abondante dans les tissus
répondant à l'aldostérone comme le rein.

Le squelette de base des GC est le 10,13-


diméthylcyclopentanoperhydrophénantrène ou 5-β-pregnane (fig. 2.1a).

Un certain nombre de motifs structuraux sont indispensables à l'activité


biologique des GC: une double liaison entre les carbones 4 et 5, une fonction
cétone en 3 et en 20, une fonction hydroxyle en 11β et 17α. L'importance de la
fonction hydroxyle en 11β explique les réponses tissu-spécifiques via l'action de
la 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase, qui oxyde cette fonction alcool en
cétone inactivant ainsi la molécule [ 2.3 ].

Depuis la découverte des GC, les pharmacochimistes ont tenté, généralement


de façon empirique, de synthétiser des analogues structuraux afin de renforcer
les effets systémiques et/ou de diminuer les effets indésirables de ces molécules.
La progression s'est faite pas à pas en modifiant différentes fonctions de la
molécule de référence qu'est le cortisol. Chaque produit synthétisé a ensuite
été testé sur différents modèles biologiques puis animaux [ 2.18 ].

Les résultats de ces différentes études ont permis la caractérisation d'un certain
nombre de fonctions pouvant renforcer l'activité glucocorticoïde ou abroger les
effets minéralocorticoïdes. Il a pu ainsi être mis en évidence que l'ajout d'une
double liaison entre les carbones 1 et 2 du cycle A intensifie les effets anti-
inflammatoires et néoglucogéniques sans pour autant modifier l'activité
minéralocorticoïde. Un ralentissement du métabolisme a également été
observé. Cette découverte a mené au développement de la prednisone et de
la prednisolone. La méthylation (ajout d'un groupement -CH3) en 6α conduit à
un renforcement de l'activité anti-inflammatoire tout en diminuant légèrement
les effets minéralocorticoïdes. La 6α-méthylprednisolone découle directement
de cette découverte. L'halogénation en 9α et/ou en 6α (notamment l'ajout
d'un fluor) majore considérablement les effets minéralocorticoïdes (d'un facteur
300 environ). Enfin, les molécules substituées en 16 (α-hydroxylation ou
méthylation) ont les effets anti-inflammatoires les plus puissants et la meilleure
sélectivité, annulant complètement les effets minéralocorticoïdes des dérivés 9α
fluorés. Ainsi la dexaméthasone n'a-t-elle aucun effet minéralocorticoïde. Les
différentes modulations structurales ayant conduit au développement de
molécules d'intérêt thérapeutique sont résumées sur la figure 2.1b .

Tableau 2.1 Comparaison des activités de corticostéroïdes représentatifs

Composé Activité anti- Rétenti Demi-vie Demi- Dose


inflammatoire on plasmati vie équivale
sodée que biologi nte PO
(heures) que ou IV
(heures (mg)
)

Cortisol 1 1 0,5 8-12 20

Cortisone 0,8 0,8 1,5 8-12 25

Fludrocortisone 10 125 0,5 8-12

Prednisone 4 0,8 1 18-36 5

Prednisolone 4 0,8 3,3 18-36 5

6α- 5 0,5 3,3 18-36 4


méthylprednisolon
e
Triamcinolone 5 0 3,3 36-54 4

Bétaméthasone 25 0 5 36-54 0,75

Dexaméthasone 25 0 5 36-54 0,75

Ces différentes modulations ont donc rendu possible une séparation entre les
activités glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. En revanche, elles n'ont pas
permis d'isoler les effets anti-inflammatoires, principalement recherchés en
thérapeutique, des autres effets glucocorticoïdes (effets métaboliques et
freination de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien). Les différents
corticostéroïdes disponibles en thérapeutique ont été classés en fonction de
leur pouvoir de rétention sodée et de leurs propriétés anti-inflammatoires, la
référence 1 étant arbitrairement attribuée à l'hormone naturelle: le cortisol (tab.
2.1). La demi-vie biologique correspond à la durée de l'inhibition de l'axe
corticotrope.

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II Mécanismes d'action génomique des glucocorticoïdes

On retient trois mécanismes d'action génomique des GC contribuant à l'effet


anti-inflammatoire (fig. 2.2):

 augmentation de la synthèse de protéines anti-inflammatoires par


transactivation génique;
 inhibition de la synthèse de protéines pro-inflammatoires par
transrépression génique;
 diminution de la demi-vie des ARN messagers codant pour les protéines
inflammatoires.

A Récepteur aux glucocorticoïdes

Le récepteur aux stéroïdes (GR) (minéralocorticoïdes, œstrogènes, progestatifs


et androgènes) appartient à la famille des récepteurs nucléaires, comme le
récepteur à la vitamine D et le récepteur aux hormones thyroïdiennes [ 2.23 ,
2.24 , 2.25 , 2.26 , 2.27 , 2.28 , 2.29 , 2.30 , 2.31 ]. Le GR est composé de 777
acides aminés chez l'homme et comprend deux isotypes. Le premier isotype
(GRI) est stimulé par les minéralocorticoïdes. Les actions anti-inflammatoires des
GC sont médiées par le GR de type II (GRII). Le GRII comprend quatre
domaines:
Figure 2.2 Mécanismes d'action anti-inflammatoires des glucocorticoïdes (GC).
GC: glucocorticoïde; GR: récepteur aux GC; HSP: Heat Shock Protein; FT:
facteur transcriptionnel; pGRE: élément positif de réponse aux GC; nGRE;
élément négatif de réponse aux GC.

 en son centre, un site de fixation à l'ADN;


 un domaine carboxyterminal qui permet la liaison au GC;
 un domaine charnière impliqué dans la translocation nucléaire;
 un domaine aminoterminal de transactivation qui facilite ses actions.

Il est présent dans le cytoplasme sous forme d'hétérocomplexes, liés à des


protéines chaperonnes: p23, heat-shock proteins (HSP) et immunophilines
(FKBP56 et cyclophiline), dans une conformation facilitant l'accès au site de
liaison aux GC. Lors de la fixation à l'hormone, les protéines chaperonnes sont
libérées, le changement de conformation permet l'activation du récepteur en
mettant à jour le site de liaison à l'ADN.

B Activation du récepteur aux glucocorticoïdes

Le cortisol, GC endogène, est présent dans l'organisme sous une forme libre et
sous une forme liée aux protéines plasmatiques (transcortine et albumine). La
forme libre du cortisol est métaboliquement active. Sa structure hydrophobe lui
permet de diffuser passivement à travers les membranes plasmiques et de se lier
à son récepteur spécifique cytoplasmique (GR). La liaison de l'hormone au GR
permet l'activation du GR. Le complexe GC-GR activé peut alors transloquer
vers le noyau cellulaire. Dans le noyau, le GR activé se fixe à l'ADN sur des sites
spécifiques, appelés éléments de réponse aux corticoïdes (glucocorticoid
responsive elements ou GRE).

C Activation et répression transcriptionnelle

Le GR activé peut se fixer de deux manières à l'ADN. Il peut se fixer, sous forme
d'homodimère, directement à l'ADN, à des GRE positifs (pGRE), ou négatifs
(nGRE). La fixation au pGRE est responsable d'une transactivation, la fixation au
nGRE d'une transrépression. Le GR activé peut également interagir sous forme
de monomère avec des facteurs transcriptionnels (AP-1…), inhibant ainsi leur
activité transcriptionnelle (à nouveau par transrépression). Le GR module alors la
transcription de gènes cibles, soit positivement (par transactivation), soit
négativement (par transrépression) [ 2.4 , 2.10 , 2.30 ]. L'activation des GRE
peut également faire suite au recrutement de cofacteurs activateurs par le GR
lié aux GRE. La CBP (Cyclic-AMP response element Binding Protein) est un de
ces cofacteurs activateurs. Elle permet l'acétylation des histones
(principalement l'histone 4). La conséquence en est le recrutement de l'ARN
polymérase II, conduisant à terme à l'activation du gène.

L'activation des gènes cibles permet l'augmentation de production de


protéines impliquées dans les effets métaboliques et endocrines des GC, à
l'origine des effets thérapeutiques mais également des effets indésirables.

Les gènes cibles ayant dans leur région régulatrice des sites GRE positifs sont par
exemple les gènes codant pour les récepteurs β2, la lipocortine 1,
l'endopeptidase 24.11, le récepteur de type II de l'IL-1 ou le SLPI. On retrouve
également des pGRE au niveau des promoteurs des gènes codant pour des
protéines du système rénine-angiotensine [ 2.25 ], de la néoglucogenèse, du
métabolisme osseux [ 2.16 ]. L'activation de ces gènes serait responsable de la
survenue des principaux effets indésirables des GC: diabète sucré, hypertension
artérielle, hypokaliémie, rétention hydrosodée, fonte musculaire et glaucome.
La transactivation de certains gènes peut cependant avoir des effets
bénéfiques. Ainsi la transactivation du gène du récepteur β2-adrénergique
facilite la bronchodilatation induite par les β2-agonistes.

Les GC stimulent également l'expression de molécules qui contrôlent de


nombreux médiateurs inflammatoires. Ainsi, les GC stimulent l'expression de la
lipocortine-1 (inhibiteur de la phospholipase A2) [ 2.8 , 2.15 , 2.27 ], de IκBα et
GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), qui sont des inhibiteurs de NF-
KB, un facteur de transcription [ 2.40 ]. Ces effets participeraient aux effets anti-
inflammatoires des GC, mais de manière non exclusive.

La répression des gènes par fixation du GR aux sites de régulation négatifs


(nGRE) n'est pas prépondérante, puisque à l'heure actuelle peu de gènes
comportant des nGRE ont été identifiés. Un site a été localisé dans la région
promotrice du gène codant pour l'ostéocalcine, expliquant la diminution de
l'ostéocalcine circulante sous corticothérapie. De même, les nGRE interviennent
dans la régulation de l'axe hypothalamique, de la fonction de la peau
(kératine), de l'inflammation (IL-1β) de l'angiogenèse (proliférine) et de la
lactation (prolactine) [ 2.11 ].

Le mécanisme transrépresseur principal semblerait être l'interaction du GR avec


des facteurs transcriptionnels, entraînant l'inhibition de ces facteurs de
transcription, tels AP-1 et NF-κB, qui contrôlent l'expression des gènes codant
pour des médiateurs de l'inflammation [ 2.9 , 2.26 , 2.37 ].

Les GC exercent leur action transrépressive en recrutant des corépresseurs,


telles les désacétylases (histone désacétylase HDAC2), permettant la
désacétylation des histones, le réenroulement de l'ADN et le bloquage de la
transcription. Les GC agissent de cette manière sur l'axe corticotrope en
réprimant l'expression d'hormones corticotropes (ACTH et CRH) via la limitation
du facteur transcriptionnel Nur77.

D Régulation post-transcriptionnelle

Les GC induisent une régulation posttranscriptionnelle en diminuant la demi-vie


des ARN messagers codant pour la synthèse des protéines de l'inflammation:
cytokines (IL-1β, IL-3, IL-6, granulocyte macrophage colony stimulating ou GM-
CSF), enzymes (COX-2), chémokines (MCP-1) et récepteurs de l'IL-4 [ 2.29 , 2.36
].

E Implication des mécanismes d'action génomique en thérapeutique

Alors que les effets transrépresseurs sont responsables des propriétés anti-
inflammatoires des GC, les effets transactivateurs sont responsables des
principaux effets indésirables. En situation clinique, il convient de privilégier l'effet
anti-inflammatoire (transrépressif), avec le moins d'effets indésirables possibles.
Les différentes molécules de synthèse n'ont pas les mêmes capacités
transrépressives ou transactivatrices, ce qui se traduit par des inégalités
d'efficacité anti-inflammatoire [ 2.6 ]. Ainsi, la dexaméthasone, puissant anti-
inflammatoire, inhibe très fortement l'activité du facteur transcriptionnel NF-κB
alors que les autres molécules le font d'une manière moindre. De même, les GC
locaux ont peu d'action transactivatrice, ce qui leur confère des effets
indésirables moindres.

Des GC dits « dissociés » sont actuellement en cours de développement. Ils ont


pour effet principal une action transrépressive. Des agonistes sélectifs de GR ont
été produits, induisant une transrépression, mais avec une capacité
transactivatrice limitée, diminuant ainsi les effets secondaires [ 2.17 , 2.33 , 2.38
]. La molécule A276575 a par exemple démontré un effet anti-inflammatoire
identique à la dexaméthasone, avec une répression de la production d'IL-6
dans les fibroblastes et de la prostaglandine E2 dans les cellules épithéliales in
vitro, et avec une inhibition de la prolifération monocytaire in vitro également.
Cette molécule a en revanche des capacités de transactivation inférieures à 5
% de celles de la dexaméthasone. D'autres molécules sont en cours d'étude in
vitro et chez l'animal [ 2.19 , 2.35 ].

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III Actions non génomiques des glucocorticoïdes

Certains effets des GC apparaissent très rapidement (quelques secondes à


quelques minutes) après l'administration, alors que les différents mécanismes
génomiques vus cidessus n'ont pas eu le temps d'être mis en jeu [ 2.22 ]. La
possibilité d'effets non génomiques a été soulevée. Les GC interagissent alors
directement sur la membrane cytoplasmique, sans interaction avec un
récepteur de surface, mais les mécanismes précis sont encore mal définis. Ainsi
on retrouve l'inhibition de synthèse de l'insuline ou la synthèse de glucagon dans
les deux minutes qui suivent l'administration de GC. Ces actions non
génomiques ont été observées sur les cascades de transduction du signal (voie
des MAP kinases), sur les influx calciques, la dégranulation neutrophilique, la
phagocytose macrophagique, l'adhésion cellulaire et le cytosquelette
actinique [ 2.20 , 2.21 , 2.28 , 2.34 , 2.39 ].

Des études ont démontré ce mode d'action non génomique des GC sur les
lymphocytes T. Les récepteurs membranaires des GC inhibent certaines voies de
signalisation intracellulaire (MAP kinases, protéines kinases B et C, Lck, oncogène
Fyn…) normalement induites par l'activation du récepteur des lymphocytes T
(TCR).

Des récepteurs membranaires aux GC ont été mis en évidence sur les cellules
leucémiques, puis sur des cellules immunocompétentes de patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. Chez ces patients atteints de rhumatisme
inflammatoire, la densité de récepteurs membranaires aux GC semble corrélée
à l'activité de la maladie. Dans ces indications, ces récepteurs membranaires
pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques.

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IV Propriétés pharmacologiques des GC

Tous les mécanismes vus précédemment expliquent les propriétés


pharmacologiques des GC, principalement leur action anti-inflammatoire, sur le
système immunitaire, et antiallergique.

A Actions anti-inflammatoires

Les GC agissent à différentes étapes de la réaction inflammatoire. Ils réduisent


la perméabilité capillaire, la production de cytokines et de facteurs
chimiotactiques, la phagocytose, le blocage de la libération de sérotonine,
d'histamine et de bradykinines… [ 2.1 ].

À la phase précoce, les GC inhibent la production des cytokines pro-


inflammatoires (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 et IL-8, Tumor Necrosis Factor alpha ou
TNFα, interféron gamma, GM-CSF). Ainsi, ils réduisent le recrutement et l'afflux
des macrophages et des polynucléaires neutrophiles vers le site inflammatoire.

Les GC inhibent la production de prostaglandines et des leucotriènes par


blocage de la phospholipase A2 (PLA-2). Ils induisent la synthèse de la
lipocortine-1, qui se fixe à la PLA-2 et empêche la liaison avec son substrat. Les
GC pourraient également avoir un effet direct sur la PLA-2 en la
déphosphorylant ou en inhibant son expression. Cela entraîne une diminution
de production d'acide arachidonique, d'où l'inhibition des médiateurs de
l'inflammation (prostaglandines, leucotriènes, thromboxanes) responsable d'un
effet anti-inflammatoire supérieur à celui des anti-inflammatoires non stéroïdiens,
qui ne bloquent que la voie des prostanoïdes.

Les GC inhibent l'expression de molécules d'adhésion de type ICAM-1 (Inter


Cellular Adhesion Molecule-1), diminuant ainsi la migration des cellules
phagocytaires à travers la barrière endothéliale. La perméabilité capillaire est
également altérée, par diminution de sécrétion de substances vasodilatatrices
(sérotonine, histamine) et par le blocage des cellules endothéliales.

Enfin, les GC agissent sur la phase effectrice de l'inflammation, en réduisant la


production de radicaux libres NO par inhibition de la NO synthétase. Ils inhibent
la prolifération fibroblastique. En effet, les cytokines pro-inflammatoires telles l'IL-1
et le TNFα activent la transcription de métalloprotéases et favorisent ainsi la
dégradation du tissu de soutien. Les GC inhibent en même temps la production
de TNFα mais ont aussi une action moléculaire directe sur la transcription des
métalloprotéases et sur la signalisation intracellulaire (répression de NF-κB) [ 2.7
]. Ces mécanismes pro-inflammatoires sont complexes et permettraient de
comprendre l'action des GC dans les maladies inflammatoires telle la
polyarthrite rhumatoïde.

B Actions sur la réponse immune

Les GC sont largement impliqués dans la réaction immunitaire physiologique de


lutte contre des antigènes. Grâce à leurs actions sur la réponse immune, les GC
sont utilisés au cours des maladies auto-immunes, des vascularites et dans la
prévention du rejet d'organe. Les GC interviennent à toutes les étapes de
l'activation du système immunitaire (présentation de l'antigène, prolifération
lymphocytaire et différenciation lymphocytaire en cellules effectrices) [ 2.12 ,
2.13 ] (tab. 2.2). Ils diminuent le nombre des polynucléaires éosinophiles et
basophiles circulants, et augmentent le taux de polynucléaires neutrophiles par
démargination (tab. 2.3).

Tableau 2.2 Effets des GC sur la réponse immune

Diminution de la présentation antigénique

— Diminution d'expression des molécules d'histocompatibilité sur


les cellules présentatrices d'antigènes, diminuant les capacités
bactéricides et fungicides

— Diminution de la synthèse d'IL-1 et IL-6

Diminution de la prolifération lymphocytaire

— Diminution de la synthèse d'IL-2 par répression


transcriptionnelle

— Modulation de la mort programmée des thymocytes


immatures (diminution de la mise en circulation des cellules T
par le thymus)
Diminution de la différenciation lymphocytaire en cellules effectrices

— Diminution de l'activation des lymphocytes T cytotoxiques

— Inhibition de la maturation des cellules B, de leur activation et


de la production des immunoglobulines

Tableau 2.3 Action des GC sur les différents types cellulaires

Médiateurs Mécanisme d'action des GC

Inhibition Acide arachidonique, Induction de lipocortine-1 qui


des prostaglandines, inhibe la
macrophages/ leucotriènes phospholipase A2
monocytes
IL-1, IL-6, TNFα Diminution de la synthèse de
cytokines

C3 et facteur B du Diminution de la production


complément

Cellules Molécules d'adhésion Régulation négative


endothéliales (ELAM-1, d'expression, diminuant l'afflux
ICAM-1) des leucocytes au site
inflammatoire

Acide arachidonique, Induction de lipocortine-1 qui


prostaglandines, inhibe la
leucotriènes phospholipase A2

IL-1 Inhibition de la synthèse

C3 et facteur B du Diminution de la production


complément

Basophiles Histamine Inhibition de la dégranulation


Leucotriènes des mastocytes et
inhibition de la libération IgE-
dépendante

Fibroblastes Acide arachidonique, Induction de lipocortine-1 qui


prostaglandines, inhibe la
leucotriènes phospholipase A2

Suppression de la prolifération
des fibroblastes et de
la synthèse de collagène

Lymphocytes IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNFα, Inhibition de la synthèse des


GM-CSF cytokines
C Effet proapoptotique

Les GC sont utilisés dans de nombreux protocoles en oncohématologie pour


leurs effets lytiques, surtout au cours des hémopathies lymphoïdes. Les GC
favoriseraient directement l'apoptose par des modifications transcriptionnelles,
par l'induction de gènes de mort cellulaire ou par répression de gènes
indispensables à la survie cellulaire [ 2.24 , 2.32 ].

D Actions antiallergiques

La réaction allergique est une réaction inflammatoire et les modes d'action des
GC sont identiques à ceux vus précédemment. Les polynucléaires éosinophiles
sont très sensibles à l'action des GC, qui induisent une réduction de leur nombre,
et interfèrent avec la capacité de production des médiateurs cytotoxiques
(protéines basiques, peroxydase) ou des cytokines impliquées dans
l'éosinopoïèse et l'activation des éosinophiles [ 2.5 ].

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V Mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes

Un certain nombre de mécanismes moléculaires de résistance aux


glucocorticoïdes ont pu être mis en évidence, expliquant leur inefficacité
thérapeutique parfois rencontrée.

Certains d'entre eux impliquent directement le gène codant pour le GR, localisé
au niveau du chromosome 5. Ainsi, des mutations de ce gène, responsables du
très rare syndrome héréditaire de résistance aux glucocorticoïdes, ont pu être
mises en cause lors d'échecs du traitement de diverses maladies inflammatoires
ainsi que d'hémopathies malignes [ 2.2 , 2.14 ]. Ces mutations sont à l'origine
d'un certain nombre d'anomalies du GR (affinité réduite pour le cortisol,
diminution de son niveau d'expression, thermolabilité, liaison à l'ADN réduite). En
revanche, plusieurs polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) ont été décrits,
sans qu'il n'y ait jusqu'alors aucune preuve d'une quelconque incidence sur la
pharmacodynamie des GC [ 2.2 , 2.14 ].

D'autres mécanismes impliquant le gène du GR passeraient par l'expression de


diverses isoformes de ce dernier. L'isoforme majoritaire du récepteur aux
glucocorticoïdes, le GRα, constitue la cible physiologique (et donc
thérapeutique) des GC, contrairement à l'isoforme GRβ, qui ne les lie pas.
Cependant l'impact réel d'une surexpression de l'isoforme GRβ sur l'efficacité
des GC n'est pas encore clair, plusieurs études retrouvant des résultats
contradictoires [ 2.2 , 2.14 ]. Il existe en revanche différentes isoformes (GRγ,
GR-A) qui semblent avoir un rôle négatif sur l'effet des GC dans le traitement
des hémopathies malignes [ 2.14 ].

Plusieurs mécanismes de résistance aux GC ont été décrits dans diverses


maladies inflammatoires. Il a ainsi pu être décrit que l'IL-2, l'IL-4 et l'IL-13,
surexprimées chez les patients souffrant d'asthme corticorésistant, activent la
protéine p38, entraînant alors la phosphorylation du GR, le rendant inactif. Des
mécanismes similaires conduisant à une altération du GR sont résumés dans le
tableau 2.4 . Les autres mécanismes responsables d'une résistance aux GC
dans les maladies inflammatoires (tab. 2.4) comprennent une surexpression de
facteurs de transcription pro-inflammatoires, des anomalies de l'acétylation des
histones et une diminution de l'activité des lymphocytes T régulateurs. Le plus
connu est l'augmentation de l'expression du gène de multirésistance aux
médicaments (MDR-1), codant pour la glycoprotéine P (P-gp), responsable d'un
efflux des GC en dehors des cellules.

Finalement, il semble intéressant de rappeler qu'un certain nombre de situations


perturbant la pharmacocinétique des GC pourraient induire une résistance.
Parmi celles-ci, l'inhibition du cytochrome CYP3A4, intervenant dans le
métabolisme hépatique des GC, par divers médicaments (phénobarbital,
carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) mérite d'être mentionnée.

Tableau 2.4 Principaux mécanismes moléculaires de résistance aux GC dans


les maladies inflammatoires

Mécanisme Conséquences

Phosphorylation du GR par la kinase p38 Inactivation du GR


activée
par IL-2, IL-4 et IL-13

Phosphorylation du GR par la kinase JNK Inactivation du GR


activée
par les cytokines pro-inflammatoires (TNFα)
et les superantigènes bactériens

Diminution de l'expression de l'inhibiteur de Inactivation du GR


MAP kinase MKP1 conduisant à une
augmentation de p38

Nitrosylation du GR par NO suite à Inactivation du GR


l'activation de iNOS

Ubiquitinylation du GR Dégradation du GR par le


protéasome

Augmentation de l'expression de l'isoforme Inhibition de la translocation


GRβ nucléaire de l'isoforme GRα

Liaison du facteur de transcription AP-1 Inactivation du GR


suractivé par les cytokines pro-
inflammatoires

Défaut d'acétylation de la lysine 5 sur Absence d'effet


l'histone 4 transactivateur du GR

Diminution d'expression de la désacétylase Absence d'effet


HDAC2 transrépresseur du GR
Diminution de l'activité des Tregs Absence de sécrétion de la
cytokine anti-inflammatoire IL-
10

Augmentation de l'expression de la P-gp Efflux accru des GC hors des


cellules cibles

Augmentation de l'expression de MIF Inactivation du GR


conduisant à une inhibition de MKP1

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Conclusion

Les GC ont une action pléiotrope, avec des cibles multiples. Ils exercent leurs
effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs par des mécanismes d'action
génomiques et non génomiques. L'action génomique fait jouer un rôle majeur
au récepteur aux GC (GR), responsable d'une répression ou d'une activation
génique par l'intermédiaire de facteurs transcriptionnels (dont NF-κB) de gènes
codant pour les protéines de l'inflammation. Les mécanismes non génomiques
sont moins bien connus, et s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs
membranaires et l'inhibition de certaines voies de signalisation. De multiples
autres actions (cytokines pro-inflammatoires, molécules d'adhésion, PG,
leucotriènes, effet proapoptotique…) sont maintenant identifiées. La
pharmacogénétique par l'analyse de certains polymorphismes (MDR-1 codant
pour P-gp) pourrait aider à mieux comprendre les mécanismes de résistance
aux GC. La meilleure connaissance de ces cibles permettra peut-être le
développement du GC idéal, dit dissocié, à puissant effet anti-inflammatoire et
sans effets indésirables.

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Chapitre 3 Exposition de la Population Pédiatrique Aux Corticoïdes

Lamiae Grimaldi-Bensouda

Points essentiels

Les corticoïdes sont utilisés chez l'enfant dans de nombreuses maladies,


notamment inflammatoires, de façon chronique ou en cure courte. Notre
objectif est de tenter de rapporter les prévalences d'exposition de la population
pédiatrique aux corticoïdes, notamment inhalés et oraux.

En France, aucune étude ne rapporte globalement l'utilisation des corticoïdes


en pédiatrie. On estime que 21 000 enfants de 6 à 11 ans ont des symptômes
sévères d'asthme et que 75 % des enfants avec un mauvais contrôle de leur
asthme ne déclarent aucun traitement par corticoïdes inhalés, ce qui signifie
que 5 250 enfants de 6 à 11 ans ont un traitement par corticoïdes inhalés.

Dans d'autres pays occidentaux, les prévalences d'exposition aux corticoïdes


inhalés dans la population pédiatrique sont très variables (5 % en Écosse et 10 %
en Italie), mais les méthodologies d'estimation de la prévalence d'exposition ne
sont pas comparables entre les études.

Les indications des corticoïdes oraux sont, en général, des maladies de


prévalence beaucoup plus faible que celle de l'asthme chez l'enfant. Le plus
souvent, le recours au traitement par un corticoïde oral se fait en cure courte,
ce qui est loin des nombres d'enfants traités par corticoïdes dans l'asthme.

La première conclusion sur l'exposition de la population pédiatrique aux


corticoïdes est d'ordre méthodologique: il existe une grande hétérogénéité
dans les études publiées sur les prescriptions médicamenteuses dans cette
population, ce qui rend la comparaison des prévalences d'utilisation ou de
prescription entre pays ou entre pratiques très difficile.

La seconde conclusion est « clinico-épidémiologique »: parmi les corticoïdes, les


corticoïdes inhalés sont largement prescrits, quel que soit le pays ou la pratique,
chez l'enfant et l'adolescent. Les corticoïdes inhalés sont évidemment un
traitement très efficace de l'asthme de l'enfant et de l'adolescent, et finalement
leurs effets systémiques semblent rares, sont dosedépendants, et en règle
générale limités à des modifications biologiques. Ces observations imposent
néanmoins de définir pour chaque enfant la dose minimale efficace de
corticoïdes, et de rechercher si possible une épargne en corticoïdes en y
associant d'autres molécules.

Au 1er janvier 2004, l'INSEE (Institut national de la statistique et des études


économiques) recensait près de 12 millions d'enfants de moins de 16 ans, soit un
cinquième de la population en France métropolitaine. Malgré leur nombre
important, le recours aux soins des enfants a été peu étudié, qu'il s'agisse des
motifs du recours ou des prescriptions. Le manque d'information sur l'utilisation
des médicaments chez l'enfant est un problème de longue date, d'autant plus
important qu'il s'agit de médicaments potentiellement utilisés de long cours et
potentiellement source d'effets indésirables graves, tels les corticoïdes. Les
corticoïdes sont utilisés chez l'enfant dans de nombreuses maladies, notamment
inflammatoires, de façon chronique ou en cure courte. Notre objectif est de
tenter de rapporter, dans ce chapitre, les prévalences d'exposition de la
population pédiatrique aux corticoïdes. Deux difficultés particulières
caractérisent ce sujet: d'une part, les publications sont rares chez l'enfant,
d'autre part, leur utilisation des corticoïdes est d'une grande diversité, soit en
termes d'indications (asthme, arthrites juvéniles, maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin, eczéma…), soit en termes de voies d'administration ou
encore de caractéristiques d'utilisation (long cours ou cure courte, dose). Nous
allons nous concentrer d'une part sur les corticoïdes inhalés, et d'autre part sur
les corticoïdes oraux.

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I Exposition aux corticoïdes à usage local, en particulier inhalés

En France, aucune étude ne rapporte globalement l'utilisation des corticoïdes


en pédiatrie. Cependant, on observe que l'asthme, dont le traitement peut
nécessiter le recours aux corticoïdes inhalés, est la première maladie chronique
de l'enfant, avec une prévalence de 8 % à partir de 6 ans et une prévalence
chez le nourrisson inconnue en France mais probablement encore plus élevée,
puisque estimée à 25 % au Royaume-Uni [ 3.10 ]. Une enquête récente en
classe de CM2 [ 3.9 , 3.10 ], sous l'égide conjointe du ministère de l'Éducation
nationale et de la DREES, a montré que 0,4 % (intervalle de confiance: 0,2-0,6 %)
des enfants de CM2 déclaraient avoir au moins un réveil nocturne par semaine
lié à l'asthme, ce qui est un des critères d'asthme sévère. Appliqué à la
population française dans la tranche d'âge 6-11 ans, cela représenterait 21 000
enfants avec des symptômes sévères. Cette même enquête a montré que 75 %
des enfants avec un mauvais contrôle de leur asthme ne déclaraient aucun
traitement par corticoïdes inhalés. On estime donc à 25 % de 21 000, soit 5 250,
le nombre d'enfants qui ont un traitement par corticoïdes inhalés.

En Écosse, une étude dans 185 cabinets de médecine générale sur les 850
utilisant le système informatique national, entre le 1er novembre 1999 et le 31
octobre 2000, a identifié le nombre d'enfants asthmatiques ayant une
prescription chronique de corticoïdes inhalés et a permis d'en estimer la dose
quotidienne. Sur les 177 752 enfants enregistrés dans les 185 cabinets, 8 913 (5,1
%) recevaient une prescription de long cours d'un corticoïde inhalé. La
fourchette de dose quotidienne équivalente à la béclométasone est de 350-2
400 μg, 265-3 400 μg et 300-4 800 μg, pour les enfants de 0-4 ans, 5-11 ans et 12-
16 ans, respectivement. Les auteurs discutent sur la relation entre la dose
cumulée et les effets toxiques des corticoïdes de long cours: la plupart des
enfants asthmatiques atteignent une taille normale en recevant des doses
modérées de corticoïdes, en dépit d'une croissance rapportée moins rapide [
3.1 , 3.16 ]. Ils précisent que la dose totale de corticoïdes doit toujours être
calculée, ce d'autant lorsque deux corticoïdes différents sont envisagés chez un
même enfant, ce qui est une pratique anglosaxonne courante semble-t-il [ 3.11
].

En Italie, une étude a estimé la prévalence de la prescription


d'antiasthmatiques et évalué sa pertinence dans une population italienne de 24
407 enfants de moins de 18 ans ayant reçu au moins une dispensation de
prescription au cours de l'année 2003 [ 3.3 ]. Un antiasthmatique a été délivré à
6 594 (12 %) enfants et adolescents. Les corticoïdes inhalés étaient les
antiasthmatiques plus prescrits (83 %, soit 10 % des enfants), et le plus courant
était la béclométasone. La prévalence variait avec l'âge, les valeurs les plus
élevées étant retrouvées chez les enfants de 1 et 4 ans (24 et 21 %,
respectivement), et décroissait à 6 % chez les adolescents de 17 ans. Les enfants
étaient classés en utilisateurs occasionnels (1 boîte délivrée dans l'année), rares
(2 ou 3 boîtes délivrées dans l'année) et fréquents (4 boîtes ou plus délivrées
dans l'année), et représentaient respectivement 58 %, 29 % et 13 % de la
population traitée par un antiasthmatique. La probabilité pour un utilisateur
fréquent de recevoir une prescription de corticoïde systémique par rapport à un
utilisateur occasionnel était très augmentée (OR = 8,6). La probabilité pour un
utilisateur fréquent d'être admis à l'hôpital pour crise d'asthme par rapport à un
utilisateur occasionnel l'était également (OR = 6,8). Les auteurs indiquent que
cette prévalence de la prescription d'antiasthmatique est bien plus élevée que
la prévalence de la maladie, ce qui signifie que les antiasthmatiques sont «
surprescrits » en particulier pour les corticoïdes. Cela dit, la plupart des
corticoïdes étaient prescrits pour une période courte (1 boîte), ce qui suggère,
en l'absence de précision sur l'indication des prescriptions, qu'il ne s'agissait
peut-être pas d'asthme.

Ces prévalences d'exposition aux corticoïdes inhalés sont difficilement


comparables à celles de l'étude écossaise compte tenu des méthodologies
différentes et de la différence des données disponibles dans les deux bases de
données. On peut tenter d'estimer l'équivalent des 5,1 % d'enfants de moins de
17 ans recevant une prescription chronique d'un corticoïde inhalé à une
estimation comparable d'enfants en Italie, qui est de 1,3 % (0,83 × 0,12 × 0,13).
Ces différences de prévalence de prescriptions ne sont pas très étonnantes
compte tenu des multiples déterminants et facteurs de risque de l'asthme.

Une autre étude italienne avait pour objectif d'évaluer les motifs de
prescriptions médicamenteuses dans une population pédiatrique de 923 353
enfants de moins de 14 ans ayant reçu au moins une dispensation de
médicament dans la pharmacie de 22 unités pédiatriques différentes; 561 237
enfants (61 %) ont reçu au moins une prescription [ 3.6 ]. Les antibiotiques et les
antiasthmatiques arrivaient en tête des classes thérapeutiques les plus prescrites
chez l'enfant et représentaient 80 % des prescriptions. Après l'association
amoxicilline et acide clavulanique, la béclométasone inhalée était le 2e
médicament le plus prescrit (autant que l'amoxicilline seule).

En France, une enquête transversale chez 77 pédiatres de ville avait pour


objectif d'évaluer la prescription hors des termes de l'autorisation de mise sur le
marché du médicament (AMM) chez l'enfant de 15 ans et moins. L'analyse a
porté sur 989 enfants ayant reçu 2 522 prescriptions. Parmi les 33 % de
prescriptions hors AMM observés chez 56 % des enfants, les corticoïdes en
crème (Désonide®) arrivaient parmi les médicaments topiques les plus prescrits
hors AMM [ 3.5 ].

Enfin, une étude italienne très récente avait pour but d'évaluer le taux de
prescriptions de médicaments administrés par voie respiratoire chez les
pédiatres de ville et d'estimer le taux de prescriptions hors AMM pour l'âge et
l'indication [ 3.2 ]. Il s'agissait d'une étude de cohorte conduite dans la base de
données PEDIANET, entre 2002 et 2006. Quatre-vingt-dix pour cent des
médicaments administrés par voie respiratoire étaient représentés par onze
principes actifs différents. Les corticoïdes inhalés arrivaient en tête des agents
antiasthmatiques les plus prescrits, suivis par les bêta-2-mimétiques à courte
durée d'action. Les prescriptions étaient hors AMM pour l'âge dans 19 % des cas
et pour l'indication dans 56 % des cas.

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II Exposition aux corticoïdes systémiques

La littérature est plus pauvre quant à l'exposition aux corticoïdes oraux chez
l'enfant. Une cohorte américaine rétrospective décrit l'utilisation des corticoïdes
oraux parmi les enfants inclus à TennCare, un programme d'assurance
américaine du Tennessee. Des 400 724 enfants inclus dans TennCare sur l'année
1998, 29 362 (7,3 %) enfants ont reçu une prescription d'un corticoïde oral. Cette
prescription était plus courante chez les petits garçons et chez les enfants vivant
à la campagne que chez ceux vivant en ville. Chez 75 % des enfants ayant reçu
au moins une prescription de corticoïdes oraux, cette prescription était unique
sur l'année, alors que 1 319 (4,5 %) enfants ont reçu 4 prescriptions ou plus.
L'asthme était également l'indication la plus courante des corticoïdes oraux (16
%), alors que pour un enfant sur 5 (22 %) l'indication du corticoïde oral était
inconnue. Les auteurs ont conclu qu'un grand nombre d'enfants inclus dans
TennCare recevaient une prescription pour un corticoïde en 1998. Une étude
ayant pour objectif de mieux décrire l'exposition aux corticoïdes oraux et surtout
de décrire le suivi des enfants exposés et celui de potentiels effets indésirables à
long terme serait nécessaire [ 3.8 ].

Les indications des corticoïdes oraux sont, en général, des maladies de


prévalence beaucoup plus faible (de l'ordre de 1 à 10 pour 10 000, voire pour
100 000) que celle de l'asthme chez l'enfant, ce qui réduit considérablement le
nombre d'enfants traités par corticoïdes par rapport au nombre traité pour
l'asthme. De plus, le plus souvent, le recours au traitement par un corticoïde oral
se fait en cas de crise ou de poussée, et donc en cure courte. Une étude dans
la cohorte anglaise CAPS (Childhood Arthritis Prospective Study) d'arthrite
juvénile idiopathique, visant à décrire l'activité de la maladie chez l'enfant
durant la 1re année suivant la prise en charge par un pédiatre rhumatologue, a
inclus 740 enfants atteints d'une arthrite juvénile idiopathique dans les 5 hôpitaux
anglais de référence, avec une moyenne d'âge de 7,6 ans et 64 % de filles.
Durant la période d'étude, 85 % ont reçu un anti-inflammatoire non stéroïdien,
70 % un corticoïde en intraarticulaire, 47 % du méthotrexate et 27 % un
corticoïde systémique (oral ou intraveineux). Le nombre d'enfants recevant un
corticoïde reste, comme nous l'avons précédemment remarqué, faible par
rapport à l'exposition aux corticoïdes dans l'asthme [ 3.12 ]. Cependant, au sein
de cette « niche thérapeutique », la proportion d'enfants ayant recours au
moins une fois dans l'année à un corticoïde systémique est importante.
Une revue systématique de la littérature, visant à évaluer la prescription
médicamenteuse et ses motifs chez les enfants vus en ambulatoire, effectuée
dans Medline et Embase, a identifié 128 études dites « d'utilisation » publiées
entre 1994 et 2008 [ 3.7 ]. Parmi ces 128 études, 107 se focalisaient sur une
classe thérapeutique donnée, en particulier les psychotropes (49 études), les
antibiotiques (32 études), les antiasthmatiques (9 études), les médicaments «
over the counter » (5 études) et les anticonvulsivants (4 études). Les
antibiotiques étaient en général les médicaments les plus prescrits, représentant
de 20 à 33 % des prescriptions dispensées aux enfants, suivis par les
antiasthmatiques (sans différencier les corticoïdes des autres), de l'ordre de 10 à
25 % des prescriptions, et les analgésiques, de l'ordre de 10 à 16 % des
prescriptions [ 3.4 , 3.6 , 3.13 , 3,14 , 3.15 , 3.17 ].

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Conclusion

La conclusion sur l'exposition de la population pédiatrique aux corticoïdes est


double. La première est d'ordre méthodologique: il existe une grande
hétérogénéité dans les études publiées sur les prescriptions médicamenteuses
dans cette population, ce qui rend la comparaison des prévalences d'utilisation
ou de prescription entre pays ou entre pratiques très difficile. La plupart de ces
études utilisent des bases de données où ne sont le plus souvent pas
documentés les motifs de prescription. Enfin, les études ont le plus souvent
regroupé les médicaments en classes thérapeutiques et non
pharmacologiques, ce qui rend difficile la distinction des corticoïdes en termes
de prévalence de leur prescription ou de leur utilisation. Nous ne pouvons que
regretter qu'il n'y ait pas d'études d'utilisation des corticoïdes en France malgré
l'existence de la Caisse Nationale d'Assurance Maladie qui prend en charge la
quasi-totalité des enfants.

La seconde conclusion est d'ordre « clinicoépidémiologique »: parmi les


corticoïdes, les corticoïdes inhalés sont les plus prescrits et même largement
prescrits, quel que soit le pays ou la pratique, chez l'enfant et l'adolescent. Les
corticoïdes inhalés restent évidemment un traitement très efficace de l'asthme
de l'enfant et de l'adolescent; et finalement leurs effets systémiques semblent
rares, sont dose-dépendants et en règle générale limités à des modifications
biologiques. Ces observations imposent néanmoins de définir pour chaque
enfant la dose minimale efficace de corticoïdes, et de rechercher si possible
une épargne en corticoïdes en y associant d'autres molécules.

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Chapitre 4 Dosages de Corticoïdes: Possibilités et Indications

Vincent Jullien

Points essentiels

Le dosage des corticoïdes n'est actuellement pas recommandé en pratique


clinique.

De tels dosages pourraient néanmoins être un outil intéressant pour


l'amélioration des traitements, étant donné l'importante variabilité
pharmacocinétique interindividuelle, les risques d'interactions
médicamenteuses, la relation entre les concentrations et certains des effets,
qu'ils soient thérapeutiques ou indésirables, et les problèmes d'observance.

L'activité de suivi thérapeutique pharmacologique consiste en la mesure des


concentrations plasmatiques des médicaments afin d'en individualiser les
posologies. Elle se justifie si les doses administrées risquent de ne pas être
optimales vis-à-vis de l'efficacité clinique du traitement ou, au contraire, d'être à
l'origine de surdosages pouvant entraîner des effets indésirables. Ces risques
sont en général associés à des médicaments à faible index thérapeutique pour
lesquels une relation concentration/efficacité ou concentration/toxicité a été
établie. Le suivi thérapeutique pharmacologique se justifie d'autant mieux que
les paramètres pharmacocinétiques, et donc l'exposition au traitement, sont très
variables d'un patient à l'autre. Si ces conditions sont réunies, le suivi
thérapeutique pharmacologique consiste à modifier si nécessaire la posologie
de sorte que la concentration plasmatique se trouve comprise dans un
intervalle de valeurs pour lequel la probabilité d'obtenir l'efficacité maximale est
élevée tandis que celle d'observer des effets indésirables est la plus faible
possible. Les corticoïdes, lorsque leur mode d'administration entraîne une
exposition systémique, seraient en théorie de bons candidats au suivi
thérapeutique pharmacologique en raison des maladies souvent graves pour
lesquelles ils sont prescrits, ainsi que des nombreux effets indésirables dont ils
peuvent être responsables. Néanmoins, il n'y a à ce jour aucune
recommandation quantà la mesure des concentrations plasmatiques et à
l'individualisationdes posologies des corticoïdes. Dans un tel contexte, il convient
de savoir si cette absence de recommandation s'explique par l'inutilité
scientifiquement démontrée d'individualiser les doses, ou si elle reflète un
manque de connaissance sur la pharmacologie clinique de cette classe
thérapeutique.

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I Aspects analytiques

Les problèmes de sensibilité liés aux faibles concentrations retrouvées, ou


d'interférence avec les métabolites sont maintenant résolus grâce à la
spectrométrie de masse en tandem. Ce mode de détection est désormais très
majoritairement utilisé et permet la quantification des corticoïdes à partir de
faibles volumes de plasma (de 100 à 500 μL), ce qui permet la réalisation des
dosages plasmatiques de corticoïdes chez l'enfant. Les méthodes d'extraction
utilisées sont variées et peuvent consister en une simple déprotéinisation, une
extraction liquide/liquide à l'aide de solvants organiques ou une extraction
solide/liquide sur cartouche précédée ou non d'une déprotéinisation [ 4.3 , 4.6
, 4.10 , 4.21 ]. Le dosage des corticoïdes n'est donc plus un écueil
méthodologique.

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II Aspects pharmacocinétiques

Plusieurs études réalisées chez l'enfant ont montré une importante variabilité
interindividuelle des concentrations de glucocorticoïdes pour des doses
rapportées au poids similaires. Des différences de l'aire sous la courbe (AUC) de
méthylprednisolone de 400 % ont ainsi été décrites chez 16 enfants transplantés
âgés de 5 à 18 ans [ 4.19 ]. De même, chez 6 enfants âgés de 12 à 20 ans
atteints de dermatomyosite et recevant successivement 50 mg/m2 de
prednisolone per os et de méthylprednisolone par voie IV, les coefficients de
variation interindividuels des concentrations maximales étaient de 76 % pour la
voie orale et de 27 % pour la voie IV, tandis que le coefficient de variation de la
demi-vie d'élimination par voie IV était de 35 % [ 4.17 ], et ce alors que la
normalisation des doses de prednisolone en fonction de la surface corporelle
est censée considérablement réduire les différences de concentrations entre les
enfants [ 4.15 ]. Une importante variabilité pharmacocinétique a également
été rapportée pour le budésonide chez des enfants atteints de maladie de
Crohn, avec des coefficients de variation de 60 % pour l'AUC [ 4.7 ]. A cette
variabilité métabolique peuvent s'ajouter des problèmes d'interactions
médicamenteuses. La clairance des corticoïdes est en effet augmentée, parfois
d'un facteur 4 ou 5 en cas d'association avec des molécules inductrices comme
le phénobarbital, la carbamazépine ou la rifampicine. Inversement, la clairance
peut être diminuée d'un facteur 2-3 en cas d'association avec des inhibiteurs du
cytochrome P450 3A4, tels les antifongiques azolés ou les macrolides [ 4.4 ]. Une
interaction encore plus importante peut être attendue en cas d'association
avec des inhibiteurs de la protéase du VIH « boostés » par du ritonavir. Des
ajustements posologiques guidés par des dosages plasmatiques pourraient être
utiles pour compenser ces différentes interactions.

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III Aspects pharmacodynamiques

Plusieurs études ont montré qu'il existe une relation entre la pharmacocinétique
et la pharmacodynamie des corticoïdes. Dans certains cas, cette relation a fait
l'objet d'une modélisation mathématique et il a été montré qu'elle obéit à des
modèles dits « indirects », qui traduisent le mécanisme d'action complexe de
ces molécules [ 4.14 ]. De tels modèles ont ainsi été développés chez l'adulte
pour le triamcinolone vis-à-vis de la résolution de l'œdème maculaire [ 4.1 ], la
prolifération lymphocytaire et la diminution de la sécrétion de cortisol [ 4.16 ].
L'influence des concentrations de prednisolone ou de dexaméthasone sur la
prolifération lymphocytaire, le métabolisme osseux, ou le blocage de l'axe
hypothalamo-hypophysaire a de façon similaire été modélisée [ 4.8 , 4.13 ]. Il
en a été de même pour le blocage de l'axe hypothalamo-hypophysaire
secondaire à l'administration de fluticasone, budésonide et mométasone par
voie inhalée [ 4.12 , 4.20 ]. Des différences pharmacocinétiques pour la
méthylprednisolone ont également été démontrées entre des patients adultes
ayant bénéficié d'une greffe rénale selon qu'ils présentaient ou non un épisode
de rejet [ 4.11 ].

Des études réalisées spécifiquement chez l'enfant transplanté rénal ou


hépatique ont montré une corrélation entre l'AUC de méthylprednisolone et le
retard de croissance, la prise de poids ainsi que l'inhibition de la sécrétion de
cortisol [ 4.18 , 4.19 ]. Néanmoins, la relation entre les concentrations de
prednisolone ou de méthylprednisolone et le retard de croissance chez l'enfant
transplanté n'a pu être mise en évidence dans une troisième étude [ 4.2 ]. Il est
cependant raisonnable de penser que de telles relations existent puisqu'elles
ont également été retrouvées pour les corticoïdes inhalés dans le cadre du
traitement de l'asthme [ 4.5 ]. Inversement, il n'a pas été retrouvé de différence
pharmacocinétique pour la prednisolone et la méthylprednisolone dans le
traitement du syndrome néphrotique chez l'enfant entre les phases actives et les
phases de rémission [ 4.9 ].

Les dosages de corticoïdes pourraient être appliqués aussi à l'étude de la


compliance (ou adhésion) au traitement. Les cliniciens sont en effet amenés à
prendre en charge des enfants atteints de maladies chroniques traités par
corticothérapie et chez lesquels un échec initial ou une rechute font mettre en
doute la compliance au traitement, particulièrement chez les adolescents qui
ont très peur des effets indésirables. Dans cette situation de doute, plutôt que
d'intensifier le traitement en prescrivant des molécules plus toxiques
(méthotrexate, cyclophosphamide, anticorps anti-TNF), il serait intéressant de
réaliser au préalable un dosage des corticoïdes. Certes, la présence des signes
cliniques d'imprégnation cortisonique permet en première intention d'évaluer la
compliance, mais ces signes n'apparaissent pas toujours, ou pas d'emblée et, à
l'inverse, ils peuvent être présents avec des prises irrégulières (tous les 2 ou 3
jours…) alors que le traitement est prescrit en continu.

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Conclusion

Le suivi thérapeutique pharmacologique des corticoïdes n'a pas fait l'objet de


recommandations officielles. Cependant, plusieurs facteurs sont en faveur de la
réalisation d'un tel suivi: ces molécules sont en effet caractérisées par une
variabilité pharmacocinétique interindividuelle importante, font l'objet
d'interactions médicamenteuses, et obéissent à des modèles
pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques qui expliquent, au moins en
partie, la variabilité de l'effet par les différences d'exposition. Il faut cependant
noter qu'à l'heure actuelle peu de relations concentration/effet ont été
étudiées chez l'enfant. De plus, lorsque ces relations ont été démontrées,
aucune zone de concentration cible n'a été définie, ce qui rendrait
actuellement hasardeuse l'interprétation d'un résultat de dosage. De
nombreuses études sont donc nécessaires pour permettre à l'avenir
l'optimisation individualisée de la corticothérapie en pédiatrie.

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Chapitre 5 Comment Prescrire Les Corticoïdes Systémiques?

Brigitte Bader-Meunier

Points essentiels

Les indications de la corticothérapie sont nombreuses chez l'enfant, tant dans


des maladies aiguës que chroniques. Les modalités thérapeutiques varient en
fonction de l'indication. Les cures courtes sont usuellement utilisées dans les
maladies aiguës, les cures longues dans les maladies chroniques, et une forte
dose par voie intraveineuse (« bolus ») dans les deux situations.

La durée de la corticothérapie et les posologies utilisées sont généralement


empiriques car il n'existe quasiment pas d'études contrôlées dans ce domaine.
L'existence de nombreux effets secondaires impose de respecter strictement les
indications et de rechercher les plus faibles doses et durées de traitement
nécessaires.

Les indications de la corticothérapie sont nombreuses chez l'enfant, tant dans


des maladies aiguës que chroniques. En fonction de l'indication, la prescription
repose sur des cures courtes, des cures longues ou des bolus. Les principales
indications et modalités thérapeutiques ainsi que les effets secondaires seront
exposés dans ce chapitre.

Retour au début

I Cures courtes (en dehors des bolus)

Une cure courte de corticoïdes correspond à un traitement de moins de 10 jours


et vise à utiliser l'effet anti-inflammatoire des corticoïdes à doses élevées [ 5.1 ].
Ces cures sont principalement utilisées:

 en urgence: diminution d'une inflammation laryngée ou bronchique


responsable de dyspnée aiguë (laryngite aiguë sousglottique, crise
d'asthme sévère réfractaire aux médicaments administrés par inhalation,
réactions allergiques sévères, notamment). Dans ces cas, l'efficacité de la
corticothérapie repose sur sa précocité. Les traitements courts permettent
une réduction à long terme des doses cumulées de corticoïdes à
condition de ne pas être trop souvent répétés, et une réduction de leurs
effets secondaires, notamment sur la croissance;
 dans certaines maladies inflammatoires et/ou auto-immunes: purpura
rhumatoïde (atteinte digestive, articulaire, neurologique, pulmonaire…),
maladie de Kawasaki résistant aux perfusions d'immunoglobulines,
purpura thrombopénique aigu (voirchapitres 24et25).

La corticothérapie est administrée le plus souvent par voie orale, d'emblée à


dose élevée sans décroissance ultérieure le plus souvent (sauf dans le purpura
rhumatoïde, et dans certains cas de pathologies inflammatoires dans lesquelles
l'arrêt du traitement n'est pas codifié). Elle repose essentiellement sur la
prednisone et la prednisolone à doses variables selon les indications,
généralement de 2 à 4 mg/kg/j. La méthylprednisolone ou la dexaméthasone
peuvent être utilisées par voie intraveineuse directe en cas d'impossibilité
Chapitre 6 Corticoïdes Inhalés

Jean-Christophe Dubus

Marion David

Points essentiels

La voie inhalée a comme intérêt premier de permettre l'obtention d'une action


médicamenteuse locale importante, tout en minorant les effets secondaires
d'un traitement. Son efficacité dépend principalement de la quantité de
principe actif délivrée aux voies aériennes, et donc de l'aérosol
médicamenteux, du dispositif d'inhalation lui-même et de sa réalisation
technique, mais aussi de particularités anatomiques propres au patient, et donc
des contraintes physiologiques liées à l'âge pédiatrique ou à la maladie à
traiter.

Différents corticoïdes sont disponibles pour ce mode d'administration:


dipropionate de béclométasone, budésonide, propionate de fluticasone, pour
ceux commercialisés en France, mais aussi ciclésonide, flunisolide ou
triamcinolone. Chaque corticoïde inhalé, qu'il soit « traditionnel » ou « ultrafin »,
possède des particularités. En effet, en matière de voie inhalée, le temps de
rétention pulmonaire et l'affinité pour les récepteurs aux glucocorticoïdes sont
particulièrement importants à considérer. De même, la biodisponibilité du
corticoïde peut conditionner le choix du principe actif et de son dispositif
d'inhalation. Un rappel sur les 3 dispositifs d'inhalation utilisables (aérosol-doseur
pressurisé avec ou sans chambre d'inhalation, inhalateur de poudre sèche et
nébuliseur) est proposé, en insistant sur les possibilités d'utilisation selon l'âge du
patient.

Les indications de la corticothérapie inhalée dans les différentes maladies


respiratoires que sont l'asthme, la dilatation de bronches, la mucoviscidose, la
dysplasie bronchopulmonaire, la bronchiolite aiguë du nourrisson, le syndrome
d'apnée du sommeil, la toux ou encore les pathologies ORL sont discutées.
Actuellement, un niveau de preuves suffisant n'est obtenu que pour la laryngite
aiguë et pour l'asthme. C'est dans l'asthme que l'intérêt de ce type de
traitement a été le mieux étudié. Les critères d'instauration d'une
corticothérapie inhalée, le choix du principe actif et du dispositif d'inhalation, les
posologies selon le principe actif, la prescription en une ou deux prises
quotidiennes, la surveillance des effets secondaires, la conduite de la
décroissance une fois les symptômes contrôlés sont détaillés dans ce chapitre.

Les corticoïdes inhalés sont de puissants anti-inflammatoires. En raison du mode


particulier de délivrance qu'est la voie inhalée, ils sont essentiellement proposés
dans les maladies respiratoires au sens large, que celles-ci concernent la sphère
ORL ou les voies aériennes inférieures. Le but recherché est toujours le même:
obtenir un effet local optimal avec une limitation du passage systémique du
médicament, et donc a priori une diminution des effets indésirables systémiques.

Retour au début

I Quand prescrire et ne pas prescrire un corticoïde inhalé?


Si les corticoïdes inhalés sont la pierre angulaire du traitement de fond de
l'asthme, ils restent d'indication plus délicate dans la mucoviscidose, la dysplasie
bronchopulmonaire, le syndrome d'apnée du sommeil, la bronchiolite
constrictive (anciennement « oblitérante »), la sarcoïdose… Ils n'ont
actuellement pas fait preuve d'efficacité dans d'autres maladies comme la
bronchiolite aiguë du nourrisson, la bronchite aiguë ou la dilatation des
bronches. Ils sont en revanche très utiles en cas de laryngite aiguë.

A Corticoïdes inhalés et asthme de l'enfant

L'asthme est la maladie par excellence où l'intérêt de la corticothérapie inhalée


a été démontré. L'effet de ce traitement sur la mortalité par asthme, sur les
symptômes d'asthme et sur la fonction respiratoire est largement prouvé [ 6.1 ,
6.50 ]. Il est en revanche moins évident que la corticothérapie inhalée puisse
influencer l'histoire naturelle de l'asthme [ 6.27 ]. De même, l'efficacité des
corticoïdes inhalés semble moindre chez l'enfant d'âge préscolaire, où les
exacerbations d'asthme sont volontiers viro-induites et où l'inflammation est
principalement constituée de polynucléaires neutrophiles [ 6.10 , 6.20 ], les
meilleures indications à ces âges étant représentées par les enfants
symptomatiques ayant un asthme grave (antécédent de consultation aux
urgences hospitalières ou hospitalisation pour exacerbation) et ceux ayant une
sensibilisation à un aéroallergène [ 6.5 ].

Toutes les recommandations d'experts [ 6.9 , 6.25 , 6.29 , 6.38 , 6.40 , 6.41 ]
proposent la corticothérapie inhalée en première intention, quel que soit l'âge
de l'enfant, dès le stade d'asthme persistant léger (tab. 6.1). La dose de
corticoïdes inhalés doit toujours correspondre au stade de sévérité de l'asthme,
mais l'analyse des courbes doses/réponses montre que l'essentiel des effets
bénéfiques des corticoïdes inhalés est obtenu à des doses de 100, 200, voire 400
μg/j. Au-delà, quelques bénéfices fonctionnels peuvent se voir, notamment
dans l'asthme induit par l'effort, mais la possibilité d'effets secondaires augmente
considérablement. Dans tous les cas, le but du traitement prophylactique est de
supprimer toute manifestation asthmatique, avec l'obtention d'une normalité de
l'exploration fonctionnelle respiratoire chez l'enfant en âge de permettre sa
réalisation. Il est important de rappeler aux patients et à leur famille que l'effet
du traitement est décalé par rapport aux premières prises médicamenteuses de
2 à 3 semaines, et que la durée minimale permettant de juger de l'efficacité du
traitement est de 2 à 3 mois. Un mauvais contrôle doit conduire à s'interroger sur
le diagnostic d'asthme et la technique d'inhalation, avant d'envisager d'autres
options thérapeutiques car, aux posologies actuellement recommandées (tab.
6.2), les corticoïdes inhalés permettent un contrôle de la grande majorité des
asthmes de l'enfant. Cependant, des adaptations sont parfois nécessaires,
fondées alors sur la clinique (nombre d'épisodes, gêne à l'effort, gêne
nocturne…) et l'existence ou non d'un syndrome obstructif. Par exemple, un
échappement à une corticothérapie inhalée à faible dose fait discuter
l'adjonction d'un bêta-2 agoniste de longue durée d'action, ou le passage à
une posologie moyenne ou forte du corticoïde inhalé. L'échappement à un
traitement combiné (comprenant un bêta-2 agoniste de longue durée d'action
et un corticoïde dans le même dispositif d'inhalation), avec des doses faibles de
corticoïdes, fait discuter l'adjonction d'un antileucotriène ou l'augmentation des
doses de corticoïdes. Un contrôle de l'asthme pendant 3 mois avec une
fonction respiratoire normale permet ensuite d'envisager une décroissance
thérapeutique.

Tableau 6.1 Critères minimaux d'instauration d'une corticothérapie inhalée


dans l'asthme de l'enfant [

Nourrisson

1. Traitement symptomatique plus de 2 fois par semaine

2. Ou exacerbations graves de sifflements au moins toutes


les 6 semaines

3. Ou plus de 3 épisodes de sibilants par an affectant


le sommeil + 1 facteur de risque (asthme familial,
dermatite atopique, sifflements en dehors des infections
ou éosinophilie sanguine)

Enfant

1. Symptômes entre 1 fois par semaine et 1 fois par jour…

2. Ou exacerbations gênant les activités et le sommeil…

3. Ou symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois……avec un VEMS


normal ou peu altéré, ou une variation nycthémérale du débit
expiratoire de pointe entre 20 et 30 %

En dehors du traitement préventif, une pratique assez fréquente consiste à


proposer une corticothérapie inhalée de quelques jours au moment d'une
exacerbation aiguë d'asthme. Des données récentes montrent le faible niveau
de preuve d'une telle pratique et son éventuelle dangerosité. Ainsi, chez le
jeune enfant ayant une exacerbation d'asthme viro-induite, un traitement
précoce par fortes doses de propionate de fluticasone pendant 10 jours
diminue certes les besoins en corticoïdes oraux par rapport au placebo, mais
entraîne un effet négatif sur la croissance staturopondérale, ne permettant pas
de recommander cette pratique [ 6.20 ]. De même, la prescription de
corticoïdes inhalés lors d'exacerbation aiguë d'asthme se présentant aux
urgences hospitalières, en ajout à un traitement standard par bêta-2 agonistes
de courte durée d'action, pendant quelques jours et à fortes doses, ne semble
pas pouvoir se substituer à une corticothérapie systémique et n'entraîne pas de
bénéfice supplémentaire lors d'association à cette corticothérapie systémique [
6.22 ].

Tableau 6.2 Posologies des corticoïdes inhalés dans l'asthme de l'enfant [

Doses en μg/j

Faibles à Fortes Maximales


moyennes

Aérosol-doseur et inhalateur de poudre

Béclométasone « classique » 250-500 > 500 1000

Budésonide 200-400 > 400 800

Béclométasone « ultrafine » et 100-200 > 200 400


fluticasone

Nébuliseur

Béclométasone 800-1 600

Budésonide 1 000-2 000

B Corticoïdes inhalés et mucoviscidose

L'emploi des corticoïdes inhalés est décevant dans la mucoviscidose. Malgré un


rationnel séduisant fondé sur leur effet anti-inflammatoire et de nombreuses
études (dont au moins 10 essais randomisés contre placebo), aucun effet
préventif sur la dégradation respiratoire n'a pu être mis en évidence [ 6.7 ]. De
plus, un essai contrôlé a démontré qu'un sevrage des corticoïdes inhalés, chez
des patients de plus de 6 ans traités depuis au moins 3 mois, était tout à fait
possible dans l'immense majorité des cas sans aucun risque [6.6]. Cependant,
le débat vient d'être relancé par une étude rétrospective récente, menée chez
2 978 patients âgés de 6 à 17 ans, dont les données étaient colligées de façon
prospective entre 1994 et 2004, qui montre que la corticothérapie inhalée
ralentit le déclin du VEMS (- 1,52 % par an avant traitement versus – 0,44 % par
an après; p = 0,002), mais entraîne un ralentissement de la croissance staturale
et une utilisation accrue d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux [ 6.45 ]. En
pratique, il semble malgré tout logique d'utiliser les corticoïdes inhalés lors de
manifestations asthmatiques associées à la mucoviscidose. Aucune étude n'a
été menée avec les formes combinées de corticoïdes et bêta-2-mimétiques de
longue durée d'action.

C Corticoïdes inhalés et dysplasie bronchopulmonaire

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est une maladie décrite initialement à la


fin des années 1960 comme la principale séquelle respiratoire des grands
prématurés, avec persistance d'une oxygénodépendance à 28 jours de vie ou
au terme corrigé de 36 semaines d'aménorrhée. Elle se définit actuellement
plutôt comme l'impossibilité de maintenir, pendant au moins 30 minutes, une
saturation pulsée en oxygène au-dessus de 90 % en air ambiant à l'âge de 36
semaines d'aménorrhée [ 6.54 ]. Le développement d'une inflammation des
voies aériennes ou du poumon distal contribue très significativement au
développement d'une DBP [ 6.49 ]. Si l'effet d'une corticothérapie systémique
dans cette situation a bien été démontré, celui d'une corticothérapie inhalée
est beaucoup moins net. Les corticoïdes inhalés ne permettent pas de prévenir
la survenue d'une DBP. En revanche, ils diminuent la durée de ventilation
mécanique et réduisent la nécessité ultérieure d'une corticothérapie systémique
[ 6.36 , 6.48 ]. Il est cependant possible que l'obtention d'un dépôt pulmonaire
particulièrement médiocre (souvent inférieur à 1 % de la dose administrée), liée
à certaines contraintes physiologiques et techniques (étroitesse des voies
aériennes des prématurés, paramètres ventilatoires particuliers, petite taille de
sonde d'intubation, déperdition médicamenteuse importante lors
d'administration dans un circuit de ventilateur…), soit l'obstacle majeur à la mise
en évidence d'un effet positif des corticoïdes inhalés [ 6.18 ]. Cependant, dans
cette population d'enfants, une grande prudence d'utilisation est de mise en
raison des effets secondaires majeurs possibles (voirchapitre 20).

D Corticoïdes inhalés et syndrome d'apnée du sommeil

Même si le traitement en est le plus souvent chirurgical ou nécessite parfois la


mise en place d'une ventilation en pression positive continue, la mise en
évidence de phénomènes inflammatoires locaux et systémiques chez des
enfants atteints de syndrome d'apnée du sommeil a fait proposer l'utilisation de
corticoïdes inhalés [ 6.44 ]. Ainsi, le propionate de fluticasone, délivré par voie
nasale pendant 6 semaines, réduit de façon significative l'index d'apnée-
hypopnée (IAH). Il a été montré que le budésonide permettait une diminution
du nombre d'événements respiratoires, de l'importance du ronflement, de la
taille des végétations adénoïdes et même de l'énurésie associée au syndrome
d'apnée du sommeil. Chez des enfants ayant un IAH entre 1 et 5 (syndrome
d'apnée léger), le budésonide, associé aux antileucotriènes, améliore le tracé
polysomnographique [ 6.33 ].

E Corticoïdes inhalés et bronchiolite aiguë du nourrisson

Malgré une non-recommandation émanant de la conférence de consensus


française et de l'Académie américaine de pédiatrie, la corticothérapie inhalée
reste fréquemment prescrite en médecine libérale (40 % des cas de bronchiolite
aiguë modérée dans une étude récente, sans changement d'habitude entre
2003 et 2008 [ 6.11 ]). La bronchiolite aiguë du nourrisson est certes une
affection inflammatoire bronchique, mais l'intérêt de la corticothérapie, quel
que soit son mode d'administration, n'a pas été clairement démontré. Plusieurs
mécanismes pourraient expliquer cela: inflammation à polynucléaires
neutrophiles dont l'apoptose est ralentie par les corticoïdes, efficacité variable
selon le virus causal, faible impact sur la charge virale [ 6.39 ]. En prévention des
rechutes, la corticothérapie inhalée ne fait pas preuve d'une plus grande
efficacité, comme le souligne une méta-analyse récente [ 6.8 ]. Cela est aussi
vrai avec les nouveaux corticoïdes « ultrafins » [ 6.23 ]. De plus, une telle
prescription induit des effets secondaires sur la croissance de ces jeunes enfants
[ 6.20 ].

F Corticoïdes inhalés et autres infections respiratoires basses aiguës (bronchite,


trachéite, pneumonie)

Aucune étude n'a démontré, à notre connaissance, l'intérêt de la


corticothérapie inhalée dans de telles situations.
G Corticoïdes inhalés et toux chronique

Seules deux études pédiatriques contre placebo, menées chez des enfants de
plus de 2 ans, l'une avec 400 μg/j de dipropionate de béclométasone, l'autre
avec 2 mg/j pendant 3 jours puis 1 mg/j pendant 11 jours de propionate de
fluticasone, ont été retenues dans une méta-analyse récente [ 6.51 ]. Dans les 2
études, les corticoïdes étaient administrés par aérosol-doseur couplé à une
chambre d'inhalation. Une amélioration de la toux nocturne persistante à 15
jours n'a été notée que lors d'utilisation de fortes doses de fluticasone.
Cependant, une amélioration significative des symptômes, quoique de moindre
amplitude, était aussi notée dans le groupe placebo. La prescription de
corticoïdes inhalés dans la toux chronique de l'enfant doit donc être
particulièrement documentée et réfléchie, mettant en balance l'effet clinique
modéré attendu et le risque d'effets secondaires aux fortes posologies
proposées.

H Corticoïdes inhalés et dilatation de bronches

Aucune étude pédiatrique sur le sujet n'est retrouvée. Les études chez l'adulte
(n = 6) montrent qu'un traitement de 6 mois avec de fortes doses de corticoïdes
inhalés (2 g/j d'équivalent budésonide) améliore significativement la fonction
respiratoire, la qualité de vie et le volume des expectorations des patients
traités. Cependant, lorsque seules les études contrôlées avec placebo sont
analysées, aucune différence significative n'est retrouvée quel que soit le
paramètre étudié. La seule étude sur le long terme n'est pas concluante non
plus. Au total, aucune recommandation ne peut être donnée, faute d'études [
6.32 ].

I Corticoïdes inhalés et bronchiolite constrictive ou « oblitérante »

Il s'agit le plus souvent d'une pathologie postinfectieuse ou post-transplantation,


histologiquement définie par la présence d'un tissu de granulation au niveau
des petites voies aériennes et/ou la destruction des petites voies aériennes par
un tissu fibreux. Les corticoïdes inhalés sont prescrits sans preuve dans cette
indication pour tenter de limiter le processus inflammatoire sous-jacent [ 6.35 ].

J Corticoïdes inhalés et sarcoïdose

Comme dans toute pathologie pulmonaire interstitielle, les corticoïdes sont


facilement utilisés. Cependant, les corticoïdes inhalés ne semblent avoir été
proposés dans la sarcoïdose que comme traitement d'entretien.
Malheureusement, il s'agissait d'une étude non contrôlée et sans impact du
traitement sur les rechutes [ 6.34 ].

K Corticoïdes inhalés et pathologies ORL aiguës (laryngite et sinusite)

La laryngite aiguë virale est la première cause d'obstruction aiguë des voies
aériennes supérieures entre 6 mois et 6 ans. Son traitement de référence est la
dexaméthasone par voie systémique. Cependant, l'utilisation de budésonide
par voie nébulisée s'est avérée tout aussi efficace chez des enfants consultant
aux urgences, avec réduction significative du score de dyspnée à 5 heures et
diminution du risque d'hospitalisation [ 6.26 ]. Un effet équivalent à celui de la
dexaméthasone a été confirmé dans une méta-analyse récente [ 6.47 ]. En
revanche, l'ajout du budésonide nébulisé à une prise orale de dexaméthasone
n'entraîne aucun effet supplémentaire [ 6.24 ].

Dans les sinusites aiguës, la corticothérapie inhalée, en nébulisation, est


largement proposée par les ORL et les pédiatres [ 6.13 ], en association avec le
traitement antibiocorticoïde par voie générale, mais il s'agit là de
recommandations d'experts [ 6.52 ].

Retour au début

II Comment choisir un corticoïde inhalé?

A Notions générales sur les traitements inhalés

Administrer un traitement par voie inhalée consiste à délivrer un aérosol


médicamenteux, c'est-à-dire un brouillard de fines particules contenant un
principe actif, le plus souvent en suspension stable dans un gaz, aux voies
aériennes. La réponse à un traitement inhalé dépend de son dépôt au niveau
du site à traiter [ 6.19 ]. L'impaction par inertie est le principal mécanisme
responsable de ce dépôt. Il affecte surtout les particules de grande taille et
survient principalement lors de modification brutale de la direction du flux
aérien, prédominant au niveau de l'oropharynx et des conduits aériens
proximaux. L'impaction augmente lors d'obstruction bronchique ou de débits
inspiratoires élevés. La sédimentation par gravitation concerne les particules de
0,5 à 5 μm et les petites voies aériennes (bronches du 6e au 17e ordre jusqu'aux
alvéoles). Une apnée ou une respiration calme et à basse fréquence favorisent
ce mode de dépôt. D'autres mécanismes de dépôt – diffusion par mouvement
brownien (pour les particules de diamètre inférieur à 0,5 μm), interception (liée
aux forces électrostatiques), diffusophorèse et thermophorèse (diffusion par
gradient de concentration gazeuse ou de forte chaleur) – jouent un rôle plus
accessoire.

Les caractéristiques de l'aérosol sont primordiales pour le site de dépôt dans les
voies aériennes. Classiquement, les particules de plus de 5 μm s'impactent en
grande partie au niveau ORL. Un aérosol dit « thérapeutique », avec dépôt
pulmonaire satisfaisant, doit avoir un diamètre aérodynamique massique
médian (MMAD) de l'ordre de 3 μm, c'est-à-dire avoir une masse divisée en 2
parties égales de part et d'autre de 3 μm. Chez un nourrisson ou un jeune
enfant, le MMAD doit idéalement être inférieur à 2,4 μm. Pour cibler des zones
respiratoires plus distales, le MMAD doit être aux alentours de 1 μm.
Actuellement, 2 types de corticoïdes inhalés sont disponibles: les corticoïdes «
classiques » de MMAD aux alentours de 3 à 4 μm et les corticoïdes dits « ultrafins
» de MMAD aux alentours de 1 μm. Les corticoïdes ultrafins permettent a priori
de mieux cibler les petites voies aériennes. Ils autorisent également une
technique d'inhalation différente, ou moins contraignante, avec moindre
sensibilité à la profondeur de l'inhalation lors d'administration avec un aérosol-
doseur [ 6.53 ] et possibilité d'inhalation à partir d'une seule inspiration suivie
d'une apnée lors d'administration par chambre d'inhalation [ 6.46 ].

De nombreux facteurs liés au patient (âge, sexe, morphologie de la sphère ORL,


degré d'obstruction bronchique…) influencent le dépôt pulmonaire. Ces
facteurs sont prépondérants chez l'enfant, expliquant un dépôt pulmonaire
globalement plus faible que chez l'adulte. La technique d'utilisation du dispositif
d'inhalation va également grandement conditionner le dépôt pulmonaire du
médicament, requérant apprentissage et contrôle régulier pour une bonne
efficacité.

B Choix de la molécule

Seuls 3 principes actifs sont actuellement commercialisés en France en matière


de corticothérapie inhalée (dipropionate de béclométasone, budésonide et
propionate de fluticasone), mais d'autres molécules sont utilisées dans d'autres
pays ou sont prochainement attendues.

1 Choix du principe actif

L'efficacité d'un corticoïde inhalé dépend certes de son dépôt pulmonaire,


mais aussi de nombreux autres facteurs, comme son degré de rétention
pulmonaire et sa liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes.

Le temps de rétention pulmonaire, ou temps de séjour de la molécule dans le


poumon, conditionne l'activité anti-inflammatoire locale et les effets
secondaires: plus ce temps est long, plus l'action anti-inflammatoire est
importante et plus le passage systémique est faible. La lipophilie prolonge la
rétention qui favorise l'activité de la molécule in situ et limite le pic
plasmatique; elle est plus importante avec la fluticasone et le budésonide
qu'avec la béclométasone ou le flunisolide. L'estérification prolonge le stockage
intracytoplasmique de la molécule et concerne les corticoïdes hydroxylés en 21
(budésonide, ciclésonide, triamcinolone, flunisolide) [ 6.23 ].

Aucun corticoïde inhalé n'est métabolisé dans le poumon. Le mécanisme


d'action de ces médicaments fait intervenir la liaison aux récepteurs des
glucocorticoïdes et l'inhibition des facteurs de transcription, qui sont là aussi
variables selon les molécules, avec furoate de mométasone > propionate de
fluticasone > budésonide > triamcilone > dipropionate de béclométasone [ 6.38
]. L'activité anti-inflammatoire appréciée sur la production de cytokines varie
selon la même hiérarchie. Si la variabilité interindividuelle importante de la
réponse au traitement observée dans les études est souvent liée à l'observance
et à la technique d'inhalation, celle-ci peut aussi être due à certains facteurs
génétiques. Ainsi, un polymorphisme du codon 363 du récepteur des
glucocorticoïdes, retrouvé dans 6 % de la population hollandaise, augmente la
sensibilité aux corticoïdes [ 6.30 ]. À l'inverse, des polymorphismes rares de ces
récepteurs, associés à une diminution de l'affinité, peuvent expliquer certaines
résistances [ 6.14 ].

La réponse aux corticoïdes inhalés peut aussi être perturbée lors de situations
pourvoyeuses de stress oxydatif ou d'inflammation (tabac, ozone, bactéries,
virus, allergènes). Des études expérimentales in vitro ont observé, lors d'une
infection latente à adénovirus, une inhibition des effets des corticoïdes sur la
réaction inflammatoire allergique. De même, lors d'infection à VRS sur culture
épithéliale, une inhibition des effets des corticoïdes sur la production de
cytokines est notée. Enfin, tout récemment, il a été démontré une interaction
entre la fumée de cigarette et la taille des particules d'un aérosol de corticoïde,
avec une augmentation notable de celle-ci et, par voie de conséquence, une
possible modification de son dépôt pulmonaire [ 6.31 ].

La sécurité d'un traitement par corticoïde inhalé dépend des concentrations


plasmatiques obtenues. Ces dernières sont fonction du passage plasmatique,
de la clairance plasmatique et de la fixation aux protéines plasmatiques. Le
passage plasmatique résulte du passage systémique à la fois de la fraction
inhalée et de la fraction déglutie, qui est en partie inactivée par le premier
passage hépatique (60 à 99 % selon les molécules). Au total, la biodisponibilité
systémique varie selon le corticoïde de 1 à 25 %: 1% pour le propionate de
fluticasone, 6-13 % pour le budésonide, 25 % pour le dipropionate de
béclométasone. Cette biodisponibilité est importante à connaître, pouvant être
contrebalancée par le choix judicieux du bon dispositif d'inhalation: chambre
d'inhalation lors de biodisponibilité élevée, Turbuhaler® ou chambre d'inhalation
lors de biodisponibilité moyenne, et effet indépendant du dispositif lors de
biodisponibilité faible [ 6.42 ].

Au total, ces données étant en tête, il devient dès lors délicat de recommander
de façon formelle plutôt un principe actif qu'un autre, d'autant que les études
cliniques, pharmacocinétiques ou dynamiques montrent in fine que le
dipropionate de béclométasone et le budésonide ont une efficacité anti-
inflammatoire clinique équivalente. Concernant le propionate de fluticasone,
un effet anti-inflammatoire superposable aux autres principes actifs est obtenu
pour une dose 2 fois moindre (100 μg de fluticasone = 200 μg de budésonide =
250 μg de béclométasone). Cela est également constaté avec les aérosols-
doseurs contenant des corticoïdes « ultrafins » comme le QVAR®. Pour ce
dernier, il est cependant intéressant de noter que l'effet anti-inflammatoire
obtenu n'est pas proportionnel au dépôt pulmonaire puisque celui-ci est
multiplié par 2 par rapport à un aérosol de corticoïde conventionnel pour un
dépôt pulmonaire distal multiplié par 6.

2 Choix du dispositif d'inhalation

Trois dispositifs d'inhalation sont disponibles: aérosols-doseurs pressurisés (simples,


autodéclenchés, ou associés à une chambre d'inhalation), inhalateurs de
poudre sèche ou nébuliseurs (pneumatiques, ultrasoniques ou à tamis). Chaque
dispositif possède ses avantages et inconvénients, ses caractéristiques et
technique d'inhalation adéquate propres. Le choix du « bon » dispositif peut
donc parfois s'avérer difficile car, en termes de traitement inhalé, c'est bien le
couple « principe actif et dispositif d'inhalation » qu'il faudrait théoriquement
étudier, alors que bien souvent nous ne disposons que de données éparses en
pédiatrie. Concernant le dipropionate de béclométasone, seules 2 études
pédiatriques comparent la forme aérosol-doseur « conventionnelle » à la forme
« ultrafine » propulsée par le gaz hydrofluoroalkane-134a (QVAR®). Délivré avec
le dispositif Autohaler® autodéclenché, le dépôt pulmonaire du QVAR® est
environ 3 fois supérieur à celui obtenu avec le Bécotide®, et augmente avec
l'âge de l'enfant (37 % de la dose délivrée entre 5 et 7 ans, 46 % entre 8 et 10
ans, 54 % entre 11 et 14 ans) [ 6.15 ]. Administré par chambre d'inhalation, ce
même QVAR® autoriserait, à partir de 5 ans, une délivrance par inhalation
unique suivie d'une apnée au lieu d'une délivrance en quelques cycles
respiratoires calmes [ 6.46 ].

Le budésonide est le corticoïde le mieux évalué en pédiatrie [ 6.19 ]. Une étude


pharmacocinétique montre que la biodisponibilité systémique de 400 μg de
budésonide administrés par chambre d'inhalation NES-Spacer® est la même
quel que soit l'âge du patient, confortant l'utilisation de posologies identiques
chez le nourrisson et le grand enfant. Le dépôt scintigraphique du budésonide
en poudre sèche (Turbuhaler®) est de 29 % chez des enfants ayant un débit
inspiratoire moyen de 65 L/min. En nébulisation, une étude pharmacocinétique
chez des enfants âgés de 3 à 6 ans retrouve une biodisponibilité systémique de
6,1 % et une demi-vie de 2,3 heures. Avec un nébuliseur à tamis vibrant, le
dépôt pulmonaire obtenu chez des enfants de 3 ans est de 36 % contre 8 % au
maximum avec un nébuliseur pneumatique, 1 % avec un nébuliseur
pneumatique chez un enfant qui pleure, et 0,1 % avec un nébuliseur
pneumatique réalisé sans masque facial. Enfin, le propionate de fluticasone,
délivré en Diskus® (750 μg), a été comparé au budésonide administré en
Turbuhaler® (800 μg). La biodisponibilité systémique était de 8 % pour le
propionate de fluticasone versus 30,8 % pour le budésonide. La variation de la
mesure était de 61,2 % pour la forme Diskus®versus 24,2 % pour la forme
Turbuhaler® [ 6.2 ]. Ces résultats, même s'ils sous-tendent des différences
importantes dans le dépôt pulmonaire des 2 produits étudiés, ne permettent
cependant pas de conclure à une efficacité clinique différente du propionate
de fluticasone Diskus® et du budésonide Turbuhaler®. En tout dernier, rappelons
que nous ne disposons pas de données concernant le dépôt ORL des aérosols-
doseurs de corticoïdes tant chez l'enfant que chez l'adulte. À titre indicatif, un
spray nasal de Téflon marqué au Tc99m permet un dépôt de 46,5 % au niveau
de la partie antérieure du nez. L'avènement de nébuliseurs soniques permettra
sûrement d'améliorer la délivrance médicamenteuse nasale [ 6.21 ].

Tableau 6.3 Principaux corticoïdes inhalés disponibles

Mode de Principe actif Nom commercial Dose Type


délivrance d'aérosol

Nébulisation Budésonide Pulmicort® et 0,5, 1 Classique


Béclométasone génériques mg Classique
Béclospin® 400,
800 μg

Inhalateur de Budésonide Pulmicort 100, Classique


poudre sèche Turbuhaler® 200, Classique
Novopulmon 400 μg Classique
Novolizer® 200,
Miflonil Aerolizer® 400 μg
200,
400 μg

Béclométasone Asmabec 100, Classique


Clickhaler® 250 μg Classique
Bémédrex 200 μg Classique
Easyhaler® 100,
Miflasone 200,
Aerolizer® 400 μg

Fluticasone Flixotide Diskus® 100, Classique


250,
500 μg

Aérosol-doseur Béclométasone Bécotide®, 250 μg Classique


Béclospray®, 100 μg Ultrafin
Béclojet®,
Ecobec®…
QVAR®

Fluticasone Flixotide® 50, Classique


125,
250 μg

Aérosol-doseur Béclométasone QVAR Autohaler® 100 μg Ultrafin


autodéclenché

Tableau 6.4 Traitements combinés disponibles

Principes actifs Dispositifs et dosages Type AM


(nom commercial) d'aérosol M

Fluticasone/Salmétérol Aérosol-doseur: 50/25, Classique ≥4


(Sérétide®) 125/25, 250/25 μg Classique ans
Diskus®: 100/50,
250/50, 500/50 μg

Budésonide/Formotérol Turbuhaler®: 100/6, Classique ≥6


(Symbicort®) 200/6, 400/12 μg ans

Béclométasone/Formotérol Aérosol-doseur: 100/6 Ultrafin ≥ 18


(Innovair®) μg ans

Le choix du dispositif d'inhalation est donc d'une importance majeure, avec


nécessité d'un apprentissage parfait de la technique d'inhalation et contrôle
régulier de cette dernière pour obtenir un contrôle optimal de la maladie en
cause [ 6.19 ]. Le choix est certes limité car tous les principes actifs ne sont pas
disponibles dans tous les dispositifs d'inhalation (tab. 6.3ettab. 6.4). Ainsi, avec
le changement de gaz propulseur dans les aérosols-doseurs pressurisés, le
budésonide n'existe plus dans ce dispositif. Il n'existe pas encore de corticoïde
commercialisé ayant un petit MMAD en poudre sèche ou en nébulisation. Les
associations de corticoïdes et bêta-2 agonistes de longue durée d'action
(formes combinées) sont préétablies et ne sont disponibles que dans quelques
dispositifs. Le choix est également limité par l'âge de l'enfant, qui est un élément
majeur de l'arbre décisionnel. L'administration d'un aérosol-doseur par une
chambre d'inhalation représente le premier mode thérapeutique à envisager
chez l'enfant de moins de 8 ans car il s'agit du système de délivrance des
traitements inhalés le plus efficace dans cette tranche d'âge. Au-delà,
l'ensemble des dispositifs peut être prescrit. L'interface doit être adaptée à l'âge
et la respiration buccale doit toujours être favorisée pour augmenter la quantité
de médicament susceptible de se déposer dans le poumon. La nébulisation est
classiquement réservée à l'asthme sévère du nourrisson résistant à un traitement
par aérosol-doseur et chambre d'inhalation bien conduit à bonnes doses.
L'emploi d'un corticoïde validé pour cette voie d'administration est primordial,
sous peine de réaliser une corticothérapie systémique déguisée. Il est
également intéressant de souligner qu'aucune étude ne démontre en pédiatrie
l'intérêt supplémentaire de ce mode de délivrance par rapport à un aérosol-
doseur couplé à une chambre d'inhalation pour une administration, à dose
équipotente, du même corticoïde inhalé. En effet, toutes les études concernant
la corticothérapie nébulisée comparent soit la nébulisation à un placebo, soit la
nébulisation à une chambre d'inhalation, mais avec des doses 10 à 20 fois
supérieures de corticoïdes. En dernier lieu, le choix du dispositif peut être
conditionné par le type d'atteinte des voies aériennes avec, lors d'atteinte plus
prononcée des petites voies aériennes, proposition d'un corticoïde inhalé de
faible MMAD en raison de son dépôt pulmonaire périphérique plus important.
Pour la nébulisation, l'interface est tout aussi primordiale, le Hood® permettant
d'obtenir une délivrance sans pleurs chez les plus jeunes nourrissons [ 6.4 ].

Tableau 6.5 Technique d'inhalation recommandée selon le type de dispositif


utilisé (d'après Dubus

Aérosol-doseur Enlever le capuchon, secouer l'AD, mettre en bouche,


commencer à inspirer lentement, déclencher l'AD 1
seule fois en continuant d'inspirer, respirer
profondément, puis faire une pause respiratoire aussi
longue que possible sans inconfort

Aérosol-doseur et Faire respirer calmement l'enfant dans la chambre


chambre d'inhalation via l'interface choisie, enlever le
d'inhalation capuchon, secouer l'AD, l'introduire dans l'orifice prévu,
déclencher l'AD 1 seule fois, inhaler en 5 cycles
respiratoires calmes en regardant bouger les valves

Aérosol-doseur Enlever le capuchon, secouer l'AD, armer l'AD, mettre


autodéclenché en bouche, commencer à inspirer lentement,
déclencher l'AD 1 seule fois en continuant d'inspirer,
respirer profondément, puis faire une pause respiratoire
aussi longue que possible sans inconfort

Inhalateur de Dévisser le capuchon, tenir le dispositif vertical, vider les


poudre sèche poumons en dehors du dispositif, mettre en bouche,
vertical inhaler rapidement et profondément, puis faire une
pause respiratoire aussi longue que possible sans
inconfort

Inhalateur de Armer le dispositif, le tenir horizontal, vider les poumons


poudre sèche en dehors du dispositif, mettre en bouche, inhaler
horizontal rapidement et profondément, puis faire une pause
respiratoire aussi longue que possible sans inconfort

Nébuliseur Inhaler lentement et profondément via l'interface


proposée dès la mise en route du nébuliseur, faire une
pause respiratoire aussi longue que possible sans
inconfort, expirer lentement et recommencer

AD: aérosol-doseur.

En tout état de cause, la prescription du dispositif d'inhalation pour le traitement


de fond et de crise doit être idéalement le même pour minimiser les sources
d'erreurs techniques, et un contrôle systématique de la technique d'inhalation
doit être réalisé à chaque consultation (tab. 6.5).

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III Comment prescrire un corticoïde inhalé?

A Nombre d'administrations par jour

Il s'agit d'une question importante, pouvant peut-être permettre de favoriser


l'observance thérapeutique [ 6.12 ]. En effet, il a été montré que l'observance
variait selon le nombre de prises médicamenteuses par jour: 71 % de bons
observants si 2 prises par jour, 34 % si 3 prises par jour et 18 % si 4 prises par jour.
Aucune donnée ne permet actuellement de dire si une monoprise améliore
encore un peu plus l'observance en comparaison à 2 prises par jour.

Le nombre d'administrations nécessaires est dépendant du corticoïde inhalé


prescrit [ 6.17 ].

1 Dipropionate de béclométasone

Ce corticoïde nécessite idéalement 2 ou 3 prises par jour. Seules 3 études,


menées chez l'adulte, comparent la monoprise à 2 ou 3 prises quotidiennes
dans l'asthme modéré contrôlé, avec 2 études montrant une décompensation
des symptômes lors de passage à la monoprise. La forme nébulisée de
dipropionate de béclométasone a également une AMM en 2 prises par jour.

2 Budésonide

Il est parfaitement démontré que le budésonide, probablement en raison de ses


propriétés intrinsèques (estérification réversible lors d'inoccupation progressive
des réceteurs glucocorticoïdes après saturation initiale), peut être délivré
indifféremment en 1 ou 2 prises par jour. La monoprise est possible tant dans
l'asthme « naïf », c'est-à-dire non préalablement traité par anti-inflammatoires,
que dans l'asthme modéré, équilibré avec 2 prises quotidiennes de budésonide.
Cela est applicable tant à la forme poudre sèche que nébulisée. Cependant,
quelques réserves sont à émettre pour les formes d'asthme les plus graves. En
effet, chez l'adulte asthmatique ayant une obstruction bronchique basale
(VEMS moyen aux alentours de 70 %), le contrôle de l'asthme est meilleur avec
400 μg matin et soir de budésonide qu'avec 800 μg en 1 prise le soir.

3 Propionate de fluticasone

Ce corticoïde peut lui aussi être délivré en 1 ou 2 prises par jour dans l'asthme
modéré (200 à 500 μg/j) et sévère (1 000 μg/j) de l'adulte. Chez l'enfant, une
seule étude confirme l'équivalence de 100 μg de propionate de fluticasone
délivrés en 1 ou 2 fois par jour avec le dispositif Accuhaler® dans l'asthme léger
à modéré contrôlé.

B Stratégies de décroissance

Quelle que soit la pathologie traitée par corticothérapie inhalée, et en


particulier dans l'asthme, une décroissance de doses ne s'envisage que lors de
stabilité des symptômes respiratoires, le but étant de maintenir le contrôle total
des symptômes avec la plus petite dose efficace de corticoïde. En pratique, il
est conseillé de débuter une décroissance lors d'une stabilité de l'asthme depuis
au moins 3 mois. Il n'y a pas de règle formelle pour une bonne décroissance
mais il est classique de proposer une diminution première de 25 % de la dose
initiale de corticoïde inhalé, sans modifier les traitements associés [ 6.9 , 6.25 ,
6.29 , 6.38 , 6.40 , 6.41 ], et de réitérer l'opération 3 mois plus tard en l'absence
de modification clinique et fonctionnelle respiratoire. Le retrait du traitement
associé doit être géré au cas par cas. L'intérêt de l'arrêt estival d'une
corticothérapie inhalée, souvent proposé en pratique clinique, n'a pas fait
l'objet d'une évaluation scientifique.

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IV Sécurité d'emploi de la corticothérapie inhalée

Celle-ci s'apprécie en termes d'effets systémiques et d'effets locaux. Les effets


systémiques sont remarquablement rares eu égard à la large utilisation des
corticoïdes inhalés. Sont concernées essentiellement la croissance et la fonction
surrénalienne.

A Effets locaux

Globalement, les effets secondaires locaux sont relativement fréquents chez


l'enfant. Ils sont observés dans près de 60 % des cas, et ce quel que soit l'âge de
l'enfant [ 6.16 ]. Ces effets secondaires sont pour la plupart indépendants du
corticoïde inhalé, mais étroitement dépendants du dispositif d'inhalation. L'effet
le plus gênant est la toux, directement liée à l'emploi d'une chambre
d'inhalation. Sa survenue, associée à un contrôle non idéal des symptômes,
mérite d'essayer un autre mode de délivrance. La dermite péri-orale et
l'hypertrophie de langue sont spécifiques de la nébulisation. Enrouement,
dysphonie et muguet se rencontrent avec tous les modes de délivrance.
Rappelons que la candidose orale, assez rare, est prévenue par un rinçage de
la bouche après chaque prise de corticoïde inhalé.

B Effets systémiques

1 Effets sur la croissance

Comme pour tout enfant présentant une maladie chronique, une surveillance
de la courbe et surtout de la vitesse de croissance s'impose. Il convient de tenir
compte des ralentissements physiologiques de croissance propres à chaque
enfant. Les données sur la taille finale après utilisation au long cours de
corticoïdes inhalés à posologies moyennes et recommandées sont très
rassurantes, même si un ralentissement transitoire de la croissance est observé
lors de la première année de traitement [ 6.43 ]. Le retard pubertaire
classiquement décrit dans l'asthme ne semble pas, avec les traitements
corticoïdes inhalés actuels, plus fréquent que dans une population normale. Un
ralentissement durable de la vitesse de croissance (supérieur à 6 mois) doit
obligatoirement conduire à se poser des questions sur le traitement (posologies,
technique d'inhalation, corticothérapie par voie générale, automédication…),
mais aussi sur une autre cause que la corticothérapie inhalée [ 6.3 ]. L'avis d'un
endocrinologue pédiatre mérite dans ce cas d'être pris.

Enfin, il faut se souvenir que la knémométrie (mesure de la longueur des


membres inférieurs) n'a aucune application pratique et que la prise d'un
corticoïde inhalé, quel qu'il soit, y compris lors d'administration par voie
intranasale en 1 seule prise par jour, limiterait les effets sur la croissance par
rapport à 2 ou 3 prises par jour.

2 Effets sur la fonction surrénalienne

L'administration d'un corticoïde, par freination de l'axe corticotrope, peut avoir


des conséquences biologiques sur la fonction surrénalienne (voirchapitre 14).
Néanmoins, aucun retentissement clinique n'est habituellement observé [ 6.43 ].
Dans ces conditions, aucune investigation n'est justifiée. D'exceptionnels cas
d'insuffisance surrénalienne aiguë ont cependant été décrits lors d'emploi de
posologies anormalement élevées, en particulier de propionate de fluticasone
en aérosol-doseur, ou lors d'association aux thérapeutiques azolées comme
l'itraconazole [ 6.37 ]. Ainsi, devant l'apparition de symptômes à type
d'asthénie, vomissements, perte de poids, douleurs abdominales, perte de
connaissance, hypoglycémie, chez un enfant asthmatique traité, une
hospitalisation s'impose.

Un dosage matinal du cortisol sanguin est indiqué dans 2 situations [ 6.38 ]: chez
les patients ayant des signes cliniques d'imprégnation cortisonique, une
asthénie, une cassure de la courbe staturale en contraste avec un excès
pondéral, ou chez ceux nécessitant des posologies très élevées, au-delà de 2
000 μg d'équivalents budésonide. Dans ce cas, une cortisolémie basse au petit
matin justifie une exploration dynamique et une prise en charge spécialisée. Il
semble en tout cas inutile, en raison de la variabilité de la réponse obtenue, de
proposer de façon systématique des tests répétés avec de faibles doses d'ACTH
(Synacthène®) à tout enfant sous fortes doses de corticoïdes inhalés [ 6.28 ].
3 Effets sur le métabolisme osseux

Les marqueurs du métabolisme osseux (résorption et formation) peuvent être


modifiés proportionnellement à la dose de corticoïde inhalé prise par le patient.
Néanmoins, les études de densitométrie osseuse sont rassurantes et le risque de
fracture est négligeable [ 6.43 ]. Lors d'administration de fortes doses de
corticoïde inhalé, un contrôle du statut vitaminique D et des apports calciques
est nécessaire. Les données à long terme avec les corticoïdes inhalés « ultrafins »
sont manquantes, ce qui mérite une surveillance très attentive de ces patients.

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Conclusion

Les corticoïdes inhalés sont prescrits dans de nombreuses maladies de l'arbre


respiratoire de l'enfant, avec un niveau de preuve vrai pour le traitement
préventif de l'asthme et celui curatif de la laryngite aiguë. Leur efficacité est
certes liée au choix du principe actif, mais de façon peut-être plus importante
encore à celui du dispositif d'inhalation permettant sa délivrance. Aux
posologies recommandées, les effets secondaires sont particulièrement minimes
en regard des bénéfices attendus.

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Chapitre 7 Corticothérapie Locale: Dermocorticoïdes

Alice Phan

Points essentiels

La prescription de corticoïdes en application cutanée (ou dermocorticoïdes)


représente une part importante des traitements à visée dermatologique chez
l'enfant tous âges confondus.

Les dermocorticoïdes constituent un traitement de choix dans l'eczéma


atopique.

Ils sont classés en 4 groupes en fonction de leur puissance vasoconstrictive,


proportionnelle à leur efficacité et donc au risque d'effets secondaires.

Leur prescription doit tenir compte des facteurs d'absorption cutanée: classe du
dermocorticoïde, galénique (excipient), topographie, étendue et nature des
lésions (intégrité de l'épiderme) à traiter, occlusion, âge du patient (le rapport
surface corporelle/poids est plus élevé plus l'enfant est jeune).

Les effets secondaires sont le plus souvent locaux. L'atrophie cutanée est la plus
fréquente. Les effets indésirables généraux, rares, sont liés au passage
systémique des dermocorticoïdes très forts.

Sous réserve d'une bonne utilisation, les effets secondaires sont rares et ne
doivent pas faire limiter la prescription des dermocorticoïdes, source d'échecs
thérapeutiques.

Une bonne éducation et un bon suivi du patient, associés à une ordonnance


détaillée et pratique, permet de prévenir une « corticophobie » souvent non
fondée.

Depuis l'introduction au début des années 1950 de l'hydrocortisone [7.1],


première molécule active en application locale, des dérivés de plus en plus
puissants avec une meilleure biodisponibilité cutanée ont été synthétisés.
Actuellement, près d'une trentaine de molécules sont disponibles en France. Les
indications des corticoïdes par voie cutanée ou dermocorticoïdes (DC) se sont
également étendues et, avec elles, une utilisation souvent sub-optimale à
l'origine de complications tant locales que générales. Ces nombreux effets
secondaires rapportés,notamment chez l'enfant, ont contribué à la mauvaise
réputation des DC et à une certaine « corticophobie », renforcée par la
confusion avec les effets secondaires de la corticothérapie générale. Malgré
cela, les DC occupent aujourd'hui une place majeure dans l'arsenal
thérapeutique en dermatologie, principalement grâce à leur activité anti-
inflammatoire, mais également grâce à leur action antimitotique et
immunosuppressive.

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I Quand prescrire et ne pas prescrire un DC?

L'efficacité clinique des DC repose sur leur triple action, anti-inflammatoire,


antiproliférative (antimitotique) et immunosuppressive locale, permettant de
larges applications pratiques. Ils constituent ainsi une aide inestimable dans le
traitement de nombreuses dermatoses chez l'enfant. Les DC agissent au niveau
transcriptionnel après absorption et diffusion à travers la membrane cellulaire
puis liaison à un récepteur spécifique cytosolique. Ces récepteurs spécifiques
pour les DC ont été retrouvés entre autres dans les kératinocytes, les fibroblastes,
les cellules endothéliales et les lymphocytes. L'activité anti-inflammatoire résulte
principalement de l'inhibition de la transcription des cytokines pro-
inflammatoires et de l'inhibition de la libération d'acide arachidonique,
précurseur de nombreuses molécules impliquées dans l'inflammation, dont les
leucotriènes. C'est l'effet thérapeutique le plus recherché. Cet effet étant non
spécifique, il est important de poser un diagnostic avant toute prescription afin
d'éviter les errances diagnostiques et de ne pas masquer les signes d'une
éventuelle infection. L'action antiproliférative passe par l'inhibition de la
synthèse de l'ADN en modifiant l'expression de gènes intervenant sur la
prolifération. Elle s'exerce sur tous les composants cellulaires de la peau. Celle-ci
est à l'origine d'effets indésirables locaux (atrophie cutanée), mais est parfois
utilisée dans un but thérapeutique (par exemple, comme effet atrophiant
dermique sur les cicatrices chéloïdes ou hypertrophiques). L'activité
immunosuppressive locale est utilisée dans le cadre de maladies faisant
intervenir le système immunitaire. Mais cette dernière est également
responsable du risque infectieux lié à l'utilisation prolongée des DC.

A Dermatite atopique

Les DC sont le traitement de choix de la dermatite atopique (DA), une des


dermatoses les plus fréquentes chez l'enfant (prévalence de 10 à 20 % des
enfants dans les pays développés [ 7.12 ]). Le traitement de la DA reste
symptomatique. Les DC ont longtemps représenté le seul traitement efficace
dans cette indication, où ils ont été le mieux évalués, et restent le traitement de
première intention des poussées de DA, malgré l'apparition de nouveaux
traitements immunomodulateurs locaux comme les inhibiteurs de la
calcineurine. En période de poussée, ils sont très efficaces pour réduire
l'inflammation et le prurit. L'amélioration est en générale rapide (en quelques
jours) en cas de traitement bien conduit dans les formes légères à modérées. En
prévention des rechutes, certains auteurs ont montré l'intérêt d'un traitement
d'entretien par 2 applications par semaine d'un DC fort [ 7.3 , 7.8 ]. La DA étant
une affection chronique, les DC doivent s'intégrer dans une prise en charge
globale, associant éducation thérapeutique, utilisation régulière d'émollients
pour lutter contre la xérose cutanée qui altère la fonction barrière de
l'épiderme, conseils d'hygiène (bains courts ou douches tièdes, utilisation de
pains ou gels sans savon, port de vêtements en coton…) et prise en charge
psychologique [ 7.5 ].

B Autres dermatoses

Si pour certaines affections cutanées comme la DA, la corticothérapie locale


est un traitement de choix, pour d'autres, son utilisation constitue seulement une
alternative possible, et est parfois même critiquable du fait d'un faible niveau de
preuve, de l'inconstance des résultats et du risque d'effets secondaires supérieur
au bénéfice escompté (tab. 7.1). L'activité anti-inflammatoire étant non
spécifique, elle représente l'essentiel des prescriptions et concerne de multiples
dermatoses pour lesquelles les DC restent avant tout un traitement
symptomatique et non étiologique. L'effet antiprolifératif est utilisé dans le
psoriasis, les processus de cicatrisation hypertrophiques et chéloïdes. L'effet
immunosuppresseur est utilisé dans les maladies auto-immunes comme le lupus
érythémateux chronique.

Tableau 7.1 Principales indications des dermocorticoïdes chez l'enfant

Indications de choix Indications possibles Indications


critiquables

Eczéma allergique de contact Dermatite séborrhéique Granulome


annulaire

Dermatite atopique Acropustulose infantile Morphée

Autres types d'eczéma: Kératodermies Pelade


palmoplantaires

— eczéma nummulaire Parapsoriasis Vitiligo

— dyshidrose Lupus érythémateux Sarcoïdose


chronique cutanée

Psoriasis en plaques léger à Urticaire pigmentaire


modéré

Lichen plan

Lichen scléroatrophique

Névrodermite

Prurigo suite à des piqûres


d'insecte

Cicatrices hypertrophiques ou
chéloïdes

C Contre-indications des DC

Les seules contre-indications formelles sont les dermatoses infectieuses


évolutives (bactériennes, virales, mycosiques ou parasitaires) du fait du risque
d'aggravation de l'infection, mais également de retard diagnostique en
masquant des signes inflammatoires locaux. Par ailleurs, certaines dermatoses
non infectieuses peuvent être aggravées comme l'acné et la rosacée. Les DC
fluorés sont proscrits sur le siège des nourrissons du fait du risque de granulome
glutéal (nodules arrondis, brun violacé, de taille variable, bien limités, indolores,
des convexités et zones couvertes par les changes, d'évolution spontanément
régressive en plusieurs semaines ou mois; leur mécanisme est mal connu mais
probablement lié à l'application de dermocorticoïdes fluorés).

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II Comment choisir un DC?

Le prescripteur de DC se heurte à la multitude des produits, d'efficacités et de


formulations galéniques différentes. Près d'une trentaine de spécialités sont
actuellement disponibles en France. L'efficacité d'un DC dépend des
caractéristiques chimiques et pharmacologiques de la molécule (affinité pour le
récepteur cellulaire) et de sa biodisponibilité (pénétration et diffusion dans
l'épiderme), qui varie en fonction de sa liposolubilité et de la nature de
l'excipient. La nouvelle classification des DC adoptée en France est la
classification internationale (tab. 7.2). Les DC sont classés en 4 classes selon leur
puissance, fondée sur leur pouvoir de vasoconstriction évalué par le test in vivo
de McKenzie (l'intensité de la vasoconstriction est évaluée par la mesure du
blanchiment obtenu après application cutanée chez le sujet sain sous
occlusion) [ 7.2 ]. La classe I correspond au niveau d'activité le plus faible et la
classe IV (activité très forte) aux produits les plus puissants, les classes II et III
ayant respectivement une activité modérée et forte. Bien que cette
classification ne soit qu'indicative – le phénomène de vasoconstriction n'étant
pas lié à l'action récepteur-dépendante des corticostéroïdes et la puissance
variant selon les conditions d'utilisation -, elle reste très utile en pratique pour
choisir la classe la plus appropriée en termes de rapport bénéfice/risque.

Tableau 7.2 Classification et galénique des dermocorticoïdes disponibles en


France (d'après le dictionnaire

Niveau Dénomination Nom commercial Forme galénique et


d'activit commune dosage
é internationale

Faible Hydrocortisone Calmicort® Crème 0,5 %


(I)
Cortisédermyl® Crème 0,5 %

Dermofénac Crème 0,5 %


démangeaisons®

Hydracort® Crème 0,5 %

Hydrocortisone Crème 1%
Kérapharm®

Mitocortyl Crème 0,5 %


démangeaisons®

Hydrocortisone Aphilan Crème 0,5 %


acétate démangeaisons®

Cortapaisyl® Crème 0,5 %


Dermaspraid Crème 0,5 %
démangeaisons®

Modéré Bétaméthasone Célestoderm relais® Crème 0,05 %


(II) valérate

Désonide Locapred® Crème 0,1 %

Tridésonit® Crème 0,05 %

Difluprednate Epitopic® Crème 0,02 %

Fluocinolone Topsyne® Pommade 0,01 %

Pommade 0,05 %

Solution 0,01 %

Fluocinolone Synalar® Solution 0,01 %


acétonide

Fluocortolone base + Ultralan® Pommade 0,5 %


caproate

Fort (III) Amcinonide Penticort® Crème 0,1 %

Bétaméthasone Diprosone® Crème 0,05 %


dipropionate
Lotion 0,05 %

Pommade 0,05 %

Bétaméthasone Bétésil® Emplâtre 2,25 mg


valérate

Bétaméthasone 17- Betneval® Crème 0,1 %


valérate
Pommade 0,1 %

Betneval lotion® Émulsion 0,1 %

Désonide Locatop® Crème 0,1 %

Diflucortolone Nerisone® Crème 0,1 %


valérate
Pommade 0,1 %

Nerisone Gras® Pommade anhydre


0,1 %

Difluprednate Epitopic® Crème 0,05%

Gel 0,05 %

Fluocinolone Synalar® Crème 0,025 %


acétonide
Fluticasone Flixovate® Pommade 0,005 %
propionate
Crème 0,05%

Fort (III) Hydrocortisone 17- Locoïd® Crème 0,1 %


butyrate
Crème épaisse 0,1
%

Émulsion fluide 0,1


%

Lotion 0,1 %

Pommade 0,1 %

Hydrocortisone Efficort® Crème hydrophile


acéponate 0,127 %

Crème lipophile
0,127 %

Très fort Bétaméthasone Diprolène® Crème 0,05 %


(IV) dipropionate
Pommade 0,05 %

Clobétasol Dermoval® Crème 0,05 %


propionate
Gel capillaire 0,05
%

A Choix du niveau d'activité

Le choix du niveau d'activité d'un DC dépend de la nature, de la topographie


et de l'étendue des lésions à traiter et de l'âge. Chez l'enfant, la prescription doit
rester prudente et encadrée. En effet, chez le nouveau-né à terme et l'enfant,
alors qu'il n'y a pas de différence significative de perméabilité par rapport à la
peau de l'adulte, le rapport surface corporelle/poids est plus élevé, exposant
l'enfant à un risque plus grand d'effets indésirables systémiques. Chez le
nourrisson et le jeune enfant, les DC de classe IV (activité très forte) sont
déconseillés (sauf cas particuliers comme le lichen scléroatrophique de la petite
fille), du fait du risque plus important d'effets secondaires, et ceux de classe III
(activité forte) doivent être utilisés sur de courtes périodes. Les DC faibles et
modérés sont utilisés dans les zones où la peau est fine comme le visage, ou
dans les plis où l'occlusion naturelle favorise la pénétration, alors que les DC très
forts sont à proscrire dans ces zones et doivent être volontiers appliqués sur des
lésions chroniques, sèches, lichénifiées et infiltrées ou sur des zones
hyperkératosiques comme les paumes et les plantes. Par ailleurs, il est préférable
de choisir en début de traitement un corticoïde local suffisamment fort pour
contrôler rapidement les symptômes et ainsi permettre une durée de traitement
plus courte. Le relais pourra alors être pris avec un produit moins puissant. Il est à
noter que les DC de classe I (très faibles) ont peu de place en thérapeutique.

B Choix de la forme galénique

Pour une même molécule, plusieurs formes galéniques existent afin de s'adapter
au mieux au siège et au type de lésion à traiter. L'absorption et la puissance du
produit dépendent de l'excipient. Les pommades (constituées essentiellement
de corps gras) ont un effet occlusif qui leur permet d'améliorer la pénétration.
Elles sont donc à réserver aux lésions très sèches, épaisses ou lichénifiées. Les
crèmes, moins grasses que les pommades, qui sont des émulsions huile dans eau
(H/E) ou eau dans huile (E/H), d'indications très larges, sont idéalement utilisées
dans les dermatoses aiguës ou subaiguës, sur les lésions suintantes, ou dans les
plis. Les crèmes et les gels sont plus agréables sur le plan cosmétique et sont plus
faciles à étaler sur de grandes surfaces. Les lotions ou gels (liquides)
conviennent aux zones pileuses (cuir chevelu).

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III Comment prescrire un DC?

La crainte irraisonnée des DC fait que souvent les DC sont appliqués en quantité
et durée insuffisantes. Cette utilisation inadéquate est la principale cause des
échecs thérapeutiques (inefficacité et récidives précoces) et de la sensation
d'impuissance ou de refus thérapeutique aussi bien des parents que des
médecins. La « dermocorticophobie » doit être prévenue par une bonne
éducation et explication aux parents des modalités de prescription.
L'ordonnance doit donc être détaillée et pratique (fig. 7.1). Bien qu'utilisés
largement depuis plusieurs dizaines d'années en dermatologie, il n'existe pas
d'étude valide permettant de proposer un schéma optimal d'utilisation des DC,
et les données comparatives sont manquantes, ce qui explique qu'on retrouve
en pratique une grande variabilité d'habitudes professionnelles.

Outre le choix du DC, la prescription d'une corticothérapie locale doit tenir


compte de plusieurs phénomènes pharmacologiques: l'effet réservoir, la
tachyphylaxie et l'effet rebond. Après application, les DC s'accumulent dans la
couche cornée saine (stratum corneum), puis sont progressivement relargués
vers les couches plus profondes. Cet effet réservoir du stratum corneum
explique qu'une seule application par jour suffise dans la plupart des cas où le
stratum corneum est intègre. De la même façon, l'application de quantités plus
importantes de DC sur la même surface ne permet pas d'augmenter la
concentration du corticoïde dans la peau. À l'opposé, la multiplication des
applications quotidiennes est nocive et peut aboutir au phénomène de «
tachyphylaxie », qui correspond à un épuisement des effets pharmacologiques
malgré la poursuite du traitement toujours à la même posologie alors que les
effets secondaires persistent et s'aggravent. Cet effet est réversible à l'arrêt ou à
la diminution des applications, d'où l'intérêt d'un traitement de courte durée et
intermittent. Enfin, comme avec une corticothérapie générale, on peut
observer un effet rebond en cas d'arrêt brutal d'un traitement local si celui-ci a
été long et appliqué sur une grande surface cutanée.
Figure 7.1 Ordonnance type (exemple: poussée d'eczéma atopique chez un
enfant de 5 ans).

A Rythme et modalités d'application

Il a été montré qu'il n'y avait pas de bénéfice significatif en termes d'efficacité à
utiliser plusieurs applications quotidiennes [ 7.7 , 7.10 ]. En période aiguë, une
seule application par jour suffit donc. Cette fréquence d'application, justifiée
par l'effet réservoir du stratum corneum, favoriserait une meilleure compliance
au traitement et un moindre coût. Dans les affections chroniques comme la DA,
en dehors des poussées, une application intermittente d'un DC fort (1 à 2 fois
par semaine) sur les zones inflammatoires en association avec des émollients
peut être utile pour diminuer le risque de récidive sans pour autant augmenter
le risque d'effets secondaires [ 7.3 , 7.8 ]. Il n'y a pas d'horaire particulier
d'application. Celle-ci se fait préférentiellement après la toilette sur une peau
propre et sèche mais encore humide. Le port de gants par la personne
soignante (ou le parent) est conseillé. Il faut évidemment ne traiter que les
lésions cutanées, en évitant la peau saine périlésionnelle.

B Durée du traitement

Une étude a montré qu'un DC fort utilisé sur une courte durée était aussi
efficace qu'un traitement plus prolongé avec un DC modéré chez l'enfant dans
la DA [ 7.13 ]. En pratique, on choisira de préférence un DC fort sur une courte
durée afin d'être efficace rapidement (5 à 10 jours sont souvent suffisants pour
les dermatoses inflammatoires classiques). Par ailleurs, ce schéma court évite les
éventuels effets rebonds d'un traitement prolongé et le phénomène de
tachyphylaxie. Ainsi, dans la DA, on utilisera un DC puissant pendant quelques
jours jusqu'au contrôle des symptômes (disparition des rougeurs, du prurit…),
suivi d'une période d'interruption avec usage d'émollients jusqu'à la récurrence
suivante. Un traitement d'entretien (1 ou 2 applications par semaine) pourra être
discuté en fonction de la sévérité de la DA.

C Quantité nécessaire

Aucune donnée de la littérature ne permet de donner la quantité maximale de


DC à utiliser et à ne pas dépasser selon le poids de l'enfant. La quantité dépend
également de la surface à traiter. En pratique, il faut appliquer une quantité
suffisante pour couvrir les zones atteintes et se fixer comme règle une quantité
minimale compatible avec un contrôle satisfaisant de la dermatose.
L'appréciation de l'efficacité clinique est plus importante que la définition d'une
dose théorique. Il peut être cependant utile de quantifier l'utilisation pour
détecter une sur ou sous-consommation. Le nombre maximal de tubes doit être
indiqué sur l'ordonnance et on demande aux parents de compter le nombre de
tubes utilisés et en combien de temps. Les auteurs anglais ont proposé une unité
de mesure chez l'enfant, l'unité « phalangette », qui correspond à la quantité de
crème sortie d'un tube d'un orifice de 5 mm de diamètre et déposée sur la
dernière phalange d'un index adulte [ 7.4 , 7.11 ]. Une unité phalangette (= 0,5
g) permet de traiter une surface cutanée équivalente à la surface de 2 mains
(312 cm2 pour un homme et 257 cm2 pour une femme). Les différentes parties
du corps de l'enfant ont été évaluées à partir de cette unité, qui permet au
patient de moduler la quantité de produit en fonction de la surface à traiter.

D Occlusion ou non?

L'occlusion (à l'aide de films plastiques, pansements…) augmente la pénétration


cutanée (par augmentation de l'hydratation de la couche cornée, de la
température locale, et de la durée du contact) et donc l'efficacité des DC,
mais augmente également le risque d'effets secondaires, et doit donc être
utilisée avec prudence chez l'enfant. L'occlusion est une aide thérapeutique
dans certaines zones très épaisses comme les paumes et les plantes, ou
lichénifiées, mais sur des surfaces limitées, et elle doit être de courte durée et
évitée avec les DC très forts. Il faut se rappeler que l'occlusion est naturelle dans
les zones de plis et qu'elle existe aussi dans les couches. Il est à noter que les
Anglais utilisent les wet wrap dressings (pansements humides tubulés) dans la
DA sévère [ 7.6 ].

E Associations de topiques et utilisation des préparations magistrales

L'utilisation de préparations magistrales comportant des DC n'a pas d'intérêt. La


stabilité de la molécule active n'y est pas garantie après déconditionnement.
Ces préparations ont aussi pour inconvénients d'exposer à des risques de
sensibilisation et de diluer la molécule active, diminuant ainsi son efficacité et
rendant la quantification du traitement difficile. De même, l'utilisation des
spécialités associant un DC à un antiseptique, un antifongique ou un
antibiotique n'est pas justifiée. L'association à de l'acide salicylique (Diprosalic®
ou préparations magistrales) pour augmenter la pénétration du DC par effet
kératolytique dans les lésions épaisses peut être utile mais doit rester prudente
du fait du risque d'intoxication salicylée chez l'enfant.

F Arrêt et stratégie de décroissance

La possibilité d'un rebond doit conduire à un arrêt progressif en cas de


traitement prolongé dans les dermatoses chroniques. Dès l'obtention d'une
franche amélioration, la décroissance du traitement peut se faire de plusieurs
façons: soit en espaçant le rythme des applications, méthode la plus simple (1
jour sur 2, puis 1 jour sur 3, etc., en alternance avec un émollient, par exemple),
soit en diminuant la quantité quotidienne appliquée ou la surface traitée (en
fonction de l'amélioration cutanée), soit en utilisant un DC plus faible en relais
jusqu'à guérison complète. Toutefois, l'arrêt peut être brutal dans les dermatoses
aigues limitées après quelques jours de traitement. Dans tous les cas, le suivi est
primordial chez l'enfant pour s'assurer de l'efficacité et de la tolérance du
traitement.

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IV Sécurité des DC

De nombreux effets secondaires ont été rapportés et sont aujourd'hui bien


connus [ 7.9 ]. Les effets indésirables sont surtout locaux et dépendent de
plusieurs facteurs: puissance de la molécule, durée du traitement, occlusion
sous pansement ou dans les couches, surface traitée, zone traitée (la peau est
plus fine sur le visage, alors que les zones palmoplantaires sont épaisses),
intégrité de la barrière cutanée et âge de l'enfant. Ils sont réversibles à l'arrêt du
traitement dans la majorité des cas.

A Effets indésirables locaux

Les effets indésirables locaux sont les plus importants:

 atrophie cutanée au site d'application (fragilité de l'épiderme au moindre


traumatisme avec aspect de la peau en « papier à cigarette »,
pseudocicatrices stellaires, retard de cicatrisation, purpura, ecchymoses,
télangiectasies, vergetures, ulcérations): c'est l'effet secondaire le plus
fréquent, lié à l'action antiproliférative des corticoïdes sur les
kératinocytes, les fibroblastes et le tissu conjonctif, avec inhibition de la
synthèse de collagène. Les vergetures (non réversibles) sous DC
surviennent le plus souvent en période pubertaire. Il faut donc éviter
d'appliquer les DC dans les zones à risque chez les adolescents (faces
antérieures des cuisses et seins);
 dermites du visage: acné cortisonique, rosacée, dermatite péri-orale;
 hypertrichose;
 hypopigmentation;
 rôle pro-infectieux bactérien (impétigo), viral (infection herpétique),
mycosique et parasitaire. Les DC peuvent également masquer les signes
d'infection (teigne, dermatophytie, gale…) en supprimant la réaction
inflammatoire, conduisant à des erreurs ou un retard diagnostiques;
 granulome glutéal infantile, survenant après application de DC fluorés sur
le siège des nourrissons et favorisé par l'occlusion dans les couches;
 effets pharmacologiques: dépendance au traitement, tachyphylaxie et
vasodilatation permanente, phénomène de rebond à l'arrêt;
 effets oculaires en cas d'application chronique sur les paupières:
hypertension intra-oculaire, glaucome, cataracte;
 sensibilisation aux DC eux-mêmes ou à leurs excipients: il faut y penser
devant la résistance d'une dermatose habituellement corticosensible à
un traitement bien conduit. La confirmation de l'allergie de contact se fait
par des patch-tests.

B Effets indésirables généraux

Les effets indésirables généraux sont liés à leur passage dans la circulation
générale. Ils sont souvent rapportés dans la littérature, mais restent beaucoup
plus rares que les effets locaux. Ces effets sont ceux de la corticothérapie
générale: freinage de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (qui est surtout
biologique, avec baisse du cortisol plasmatique le matin, baisse du cortisol libre
urinaire, perturbation du test au Synacthène®), avec risque d'insuffisance
surrénalienne aiguë à l'arrêt du traitement, syndrome cushingoïde par
hypercorticisme iatrogène, retard de croissance chez l'enfant, ostéoporose,
ostéonécrose aseptique (tête fémorale), hyperglycémie, décompensation de
diabète, hypertension artérielle, etc. (voirchapitres 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17
, 18et19)… Ils sont surtout favorisés par l'application de DC puissants sur de
grandes surfaces, sous occlusion ou sur des zones où l'absorption est importante
(peau fine, altération de la couche cornée), pendant une période prolongée,
et chez des sujets à risque comme l'enfant en raison d'un ratio surface/poids
plus élevé que chez l'adulte.

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Conclusion

Les DC sont un extraordinaire outil thérapeutique. Paradoxalement, ce


traitement, relativement facile à manier et très utile, fait l'objet de peurs
déraisonnées, alors qu'une meilleure connaissance des propriétés
pharmacologiques et des principes de prescription des DC permet une
utilisation efficace tout en limitant les effets secondaires. Les effets secondaires
rapportés sont effectivement rares et le plus souvent réversibles en cas
d'utilisation adaptée. L'utilisation intermittente ne présente aucun risque.

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Références
[7.1] Sulzberger MB, Witten VH. The effect of topically applied compound F in
selected dermatoses. J Invest Dermatol 1952; 19: 101-2. Cité ici

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Chapitre 8 Collyres et Infiltrations Péribulbaires

Pierre-Yves Robert

Points essentiels

Les affections inflammatoires du globe oculaire peuvent être très lourdes de


séquelles chez l'enfant. Parmi les plus sévères figurent les uvéites, associées
notamment à l'arthrite chronique juvénile, les suites opératoires, ou les
complications de kératoconjonctivites allergiques.

Les molécules disponibles en collyre ou en injections sous-conjonctivales sont


très efficaces et peuvent être prescrites à des posologies élevées. Cependant
leurs effets secondaires sur l'œil sont importants et doivent être connus.

La prescription des collyres cortisonés devrait être réservée aux


ophtalmologistes, après échec des traitements alternatifs (cicatrisants, anti-
inflammatoires non stéroïdiens, antihistaminiques, antiseptiques, lubrifiants).

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I Pharmacocinétique oculaire des corticoïdes locaux

A Collyres

La pénétration intraoculaire des collyres cortisonés dépend de l'état de l'œil, du


principe actif utilisé, de la forme galénique du collyre, et du rythme
d'administration.

La principale voie de passage est l'épithélium cornéen lipophile [ 8.9 ]. La


pénétration des corticoïdes dans l'œil peut être augmentée en cas
d'inflammation intraoculaire par altération des barrières hémato-oculaires, ou
par altération de l'épithélium cornéen [ 8.3 ]. La rupture de la barrière
capsulaire postérieure (aphakie ou pseudophakie avec capsulotomie)
augmente la pénétration intravitréenne et, dans un œil vitrectomisé, la
pénétration mais aussi l'élimination des corticoïdes est augmentée [ 8.2 ].

Les gels et pommades augmentent le temps de résidence du principe actif au


contact de la cornée, mais ils peuvent également constituer un « piège » pour
la molécule avec une diminution paradoxale de la quantité de principe actif
qui pénètre dans l'œil [ 8.4 , 8.6 ]. L'utilisation des lentilles souples hydrophiles
peut être considérée comme l'équivalent d'un insert, avec n'importe quelle
molécule [ 8.15 ]. Une suspension peut doubler les concentrations de
corticoïdes dans la cornée et dans la chambre antérieure par rapport à une
solution [ 8.13 ], à condition d'agiter le flacon avant l'instillation.

Si augmenter les concentrations de principe actif n'a pas d'effet sur l'efficacité,
le rythme d'instillation est un facteur crucial. En effet, lorsque l'on modifie le
rythme d'administration de la prednisolone à 1 %, son efficacité est multipliée
par 5 en cas d'administration d'une goutte toutes les heures, et par 6 en cas
d'administration toutes les 5 minutes, par rapport à une administration toutes les
4 heures [ 8.8 ].
B Autres topiques

Les corticoïdes peuvent être également administrés dans les tissus oculaires par
injection.

L'injection sous-conjonctivale convient lorsqu'on souhaite traiter un épisode


inflammatoire aigu du segment antérieur de l'œil. Elle se pratique avec le
patient en position assise ou idéalement couché. Une aiguille de 30 G est
introduite sous la conjonctive et on peut injecter 0,5 à 1 mL de produit.

L'injection latérobulbaire permet de traiter des inflammations aiguës


intraoculaires. L'injection se pratique en transcutané, habituellement au tiers
externe de la paupière inférieure. On utilise une aiguille longue et, avant
d'injecter, il convient de vérifier que l'on n'est pas dans un vaisseau, ni dans un
muscle oculomoteur.

L'injection sous-ténonienne permet une injection au plus près du globe oculaire.


Elle nécessite une boutonnière conjonctivale et l'injection contre le globe est
réalisée à l'aide d'une canule spécifique.

L'injection intravitréenne est l'injection directe de cortisone dans le globe


oculaire. Il est possible d'injecter ainsi de la dexaméthasone sans conservateur,
ou de l'acétonide de triamcinolone. Les indications sont principalement les
œdèmes maculaires rebelles.

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II Effets secondaires ophtalmologiques

A Glaucome cortisoné

Les stéroïdes augmentent la pression intra-oculaire (PIO) par diminution de


l'excrétion d'humeur aqueuse. Les récepteurs en cause dans l'action anti-
inflammatoire et l'élévation de la PIO sont les mêmes, les deux mécanismes sont
donc parallèles et inséparables [ 8.7 , 8.12 ].

L'augmentation de la PIO est surtout observée en cas d'administrations locales


(topique, latérobulbaire ou sous-conjonctivale). Le glaucome cortisoné se
développe lorsque cette augmentation de la PIO est plus importante, sans qu'il
soit possible d'en prédire le délai ni l'intensité. L'augmentation de la PIO peut
commencer dès la 3e semaine du traitement, mais peut survenir à tout
moment. Elle est généralement réversible à l'arrêt du traitement. Chez le petit
enfant, le glaucome cortisoné peut poser le diagnostic différentiel avec un
glaucome infantile, avec des signes très évocateurs tels que photophobie,
larmoiement, buphtalmie ou cornée trouble [ 8.10 ].

La prévention du glaucome cortisoné repose donc sur la stricte surveillance de


la PIO chez les patients traités par corticoïdes locaux au long cours. Cet effet est
majoré en cas d'obstruction des voies lacrymales (ce critère doit être
particulièrement pris en compte chez l'enfant). Il est atténué par l'utilisation de
corticoïdes de plus faible niveau [ 8.7 ], mais ces derniers sont également
susceptibles d'entraîner un glaucome cortisoné et l'utilisation de ces collyres au
long cours ne doit jamais dispenser d'une surveillance aussi étroite de la PIO.

B Cataracte cortisonée

La corticothérapie de long cours peut provoquer une opacité de la capsule


postérieure du cristallin. Elle présente trois principales caractéristiques: elle est
associée uniquement aux glucocorticoïdes, elle implique une migration
aberrante des cellules épithéliales cristalliniennes, et sa localisation est
postérieure centrale. Elle est plus fréquente chez les patients HLA-A1, mais sans
rapport avec l'âge, la dose totale ou la durée du traitement corticoïde [ 8.5 ].
Le principal facteur de risque étant la susceptibilité individuelle, il est maintenant
reconnu qu'il est impossible de fonder une prévention sur un concept de « dose
de sécurité » [ 8.16 ].

C Toxicité épithéliale cornéenne

Les corticoïdes diminuent le pouvoir de cicatrisation, donc fragilisent l'épithélium


cornéen et peuvent entraîner des ulcères de cornée, des retards de
cicatrisation ou une sécheresse oculaire [ 8.14 ]. Chez l'enfant, les risques
d'amincissement voire de perforation cornéenne ou sclérale ne sont pas nuls,
surtout lors de traitements prolongés. L'obstruction des voies lacrymales
augmente la toxicité.

D Potentialisation infectieuse

Dans les kératites herpétiques, les corticostéroïdes augmentent la réplication


virale, et favorisent la sécrétion d'enzymes protéolytiques accélérant la lyse du
stroma. Les collyres cortisonés sont donc strictement contre-indiqués dans les
kératites herpétiques en phase de réplication virale. En revanche, un traitement
corticoïde adjuvant peut être proposé en deuxième intention, afin de réduire
les réactions inflammatoires dans le stroma cornéen, sous strict contrôle
ophtalmologique.

La crainte d'infections bactériennes décompensées ou découvertes sous


corticoïdes locaux a conduit à la multiplication sur le marché des associations
corticoïdes/antibiotiques, au point qu'en France, la plupart des collyres
contenant des corticoïdes contiennent également un ou plusieurs antibiotiques.
Si l'on suit les recommandations de l'AFSSAPS, les règles de bon usage des
antibiotiques [ 8.1 ] devraient limiter l'utilisation de ces molécules au profit des
corticoïdes purs, afin de ne pas inutilement sélectionner des bactéries
résistantes.

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III Toxicité systémique des corticoïdes locaux

Le passage systémique des corticoïdes donnés par voie topique est facile.
Cependant, les concentrations sanguines ainsi obtenues sont très faibles. Un cas
exceptionnel de syndrome de Cushing typique a été décrit après administration
d'acétate de prednisolone à 1 % toutes les 2 heures pendant 6 mois chez un
enfant de 11 ans [ 8.11 ].
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IV Molécules disponibles

Le tableau 8.1 présente les 5 molécules disponibles sur le marché en France


(dexaméthasone, triamcinolone, rimexolone, fluorométholone, hydrocortisone).
Les différences d'efficacité anti-inflammatoire de ces molécules ne peuvent pas
être entièrement transposées à la voie topique, car précisément pour
compenser ces différences, la concentration des molécules a été adaptée
dans les préparations proposées à la vente. Par exemple, si l'on définit un «
équivalent dexaméthasone » comme l'action d'une goutte de dexaméthasone
à 0,1 %, on arrive à des actions comparables entre les différents collyres du
commerce: 1 goutte de collyre à la dexaméthasone à 10 mg/mL = 50 μg de
dexaméthasone = 1 Eq Dexa; 3 gouttes de collyre à la rimexolone à 10 mg/mL =
1 500 μg de rimexolone = 1 Eq Dexa.

Le tableau 8.1 montre également que de nombreux collyres corticoïdes sont


en fait des associations antibiotiques/corticoïdes. En particulier, on peut
regretter l'absence de pommade corticoïde non associée à un antibiotique,
alors que c'est le traitement de référence d'une affection très fréquente: le
chalazion. De ce fait, de nombreux patients nécessitant un traitement
corticoïde prolongé se trouvent ipso facto recevoir un traitement antibiotique
prolongé.

Tableau 8.1 Principales caractéristiques des collyres cortisonés


commercialisés en France

Nom Princip Form Molécul For Con Cons Année


La Activité Eq
com e actif e es me cen ervat bo anti-
merc chimi associé galé trati eur d'AMM
rat inflammat Dexa
ial que es niqu on oir oire
en e e pour
Fran
ce 1

gtte

Dexa Dexam Phos - Unid 1 - 2006


Th 30 1,00
-Free éthaso phat oses mg/ ea
®
ne e mL

Maxi Dexam - - Solu 1 BAK 1977


Al 30 1,00
dex® éthaso tion mg/ co
ne mL n

Tobr Dexam - Tobram Susp 1 BAK 1997


Al 30 1,00
adex éthaso ycine ensi mg/ co
®
ne on mL n

Fraki Dexam Phos Framyc Solu 1 BAK 1997


C 30 1,00
dex® éthaso phat étine tion mg/ ha
ne e mL uv
in
B&
L

Dexa Dexam Phos Néomy Solu 1 BZD 1995


Iol 30 1,00
gran éthaso phat cine tion mg/ te
e® ne e mL ch

Chibr Dexam Phos Néomy Solu 1 BZD 1992


Th 30 1,00
oca éthaso phat cine tion mg/ ea
dron ne e mL
®

Céb Dexam Phos Chlora Solu 1 - 1972


C 30 1,00
édex éthaso phat mphéni tion mg/ ha
acol ne e col mL uv
®
in
B&
L

Maxi Dexam - Néomy Solu 1 BAK 1976


Al 30 1,00
drol® éthaso cine + tion mg/ co
ne mL n
Polymyx
ine B

Maxi Dexam - Néomy Pom 1 - 1976


Al 30 -
drol® éthaso cine + ma mg/ co
ne de g n
Polymyx
ine B

Sterd Dexam - Oxytétr Pom 0,26 - 1973


N 30 -
ex® éthaso acyclin ma 7 ov
ne e de mg/ art
dos is
e

Fraki Dexam - Framyc Pom 1 - 1998


C 30 -
dex® éthaso étine ma mg/ ha
ne de g uv
in
B&
L

Cide Triamci Acét Néomy Pom 1 - 1976


U 5 -
rmex nolone onide cine ma mg/ C
®
de g B
Ph
ar
m
a
Vexo Rimexol - - Susp 10 BAK 1995
Al 1 0,30
l® one ensi mg/ co
on mL n

Fluco Fluorom - - Solu 1 BAK 1980


Al NC NC
n® étholon tion mg/ co
e mL n

Baci Hydroc Acét Bacitra Solu 10 Borat 1962


M 1 0,33
colin ortisone ate cine + tion mg/ e D
e® mL Vis
Colistin io
e n

Horm Cortisol - - - - - - - 1 -
one
de
référ
ence

L'activité anti-inflammatoire est appréciée par rapport à l'activité de


l'hormone de référence (cortisol).

BAK: chlorure de benzalkonium; BZD: bromure de benzododécinium; NC:


non communiqué.

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V Indications chez l'enfant

En 2010, un large éventail de traitements alternes (substituts lacrymaux,


cicatrisants, antiseptiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, antihistaminiques,
antidégranulants) devrait permettre de réserver les collyres cortisonés aux
maladies inflammatoires sévères de la surface ou du globe oculaire.

A Uvéites

Le terme d'uvéite regroupe des affections très différentes, selon qu'il s'agit d'une
inflammation du segment antérieur de l'œil (inflammation de l'iris et du corps
ciliaire, ou uvéite antérieure, ou iridocyclite), d'une inflammation du segment
postérieur (uvéite postérieure, ou choroïdite), ou d'une inflammation
intermédiaire (uvéite intermédiaire ou parsplanite). Les deux principales causes
chez l'enfant sont l'arthrite chronique juvénile, responsable d'iridocyclites
souvent sévères, et la toxoplasmose, responsable de choroïdites.

Les collyres cortisonés sont le traitement de choix des uvéites antérieures. Les
inflammations plus postérieures (uvéites intermédiaires et postérieures) ne sont
accessibles qu'à une corticothérapie systémique ou en injections
latérobulbaires, sous-ténoniennes ou intravitréennes.
La corticothérapie représente le traitement de choix, obligatoire à la phase
aiguë, et peut donner lieu à une corticodépendance. La corticothérapie locale
doit s'accompagner d'un traitement par mydriatiques en collyre, pour prévenir
la formation de synéchies iridocristalliniennes.

B Kératoconjonctivites sévères

Les kératoconjonctivites sévères peuvent entraîner des inflammations


chroniques de la surface oculaire susceptibles de retentir sur la vision, en
particulier par le biais de cicatrices cornéennes. Pour éviter ces séquelles, un
traitement par corticoïdes en collyre peut être nécessaire dans les formes
sévères lorsque les antihistaminiques locaux ne suffisent plus.

C Complications de l'acné rosacée

L'acné rosacée peut entraîner à la surface de la cornée la formation de


nodules néovascularisés, qui peuvent à leur tour menacer la transparence
cornéenne ou être source d'astigmatisme. Les corticoïdes locaux sont un moyen
de prévenir la progression de ces nodules.

D Kératites stromales ou inflammatoires

Les corticoïdes locaux sont utiles à chaque fois qu'une affection de la cornée
est susceptible de donner lieu à une cicatrice opaque, pour en limiter l'étendue.
Après strict contrôle du processus infectieux, il peut ainsi être nécessaire de
prescrire des collyres cortisonés après kératite bactérienne, parasitaire ou virale,
ou après un traumatisme.

E Soins postopératoires

La prescription de collyres cortisonés à dose efficace (dexaméthasone: 3


gouttes par jour) est la règle après toute chirurgie à globe ouvert (cataracte
congénitale, glaucome congénital, traumatisme à globe ouvert…) pour éviter
les séquelles postinflammatoires. Après greffe de cornée chez l'enfant, les rejets
sont très fréquents et le traitement corticoïde postopératoire doit être intensif et
prolongé. Les collyres à la ciclosporine constituent une alternative ou un
complément intéressant dans cette indication.

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VI Schémas thérapeutiques

A Cas de figure général

La prescription d'un collyre cortisoné a trop longtemps été banalisée. Leur


efficacité redoutable à « blanchir les yeux rouges » leur a donné une réputation
de panacée qui explique leur utilisation abusive. La première prescription d'un
collyre corticoïde devrait être réservée à l'ophtalmologiste, et s'accompagner
d'un examen clinique soigneux pour écarter une infection virale ou fongique, et
d'une visite de contrôle rapide (moins de 8 jours). Il en va de même avec tous
les collyres associés antibiotique/corticoïde. L'augmentation de la PIO pouvant
survenir très tôt chez un patient sous corticothérapie, il convient de la surveiller
tous les mois [ 8.10 ].
B Adaptation de la dose

En cas d'inflammation intra-oculaire sévère ou en cas de mauvaise réponse à


un premier traitement, la dose d'attaque en corticothérapie locale peut
nécessiter des traitements très importants. Pour des raisons de
pharmacocinétique, il est inutile d'augmenter les doses ou les concentrations,
mais on peut augmenter le rythme d'administration, par exemple jusqu'à 1
goutte de dexaméthasone toutes les 5 minutes les premiers jours dans les cas
d'uvéite sévère.

La décroissance thérapeutique doit se faire progressivement, pour éviter un


effet rebond à l'arrêt du traitement. On peut alors d'abord diminuer le rythme
d'administration, puis utiliser différentes molécules, en particulier des corticoïdes
de niveau plus faible (fluorométholone, rimexolone, prednisone), afin d'avoir un
contrôle minimal de l'inflammation intra-oculaire et un risque moindre sur la PIO.

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Conclusion

Une corticothérapie locale oculaire, courte ou prolongée, est susceptible


d'entraîner des risques importants pour l'œil, en particulier de glaucome ou de
cataracte cortisonés, et de potentialisation d'infections, notamment l'herpès.
Pour ces raisons, la prescription d'une corticothérapie locale en ophtalmologie
doit être réservée aux seuls ophtalmologistes.

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Références
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Chapitre 9 Corticothérapie: Gouttes Nasales en Pédiatrie

Rémi Marianowski

Points essentiels

La corticothérapie nasale est désormais un traitement efficace avec une très


faible toxicité dont les indications sont la rhinite allergique, la rhinosinusite aiguë
ou chronique, et la polypose nasosinusienne.

Les méta-analyses et les revues systématiques de la littérature permettent de


préciser objectivement le gain lié à cette nouvelle approche thérapeutique.

Dans la rhinite allergique, la corticothérapie nasale améliore l'obstruction nasale


et les scores de qualité de vie dans des proportions plus importantes que les
antihistaminiques par voie générale ou locale, avec beaucoup moins d'effets
secondaires.

La corticothérapie nasale raccourcit la durée d'évolution de l'otite séreuse


postotitique et améliore les seuils auditifs de l'enfant après un mois de
traitement. Dans cette indication, la corticothérapie nasale est aussi efficace
que la corticothérapie générale avec beaucoup moins d'effets secondaires.

L'utilisation au long cours de la corticothérapie nasale n'entraîne pas d'atrophie


histologique de la muqueuse respiratoire nasale ni, selon les molécules utilisées,
de retentissement sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, si les doses
recommandées par l'AMM ne sont pas dépassées.

Les indications de la corticothérapie nasale sont la rhinite allergique, la


rhinosinusite aiguë ou chronique, et la polypose nasosinusienne. On pourrait
discuter le rôle de la corticothérapie locale dans l'évolution de l'otite
séromuqueuse.

La connaissance de la pharmacologie moléculaire a des implications cliniques


directes sur leur utilisation en pratique quotidienne. La connaissance des
récepteurs aux glucocorticoïdes a permis l'émergence de trois molécules
d'activité locale puissante avec un minimum d'effets systémiques. Il s'agit du
furoate de mométasone, du propionate de fluticasone, et sa modification
chimique lefuroate de fluticasone. Le furoate et le propionate ont des chaînes
d'esters qui les rendent hautement lipophiles et facilitent leur absorption à
travers la muqueuse nasale et leur traversée des membranes cellulaires
phospholipidiques.

Nous verrons successivement les propriétés pharmacologiques puis les résultats


de ces traitements corticoïdes par voie nasale dans les différentes indications.

Retour au début

I Pharmacologie

Aux États-Unis, il existe 8 corticoïdes nasaux approuvés par la FDA: triamcinolone


acétonide, flunisolide, budésonide, béclométasone dipropionate, ciclésonide,
furoate de mométasone, propionate de fluticasone, furoate de fluticasone.
L'activité des corticoïdes est médiée par l'activation intracellulaire du récepteur
aux glucocorticoïdes (GR). Dans sa forme inactive, il s'agit d'une protéine
cytosolique liée à deux heat shock proteins 90 de type chaperonine. La liaison
avec le récepteur induit un changement conformationnel qui permet la
dissociation du GR et sa translocation rapide dans le noyau cellulaire. Le GR lié
au corticoïde agit comme un facteur de transcription se fixant sur la région
promoteur des gènes régulés. Il agit ainsi en diminuant la production des
cytokines et des autres médiateurs de l'inflammation. C'est un des mécanismes
primaires de l'effet anti-inflammatoire des corticoïdes [ 9.1 , 9.19 , 9.20 ].

A Propriétés pharmacodynamiques

L'efficacité des corticoïdes nasaux peut être mesurée de multiples manières.


L'affinité relative de la molécule avec le GR mesurée par des études de liaison
permet de classer les différentes molécules. En mesurant l'affinité relative pour le
récepteur, on peut classer les différentes molécules de la plus forte affinité vers
la plus faible affinité, dans l'ordre suivant: furoate de fluticasone, furoate de
mométasone, propionate de fluticasone, béclométasone, budésonide,
triamcinolone, flunisolide, dexaméthasone. Ces études dépendent de la
méthodologie retenue. Toutefois, le furoate de mométasone est le plus fort
ligand au GR, requérant la plus faible concentration pour atteindre 50 % du
niveau maximal d'activation de transcription des gènes codant pour la réponse
aux glucocorticoïdes [ 9.20 ].

Il n'y a aucune preuve d'association linéaire entre l'efficacité


pharmacodynamique et la réponse clinique, pas plus qu'il n'existe de «plateau»
connu au-delà duquel une meilleure efficacité pharmacodynamique ne
s'accompagnerait d'aucun bénéfice clinique supplémentaire.

B Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques déterminent la concentration d'une


molécule au niveau du site récepteur de même que ses capacités à atteindre
la circulation systémique. Le but de la corticothérapie intranasale est de
déposer une molécule efficace à son site d'action qui demeure à ce niveau le
plus longtemps possible, et d'en limiter la quantité qui va passer dans la
circulation systémique. À ce titre, les propriétés les plus intéressantes sont la
lipophilie et la biodisponibilité.

1 Lipophilie

Plus la lipophilie est importante, plus la molécule est absorbée rapidement par
la muqueuse nasale et reste longtemps dans le tissu, augmentant l'exposition de
la molécule au GR. Les chaînes lipophiles que les molécules de corticoïdes
possèdent facilitent leur passage à travers la membrane cellulaire
phospholipidique. La lipophilie augmente également l'affinité pour les protéines
plasmatiques. La molécule idéale combine un haut degré de lipophilie avec
une faible absorption systémique et une clairance rapide.

Selon leur degré de lipophilie, on peut classer les molécules dans l'ordre suivant:
furoate de mométasone > propionate de fluticasone > dipropionate de
béclométasone > budésonide > triamcinolone > flunisolide [ 9.8 ].
2 Absorption et biodisponibilité

Après administration intranasale, une molécule peut entrer dans la circulation


générale soit par absorption directe à travers la muqueuse nasale, soit par
absorption orale lors de la déglutition. On considère que 70 % d'une molécule
administrée par voie intranasale est rapidement déplacée par la clairance
mucociliaire et déglutie pour être absorbée au niveau du tube digestif. Un fort
taux de métabolisme hépatique (effet de premier passage hépatique) va
rapidement inactiver la molécule absorbée par voie digestive. L'absorption à
travers la muqueuse nasale courtcircuite les mécanismes de protection
hépatique. Les taux d'absorption systémique sont plus élevés pour les molécules
anciennes (flunisolide, béclométasone, budésonide). Les molécules plus
récentes (propionate de fluticasone, furoate de mométasone) sont plus
lipophiles et ont un métabolisme hépatique rapide après absorption orale qui
contribue à leur négligeable absorption systémique. Des études cliniques sur les
effets des nouvelles molécules (propionate de fluticasone, furoate de
mométasone) sur l'axe hypothalamo-hypophysaire chez les enfants ont retrouvé
une absence de retentissement sur la croissance [ 9.8 ].

Il y a peu de données concernant la déposition ORL des sprays de corticoïdes,


que ce soit chez l'enfant ou chez l'adulte. Un spray nasal de Téflon marqué au
Tc99m obtient une déposition de 47 % sur la partie antérieure de la fosse nasale
[ 9.17 ]. Il semble que l'angulation de l'embout lors de l'introduction modifie la
déposition de la molécule au niveau de la fosse nasale. Des études plus
pertinentes sont attendues grâce aux modèles de têtes plastinées [ 9.10 ].

3 Implications cliniques

L'amélioration symptomatique après administration nasale de corticoïdes est


généralement notée dans les 1 à 2 jours qui suivent l'initiation du traitement.
Dans les études contre placebo, l'administration intranasale d'une dose unique
de 200 μg de furoate de mométasone améliore les symptômes rhinologiques en
7 heures [ 9.2 ].

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II Complications

Les nouvelles molécules utilisées pour la corticothérapie intranasale ont une


bien meilleure efficacité thérapeutique que la corticothérapie par voie orale,
avec des effets secondaires beaucoup plus faibles, liés notamment à une
absorption systémique négligeable. Les effets indésirables rencontrés sont les
mêmes pour toutes les molécules [ 9.8 ]. Par exemple, parmi les effets
indésirables fréquents liés au traitement de la rhinite allergique par furoate de
mométasone, on note: épistaxis, pharyngite, brûlure nasale, irritations nasales,
ulcérations nasales. L'épistaxis est généralement bénigne et transitoire. Elle a été
observée plus fréquemment dans le groupe traité que dans le groupe placebo
(5 %), mais l'incidence était comparable ou inférieure à celle observée dans les
groupes témoins d'autres études menées avec des corticoïdes (jusqu'à 15 %).
Tous les autres effets secondaires étaient comparables à ceux observés dans le
groupe placebo. Dans la population pédiatrique, la fréquence des effets
secondaires était: épistaxis (6 %), céphalées (3 %), irritation nasale (2 %) et
éternuements (2 %). Elle était comparable à celle du groupe placebo. Chez les
patients traités pour des polypes nasaux, la fréquence globale des effets
secondaires était comparable à celle du groupe placebo et les effets
secondaires observés étaient comparables à ceux observés chez les patients
traités pour une rhinite allergique. Des réactions immédiates d'hypersensibilité, y
compris bronchospasme et dyspnée, sont rares après l'application intranasale
de furoate de mométasone. Anaphylaxie, angio-œdème et troubles du goût et
de l'odorat ont été très rarement décrits. Quelques déclarations spontanées
d'effets secondaires oculaires (glaucome, augmentation de la pression intra-
oculaire, cataracte) ont été enregistrées après une utilisation prolongée. Les
études cliniques concernant une durée de traitement allant jusqu'à un an ne
révèlent aucun indice d'augmentation de l'incidence des problèmes oculaires
(y compris glaucome, augmentation de la pression intra-oculaire et cataracte)
sous traitement intranasal par le propionate de fluticasone.

Des effets systémiques sont possibles avec certains corticoïdes nasaux, surtout
en cas de traitement prolongé par des doses fortes. L'inhalation ou la prise orale
de doses excessives de corticoïdes peut provoquer une suppression de l'axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien [ 9.18 ]. Neuf cas ont été examinés pour
montrer les différentes manifestations cliniques de l'insuffisance surrénalienne
due aux corticoïdes nasaux. Quatre avaient un syndrome de Cushing, trois un
retard de croissance, deux restaient asymptomatiques; ils ont tous fait l'objet
d'une exploration hypophysaire. Quatre enfants étaient atteints de syndromes
malformatifs: trisomie 21, syndrome de Franceschetti, syndrome CHARGE et
syndrome campomélique. La vulnérabilité aux problèmes ORL des enfants
atteints de tels syndromes est connue et elle complique l'interprétation d'un
retard de croissance éventuellement induit par les corticoïdes.

La survenue d'une insuffisance surrénale a été constatée avec les molécules


suivantes: bétaméthasone, budésonide, béclométasone et flunisolide. Il faut
être prudent lorsque des corticoïdes par voie nasale sont prescrits à des enfants
présentant un retard de croissance inexpliqué ou un syndrome de Cushing, et
particulièrement vigilant chez les enfants atteints de syndromes malformatifs.

Aucun retentissement sur la fonction corticotrope n'a été décrit avec le furoate
de mométasone, le propionate de fluticasone, ou le furoate de fluticasone [ 9.8
].

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III Rhinite allergique

Les corticoïdes nasaux sont le traitement le plus efficace. Ils ont montré leur
supériorité sur les antihistaminiques oraux (antirécepteurs H1) [ 9.3 , 9.11 , 9.24 ].
La rhinite allergique conduit à une augmentation de l'index d'apnée-hypopnée
lors du sommeil de l'enfant. Ce symptôme est significativement amélioré par la
corticothérapie nasale [ 9.21 ].

La classification ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) recommande


l'utilisation de corticoïdes nasaux dès les formes intermittentes modérées [ 9.3 ].
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IV Rhinosinusite aiguë

La rhinosinusite aiguë est définie par la survenue soudaine d'au moins deux ou
plus des symptômes suivants pour une durée inférieure à 12 semaines: blocage,
obstruction ou congestion nasale, ou rhinorrhée (antérieure ou postérieure) et
douleur faciale à la pression, diminution ou perte du sens du goût et de l'odorat
[ 9.12 ].

Il peut survenir plus d'un épisode annuel mais la classification ne peut retenir une
sinusite aiguë intermittente qu'en cas de résolution incomplète des symptômes
entre les épisodes. Une rhinorrhée de sinusite chronique se caractérise par la
persistance de deux ou plus des symptômes pour une durée supérieure à 12
semaines [ 9.12 ].

L'utilisation de corticoïdes par voie nasale dans la rhinorrhée de la sinusite aiguë


repose sur l'objectif de diminution de l'inflammation et de l'œdème de la
muqueuse nasale, de la muqueuse des cornets et la libération des ostia du sinus
maxillaire. La diminution de l'inflammation réduit l'œdème, permet un drainage
plus efficace et facilite l'aération des sinus. L'administration de corticoïdes par
voie nasale permet de diminuer la durée et la sévérité des symptômes de la
rhinosinusite ainsi que le risque de surinfections. Une étude réalisée sur 981 sujets
en double aveugle contre placebo ayant une rhinorrhée liée à une sinusite
aiguë a permis de mettre en évidence une amélioration significative dès le
deuxième jour de traitement dans le groupe traité par furoate de mométasone
à la dose de 200 μg/j. Cette amélioration était supérieure à celle obtenue dans
le groupe traité par placebo et dans le groupe traité par antibiotique par voie
générale [ 9.15 ]. Les auteurs recommandent donc de n'utiliser désormais une
antibiothérapie qu'en cas de persistance de symptômes de rhinosinusite aiguë
après 5 jours d'évolution sans traitement ou après 10 jours en cas d'aggravation
sous traitement symptomatique [ 9.7 , 9.9 , 9.16 ].

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V Polypose nasosinusienne et rhinosinusite chronique

La polypose est la principale indication du furoate de mométasone [ 9.8 ]. La


rhinosinusite chronique a été définie comme la persistance d'une rhinosinusite
aiguë pendant plus de 12 semaines. Une étude systématique de la littérature a
permis de comparer les résultats obtenus avec le mométasone, le budésonide,
la fluticasone [ 9.13 ]. L'appréciation de l'efficacité du traitement s'est faite
essentiellement sur le changement de volume du polype nasosinusien. La taille
des polypes était appréciée par les cliniciens suivant un score. Le groupe avec
corticoïde nasal a bénéficié d'une diminution de 43 % de la taille des polypes
en comparaison avec le groupe placebo. Cet effet était comparable avec les
trois molécules testées bien que seul le furoate de mométasone ait l'AMM dans
cette indication.

Dans le cas de rhinorrhée en rapport avec une sinusite chronique sans polypes,
les corticoïdes locaux (mométasone, budésonide, fluticasone) se sont avérés
statistiquement efficaces pour lever l'obstruction nasale et faciliter ainsi les
guérisons [ 9.14 ].

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VI Otite séromuqueuse (OSM)

En 1998, la béclométasone intranasale a été utilisée dans le traitement de


l'OSM. Dans une étude en double aveugle contre placebo, 61 enfants (âgés de
3 à 11 ans) ayant une OSM de durée supérieure à 3 mois ont été inclus. Trois
groupes (antibiotiques, antibiotiques + béclométasone, antibiotiques +
placebo) ont été constitués avec un examen à 0, 4, 8 et 12 semaines. Seul le
groupe avec béclométasone intranasale avait une normalisation du
tympanogramme à 12 semaines, avec une résolution complète de l'OSM à 4 et
8 semaines dans un nombre significatif de cas.

L'utilisation de corticoïdes par voie intranasale permet une diminution de


l'hypertrophie des végétations adénoïdes (VG). Une étude prospective
randomisée portant sur 122 enfants (3-15 ans) en attente d'adénoïdectomie
et/ou d'aérateurs transtympaniques (ATT) a comparé 2 groupes de patients. Le
groupe 1 (67 hypertrophie VG, 34 OSM) a reçu 100 mcg/j de furoate de
mométasone pendant 6 semaines et le groupe 2 (55 hypertrophie VG, 29 OSM)
était simplement surveillé.

Les auteurs ont fait état d'une guérison de l'OSM à 6 semaines dans 42 % des cas
dans le groupe 1 contre 14 % dans le groupe 2 et d'une disparition de
l'obstruction nasale. L'amélioration symptomatique et endoscopique de
l'obstruction choanale après 6 semaines était notée dans 67 % des cas dans le
groupe 1 et dans 0 % dans le groupe 2. On peut donc conclure à un effet à
court terme de la corticothérapie locale sur l'obstruction nasale [ 9.23 ].

Une méta-analyse publiée en 2009 et portant sur six essais cliniques randomisés
et une étude de cohorte sur 493 patients a permis de mettre en évidence une
efficacité des corticoïdes par voie nasale améliorant l'obstruction nasale et
réduisant le volume des végétations adénoïdes. Cet effet se maintenait à long
terme par la poursuite du traitement local à faible dose. Ce traitement était sûr
et bien toléré avec peu d'effets secondaires [ 9.6 ].

Une étude publiée en 2006 [ 9.22 ] reprenant tous les essais contrôlés
randomisés avec corticoïdes par voie orale ou topique, ne concernant que les
enfants, a montré une efficacité équivalente de la corticothérapie orale et
nasale sur l'OSM à court terme, avec beaucoup moins d'effets secondaires.
Mais nous manquons de données pour affirmer une amélioration auditive à long
terme [ 9.4 , 9.5 ].

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Conclusion

La corticothérapie nasale utilisant le furoate de mométasone, le propionate de


fluticasone, ou le furoate de fluticasone, est efficace et sans effets secondaires
graves pour les rhinosinusites aiguës et chroniques, la polypose nasosinusienne,
l'otite séromuqueuse, l'hypertrophie des végétations adénoïdes et la rhinite
allergique.

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Références
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Chapitre 10 Corticoïdes Intraarticulaires en Pédiatrie

Chantal Job-Deslandre

Points essentiels

Les injections intra-articulaires de corticoïdes font partie de la stratégie


thérapeutique des arthrites juvéniles idiopathiques, seules ou en association aux
traitements par voie générale. Elles sont rarement proposées de première
intention.

L'hexacétonide de triamcinolone est la molécule la plus utilisée en raison de sa


meilleure efficacité, démontrée par de multiples études rétrospectives et une
étude randomisée.

La technique doit être rigoureuse: asepsie stricte, sédation de l'enfant (ou


anesthésie générale chez les plus jeunes), vérification par aspiration de liquide
synovial ou contrôle radiographique/échographique de la position
intraarticulaire de l'aiguille. Le geste doit être suivi d'une immobilisation de
l'articulation pendant 48 à 72 heures.

L'efficacité est rapide, en quelques jours, et durable (6 à 24 mois), dans plus de


50 % des cas; dans les oligoarthrites, l'efficacité est plus importante (80 % des
cas).

Des effets secondaires locaux sont possibles: atrophie sous-cutanée et


dépigmentation au point d'injection, plus rarement calcification intra-articulaire.
Bien qu'une diffusion systémique soit présente, le retentissement sur l'axe
hypophysosurrénalien est fugace; il n'y a pas de retentissement sur la croissance
staturale. Il n'a pas été observé de toxicité locale sur le cartilage articulaire.

Le rapport bénéfice/risque est bon chez l'enfant et permet de proposer ce


geste dans les oligoarthrites après échec des AINS et dans les formes
polyarticulaires lorsque persistent moins de 4 articulations actives malgré un
traitement général bien conduit.

La corticothérapie intra-articulaire, ou infiltration intra-articulaire (IA), a une


place importante dans la stratégie thérapeutique des arthrites juvéniles
idiopathiques (AJI). Contrairement à certaines idées reçues et non fondées, le
ratio bénéfice/risque est très positif à condition que l'indication en soit
indiscutable et que la technique soit rigoureuse.Après un bref rappel sur les
différents types d'AJI, nous envisagerons successivement le choix des molécules,
la technique d'injection, les indications et les résultats en termes d'efficacité et
de tolérance.

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I AJI: un groupe hétérogène

L'AJI est définie par la présence d'arthrites débutant avant l'âge de 16 ans, de
durée supérieure à 6 semaines et sans cause identifiée. La classification ILAR de
2001 [ 10.18 ] définit six catégories différentes: forme systémique (AJIs), forme
oligoarticulaire (oAJI), forme polyarticulaire avec facteur rhumatoïde, forme
polyarticulaire sans facteur rhumatoïde, arthrite et enthésite, et arthrite
psoriasique. Cette classification est fondée sur des critères d'inclusion et
d'exclusion, la notion de catégories mutuellement exclusives amenant à définir
une septième catégorie pour les arthrites inclassées (tab. 10.1).

Tableau 10.1 Classification d'Edmonton des AJI

Critères d'exclusions

a. Psoriasis ou antécédent de psoriasis chez un


parent du premier degré

b. Arthrite chez un garçon HLA-B27 débutant


après l'âge de 6 ans

c. Spondylarthrite ankylosante, arthrite et


enthésite, sacro-iliite avec entéropathie
inflammatoire, ou uvéite antérieure aiguë
ou antécédent de l'une de ces affections
chez un parent du premier degré

d. Présence de facteur rhumatoïde IgM à deux


reprises à 3 mois d'intervalle

e. Présence d'une arthrite systémique chez le


patient

Arthrite systémique

Définition: arthrite touchant une ou plusieurs articulations, précédée ou


accompagnée d'une fièvre quotidienne de durée > 2 semaines et de un ou
plusieurs des symptômes suivants: éruption fugace, adénopathies,
hépatosplénomégalie, épanchements séreux

Exclusions: a, b, c, d

Oligoarthrite

Définition: arthrite affectant 1 à 4 articulations durant les 6 premiers mois de


la maladie. Deux sous-groupes sont identifiés: oligoarthrite persistante et
oligoarthrite extensive à 5 articulations et plus, après 6 mois

Exclusions: a, b, c, d, e

Polyarthrite facteur rhumatoïde négatif

Définition: arthrite touchant 5 articulations ou plus dès le début. Absence de


facteur rhumatoïde

Exclusions: a, b, c, d, e

Polyarthrite avec facteur rhumatoïde

Définition: arthrite touchant 5 articulations ou plus dès le début. Présence


de facteur rhumatoïde à 2 tests effectués durant les 6 premiers mois
Exclusions: a, b, c, e

Arthrite en rapport avec une enthésite (ERA) (correspond en fait à la


dénomination française de spondylarthropathie)

Définition: arthrite et enthésite ou arthrite et au moins 2 des critères suivants:


douleurs sacro-iliaques et/ou rachialgie inflammatoire, uvéite antérieure
aiguë, présence de l'Ag HLA-B27, antécédents familiaux d'uvéite,
spondylarthropathie, sacro-iliite avec entéropathie inflammatoire chez un
parent du premier degré

Exclusions: a, d, e

Arthrite psoriasique

Définition: arthrite et psoriasis ou arthrite et 2 des critères suivants: dactylite,


piqueté unguéal ou onycholyse, antécédent familial de psoriasis chez un
parent du premier degré

Exclusions: b, c, d, e

Arthrite ne répondant à aucune des catégories ci-dessus ou entrant dans 2


catégories ou plus

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Il Indications des injections intra-articulaires de corticoïdes

L'atteinte mono ou oligoarticulaire représente la meilleure indication de la


corticothérapie intra-articulaire (CIA).

A Indications selon la forme d'AJI

1 AJI systémique

Le traitement local ne doit être proposé qu'après un traitement général bien


conduit par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou corticoïdes, lorsque
persistent une ou moins de 4 arthrites évolutives.

2 Oligoarthrite

C'est l'indication préférentielle de la CIA, rarement d'emblée, le plus souvent


après échec de quelques semaines de traitement général par AINS. Cette
stratégie a été confirmée par les réponses à une enquête par questionnaire de
139 rhumatopédiatres nordaméricains [ 10.3 ]. Devant une monoarthrite du
genou, seuls 27 % proposaient d'emblée l'infiltration; dans 63 % des cas, les AINS
étaient proposés en première intention avec infiltration secondaire en cas
d'arthrite persistante après 2 mois, et 10 % associaient en cas d'échec un
traitement de fond sans injection articulaire. Cette enquête montrait également
que les principaux facteurs prédictifs de réalisation d'une injection intra-
articulaire étaient l'expérience du médecin et les données de la littérature. Une
modélisation décisionnelle a été réalisée à partir des 3 stratégies suscitées [ 10.2
]; elle suggère que la poursuite des AINS peut, chez quelques patients, éviter la
CIA mais au prix de la persistance d'une arthrite évolutive. Le nombre de
patients à traiter par AINS en première intention pour éviter une injection était
de 3,8, comparé à l'injection initiale, avec une durée évolutive d'arthrite qui
était alors de 6,7 mois. Par ailleurs, dans 92 % des cas, les parents préféraient
que soit réalisée rapidement l'infiltration pour réduire la durée évolutive, source
de handicap fonctionnel et possiblement de lésions intra-articulaires.

3 Polyarthrite avec et sans facteur rhumatoïde

Dans ce cadre, le traitement général par AINS et traitement de fond est


privilégié; l'infiltration n'est discutée que devant une atteinte mono ou
oligoarticulaire persistante.

4 Arthrites et enthésites

En général, le tableau clinique est mono ou oligoarticulaire. La stratégie


thérapeutique est calquée sur celle des oligoarthrites en sachant que
l'efficacité des AINS est nettement supérieure dans cette forme d'AJI.

5 Arthrite psoriasique

Si le tableau est oligoarticulaire, la stratégie AINS puis CIA après échec est
préconisée. Si le tableau est polyarticulaire, la stratégie est identique à celle des
formes polyarticulaires.

B Évaluation de l'arthrite

Il est indispensable avant de proposer une CIA de vérifier la présence de


synovite inflammatoire active et/ou d'un épanchement. Pour les articulations
superficielles telles que les genoux, poignets, doigts et coudes, l'examen clinique
expérimenté peut être suffisant. Pour les articulations plus profondes (hanches et
épaules), et pour les articulations complexes (tibiotarsienne, sous-talienne,
médiotarsienne), une imagerie par IRM ou écho-Doppler haute énergie est
nécessaire pour préciser la topographie des atteintes, l'activité vasculaire de la
synoviale et son épaisseur.

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III Molécules utilisées – Technique d'injection

A Molécules utilisées

Plusieurs corticoïdes à usage intra-articulaire sont disponibles: cortivazol (Altim®),


bétaméthasone (Diprostène®), triamcinolone (Kénacort®), hexacétonide de
triamcinolone (Hexatrione®), et prednisolone (Hydrocortancyl®). Seuls
l'hexacétonide de triamcinolone (HT) et l'acétonide de triamcinolone (AT) ont
fait l'objet d'études pédiatriques rétrospectives et contrôlées. L'analyse
rétrospective de 92 patients traités par CIA dans 114 articulations avec HT et 113
avec AT a montré que le délai de rechute était significativement plus court
avec l'AT (7,8 mois contre 10,1 mois), qu'il s'agisse de la première injection ou
d'une injection de rang quelconque; le sexe, la durée et le type d'AJI n'étaient
pas corrélés au délai de rechute [ 10.7 ]. Ces résultats ont été confirmés par
l'étude randomisée contrôlée de 47 patients (86 articulations traitées). Le
pourcentage d'articulations en rémission à 12 mois était de 80 % dans le groupe
HT versus 47,5 % dans le groupe AT (p = 0,003) et de 63,6 % versus 32,4% à 24
mois (p = 0,003) [ 10.23 ]. L'analyse rétrospective de 85 patients atteints
d'oligoarthrite (130 articulations traitées dont 70 avec HT et 60 avec AT) a
montré également une nette supériorité de l'HT, avec un taux d'amélioration de
81,4 % versus 53,3 % (p = 0,001) à 6 mois, de 67 % versus 43 % (p = 0,006) à 12
mois, et de 60 % versus 33 % (p = 0,002) à 24 mois [ 10.22 ]. L'ensemble de ces
résultats a permis l'obtention d'une AMM pédiatrique pour l'Hexatrione®, qui est
actuellement le corticoïde utilisé dans la quasi-totalité des infiltrations intra-
articulaires chez l'enfant.

B Technique d'injection

1 Sédation

Les injections intra-articulaires sont des gestes douloureux, qui nécessitent une
sédation de l'enfant. L'utilisation d'un anesthésique local (Emla®) a été testée
dans une étude contrôlée, randomisée. Il n'a pas été objectivé de différence
significative dans l'évaluation de la douleur lors de l'injection sur une échelle
visuelle analogique chez 31 enfants de 8 à 18 ans devant recevoir une
infiltration dans le genou 60 à 90 minutes plus tard [ 10.20 ]. Chez le petit enfant
(moins de 3 ans), l'anesthésie générale se révèle souvent nécessaire en raison
de l'absence fréquente d'efficacité du MEOPA (Kalinox®). Après 4 ans, la
sédation par MEOPA est en règle générale efficace et bien tolérée. Entre 3 et 4
ans, les deux attitudes doivent être discutées.

2 Injection

Il est nécessaire que l'injection soit strictement intra-articulaire (risque majeur


d'atrophie sous-cutanée si l'injection d'HT est extraarticulaire). Pour les genoux et
les articulations superficielles, la ponction-aspiration du liquide synovial affirme la
position intraarticulaire de l'aiguille et permet de réaliser l'infiltration sous simple
contrôle manuel. Pour les autres articulations, il est nécessaire de vérifier par
contrôle radio ou échographique la position intra-articulaire de l'aiguille [ 10.1 ,
10.5 ]. Au décours de l'infiltration, une immobilisation de l'articulation pendant 2
à 4 jours est préconisée pour réduire la diffusion extra-articulaire du corticoïde
injecté et en améliorer l'efficacité. Chez l'adulte cependant, il n'a pas été
démontré que l'immobilisation pendant 24 heures de l'articulation du genou
après injection d'HT modifiait le passage systémique du corticoïde [ 10.21 ].

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IV Efficacité et tolérance des injections intra-articulaires de corticoïdes

A Efficacité des infiltrations

Plusieurs études ont confirmé l'efficacité à court et moyen terme des injections
intraarticulaires d'HT. L'étude rétrospective de 71 enfants (300 articulations) a
montré que dans 82 % des cas (articulations), la rémission était obtenue après
quelques jours ou semaines et persistait à 6 mois [ 10.17 ]. L'arrêt des traitements
généraux était obtenu chez 60 % des patients. Le résultat était meilleur dans les
groupes des oligoarthrites (arrêt de tout traitement chez 74 % des patients).
Cette efficacité a été confirmée par l'étude de Breit et al. [ 10.4 ] portant sur
194 AJI (1 439 injections d'HT); la durée moyenne d'efficacité était de 74
semaines mais variait significativement selon les catégories d'AJI (121 semaines
pour les oligoarthrites, 47 semaines pour les arthrites avec enthésites, 105
semaines pour les polyarthrites sans facteur rhumatoïde, 63 semaines pour les
polyarthrites avec facteur rhumatoïde et 36 semaines pour les AJIs). Cette
supériorité d'efficacité dans les oligoarthrites a été confirmée dans l'étude de
Unsual et al. [ 10.19 ], portant sur 95 articulations chez 37 sujets atteints d'AJI; le
taux de rémission atteignait 81 % à 6 mois dans les oligoarthrites,
comparativement à 59 % dans les autres formes d'AJI (p < 0,01). Des facteurs
prédictifs d'efficacité des injections d'HT ont été recherchés. Au plan clinique, la
topographie de l'atteinte au membre supérieur serait associée à une rémission
prolongée (RR = 0,2), de même que le traitement associé par méthotrexate (RR
= 0,28) et l'utilisation d'HT comparativement aux autres corticoïdes (RR = 0,77) [
10.16 ].

Au plan biologique, la recherche de corrélation avec la présence d'anticorps


antinucléaires (AAN) et les pourcentages de lymphocytes T gamma/delta et B
CD5 dans le liquide articulaire montrait que seule l'absence d'AAN était
associée à une durée prolongée de rémission [ 10.14 ]. D'autres marqueurs
biologiques (MMP-3, IL-6 et IL-10) pourraient être associés à une rémission
prolongée avec une valeur prédictive négative pour l'IL-6 et positive pour l'IL-10
[ 10.6 ].

B Tolérance des infiltrations

1 Tolérance locale

Les principaux effets secondaires sont l'atrophie sous-cutanée, la


dépigmentation localisée au point d'injection et la survenue de calcifications
intra-articulaires. La fréquence des complications cutanées et souscutanées est
variable selon les localisations et les études. Les articulations de faible volume
prédisposeraient à cette complication, notée dans 53 % des cas après injection
sous-talienne malgré l'utilisation du contrôle radiographique [ 10.1 ]. Une
fréquence variable de 0,01 % [ 10.4 ] à 8,3 % [ 10.11 ] a été signalée dans les
autres études. La survenue de calcifications est retrouvée dans un tiers des cas
lors d'une recherche systématique (92 articulations traitées) [ 10.8 ] mais
seulement dans 0,002 % des cas avec un recul de 64 semaines (1 439 injections)
[ 10.4 ]. L'évolution des complications cutanées et souscutanées se fait en règle
générale vers la régression progressive voire totale après plusieurs mois ou
années. Cette complication incite néanmoins à une grande prudence en cas
de rechute sur la même articulation avant d'envisager une nouvelle injection.
Les calcifications intra-articulaires sont en règle générale asymptomatiques.

2 Effet sur le cartilage et la croissance

Le suivi IRM et/ou échographique avant et après injection d'HT montre une
régression du pannus synovial et du signal inflammatoire et l'absence de
modification au niveau du cartilage articulaire et de croissance [ 10.10 ].

3 Effet systémique des injections corticoïdes intra-articulaires

Chez l'adulte, l'injection d'acétate de méthylprednisolone induit une baisse


d'environ 20 % de la cortisolémie 24 heures après l'injection [ 10.13 ]. Chez
l'enfant, 3 cas de syndrome de Cushing iatrogène ont été rapportés après
injection d'acétonide de triamcinolone [ 10.12 ]. L'HT ne semble pas être à
l'origine de Cushing iatrogène: dans l'étude rétrospective de 180 AJI, avec 369
articulations injectées soit avec l'HT (256 articulations), soit avec l'AT (113
articulations), 9 cas de syndrome de Cushing iatrogène ont été observés,
uniquement chez les enfants ayant reçu de l'acétonide de triamcinolone (5 %
des cas) [ 10.9 ]. La diffusion systémique de l'HT peut néanmoins être bénéfique;
quelques cas de rémission transitoire d'AJIs ont été rapportés après plusieurs
injections simultanées dans différentes articulations [ 10.15 ].

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Conclusion

L'ensemble des données rapportées confirme l'efficacité et la bonne tolérance


des injections intra-articulaires d'hexacétonide de triamcinolone dans les AJI à
condition de respecter des indications précises (atteinte mono ou
oligoarticulaire) et d'utiliser une technique rigoureuse. Les parents doivent
cependant être informés des risques: non pas tant les infections prévenues par
une asepsie stricte, que les atrophies sous-cutanées et dépigmentations que la
précision du geste par radioguidage ne permet pas toujours d'éviter. En cas de
rechute, il est possible de faire une deuxième injection en respectant un délai
minimal de 3 à 6 mois entre les deux injections.

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Références
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Chapitre 11 Phimosis et Dermocorticoïdes

Bernard Boillot

Youssef Teklali

Points essentiels

Tous les garçons naissent avec un phimosis et des adhérences


balanopréputiales.

Il n'est pas certain que le décalottage systématique soit bénéfique.

Les corticoïdes locaux ne sont efficaces que si le prépuce est rétracté


régulièrement.

Tous les nouveau-nés de sexe masculin naissent avec un prépuce impossible à


rétracter complètement (phimosis). Cette impossibilité de rétraction est
accentuée par l'existence d'adhérences balanopréputiales, qui «collent» le
prépuce au gland. Le phimosis évolue la plupart du temps favorablement
grâce aux manipulations [11.1]; les adhérences seront libérées par
l'accumulation de smegma qui finit toujours par s'évacuer vers l'extérieur, faisant
parfois décrire à la mère une issue de «pus». Cette évolution peut néanmoins
être défavorable s'il existe une anomalie de la peau ou un arrêt de la toilette du
prépuce; c'est là où une intervention médicale ou chirurgicale peut s'imposer.

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I Faut-il décalotter un petit garçon asymptomatique?

Une question importante est de savoir s'il est ou non licite de décalotter un
enfant qui ne se plaint de rien. Cette question induit des réponses
contradictoires et passionnées dans le corps médical et chirurgical. Ces
réponses tiennent compte de données médicales, mais aussi de traditions
familiales et religieuses, sans oublier le rôle fantasmé du prépuce dans la
sexualité de l'homme adulte. Ces différentes approches rendent difficilement
interprétables les études sur ce sujet.

On peut schématiquement opposer:

 une position médicale (du siècle dernier) plutôt hygiéniste, affirmant qu'un
gland doit être décalotté entre 2 et 4 ans, quitte à imposer des gestes
agressifs et douloureux;
 une position beaucoup plus conservatrice qui considère qu'un enfant
asymptomatique ne doit pas avoir le prépuce forcé et que seule la
séquence décalottage-recalottage régulière permettra d'obtenir en
douceur et définitivement un décalottage facile d'un prépuce sain. Cette
manœuvre sera réalisée par l'enfant lui-même, sous la douche et à
chaque miction.

Cette deuxième approche, plus «douce» et physiologique, permet aux


urologues pédiatres de réaliser beaucoup moins souvent qu'auparavant des
chirurgies du prépuce. Cette position conservatrice est justifiée par le fait qu'il
n'existe aucune complication à laisser grandir un enfant asymptomatique
présentant un phimosis congénital [ 11.1 , 11.4 ]. C'est seulement dans le cas
particulier des enfants porteurs d'uropathies de diagnostic anténatal que la
circoncision a été reconnue comme diminuant le risque d'infection; par
extension, l'obtention d'un prépuce décalottable chez ces enfants est
maintenant considérée comme souhaitable [ 11.3 ].

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Il Quels garçons doivent-ils être décalottés?

Si l'on exclut de ce propos les indications relevant d'une position «hygiéniste» du


médecin ou de la famille, seuls les enfants symptomatiques d'un phimosis ou
d'adhérences doivent être traités.

Les indications peuvent être:

 des posthites ou des balanoposthites récidivantes: le caractère répété


des inflammations induit des modifications de la peau du prépuce, sur un
mode scléreux, éventuellement lichénifié, ou sous la forme d'une dermite
sèche ammoniacale (à cause du traitement usuel de la balanoposthite
par les bains de solution de Dakin);
 une poche préputiale qui se remplit d'urine à chaque miction;
 des douleurs en fin de rétraction préputiale dues à une ultime adhérence
résiduelle;
 les garçons porteurs d'une malformation urinaire de diagnostic anténatal
(reflux, valves, urétérocèle, ectopie urétérale);
 la très forte demande parentale résistant à l'information médicale.

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III Comment traiter?

Si l'indication de traitement est posée, on peut proposer, du plus simple au plus


complexe:

 l'amorce de décalottage doux, à chaque change chez le bébé, à


chaque miction chez le garçon coopérant, en utilisant pour l'hygiène de
la peau un savon gras ou du liniment oléocalcaire;
 l'application locale de dermocorticoïdes, qui ne dispense pas des
manœuvres régulières de décalottage: les meilleurs résultats sont obtenus
chez l'enfant déjà grand, capable de tirer lui-même sur son prépuce pour
présenter la zone phymotique à l'application de crème de propionate de
clobétasol à 0,05 %, ou de propionate de fluticasone à 0,05 %. La
manœuvre est répétée au moins 3 fois par jour pendant 2 à 3 semaines [
11.5 ] et l'enfant doit, à chaque miction, refaire la traction le plus loin
possible. En cas d'aspect cutané scléreux, le traitement sera appliqué
pendant 6 semaines [ 11.2 ];
 la libération des adhérences sous anesthésie locale de contact (préférer
la xylocaïne visqueuse à l'Emla®, qui n'est pas autorisée en application sur
les muqueuses génitales de l'enfant). Là encore, ce geste agressif ne
dispense pas des manœuvres régulières de décalottage, pénibles les
premiers jours;
 la chirurgie, par plastie du prépuce ou circoncision, avec analyse
anatomopathologique du prépuce en cas de suspicion de lichen
corticorésistant.

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Conclusion

Seuls les phimosis cliniquement significatifs relèvent d'une corticothérapie locale.


Les prépuces non rétractables relèvent plutôt d'une manipulation douce, soit à
chaque change par la mère si elle est très motivée (avant 2 ans), soit par
l'enfant lui-même, lorsqu'il en a compris l'intérêt et les bénéfices possibles…

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Références
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Pediatr Urol 2009; 5: 181-5. Cité ici
Chapitre 12 Os et Corticothérapie

Agnès Linglart

Chantal Job-Deslandre

Points essentiels

La corticothérapie par voie orale altère la balance minéralisation/résorption


osseuse et la croissance staturale.

La maladie sous-jacente est également un facteur contributif essentiel de


déminéralisation osseuse.

La corticothérapie orale prolongée chez l'enfant, impose de surveiller la


croissance et le métabolisme osseux, vérifier les apports alimentaires en calcium
et donner de la vitamine D.

L'os est un organe dynamique qui assure, par un équilibre fin entre minéralisation
et résorption, son propre renouvellement. L'enfance impose une contrainte
supplémentaire d'accroissement de la masse minérale osseuse pour achever la
croissance staturale. Les corticoïdes peuvent induire un déséquilibre
minéralisation/résorption avec des conséquences à court terme
(déminéralisation) et à long terme (perturbation du processus d'acquisition de la
masse osseuse). Depuis 1994, l'ostéoporose de l'adulte est définie par une
densité minérale osseuse (DMO) dont le T-score est inférieur à- 2,5 déviations
standard (DS) [12.49]. L'association de fractures et d'une DMO inférieure à – 2,5
DS signe une ostéoporose sévère. Chez l'enfant, la mesure de la DMO est
difficile du fait de l'augmentation avec l'âge (notion de Z-score), tout
particulièrement à la puberté, de sa corrélation avec le poids et des difficultés
techniques. Chez l'enfant, la corrélation entre le risquefracturaire et la DMO
n'estpas formellement établie [12.32] bien qu'une méta-analyse récente ait
montré, chez les filles qui ont eu une fracture, une multiplication du risque de
fracture par deux pour chaque DS de DMO perdue [12.26]. Le dernier rapport
de la Société Internationale de Densitométrie Osseuse a clairement réaffirmé
que le diagnostic d'ostéoporose ne repose pas sur un chiffre de densité osseuse
mais sur l'association d'une DMO inférieure ou égale à – 2 DS (Z-score) et d'un
antécédentde fracture (unefracture du membre inférieur ou une fracture
vertébrale ou deux fractures du membre supérieur) [12.49].

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I Acquisition de la masse osseuse

L'équilibre entre formation et résorption osseuse dépend de nombreux facteurs


locaux comme les IGFs, le PTHrp, dont la structure est proche de celle de la
parathormone (PTH), les prostaglandines, l'ostéocalcine, l'ostéoprotégérine, le
TGF-β, le récepteur membranaire RANK ou certains facteurs circulants comme
la PTH, la forme active de la vitamine D (1,25-(OH)-2D), l'œstradiol, l'insuline,
l'hormone de croissance, les interleukines ou l'interféron-γ. Ces derniers vont
favoriser la formation osseuse et la minéralisation osseuse en stimulant
directement les chondrocytes et les ostéoblastes [ 12.15 , 12.33 , 12.71 ]. En
modifiant l'absorption intestinale de calcium et de phosphates, ou en régulant
leur libération, ils peuvent également influencer la minéralisation osseuse (PTH,
1,25-(OH)-2D) [ 12.73 , 12.76 ]. L'ostéoblaste est la cellule de l'ostéoformation.
Elle synthétise les protéines de la matrice osseuse, dont le collagène de type I [
12.15 ], puis induit la minéralisation de la matrice osseuse. Finalement,
l'ostéoblaste se trouve emprisonné dans la matrice minéralisée. Dans cet état
de quiescence, il est dénommé ostéocyte. Très récemment, l'ostéocyte a été
identifié comme un régulateur important de l'homéostasie phosphocalcique
par l'intermédiaire des phosphatonines qu'il secrète (DMP-1, FGF23) [ 12.21 ]. Les
ostéoclastes sont des cellules multinucléées qui, par leur activité enzymatique
membranaire, digèrent la matrice osseuse et libèrent ses constituants dans la
circulation. Ce sont les marqueurs de résorption osseuse comme les produits de
dégradation du collagène (hydroxyproline, pyridinolines, déoxypyridinolines,
fragments C et N-terminaux (CTX et NTX) de télopeptides). L'équilibre formation-
résorption osseuse est assuré par un dialogue constant entre ostéoblastes et
ostéoclastes, impliquant en particulier le système RANK/RANK-
L/ostéoprotégérine. Le ligand du receptor activator NFκ-b (RANK-L) est produit
par les ostéoblastes; en se liant à son récepteur à la surface des ostéoclastes
(RANK), il favorise leur différenciation et promeut la résorption osseuse. En
synthétisant également l'ostéoprotégérine (OPG), une protéine circulante
capable de lier RANK-L, l'ostéoblaste exerce un contrôle sur la résorption
osseuse [ 12.33 , 12.71 ] (fig. 12.1).

La croissance osseuse est maximale in utero (100 cm/an), élevée à la période


néonatale (25 cm/an) puis, après la période prépubertaire (5 à 7 cm/an), de
nouveau rapide à la puberté (8 à 10 cm/an) [ 12.78 ]. En fonction des
différentes périodes, elle dépend principalement des facteurs de croissance
IGFs, de l'hormone de croissance, des œstrogènes et de la 1,25-(OH)-2D, qui
module l'absorption intestinale du calcium [ 12.24 ].

L'acquisition de la masse osseuse se fait également progressivement au cours


de l'enfance, avec un pic d'acquisition à 14,1 ans, tandis que le pic de
croissance staturale se fait à 13,4 ans. Cette différence de cinétique induit une
période physiologique de «fragilité osseuse» pendant laquelle la croissance
staturale est rapide, mais l'acquisition de la masse osseuse est encore modérée.
À cette période, le risque de retentissement de la corticothérapie est maximal,
qu'il soit direct par l'action des corticoïdes sur l'os ou indirect par l'effet d'un
retard de développement pubertaire. L'acquisition de la masse osseuse se
poursuit jusqu'à l'âge de 15-17 ans chez les filles et 17-20 ans chez les garçons [
12.24 ].

Le sexe de l'enfant, sa maturation sexuelle et son ethnie sont des déterminants


majeurs de la croissance de l'os cortical et trabéculaire. La densité osseuse de
l'os trabéculaire augmente à la puberté seulement; la croissance de l'os cortical
se fait en continu, de façon plus active chez les garçons (activité d'apposition
endopériostée plus élevée). Enfin il ne faut pas oublier le rôle majeur des
muscles dans l'ostéoformation, fonction de l'amplitude et de la force qu'ils
exercent sur l'os (loi de Wolff) [ 12.63 ].
Figure 12.1 Effets des corticoïdes sur les ostéoblastes et les ostéoclastes.

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Il Physiopathologie: effet des corticoïdes sur l'os en croissance

Les corticoïdes diminuent la masse osseuse et augmentent le risque de fractures


vertébrales et de fractures de hanche chez l'adulte, particulièrement chez ceux
qui reçoivent une dose cumulative supérieure à 1 g [ 12.83 ]. De même, chez
l'enfant, le risque de fracture est significativement augmenté au-delà de 4 cures
de corticothérapie orale [ 12.82 ]. Le risque relatif de fracture n'est augmenté
par l'inhalation de corticoïdes que si celle-ci est associée à des cures
intermittentes de corticothérapie orale (RR =1,36 pour une dose supérieure ou
égale à 400 μg/j), bien qu'une partie de cette augmentation du risque soit
probablement liée à la maladie sous-jacente [ 12.81 ].

L'effet majeur des corticoïdes sur l'os entraîne une diminution de la formation
osseuse. Plusieurs mécanismes sont impliqués [ 12.90 ]:

 le ralentissement de la différenciation terminale des ostéoblastes, la


facilitation de la différenciation des adipocytes (la cellule souche est
commune à l'ostéoblaste et l'adipocyte) et l'augmentation de l'apoptose
ostéoblastique aboutissent à une diminution du nombre d'ostéoblastes;
 la synthèse des composants matriciels est diminuée, particulièrement
celle de l'ostéocalcine, dont les taux sériques baissent dès les premières
24 heures de traitement proportionnellement à la dose de corticoïdes
utilisée [ 12.25 ];
 de même, la diminution de la synthèse d'IGF-1 prive l'os d'un effet
anabolisant puissant [ 12.61 ];
 indirectement, les corticoïdes limitent l'absorption intestinale du calcium [
12.40 ], probablement du fait de la diminution de production de vitamine
D active (1,25), et freinent la fonction gonadotrope, diminuant ainsi la
production de stéroïdes sexuels [ 12.1 ].

Les corticoïdes induisent également une augmentation de l'activité de


résorption osseuse, particulièrement à la mise en route de la corticothérapie, en
favorisant la synthèse de RANK-L et en réprimant la synthèse de
l'ostéoprotégérine [ 12.35 ]. La combinaison de ces deux mécanismes
accentue la différenciation des ostéoclastes et la résorption osseuse. Parfois, le
défaut d'absorption calcique (défaut de production de vitamine D) induit une
hyperparathyroïdie secondaire et augmente l'excrétion urinaire de calcium [
12.74 ]. Secondairement, l'effet négatif des corticoïdes sur les progéniteurs
ostéoclastiques induit une diminution du nombre des ostéoclastes et la
résorption osseuse diminue [ 12.16 ].

Les modèles animaux ont montré que l'administration de corticoïdes pendant la


croissance diminue la croissance osseuse en longueur, l'épaisseur des travées
de l'os trabéculaire et l'épaisseur des corticales. Cet effet est associé à une
diminution de la résistance des vertèbres et des os longs (fémur en particulier) à
l'application des forces mécaniques [ 12.38 , 12.56 ].

La maladie qui motive l'administration de corticoïdes peut par elle-même


induire des modifications osseuses par l'action des cytokines inflammatoires
telles que l'interleukine 6 (IL-6), le TNFα et l'IL-1. Le TNFα a des effets proches de
ceux des corticoïdes; il inhibe la différenciation des ostéoblastes, la synthèse du
collagène par les ostéoblastes et favorise l'apoptose des ostéoblastes. Un des
effets directs sur l'os des trois cytokines citées ci-dessus est d'augmenter la
production de RANK-L, activant ainsi l'ostéoclastogenèse [ 12.43 ]. L'effet
délétère des cytokines inflammatoires provient également de la diminution du
métabolisme énergétique et de la production de protides, et de leur action
négative sur la masse musculaire [ 12.10 ]. Chez les adultes, l'infliximab
(anticorps monoclonal anti-TNFα), en l'absence de corticoïdes, augmente
significativement la densité osseuse [ 12.30 ] et les marqueurs de formation
osseuse et diminue les marqueurs de résorption osseuse [ 12.9 , 12.22 ]. Chez
l'enfant, le traitement par infliximab augmente significativement les marqueurs
de formation et de résorption osseuse, en corrélation avec le gain statural [
12.77 ].

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III Atteintes osseuses des différentes corticothérapies

A Os et arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Deux études ont montré que l'AJI est associée à une augmentation du risque de
fractures, en particulier vertébrales; dans une de ces deux études, la
corticothérapie semblait un facteur contributif à la survenue des fractures [
12.20 , 12.84 ]. De plus, ces enfants gardent un risque augmenté de fracture à
long terme, malgré la guérison de leur maladie articulaire [ 12.12 ]. Toutes les
études rétrospectives ou prospectives sont concordantes pour montrer que la
DMO des enfants atteints d'AJI est significativement plus faible que celle des
enfants sains (par exemple, 0,533 g/cm2versus 0,636 g/cm2, p < 0,001, dans
l'étude de Celiker et al.) [ 12.13 , 12.42 , 12.51 ]. Le jeune âge au moment du
diagnostic ou la durée de la maladie sont des facteurs contribuant à la
diminution de la DMO. Bien qu'il n'y ait pas un consensus total, la plupart des
études rapportent un effet négatif des corticoïdes sur la DMO de ces enfants [
12.13 , 12.41 , 12.59 ]. Ces résultats sont confirmés par les études plus récentes
utilisant la technique de pQCT (peripheral Quantitative Computed
Tomography), qui mesure la densité d'une portion de membre et permet
l'analyse de l'os trabéculaire et de l'os cortical. Les deux structures osseuses sont
atteintes dans l'AJI [ 12.10 , 12.47 ]. La DMO fémorale et rachidienne des
adultes qui ont souffert d'AJI pendant leur enfance est significativement plus
basse que celle des sujets contrôles; l'utilisation prolongée des corticoïdes, la
sédentarité, le tabac, et les apports insuffisants en calcium pendant
l'adolescence sont des facteurs aggravants [ 12.23 , 12.50 ]. Alors que la baisse
de la DMO résulte de l'inflammation chronique et de la corticothérapie, les
marqueurs osseux reflètent essentiellement l'activité de la maladie. En effet,
globalement, l'AJI induit une baisse des marqueurs de formation osseuse
(ostéocalcine, phosphatases alcalines), qu'il y ait ou non un traitement
corticoïde administré; l'évolution des marqueurs de résorption osseuse varie en
fonction des études [ 12.34 , 12.59 ]. Il est difficile dans le contexte de l'AJI
d'utiliser les marqueurs osseux comme facteurs prédictifs de fractures [ 12.79 ].

B Os et maladie de Crohn (MC)

L'incidence des fractures est augmentée chez les adultes atteints de MC [ 12.6 ,
12.82 ]. Chez l'enfant, les fractures vertébrales sont décrites [ 12.46 , 12.69 ]
même avant l'administration d'une corticothérapie. Cependant, l'incidence
exacte des fractures est toujours débattue [ 12.60 , 12.66 , 12.75 ]. La taille, la
masse grasse, l'indice de masse corporelle et le contenu minéral osseux (qui est
une autre façon de mesurer la densité osseuse) sont significativement diminués
chez les enfants atteints de MC comparés à des sujets contrôles. Cependant,
lorsque les valeurs sont ajustées à la masse maigre, la différence du contenu
minéral osseux disparaît. Cela souligne le rôle probable de la fonction
musculaire et de l'activité physique dans l'intégrité de la masse osseuse de ces
enfants [ 12.11 , 12.46 ]. Dans une étude récente chez 20 enfants atteints de
MC, Ward et al. ont montré par une étude histomorphométrique que, même
avant l'institution de la corticothérapie, la densité osseuse était abaissée,
essentiellement par une diminution de l'épaisseur de l'os cortical et une
diminution de la formation et de la résorption osseuse [ 12.89 ]. L'effet sur le
couplage formationrésorption osseuse est accentué par les corticoïdes [ 12.86
].

C Syndrome néphrotique

Le syndrome néphrotique est un modèle d'étude de l'effet des corticoïdes in


vivo; en effet, les effets observés sont directement liés à la corticothérapie et
quasiment pas à la maladie sous-jacente [ 12.46 ]. Leonard et al. ont étudié 60
enfants qui ont reçu plusieurs cures de corticoïdes pour une dose totale
moyenne de 23 g par enfant, soit 0,65 mg/kg/j. Leur DMO était comparable à
celle des contrôles [ 12.45 ]. Il est probable que, contrairement aux études
antérieures [ 12.29 ], ce travail soit un reflet fiable de l'effet des corticoïdes in
vivo par le contrôle des biais liés à la taille des enfants, leur développement
pubertaire, leur masse maigre, leur masse grasse et l'utilisation d'un logiciel
pédiatrique d'analyse de la densité osseuse. En revanche, il faut mentionner
que la DMO, particulièrement de l'os trabéculaire, est diminuée chez les adultes
qui ont été traités dans leur enfance pour un syndrome néphrotique [ 12.31 ].

D Asthme

La corticothérapie par inhalation a un effet indéniable mais limité sur la


croissance; la béclométasone [ 12.85 ] ou le budésonide à forte dose (500-1 000
μg/j) [ 12.72 ] diminuent la vitesse de croissance chez les enfants prépubères,
mais ne modifient pas leur taille finale [ 12.2 , 12.44 ]. Cependant, l'association
à une corticothérapie orale ou transdermique peut se traduire par un retard
statural [ 12.4 ]. Globalement, les expériences sont concordantes pour affirmer
que des doses de corticoïdes inhalés inférieures à 200 μg/j sont sans
retentissement sur la croissance, alors que des doses de plus de 400 μg ont des
effets délétères surtout dans un contexte d'asthme sévère [ 12.58 ]. La maladie
sous-jacente, lorsqu'elle est modérée (durée inférieure à 7 ans), contribue peu
aux effets observés sur la croissance [ 12.4 ].

Au moins quatre études prospectives portant sur plusieurs centaines d'enfants


(doses de corticoïdes allant jusqu'à 400 μg/j), ainsi que la plupart des études
non contrôlées, ont montré que la corticothérapie inhalée n'augmente pas le
risque de fractures [ 12.53 , 12.65 , 12.87 ]; l'addition de cures de corticoïdes
par voie orale, en revanche, augmente le risque relatif de fractures [ 12.81 ].
Logiquement, les études, en particulier l'étude prospective menée sur 174
enfants asthmatiques par Roux et al., indiquent que les corticoïdes inhalés ne
modifient pas la densité osseuse des enfants [ 12.62 , 12.65 ]. À des doses
élevées seulement, ou avec la béclométasone, les marqueurs de formation et
de résorption osseuse sont significativement diminués, indiquant un effet de la
corticothérapie sur le couplage formation-résorption [ 12.3 , 12.8 , 12.39 , 12.62
].

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IV Prévention de l'ostéopénie cortisonique

Aucun traitement médicamenteux préventif de l'ostéoporose cortisonique n'a


montré d'effet sur la prévention des fractures (certains permettent en revanche
une amélioration de la densité osseuse).

Chez l'adulte, la supplémentation vitamine D-calcium entraîne une


augmentation significative de la densité minérale osseuse sans diminution du
risque de fractures (méta-analyse de Homick et al. [ 12.37 ]).

Chez l'enfant, les petits effectifs et la variété des maladies sous-jacentes rendent
difficile une analyse homogène des résultats. Cependant, il semble que la
supplémentation en vitamine D (400 UI/j de vitamine D ou 0,5 μg/kg/j de
calcifédiol, ou Dédrogyl®) améliore la DMO ou limite la perte osseuse
secondaire à la corticothérapie [ 12.64 , 12.88 ]. De façon similaire à ce qui est
observé chez l'adulte (mais le nombre d'études est nettement inférieur), la
forme active de la vitamine D (alfacalcidiol et calcitriol) semble améliorer la
masse osseuse des enfants sous corticoïdes [ 12.19 , 12.68 ].

La carence calcique est associée à une masse osseuse diminuée à


l'adolescence [ 12.91 ]. Même si l'effet direct des apports calciques semble
limité, il est nécessaire de maintenir les apports calciques quotidiens
concordants avec les apports nutritionnels conseillés pour l'âge (tab. 12.1) [
12.5 , 12.18 , 12.54 ].

Tableau 12.1 Apports en calcium recommandés en fonction de l'âge

Âge (années) Quantité de calcium alimentaire (mg/j)

4 à 6 ans 700

7 à 9 ans 900

10 à 19 ans 1200

D'autres traitements ont été utilisés dans diverses affections pour prévenir la
perte staturale et osseuse, notamment l'hormone de croissance. Globalement,
celle-ci permet d'améliorer la densité osseuse d'enfants traités pour un
syndrome néphrotique ou une arthrite chronique juvénile, améliore le taux
d'IGF1 et limite la fonte musculaire [ 12.28 , 12.52 , 12.70 ].

Le tériparatide ou PTH recombinante, qui permet de prévenir la perte osseuse


liée à la corticothérapie chez l'adulte [ 12.55 ], est contre-indiqué chez l'enfant
en croissance car la stimulation excessive des chondrocytes pourrait favoriser le
développement d'ostéosarcomes [ 12.80 ].

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V Traitement curatif de l'ostéoporose cortisonique: les bisphosphonates

A Mécanisme d'action

Les bisphosphonates (BPs) sont des analogues du pyrophosphate caractérisés


par des liaisons P-C-P. Cette structure P-C-P est à l'origine d'une forte affinité de
fixation sur l'hydroxyapatite; les modifications des chaînes latérales modulent
leur efficacité. Les BPs se fixent sélectivement sur l'os et inhibent la résorption
osseuse en bloquant l'activité de l'ostéoclaste. Les BPs de deuxième génération
(pamidronate) et de troisième génération (alendronate, risédronate,
ibandronate et plus récemment zolédronate) ont fait la preuve de leur
efficacité dans l'ostéoporose de l'adulte et, pour certains d'entre eux
(risédronate et zolédronate), disposent d'une AMM chez l'adulte dans
l'ostéoporose cortisonique [ 12.36 ].
B Efficacité des bisphosphonates chez l'enfant recevant des corticoïdes

Une revue extensive de l'utilisation des BPs chez l'enfant [ 12.79 ] retrouve 16
études dont une seule randomisée contrôlée avec l'alendronate (22 patients,
durée de 1 an) [ 12.67 ], trois études prospectives dont une comporte un
groupe témoin apparié pour l'âge (61 patients au total, durée de 1 à 2 ans) et
des séries rétrospectives (5 à 45 patients). La plupart de ces études ont utilisé
l'alendronate et le pamidronate, mais avec des voies d'administration, des
durées d'utilisation et des posologies variables. De plus, la poursuite de la
corticothérapie n'était pas constante et seules 9 sur 16 études mentionnent une
supplémentation vitaminocalcique. Dans toutes ces études, l'efficacité du
traitement a été jugée sur la densité minérale osseuse, sachant que tous les
enfants avaient un Z-score inférieur aux valeurs normales. L'étude randomisée
met en évidence une amélioration significative de la DMO après un an de
traitement dans le groupe alendronate versus placebo uniquement au niveau
lombaire. De même, dans l'étude ouverte de Bianchi et al. [ 12.7 ],
l'amélioration de la DMO est significative après 1 an dans le groupe traité et non
dans le groupe de témoins appariés. Dans les études comportant une durée de
traitement supérieure à 1 an, l'augmentation de la DMO se réduit au fil du
temps. Quelques études mentionnent l'évolution des marqueurs de remodelage
osseux avec des résultats discordants [ 12.7 ].

C Tolérance des bisphosphonates chez l'enfant

Dans l'ensemble, la tolérance des BPs est satisfaisante à court et moyen terme.
L'utilisation de la voie intraveineuse est à l'origine de fréquentes réactions
pseudogrippales (surtout lors du premier traitement), plus rarement de nausées,
vomissements, douleurs abdominales. L'administration orale comporte un risque
d'œsophagite érosive, réduite par l'absorption à jeun avec orthostatisme strict
de 30 minutes au décours. La survenue d'ostéonécrose de la mâchoire a été
observée lors de soins dentaires chez l'adulte au cours des traitements par BPs
par voie intraveineuse (notamment dans les cancers). Cette complication n'est
pas retrouvée chez l'enfant lors des extractions dentaires [ 12.14 ].
L'administration de BPs ne modifie pas la croissance staturale mais
s'accompagne d'images radiologiques spécifiques: bandes denses parallèles
au cartilage de conjugaison correspondant à chaque cycle d'administration IV
des BPs. Ces images caractéristiques ne semblent pas associées à des
symptômes cliniques et ne sont pas observées avec les formes orales de BPs.

Les BPs sont stockés dans l'os, et il est possible de les détecter dans les urines
plusieurs années après l'arrêt du traitement. Le traitement des jeunes filles par
BPs les expose donc plus tard à un relarguage des BPs au cours de leurs
grossesses. Les BPs ont un passage transplacentaire. L'exposition d'animaux à de
fortes doses favorise l'immaturité des organes reproducteurs ou un retard de la
maturation osseuse [ 12.27 , 12.57 ]. Chez l'homme, l'étude rétrospective de
Levy et al. rapporte l'évolution de 21 grossesses chez des femmes exposées au
BPs pendant ou dans les 3 mois précédant la grossesse, comparativement à des
témoins appariés. Il n'apparaît pas de surrisque de fausse-couche spontanée ou
de malformation, avec néanmoins un syndrome malformatif dans le groupe BPs
[ 12.48 ]. Des résultats superposables sont rapportés dans l'étude extensive de la
littérature comportant 51 grossesses [ 12.17 ]. Chez les adolescentes, la
prescription des BPs doit donc faire l'objet d'une réflexion sur la balance
bénéfices/ risques. De plus, nous recommandons la pratique d'un test de
grossesse chez toutes les jeunes filles réglées avant l'utilisation de ce traitement.

D Indications des bisphosphonates chez l'enfant recevant des corticoïdes

Les données rapportées sont hétérogènes quant aux schémas thérapeutiques


utilisés et encore insuffisantes quant aux méthodes d'évaluation utilisées. En effet
l'utilisation de la DMO sous-estime la minéralisation chez le jeune enfant et la
surestime chez le grand; la croissance, le stade pubertaire et la DMO volumique
sont nécessaires pour confirmer l'efficacité sur la minéralisation. De plus, le but
du traitement n'est pas tant de normaliser la minéralisation que de réduire ou
annuler le risque fracturaire (qui dépend également de la microarchitecture
osseuse). L'incertitude sur de possibles effets secondaires à long terme contribue
également à réduire les indications. En conséquence, la décision ne peut se
prendre qu'au cas par cas, en présence de facteurs de risque indiscutables:
corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois) à forte dose (> 0,5 mg/kg/j),
avec baisse significative du Z-score après 6 à 12 mois de traitement
(comparativement à J0) et/ou fracture, le risque étant majoré par
l'immobilisation (cas des dermatomyosites) et par la persistance d'un syndrome
inflammatoire. La prévention de ces deux éléments par un traitement efficace
de la maladie inflammatoire et des mesures de rééducation est indispensable.
Les schémas thérapeutiques sont le plus souvent dérivés soit des schémas de
traitement utilisés dans l'ostéogenèse imparfaite, soit de ceux utilisés dans
l'ostéoporose cortisonique de l'adulte. La durée de traitement n'est pas
clairement définie, elle dépend de la durée de la corticothérapie à forte dose
et doit être au maximum de 2 à 4 ans; la vérification de l'efficacité par mesure
annuelle de la DMO (prenant en compte les modifications de croissance
staturopondérale et le développement pubertaire) est nécessaire.

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VI Recommandations pour les enfants recevant une corticothérapie

L'analyse de la littérature exposée ci-dessus et notre expérience chez l'enfant


nous amène à proposer les recommandations suivantes pour les enfants
recevant une corticothérapie orale.

Les mesures générales sont d'appliquer une corticothérapie d'épargne et de


promouvoir l'activité physique.

Dans tous les cas, il est important de vérifier que les apports alimentaires en
calcium correspondent aux apports recommandés pour l'âge (tab. 12.1) par
un simple interrogatoire. Si les apports alimentaires sont inférieurs aux apports
recommandés pour l'âge, il faut compléter avec les suppléments de calcium.
La supplémentation en vitamine D est recommandée par tous, soit sous forme
de traitement quotidien (au moins 400 UI/j), soit sous forme trimestrielle
(ampoules de 80 000 ou 100 000 UI). On peut vérifier une à deux fois par an le
taux sérique de 25-OH-D3 pour adapter cette supplémentation. L'objectif est
d'avoir un taux sérique entre 20 et 40 ng/mL.
Pour les enfants qui reçoivent une corticothérapie orale prolongée (au-delà de
3 mois), il est licite, en plus des mesures exposées ci-dessus, d'évaluer leur
métabolisme osseux et leur densité osseuse. L'attitude que nous avons établie
dans notre centre est résumée dans le tableau 12.2 . La prescription des BPs
n'est envisagée qu'après réflexion, généralement chez des enfants qui ont soit
des fractures ou des douleurs osseuses, soit une dégradation rapide de leur
densité osseuse après quelques mois de corticothérapie et dont la maladie
nécessite une corticothérapie prolongée.

Tableau 12.2 Evaluation osseuse des enfants recevant une corticothérapie


orale prolongée

Méthode Fréquence Observations

Absorptiométrie Au début Z-score < – 1 DS: répéter


biphotonique du la DMO après 6 mois de
traitement traitement

Densité Ou scanner lombaire Z-score < – 2 DS: répéter


osseuse la DMO après 6 mois de
traitement puis
envisager un traitement
par BPs ou dérivés actifs
de la vitamine D

Vitamine Dosage de 25-OH-D3 Tous les 6 à Maintenir un taux


D 12 mois sérique entre 20 et 40
ng/mL

Formation Calcium, phosphore, Tous les 6 à


osseuse phosphatases alcalines 12 mois

Résorption Calciurie en mg/kg/j ou Tous les 6 à Bilan en faveur d'un


osseuse rapport 12 mois défaut de formation
calcium/créatinine osseuse: discuter d'un
urinaire sur échantillon traitement par dérivés
Marqueurs de actifs de la vitamine D à
résorption osseuse petites doses en
(crosslaps, D- surveillant la calciurie
pyridinolines urinaires) Bilan en faveur d'un
excès de résorption
osseuse: discuter d'un
traitement par BPs en
fonction des éléments
mentionnés dans le
texte

DMO: densité minérale osseuse; BPs: bisphosphonates.


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Chapitre 13 Effets Indésirables des Corticothérapies Systémiques Prolongées: Le
Risque Infectieux, Prévention et Traitement

Philippe Ovetchkine

Bruce Tapiéro

Points essentiels

Les propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives des corticostéroïdes


justifient leur utilisation dans un vaste éventail de maladies de l'enfant (asthme,
vascularites, maladies inflammatoires du tube digestif, oncologie,
transplantation…).

L'effet immunosuppresseur des corticostéroïdes est à la fois de nature


quantitative et qualitative. En effet, si le déficit de l'immunité cellulaire semble le
plus profond avec une diminution importante de toutes les populations
lymphocytaires, et en particulier des lymphocytes CD4, les autres acteurs du
système de défense sont également touchés (diminution du chimiotactisme du
système monocytes-macrophages, de l'activation des polynucléaires, de la
dégranulation des mastocytes et éosinophiles, de la synthèse de cytokines
intervenant dans la réponse aux infections). Une altération des fonctions
lymphocytaires B est également décrite, se traduisant par une diminution de la
production d'immunoglobulines.

L'immunosuppression secondaire aux corticostéroïdes augmente la survenue et


la sévérité d'infections communautaires et/ou opportunistes chez l'enfant.
Toutefois, la part prise par les corticoïdes dans le risque infectieux reste difficile à
quantifier en raison des facteurs confondants: impact de la maladie sous-
jacente, malnutrition, perte d'intégrité de la barrière cutanéomuqueuse,
hyperglycémie, utilisation combinée de traitements immunosuppresseurs
(antirejet, chimiothérapie). Les principaux facteurs reconnus comme étant
directement responsables d'une augmentation du risque sont la dose
cumulative de prednisone ou d'un équivalent (> 2 mg/kg/j ou > 20 mg/j pour les
enfants de plus de 10 kg), la durée (plus de 14 jours) et la fréquence
d'administration (quotidienne plutôt qu'un jour sur deux).

Le diagnostic et la prise en charge d'infections chez l'enfant recevant une


corticothérapie immunosuppressive représentent un défi important du fait de
l'expression clinique de la maladie qui peut être modifiée, de la nature parfois
inhabituelle des agents infectieux opportunistes, du pronostic plus réservé de
certaines infections graves. Les infections virales et bactériennes
communautaires (virus respiratoires, virus de la famille des Herpes viridae,
infections pyogéniques à staphylocoque ou streptocoque) sont les plus
fréquentes, mais leur tableau clinique peut être atypique du fait de leur
virulence ou au contraire de leur chronicité. À cela s'ajoute des infections
opportunistes bactériennes (Nocardia, Listeria, Rhodococcus…),
mycobactériennes (M. tuberculosis, avium…), fongiques (candidoses,
aspergillose, mucormycose, pneumocystose…) ou parasitaires (anguillulose,
toxoplasmose) qui sont plus difficiles à diagnostiquer et à traiter. Une
antibiothérapie probabiliste à large spectre devra être rapidement débutée en
attendant la confirmation microbiologique de l'infection.

Sur le plan préventif, la notion d'exposition environnementale à risque, la


vaccination élargie, le dépistage sérologique, l'éducation des familles et la
nécessité de chimioprophylaxies (triméthoprime-sulfaméthoxazole, isoniazide,
ivermectine) devront être pris en compte dans la prise en charge de l'enfant
recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes.

Les corticoïdes possèdent d'importantes propriétés anti-inflammatoires et


immunosuppressives qui ont conduit à leur utilisation croissante dans les
maladies rhumatologiques, les transplantations d'organes et même dans le
traitement de certaines situations infectieuses (pneumonies à Pneumocystis,
méningites à Haemophilus influenzae, choc septique) [13.23].

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I Effets des corticoïdes sur le système immunitaire

Avant tout, les corticoïdes entraînent une altération de la peau et des


muqueuses avec la survenue d'une atrophie, d'un retard à la cicatrisation.
Cette perte de l'intégrité de la barrière cutanéomuqueuse, première ligne de
défense contre les micro-organismes, facilite la survenue d'infections invasives à
pyogènes (staphylocoques, streptocoques) ou à champignons (Candida).
L'activité anti-inflammatoire est largement liée à la diminution des fonctions
phagocytaires: les corticostéroïdes inhibent la migration des neutrophiles vers les
foyers inflammatoires (diminution de la perméabilité vasculaire), diminuent
l'expression des molécules d'adhésion sur l'endothélium vasculaire, diminuent la
production d'ions superoxydes donc l'activité bactéricide des neutrophiles [ 13.2
]. Les stéroïdes affectent également les cellules mononucléées. Ils entraînent
une monocytopénie périphérique et altèrent leurs fonctions: ils diminuent le
chimiotactisme, l'expression du HLA de classe II et la synthèse de cytokines pro-
inflammatoires (IL-2, IL-6, TNFα) [ 13.6 ]. Ces actions sur les cellules phagocytaires
favorisent les infections bactériennes, les infections fongiques. La diminution du
chimiotactisme, de la phagocytose des cellules monocytes-macrophages est
amplifiée par l'hyperglycémie secondaire à la corticothérapie.

Les corticoïdes diminuent le nombre de lymphocytes T circulants,


principalement aux dépens des CD4, ils entraînent une diminution des
proliférations lymphocytaires et de la production de certaines lymphokines (IL-2)
[ 13.13 ].

Enfin, à très fortes doses, les corticostéroïdes peuvent inhiber la production


d'immunoglobulines par les lymphocytes B [ 13.5 ].

La corticothérapie induit donc un déficit immunitaire qui, selon le type,


détermine une susceptibilité particulière à certains micro-organismes. Les
atteintes des fonctions phagocytaires vont faciliter les infections à
staphylocoques, bacilles Gram négatif, Aspergillus ou Nocardia. L'atteinte des
fonctions cellulaires favorise la survenue d'infections virales, d'infections
bactériennes à germes intracellulaires (Listeria monocytogenes) ou à
mycobactéries, d'infections fongiques (candidoses, pneumocystose).
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II Évaluation du risque infectieux chez l'enfant traité par corticoïdes

Ce sont ces effets directs sur les principaux acteurs du système immunitaire qui
leur confèrent le rôle thérapeutique bénéfique que l'on connaît, mais ces
mêmes effets limitent d'autant la réponse de l'hôte vis-à-vis des agents
infectieux [ 13.32 ]. Il n'est donc pas étonnant que l'utilisation des stéroïdes soit
associée à une fréquence élevée d'infections, comme cela avait déjà été
remarqué au cours de l'hypercorticisme du syndrome de Cushing [ 13.1 ].
Toutefois, alors qu'il est certain que la corticothérapie entraîne une
augmentation du risque infectieux, l'ampleur exacte du problème est mal
connue: après plus de 60 ans d'utilisation massive, le réel fardeau lié aux
infections secondaires à la corticothérapie n'a pas été quantifié. La
quantification de ce risque est d'autant plus délicate que les facteurs qui
peuvent interférer sont nombreux. Il est difficile de faire la part entre le risque
infectieux lié à la corticothérapie et le risque infectieux lié au terrain ou aux
autres traitements [ 13.11 ]. En effet, différents paramètres interviennent comme
autant de facteurs de risque d'infections.

A Risque lié à la dose

La quantification du risque infectieux lié à la dose de stéroïdes repose sur une


large méta-analyse regroupant 71 essais randomisés portant sur plus de 2 000
patients adultes traités pour une maladie inflammatoire par stéroïdes
systémiques, comparés à plus de 2 000 patients contrôles [ 13.43 ]. Les auteurs
rapportaient une fréquence globale de complications infectieuses de 12,7 %
dans le groupe corticothérapie, contre 8 % dans le groupe témoin (RR = 1,6;
IC95 %: 1,3-1,8). D'autres éléments ressortaient de cette étude:

 le taux d'infections n'était pas augmenté chez les patients traités avec
une dose de prednisone inférieure à 10 mg/j ou une dose cumulée
inférieure à 700 mg. Toutefois, compte tenu des limitations de l'étude, les
auteurs ne concluaient pas de façon formelle que ces valeurs puissent
être des valeurs seuils sécuritaires;
 une augmentation du risque infectieux semblait apparaître pour des
posologies supérieures à 20 mg/j d'équivalent prednisone, avec un risque
relatif augmenté à 2,1 (IC95 %: 1,3-3,6).

Les valeurs de ces risques infectieux ont été rapportées par d'autres auteurs:
dans une étude menée auprès d'adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
dont le traitement comprenait des stéroïdes systémiques, le risque relatif de
développer une infection était de 1,56 (IC95 %: 1,22-2,01) [ 13.9 ]. Une
corrélation dose-réponse a été rapportée, avec un risque relatif de 1,53 de
survenue d'infections pour des posologies comprises entre 10 et 19 mg/j, et de
5,48 pour une posologie supérieure ou égale à 20 mg/j [ 13.38 ].

Ainsi, certains ont proposé chez l'adulte une évaluation du risque infectieux en
fonction de la posologie et donc du degré d'immunosuppression induit par la
corticothérapie [ 13.27 ]: immunosuppression « légère » pour une posologie
inférieure ou égale à 7,5 mg/j d'équivalent prednisone (pour laquelle le risque
infectieux serait pratiquement équivalent à celui de la population générale),
immunosuppression « lourde » pour des posologies supérieures à 100 mg/j
d'équivalent prednisone qui, en plus de la susceptibilité aux infections
courantes, expose les patients aux infections à germes inhabituels. On ne
retrouve pas dans la littérature pédiatrique de telles données qui puissent
suggérer des valeurs déterminantes de risque infectieux. Mais il faut aussi
composer avec d'autres paramètres.

B Risque lié à la durée

La durée de la corticothérapie nécessaire pour qu'apparaissent une


immunosuppression et donc un risque infectieux supplémentaire est inconnue.
Chez l'adulte, l'administration de 40 mg/j de prednisone entraîne une
négativation de la réaction cutanée tuberculinique au bout de 2 semaines en
moyenne [ 13.4 ]. Cela témoigne de la rapidité d'action des stéroïdes sur
l'immunité à médiation cellulaire. De fortes doses pendant une période brève
pourraient s'avérer aussi délétères que des doses plus faibles sur une période
plus prolongée [ 13.11 ]. Les infections sévères surviennent plus rarement chez
des enfants qui reçoivent une corticothérapie alternée un jour sur deux, à tel
point que cette modalité de traitement doit être envisagée dès que possible
lors de corticothérapie au long cours [ 13.13 ], surtout lorsque la prednisone est
utilisée en association avec d'autres agents immunosuppresseurs [ 13.39 ]. Il faut
cependant ajouter que ces traitements corticoïdes un jour sur deux ne sont pas
toujours efficaces dans certaines maladies systémiques (lupus érythémateux
disséminé, par exemple).

C Risque lié à la maladie sous-jacente

La maladie sous-jacente, indépendamment de la corticothérapie, est un


élément majeur que l'on ne peut ignorer dans l'évaluation du risque infectieux
chez un patient sous stéroïdes. Les lymphomes sont intrinsèquement
immunosuppresseurs [ 13.34 ]. Un enfant atteint de syndrome néphrotique est à
plus haut risque d'infection invasive pneumococcique: la corticothérapie
accentue ce risque infectieux. Les autres traitements immunosuppresseurs,
souvent associés aux stéroïdes, sont autant de facteurs qui favorisent les
infections opportunistes. La malnutrition induite par la maladie sous-jacente,
voire par les corticoïdes eux-mêmes, et les autres traitements concomitants
favorisent la survenue d'infections (perte de l'intégrité de la peau et des
muqueuses, hyperglycémie). La maladie sous-jacente peut également modifier
les paramètres pharmacocinétique des stéroïdes: l'hypoalbuminémie
fréquemment observée chez ces patients augmente la fraction libre des
stéroïdes, donc sa concentration sérique, et prédispose ainsi aux effets
secondaires et aux complications infectieuses.

D Risque lié à l'âge

L'âge peut également être un facteur de risque supplémentaire à prendre en


considération, notamment les nouveau-nés prématurés de très petit poids de
naissance qui cumulent différents facteurs de risque: immaturité immunitaire,
antibiothérapie à large spectre, nutrition parentérale prolongée par
l'intermédiaire d'un cathéter central.
E Conclusion

L'évaluation du risque infectieux est donc multifactorielle. Devant un enfant qui


pose un problème infectieux, le clinicien doit évaluer l'existence de ces
différents paramètres afin notamment d'apprécier le degré
d'immunosuppression. Dans la pratique quotidienne, on a tendance à
considérer que les enfants qui reçoivent une dose de prednisone (ou
équivalent):

 supérieure ou égale à 2 mg/kg/j pendant plus de 15 jours, ou sous forme


de bolus, sont à risque infectieux très élevé;
 inférieure à 0, 5 mg/kg/j (qui plus est un jour sur deux), sont à risque
infectieux faible;
 comprise entre 0,5 et 2 mg/kg/j, sont à risque infectieux intermédiaire,
plutôt élevé.

Cela n'exclut en aucun cas la possibilité d'infection grave chez un enfant qui
reçoit de faibles doses, surtout s'il présente d'autres facteurs de risque.

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III Principales infections

Avant tout, il est à retenir que les stéroïdes modifient l'expression clinique de ces
infections, notamment en limitant l'importance des signes inflammatoires initiaux
(fièvre, rougeur, douleur, aspect toxique), ce qui peut retarder le diagnostic et
la mise en route d'un traitement spécifique, à tel point que le moindre signe
infectieux est à considérer comme une urgence. Les infections peuvent être
d'autant plus difficiles à diagnostiquer à leur début du fait de la modification de
la séméiologie, des germes inhabituels qui peuvent être impliqués, de l'atypie
des manifestations cliniques.

Les complications infectieuses de la corticothérapie systémique les plus


fréquemment rapportées dans la littérature sont celles qui résultent d'une
altération de l'immunité à médiation cellulaire [ 13.11 ]. Paradoxalement, ce ne
sont pas nécessairement les plus fréquentes. En effet, les principales
complications infectieuses de l'enfant sous stéroïdes restent avant tout les
infections communautaires les plus courantes de l'enfant, qu'il s'agisse des
infections communautaires virales (virus respiratoire syncytial, influenza, para-
influenza) ou bactériennes (pneumocoque, staphylocoque).

Aux infections communautaires s'ajoute une susceptibilité particulière à certains


micro-organismes selon le déficit immunitaire induit par la corticothérapie ( tab.
13.1 ).

Tableau 13.1 Principaux agents infectieux responsables d'infections chez les


patients recevant une corticothérapie systémique prolongée [

Infections bactériennes

— Infections à pyogènes (streptocoque, pneumocoque,


staphylocoque, bacilles Gram négatif)
— Salmonella sp.

— Listeria monocytogenes

— Nocardia asteroides

— Rhodococcus equi

— Legionella

Infections à mycobactéries

— Mycobacterium tuberculosis

— Mycobactéries non tuberculeuses

Infections virales

— Virus varicelle-zona

— Virus Herpes simplex

— Cytomégalovirus

— Virus respiratoires (virus respiratoire syncytial, adénovirus,


influenza et para-influenza)

— Virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C

Infections fongiques

— Candida albicans et non albicans sp.

— Pneumocystis jiroveci (carinii)

— Aspergillus sp.

— Zygomycetes

— Fusarium

— Cryptococcus neoformans

— Trichosporon sp.

Infections parasitaires

— Strongyloides stercoralis (anguillulose)

— Toxoplasma gondii

— Cryptosporidium

A Infections bactériennes
Les stéroïdes augmentent le risque d'infections bactériennes. Une étude
comparative menée auprès de 15 597 patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde rapporte que les stéroides doublent le taux d'infections
bactériennes sévères, comparativement à celui observé chez des patients
recevant du méthotrexate (RR = 2,1; IC95 % = 1,5-3,1) [ 13.27 , 13.38 ].

Les bactéries communautaires les plus fréquemment responsables d'infections


chez l'enfant sont également les bactéries les plus fréquemment responsables
d'infections chez les enfants sous corticothérapie systémique. L'atteinte de la
peau favorise les infections à cocci Gram positif (Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus), dont la particularité
clinique est la rapidité de progression de l'infection. Ainsi une cellulite
initialement bénigne peut évoluer en quelques heures vers une lésion
nécrotique. L'atteinte des muqueuses (digestives) favorise les infections à
entérobactéries. La présence d'un cathéter central peut favoriser une infection
à staphylocoque coagulase négative. Une des rares séries pédiatriques montre
que la dexaméthasone utilisée chez le grand prématuré atteint de dysplasie
bronchopulmonaire augmente le taux d'infections: 50 % des infections étaient
dues à une bactérie cocci Gram positif, 25 % à un bacille Gram négatif et 25 %
à un champignon [ 13.42 ].

La corticothérapie systémique augmente le risque d'infections à germes


inhabituels, majoritairement intracellulaires: Listeria monocytogenes,
Actinomyces, Nocardia. Nocardia asteroides est une bactérie Gram positif
pouvant se révéler par un abcès cérébral ou une pneumonie nécrosante chez
les patients transplantés [ 13.33 ]. Les légionelloses souvent rapportées chez
l'adulte sont exceptionnelles chez l'enfant. Rhodococcus equi, responsable de
bronchopneumonies équines, est un agent pathogène intracellulaire
responsable d'infections pulmonaires chez les patients recevant des stéroïdes.
Cet agent pathogène peut également être à l'origine d'infections
extrapulmonaires: abcès sous-cutanés, infections intra-abdominales,
ostéomyélites.

B Infections fongiques

Plusieurs auteurs ont démontré que la corticothérapie systémique est un facteur


de risque indépendant de survenue d'infections fongiques invasives [ 13.24 ].

1 Infections à levures

Les glucocorticoïdes, par leur action sur les monocytes et l'inhibition de certaines
cytokines (TNFα) favorisent l'adhérence de Candida sp. sur la cellule épithéliale
et donc la colonisation des muqueuses par le Candida [ 13.24 ]. À cet égard,
la manifestation la plus fréquemment observée chez l'enfant reste la candidose
oropharyngée (muguet) qui, si elle n'est pas surveillée ni contrôlée de façon
agressive, peut devenir une source de translocation du champignon. D'autres
manifestations de candidoses sévères peuvent être observées, notamment des
œsophagites à Candida entraînant fièvre, anorexie, odynophagie, avec ou
sans atteinte buccale. Ces localisations sur le tractus digestif peuvent, par
fongémie, conduire à une candidose invasive, avec une localisation
hépatosplénique en particulier [ 13.17 ]. La susceptibilité de ces patients à
développer une candidose invasive peut être également favorisée par
l'affection sous-jacente, chirurgie abdominale, insuffisance rénale en
hémodialyse, lupus. L'administration de corticoïdes systémiques chez les
nouveau-nés prématurés multiplie par 7,5 le risque de survenue d'une
candidémie [ 13.42 ]. Les transplantés d'organe solide, et plus particulièrement
les transplantés hépatiques, sont à très haut risque de candidose invasive dès
lors qu'ils reçoivent une corticothérapie en pré ou postopératoire.

La fréquence et la gravité de ces infections, dont le point de départ est


volontiers cutanéomuqueux, rappelle l'importance de l'examen de la peau et
des phanères chez ces patients.

D'autres levures peuvent être responsables d'infections invasives: les infections à


Trichosporon beigelii ou asahi restent exceptionnelles mais de pronostic
redoutable [ 13.44 ]. Parmi les infections à levures, il convient également de se
méfier des infections à Saccharomyces chez l'enfant fortement
immunocompromis qui recevrait une supplémentation entérale par des
probiotiques.

2 Infections à moisissures

Les infections aspergillaires sont les plus fréquentes des infections à


champignons filamenteux chez les patients sous corticoïdes. Cette association a
été formellement démontrée chez les patients greffés de cellules souches
hématopoïétiques, plus particulièrement en cas de maladie du greffon contre
l'hôte. Dans cette situation, les stéroïdes augmentent jusqu'à 6 fois le risque de
survenue d'aspergillose invasive et assombrissent nettement le pronostic. Chez
l'enfant, l'administration de stéroïdes à distance de la greffe augmente le risque
d'aspergillose invasive selon une corrélation dose-dépendante [ 13.25 ]. Ainsi
des posologies quotidiennes inférieures à 2 mg/kg, de 2 à 3 mg/kg, ou
supérieures à 3 mg/kg étaient associées à des risques d'aspergillose invasive de
respectivement 5 %, 10 % et 14 % [ 13.25 ]. La posologie est également corrélée
à la sévérité chez le transplanté rénal, chez qui une dose de prednisolone de 1
mg/kg/j pendant plus d'un mois est un facteur de risque critique [ 13.16 ]. Les
stéroïdes ne sont pas dans cette situation l'unique facteur de risque, les autres
traitements immunosuppresseurs, les co-infections (virales) sont autant de
facteurs aggravants.

Parmi les autres infections à champignons filamenteux, les infections à


Zygomycetes sont favorisées par la coexistence du déficit immunitaire et d'un
diabète induits par la corticothérapie. La survenue de ce type d'infection
semble être favorisée à la fois par la dose totale de corticoïdes et par
l'existence d'une acidocétose. Elles se manifestent avant tout par des infections
sinusiennes, avant de s'étendre aux poumons et au système nerveux central. Les
infections à Fusarium, favorisées par l'administration des stéroïdes, s'observent
principalement chez les patients atteints d'hémopathies malignes, chez les
patients greffés de cellules souches hématopoïétiques ou greffés d'organe
solide. Chez ces derniers, ces infections semblent plus souvent localisées (peau
et tissus sous-cutanés, poumons), alors qu'elles sont volontiers disséminées avec
parfois tableau de choc chez les patients greffés de cellules souches
hématopoïétiques. Une fois de plus, l'examen systématique de la peau chez ces
patients est de la plus haute importance, pour déceler des lésions cutanées
sources de formes disséminées. La sévérité des fusarioses est également
aggravée par la corticothérapie, avec une mortalité de 70 % chez les patients
qui reçoivent des stéroïdes contre 30 % chez ceux qui n'en reçoivent pas. Enfin,
ces dernières années ont vu l'émergence de nouvelles espèces responsables
d'infections invasives, de diagnostic et de traitement difficiles: Exserohilum
rostratum [ 13.36 ], Pseudallescheria boydii, Penicillium sp., Exophiola,
Alternaria [ 13.23 ].

3 Infections à Pneumocystis jiroveci (carinii)

Les stéroïdes ont été formellement identifiés comme facteur de risque


indépendant de survenue de pneumocystose chez les patients atteints de
cancer, transplantés ou traités par fortes doses pour une maladie systémique.
Parmi eux, les patients atteints de maladie de Wegener semblent les plus à
risque de pneumocystose, plus particulièrement lorsque la posologie est ≥ 40
mg/j. Cependant, des infections à Pneumocystis jiroveci ont été observées lors
de traitements à des posologies plus faibles, de 16 mg/j, pendant 8 semaines
(avec une dose cumulée d'environ 1 g). Les manifestations cliniques diffèrent en
partie de ce qui a été observé chez le patient atteint de Sida: l'apparition des
signes est plus brutale, d'emblée plus sévère avec rapidement une hypoxémie.
Une radiographie pulmonaire normale ne doit pas faire éliminer le diagnostic.

Le taux d'attaque de la pneumocystose est variable selon la maladie sous-


jacente et peut atteindre 50 %, avec une mortalité parfois supérieure à 30 % [
13.35 ]. Compte tenu de ces chiffres et de la remarquable efficacité de la
prophylaxie par triméthoprime-sulfaméthoxazole, celle-ci doit être considérée
chez les patients sous corticoïdes à fortes doses sur une durée prolongée. Elle est
systématique chez les transplantés [ 13.20 ].

C Infections virales

Compte tenu des effets immunosuppresseurs des glucocorticoïdes sur l'immunité


à médiation cellulaire, les infections virales sont souvent plus graves. Parmi les
infections virales parfois considérées comme l'apanage de l'enfance, les
infections à virus varicellezona (VZV), cytomégalovirus (CMV) ou virus Herpes
simplex (HSV) peuvent devenir très préoccupantes. Cependant, aucune
corrélation directe entre le risque infectieux viral et le degré d'imprégnation
stéroïdienne n'a été établie.

1 Infections à virus de la famille des Herpesviridae

La situation préoccupante la plus fréquente reste la survenue d'une varicelle


chez un enfant non protégé sous stéroïdes. Plusieurs auteurs insistent sur le risque
particulier que représente la corticothérapie systémique lorsqu'elle est prescrite
pendant la phase d'incubation de la varicelle [ 13.10 , 13.18 , 13.30 ]. Une
association importante a été rapportée entre risque de varicelle grave et
corticothérapie systémique (OR = 178; IC95 % = 59-541) [ 13.10 ]. Aucune étude
ne permet de déterminer une valeur seuil de dose à partir de laquelle
apparaîtrait ce risque. Compte tenu du risque, une prophylaxie est proposée en
cas d'exposition au VZV chez ces enfants qui n'ont pas fait antérieurement la
varicelle et qui n'ont pas été vaccinés. La corticothérapie systémique
augmente également le risque de survenue de zona [ 13.23 ]. Cela est
particulièrement vrai chez les enfants qui reçoivent de multiples traitements
immunosuppresseurs. Selon le degré d'immunosuppression, ces réactivations du
VZV peuvent s'exprimer sous la forme de zona de plusieurs dermatomes,
dermatomes contigus ou non (formes disséminées), mais aussi être systémiques,
avec la survenue d'une pneumonie à VZV [ 13.14 ]. La biologie met en
évidence une thrombopénie et une cytolyse hépatique.

Parmi les autres réactivations de virus de la famille des Herpesviridae, on retient


principalement:

 les infections ou réactivations du CMV, qui ont tendance à être plus


prolongées et plus sévères chez l'hôte immunocompromis, pouvant
conduire à une maladie disséminée. Les manifestations cliniques les plus
fréquentes sont les pneumonies, les rétinites, les hépatites, les colites et les
atteintes du système nerveux central [ 13.15 ]. Sans traitement spécifique,
la mortalité des pneumonies à CMV chez les transplantés peut atteindre
80 % [ 13.19 ]. Chez ces patients, les stéroïdes agissent en synergie avec
les autres traitements immunosuppresseurs pour accroître la sévérité de
l'infection à CMV [ 13.19 ];
 les infections et réactivations à HSV, qui sont caractérisées par une
atteinte plus extensive de la peau et des muqueuses, avec parfois des
localisations inhabituelles (glossite récurrente, ulcérations péri-anales) [
13.28 ]. Ces lésions sont plus volontiers nécrotiques et ont tendance à
devenir chroniques. Chez les patients greffés, il existe une augmentation
de la durée d'excrétion du virus dans la salive, et on observe également
les formes les plus sévères avec dissémination systémique.

2 Virus des hépatites B et C

La présence de corticoïdes dans la composition d'un traitement


immunosuppresseur expose à un risque élevé de réactivation d'une hépatite B
chez les patients porteurs chroniques de l'antigène HBs [ 13.11 ]. Ce
phénomène, qui a été démontré chez l'adulte, pourrait aussi bien s'appliquer à
l'enfant.

Les glucocorticoïdes augmentent la réplication du virus de l'hépatite C, parfois


de façon symptomatique [ 13.46 ]. Cette situation a été principalement
rapportée chez l'adulte et ne semble pas avoir été décrite chez l'enfant.

D Infections à mycobactéries

Une attention plus particulière doit être portée chez les patients avec infection
tuberculeuse latente (primo-infection) [ 13.4 , 13.7 , 13.37 ]. Une étude
épidémiologique cas-contrôle menée en Grande-Bretagne a mis en évidence
chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde une probabilité 7 fois plus
élevée de développer une tuberculose maladie lors de l'utilisation de stéroïdes
(OR = 7,0; IC95 % = 2,9-16,8) [ 13.21 ]. La maladie tuberculeuse survient dans la
première année de traitement [ 13.22 ]. Les formes cliniques observées chez ces
patients semblent être plus volontiers des formes disséminées, dans 40 % des cas
contre 12 % ordinairement chez l'adulte [ 13.41 ]. Les formes pulmonaires sont
plus souvent des miliaires, et l'examen direct des expectorations est moins
souvent positif (30 % des cas), ce qui peut retarder le diagnostic [ 13.41 ]. Les
stéroïdes augmentent également le risque de développer une infection à
mycobactérie atypique: la majorité de ces infections surviennent chez des
patients transplantés sous immunosuppresseurs [ 13.31 ]. Les localisations
cutanées sont les plus fréquentes, mais il peut également s'agir de formes
systémiques avec bactériémie à mycobactérie et d'infection pulmonaire [ 13.31
].

E Infections parasitaires

L'anguillule (Strongyloides stercoralis) est un nématode particulier par son cycle


d'auto-infestation interne. L'infection peut persister de façon totalement
asymptomatique durant de nombreuses années, même après avoir quitté la
zone d'endémie. La mise en route d'une corticothérapie systémique chez un tel
patient est un facteur de risque de reviviscence de symptômes (diarrhée,
douleurs abdominales, vomissements, dyspnée asthmatiforme) et d'éosinophilie.
Une anguillulose maligne peut se développer en moins de 10 jours après le
début d'une corticothérapie (RR = 3,3;IC95 % = 1,24-10,43) [ 13.8 , 13.29 ].

Chez les patients fortement immunosupprimés, transplantés, Toxoplasma gondii


peut donner lieu à des infections graves. Il s'agit essentiellement de maladies de
réactivation. Ces toxoplasmoses peuvent s'exprimer sous la forme d'infection
disséminée, pneumonie, encéphalite, myocardite. Les cryptosporidioses
responsables de diarrhée aqueuse chez les patients immunocompromis posent
rarement des problèmes chez l'enfant qui reçoit des corticoïdes.

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IV Prévention des infections

Considérant le potentiel gravissime des infections survenant chez les enfants


immunosupprimés sous corticoïdes, il est de la première importance:

 d'avertir, d'informer, d'éduquer les patients et leur famille sur la nécessité


de consultation précoce en cas de fièvre ou d'altération de l'état
général;
 d'insister sur l'éducation environnementale portant sur l'alimentation
(éviter les aliments non pasteurisés, les viandes crues), le contact avec les
animaux (chat et toxoplasmose, reptiles et salmonellose), l'exposition aux
poussières de travaux (histoplasmose, mycoses endémiques), aux
moisissures (aspergillose).

Finalement, diminuer la dose de corticoïdes, raccourcir la durée du traitement,


utiliser des traitements alternés un jour sur deux sont sans doute les plus
importantes mesures pour limiter le risque de survenue d'infections [ 13.23 ].

Compte tenu du risque d'infections communautaires chez ces patients, le


respect du calendrier vaccinal est primordial, particulièrement la vaccination
contre la grippe et le pneumocoque. Cependant, la réponse vaccinale peut
être diminuée en raison du déficit immunitaire induit par la corticothérapie.
L'utilisation de vaccins vivants reste contre-indiquée.

A Infections fongiques

Une attention particulière doit être apportée à la peau, aux muqueuses


oropharyngée et génitale, afin de s'assurer de l'intégrité de la barrière cutanée
et de l'absence de colonisation par différents micro-organismes, en particulier
les Candida. Chez l'enfant immunocompromis recevant de multiples
traitements immunosuppresseurs comprenant des stéroïdes, un traitement
antifongique prophylactique par fluconazole est recommandé [ 13.12 ]. Dans le
même registre, des études récentes ont montré que l'administration de
posaconazole chez des patients greffés de cellules souches hématopoïétiques
et atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte pouvait diminuer le
risque de survenue d'infection fongique invasive. Le risque d'infection fongique
peut être réduit en limitant l'utilisation de cathéters centraux, d'antibiothérapie à
large spectre.

L'utilisation du triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les patients transplantés a


nettement diminué le risque d'infection pulmonaire ou extrapulmonaire à
Pneumocystis jiroveci. Chez l'adulte, cette prophylaxie est recommandée chez
les patients qui reçoivent une corticothérapie systémique à une dose supérieure
à 10 mg/j pendant une durée prolongée (plus d'un mois) [ 13.11 ]. En pédiatrie,
elle est appliquée aux enfants transplantés, traités pour cancer, hémopathies
malignes ou maladies chroniques inflammatoires. Les traitements par
pentamidine en aérosol, dapsone ou atovaquone, parfois utilisés, n'ont pas une
efficacité aussi remarquable et ne doivent être proposés qu'en cas de contre-
indication absolue au triméthoprime-sulfaméthoxazole. Il est à rappeler que les
patients qui reçoivent une prophylaxie par pentamidine en aérosol peuvent
parfois développer des formes cliniques atypiques, chroniques. Cette
prévention par triméthoprime-sulfaméthoxazole est également efficace sur les
infections à Listeria, Toxoplasma et Nocardia.

B Infections virales

Compte tenu des conséquences potentiellement très sévères de la varicelle


chez l'enfant immunosupprimé, il est de la première importance de s'assurer du
statut de vulnérabilité vis-à-vis du VZV. En règle générale, un antécédent de
varicelle à l'anamnèse est fiable, une vaccination antérieure contre la varicelle
est rassurante. L'absence de ces éléments nécessite la réalisation d'une
sérologie pour confirmer la vulnérabilité du patient en cas d'exposition au VZV.
Les enfants qui n'ont pas d'anticorps contre le VZV doivent recevoir un
traitement préventif en cas d'exposition significative à la varicelle (cas de
varicelle en phase contagieuse vivant sous le même toit, contact dans un milieu
fermé pendant plus d'une heure, contact face à face plus de 5 minutes,
contact hospitalier dans la même chambre ou la même unité de soins, contact
direct avec des lésions actives de varicelle ou de zona). L'administration
intramusculaire, dans les 96 heures, d'immunoglobulines spécifiques anti-VZV
(125 UI/10 kg sans dépasser 625 UI) est l'attitude la plus couramment
recommandée, même si son activité ne peut être que partielle et transitoire.
Une chimioprophylaxie par aciclovir (80 mg/kg/j, fractionnée en 4 doses,
pendant 7 jours, avec une dose quotidienne maximale de 800 mg) débutant
entre le 7e et le 10e jour après l'exposition peut être proposée lorsque les
immunoglobulines ne peuvent être utilisées. Cependant, la durée du traitement
et la date à laquelle débuter le traitement ne sont pas parfaitement définies. La
vaccination postexposition utilisée chez l'enfant immunocompétent n'est pas
préconisée chez ces patients avec altération de l'immunité cellulaire.

Concernant les autres virus de la famille des Herpesviridae, la gravité


potentielle des réactivations herpétiques fait recommander une attitude
préventive spécifique chez les patients greffés de cellules souches
hématopoïétiques. Dans cette population, la prophylaxie par aciclovir diminue
l'incidence d'infections herpétiques [ 13.3 , 13.12 ]. En général, le CMV
n'engendre pas de complication chez l'enfant sous corticoïdes. Toutefois, dans
certaines situations de forte immunosuppression (enfant transplanté), des
traitements préventifs (prophylactiques ou préemptifs) associés à une
surveillance systématique biologique sont recommandés afin de réduire le
risque de survenue de maladies à CMV.

Enfin, un dépistage systématique des virus de l'hépatite B et de l'hépatite C doit


être effectué chez l'enfant qui reçoit de hautes doses de stéroïdes. La
lamivudine a été proposée en prévention pour limiter la survenue de
réactivations chez les patients porteurs chroniques de l'antigène HBs [ 13.40 ,
13.45 , 13.46 ].

C Infections à mycobactéries

Considérant le risque élevé de réactivation d'une tuberculose latente chez les


patients immunosupprimés, certains auteurs recommandent que les patients qui
ont un test cutané tuberculinique positif (> 5 mm) et qui doivent recevoir des
stéroïdes à haute dose reçoivent également un traitement préventif par
isoniazide pendant 6 mois [ 13.22 ]. Chez l'adulte, la dose seuil au-delà de
laquelle une prophylaxie est indiquée a été établie pour une posologie
supérieure ou égale à 15 mg/j d'équivalent prednisone.

D Infections parasitaires

Les patients ayant séjourné en zone d'endémie, même des années auparavant,
devraient être dépistés pour une anguillulose (Strongyloides stercoralis) par
examen parasitologique des selles et sérologie, et traités par l'administration
d'ivermectine avant la mise en route de la corticothérapie [ 13.26 ].

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V Conduite à tenir devant une fièvre au cours d'une corticothérapie systémique

La fièvre chez un enfant sous corticothérapie systémique doit être considérée


comme un véritable signal d'alarme d'infection invasive jusqu'à preuve du
contraire. A contrario, l'absence de fièvre n'exclut pas la présence d'une
infection et ne doit pas rassurer pour autant. Ainsi, toute suspicion d'infection
chez ces patients immunocompromis impose la réalisation systématique
d'hémocultures (bactériennes, fongiques, à mycobactéries). Devant la
survenue d'un état infectieux aigu, il convient de diminuer, dans la mesure du
possible, les doses de corticoïdes, tout en évitant une réactivation de la
maladie de fond et une situation d'hypocorticisme.

L'immunosuppression induite par les corticostéroïdes impose une grande


vigilance clinique: la majorité des signes infectieux sont modifiés, voire masqués
et ils peuvent être confondus avec une poussée de la maladie sous jacente.

Tableau 13.2 Principaux agents infectieux en fonction des manifestations


cliniques

Peau et Respiratoire Digestives/Hépati Neurologiqu


muqueuses s ques es

Infections Pyogènes Pyogènes Pyogènes Pyogènes


bactérienne (Streptococ (Streptococ (entérobactéries, (S.
s cus cus entérocoques) pneumonia
pyogenes, pneumonia Salmonella sp. e) Listeria
Staphylococ e, monocytog
cus aureus) Streptococc enes
us Nocardia
pyogenes, asteroides
Staphyloco
ccus
aureus)
Legionella
Nocardia
asteroides
Rhodococc
us equi

Infections à Mycobactér Mycobacter Mycobacterium Mycobacter


mycobacté ies ium tuberculosis ium
ries atypiques tuberculosis Mycobactéries tuberculosis
Mycobactér non tuberculeuses
ies non
tuberculeus
es

Infections Herpes Virus Rotavirus Herpes


virales simplex respiratoire Adénovirus simplex
Virus syncytial, Cytomégalovirus Virus
varicelle- influenza, Virus de l'hépatite varicelle-
zona para- B Virus de zona
influenza l'hépatite C Entérovirus
Cytomégal
ovirus
Adénovirus

Infections Aspergillus Aspergillus Candida sp. Aspergillus


fongiques sp. Candida sp. (hépatosplénique sp.
sp. Fusarium Pneumocyst s) Zygomycete
is jiroveci s
Zygomycet Cryptococc
es us
neoformans

Infections Strongyloide Cryptosporidium Cryptosporid


parasitaires s stercoralis Strongyloides ium
stercoralis Toxoplasma
gondii

L'attitude à tenir devant un enfant fébrile traité par corticoïdes résulte en partie
de tout ce qui a été préalablement exposé:

 se souvenir dans un premier temps que les infections virales et


communautaires restent les plus fréquentes (S. aureus, S. pneumoniae, S.
pyogenes, virus respiratoires, virus du groupe herpès);
 évaluer le degré d'immunosuppression induit par le traitement, la maladie
sous-jacente;
 explorer l'exposition environnementale;
 apprécier le risque d'infections à micro-organismes inhabituels.

L'anamnèse et l'examen physique cherchent à individualiser un foyer infectieux


possible (tab. 13.2) qui orienterait vers certains micro-organismes.

Un examen attentif de la peau et des muqueuses peut faire évoquer une


infection virale herpétique (gingivostomatite), un zona, une infection fongique
(candidose, aspergillose, fusariose), une infection à mycobactérie atypique. Le
recours à une biopsie cutanée pour rechercher l'agent infectieux est souvent
utile. Ainsi, une immunofluorescence directe, une culture virale, un
ensemencement sur milieux de culture appropriés pour mycobactéries et
champignons sont des tests couramment demandés.

L'existence de signes respiratoires fait évoquer la possibilité d'une pneumonie à


pyogènes (pneumocoque, streptocoque, staphylocoque) ou virale (influenza).
Selon l'importance du degré d'immunosuppression, on devra évoquer la
possibilité d'une pneumocystose, d'une aspergillose ou autre infection à
moisissures, surtout s'il existe d'autres facteurs associés (neutropénie, diabète). La
valeur ajoutée du CT-scanner sur la radiographie conventionnelle a été
démontrée. La mise en évidence d'une atteinte bronchopulmonaire diffuse fait
évoquer en priorité une pneumocystose ou une pneumonie virale (CMV) alors
que des signes radiologiques localisés (nodules, foyer de consolidation
alvéolaire, cavités, abcès) sont plutôt évocateurs d'une infection bactérienne,
fongique ou à mycobactérie. Dans le premier cas de figure, un lavage
bronchoalvéolaire est indiqué, tandis qu'en cas de lésions focales une biopsie
pulmonaire ouverte de première intention permet d'apporter un diagnostic
microbiologique précis et plus précoce, permettant un traitement orienté et
spécifique. Lorsqu'elles sont accompagnées d'une sinusite, les infections à
Zygomycetes (mucormycosis) doivent être évoquées. Ici encore, l'imagerie
médicale (CT-scanner, IRM) du cerveau, des sinus, des poumons est une aide
précieuse au diagnostic, à la réalisation de gestes invasifs (ponction lombaire,
lavage des sinus, biopsies), à l'orientation de traitements et à l'évaluation de leur
efficacité.

Des manifestations gastro-intestinales, sous la forme de diarrhées, font évoquer


une infection virale (CMV, adénovirus) ou plus rarement une infection
parasitaire. La recherche de ces agents infectieux dans les selles (coproculture,
analyse directe) peut être indiquée.

Les manifestations neurologiques font évoquer la possibilité d'une infection


bactérienne à pyogènes (pneumocoque) ou à germes inhabituels (listériose,
nocardiose), d'une infection virale (herpesvirus, CMV), d'une infection fongique
(cryptococcose).

Compte tenu de la sévérité potentielle, de l'urgence thérapeutique, une


antibiothérapie probabiliste doit être instaurée dès que les premiers
prélèvements microbiologiques sont effectués. Cette antibiothérapie doit être à
« large spectre », efficace à la fois sur les pyogènes Gram positif et les
entérobactéries. L'utilisation de pénicillines avec inhibiteurs de β-lactamases
(amoxicilline-acide clavulanique, ticarcilline-acide clavulanique, pipéracilline-
tazobactam) est appropriée. En ce qui concerne les infections fongiques, toutes
les variétés de Candida peuvent conduire à une infection invasive. Certains
d'entre eux possèdent des profils de sensibilité variables aux différents
antifongiques: Candida glabrata et Candida krusei sont connus pour être
résistants au fluconazole, les concentrations minimales inhibitrices des candines
sont plus élevées pour Candida parapsilosis que pour les autres Candida,
Candida lusitaniae peut être résistant à l'amphotéricine B, Candida pelliculosa
semble être résistant à l'ensemble des azolés. Une identification précise et
rapide doit donc être de mise chez ces patients pour adapter le traitement le
plus efficace.

L'existence d'un zona ou d'une varicelle active justifie l'utilisation d'aciclovir


intraveineux chez l'enfant immunocompromis (1 500 mg/m2/j fractionnés en 3
doses). En cas d'infection herpétique (à l'exclusion des méningo-encéphalites),
la posologie d'aciclovir est plus faible (750 mg/m2/j fractionnés en 3 doses).

Le traitement d'une infection à mycobactérie ne peut être débuté qu'après


confirmation microbiologique.

Le traitement anti-infectieux probabiliste est également adapté au tableau


clinique. Ainsi, une atteinte mucocutanée retrouvée lors d'une infection virale,
fongique ou bactérienne suggère de fait l'utilisation combinée d'aciclovir, de
fluconazole (ou échinocandines) et d'antibactériens. Dans le même ordre
d'idée, un tableau neurologique aigu chez un patient immunocompromis
nécessite l'utilisation d'une association de traitements anti-infectieux à large
spectre qui traversent la barrière hématoméningée, tels les céphalosporines de
troisième génération ou les carbapénems, l'aciclovir, l'amphotéricine B.

Enfin, devantun tableau évocateur de pneumocystose, un traitement par


triméthoprime (20 mg/kg/j)-sulfaméthoxazole (100 mg/kg/j) doit être débuté
dans l'attente des résultats du lavage bronchoalvéolaire.
Retour au début

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Chapitre 14 Insuffisance Surrénale Secondaire à Une Corticothérapie

Raja Brauner

Points essentiels

L'arrêt brutal du traitement et les situations de stress sous traitement chez des
patients qui reçoivent une corticothérapie prolongée sont les causes les plus
fréquentes d'insuffisance surrénale (IS) aiguë.

Le risque d'IS est fonction du type de glucocorticoïdes, de la posologie et de la


durée du traitement: par voie générale, ce risque apparaît pour une durée
d'administration supérieure à 3 semaines.

Le diagnostic clinique d'IS est fréquemment retardé ou non fait car les
symptômes sont vagues et non spécifiques: asthénie, étourdissement à la station
debout par hypotension orthostatique, perte de poids, anorexie, vomissements,
douleurs abdominales, dépression, apathie, pâleur. En raison de l'origine
centrale, il n'y a ni mélanodermie, ni syndrome de perte de sel. Si elle est
méconnue, l'IS expose à un risque vital par hypoglycémie et collapsus
cardiovasculaire.

Le diagnostic biologique d'IS d'origine centrale est difficile car la concentration


plasmatique d'adrenocorticotropin hormone (ACTH) est souvent « normale
basse ». Une concentration plasmatique de cortisol inférieure à 80 ng/mL
évoque une IS, alors qu'une concentration supérieure à 180 ng/mL suggère une
sécrétion normale. Entre 80 et 180 ng/mL se pose la question de l'indication d'un
test à l'ACTH (Synacthène®), utilisant une dose de 250 μg ou mieux, semble-t-il,
de 1 μg. La fonction surrénale est considérée normale si la concentration de
cortisol 60 minutes après l'injection est supérieure à 180 ng/mL.

L'IS aiguë est une urgence majeure devant conduire à une injection
d'hydrocortisone (20 mg/m2/injection) par voie intraveineuse, ou intramusculaire
pour ne pas perdre de temps à chercher une voie d'abord veineux. Le
traitement substitutif est poursuivi par voie injectable toutes les 8 heures, puis par
voie orale (9 mg/m2/j d'hydrocortisone en 2 ou mieux 3 prises).

Les patients à risque d'IS doivent avoir sur eux un document indiquant le
traitement d'urgence et l'équipe médicale à contacter. S'ils recevaient un
traitement substitutif d'hydrocortisone, la dose doit être doublée en cas
d'épisode aigu intercurrent sans trouble digestif ou autres stress, ou remplacée
par la voie injectable en cas de diarrhée, vomissements, ou en cas d'anesthésie
générale.

L'arrêt brutal du traitement et les situations de stress sous traitement chez des
patients qui reçoivent une corticothérapie prolongée sont les causes les plus
fréquentes d'insuffisance surrénale (IS) aiguë [14.10 , 14.13].

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (ou axe corticotrope) a un rôle


majeur dans la capacité de l'organisme à répondre au stress. En effet, le cortisol
a une importance vitale dans le maintien de la glycémie et de la pression
artérielle. La corticothérapie prolongée freine l'axe corticotrope en diminuant la
sécrétion de corticotropin-releasing hormone (CRH) ou corticotropin-releasing
factor (CRF) par l'hypothalamus et d'adrenocorticotropin hormone (ACTH) par
l'hypophyse. Ce freinage peut induire une atrophie corticosurrénale
responsable de la diminution de la sécrétion de cortisol.

Le diagnostic clinique d'IS est fréquemment retardé ou non fait car les
symptômes et signes sont vagues et non spécifiques. Si elle est méconnue, l'IS
expose à un risque vital par hypoglycémie et collapsus cardiovasculaire.

Après un rappel sur la physiologie de l'axe corticotrope et des effets du cortisol,


nous envisagerons l'IS via 4 questions: 1) Quels patients sont à risque? 2) Quels
symptômes et signes cliniques doivent alerter? 3) Comment évaluer
biologiquement le risque d'IS? 4) Comment traiter et prévenir l'IS?

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I Physiologie

L'hypothalamus sécrète le CRH qui est le stimulus de la sécrétion d'ACTH par les
cellules corticotropes de l'antéhypophyse. L'hypothalamus est lui-même soumis
à des influences régulatrices venant d'autres parties du cerveau. L'ACTH stimule
la sécrétion de cortisol par les cellules de la zone fasciculée des
corticosurrénales. Le cortisol exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de
CRH et d'ACTH. L'ACTH stimule aussi la sécrétion d'androgènes par les surrénales,
en particulier celle de déhydroépiandrostérone (transformée en son sulfate,
DHEA-S) par les cellules de la zone réticulée. En revanche, l'ACTH agit peu ou
pas sur le contrôle des minéralocorticoïdes, en particulier de l'aldostérone.
Celle-ci est contrôlée par le système rénine-angiotensine-Na-K. Ainsi, dans
l'insuffisance surrénale secondaire à un déficit en ACTH, en particulier
secondaire à une corticothérapie, il n'y a pas de syndrome de perte de sel.

La sécrétion physiologique de cortisol est maximale à 6-8 heures du matin et


minimale à minuit. Elle est de 5-6 mg/m2/j, et susceptible d'être multipliée par un
facteur de 2 à 10 en cas de stress. Cependant, à cause de la réduction de la
biodisponibilité par les sucs gastriques et par le passage hépatique, la dose
substitutive d'une IS est plutôt de 9-12 mg/m2/j d'hydrocortisone.

Les effets du cortisol sont antagonistes de ceux de l'insuline, en augmentant la


concentration du glucose par stimulation de la glucogenèse. Il diminue
l'utilisation du glucose par le muscle et augmente la lipolyse dans le tissu
adipeux. Les acides aminés et le glycérol libérés par l'action catabolique du
cortisol sur les protéines et les graisses sont utilisés comme substrat de la
glucogenèse. L'effet net est l'augmentation de la production et la préservation
du glucose pour l'utilisation par les tissus essentiels comme le cerveau durant les
périodes de stress et de jeûne. Le cortisol contribue au maintien d'une pression
artérielle normale par différents mécanismes, et ce en particulier durant le stress.

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II Insuffisance surrénale

L'arrêt brutal d'une corticothérapie prolongée est la cause quasi exclusive de l'IS
secondaire à un déficit isolé en ACTH (tab. 14.1). En effet, en dehors du déficit
induit par une corticothérapie, le déficit en ACTH est exceptionnellement isolé [
14.16 ]. Il fait le plus souvent partie d'un déficit hypophysaire multiple, l'hormone
de croissance (GH) étant la première hormone déficitaire [ 14.6 ]. Il y a peu de
données sur la fréquence de l'IS aiguë et la mortalité secondaires à une
corticothérapie [ 14.15 ]. Cette fréquence peut être approchée par les séries
rapportées de déficit en ACTH associé à un déficit en GH dans le cadre d'un
déficit hypophysaire multiple: la mortalité des enfants traités par GH est 3 à 4 fois
celle de la population générale [ 14.8 , 14.14 ]. Parmi les décès, 12 à 25 %
résultent d'une hypoglycémie et/ou d'une IS. Ces décès surviennent à tout âge,
mais surtout avant l'âge de deux ans, et sont associés à différentes causes de
déficit hypophysaire.

Tableau 14.1 Insuffisance surrénale secondaire à une corticothérapie

Situations à risque

Voie d'administration: essentiellement par voie générale, mais aussi locale

Durée d'exposition: > 3 semaines

Dose journalière: > 7-10 mg/m2 /j d'équivalent prednisone

Symptômes et signes cliniques non spécifiques

Diagnostic

Cortisol plasmatique à 8 h < 80 ng/mL

ACTH plasmatique < 10 pg/mL

Test au Synacthène® à réserver aux situations limites

Traitement substitutif

Hydrocortisone® oral 9 mg/m2 /j en 2 ou 3 prises

Prévention des décompensations

Document indiquant traitement d'urgence et équipe à contacter

Dose substitutive à doubler si épisode aigu ou à remplacer par injections si


troubles digestifs ou anesthésie générale

A Facteurs de risque

Les facteurs majeurs de risque d'IS secondaire à une corticothérapie sont son
type, sa posologie et sa durée. Le risque concerne essentiellement les patients
soumis à une corticothérapie par voie générale. Il est beaucoup plus faible,
mais non nul, en cas de corticothérapies locales intranasales, par inhalation,
cutanées sur des lésions étendues et avec des pansements occlusifs, utilisant
des doses élevées, parfois sans contrôle médical.

La persistance d'une vitesse de croissance staturale normale sous


corticothérapie n'est pas un argument contre une IS induite.

Lorsque la corticothérapie est administrée par voie générale, un déficit de


sécrétion de cortisol peut survenir après une durée de traitement supérieure à 3
semaines; ce déficit est suivi en règle d'une récupération complète dans les 14
jours suivant l'arrêt de la corticothérapie. Lorsqu'une IS survient, elle est presque
toujours transitoire et régresse en quelques semaines ou mois. Les délais de
récupération sont variables en raison de facteurs individuels (susceptibilité
variable de l'axe corticotrope au freinage, différences d'effets
pharmacologiques ou d'absorption) ou liés à la corticothérapie (posologie,
modalités différentes de diminution et d'arrêt). La récupération est d'abord
hypophysaire (augmentation de l'ACTH) puis surrénalienne (augmentation du
cortisol). Dans une série récente de 64 enfants traités pour leucémie aiguë
lymphoblastique, un traitement d'une durée de 4 semaines par de fortes doses
de prednisone ou de dexaméthasone a entraîné un freinage qui a persisté
jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement cortisonique chez certains d'entre
eux [ 14.3 ]. Un traitement prolongé peut induire un freinage dont la durée peut
atteindre 9 mois.

Lorsque la corticothérapie est administrée à forte dose par voie inhalée, elle
peut induire une IS, responsable dans certains cas d'hypoglycémie, de troubles
de la conscience, voire de décès [ 14.4 , 14.12 , 14.15 ]. Pour éviter ce risque,
des auteurs suggèrent de ne pas dépasser chez l'enfant une dose « de croisière
» de 400 μg/j de fluticasone sans surveillance [ 14.15 ]. La diminution progressive
des doses quotidiennes conduisait à la normalisation de l'axe corticotrope sans
exacerbation de l'asthme [ 14.11 ].

L'IS aiguë peut être secondaire au nonrespect des règles de sa prévention lors
de chirurgie, infection, traumatisme, altitude, sport, grande chaleur, examens
ou autre stress. On parle alors d'« insuffisance surrénale relative », définie par une
activité glucocorticoïde inadéquate compte tenu de la sévérité de la maladie
intercurrente, essentiellement un choc septique [ 14.1 , 14.2 , 14.7 ].

B Symptômes et signes cliniques

Ils sont dus au déficit en cortisol.

Les symptômes d'IS sont vagues et non spécifiques: asthénie, étourdissement à


la station debout par hypotension orthostatique, perte de poids, anorexie,
vomissements, douleurs abdominales, dépression, apathie, pâleur. Ces
symptômes peuvent mimer une affection gastro-intestinale ou psychiatrique, en
particulier en cas de changement de comportement ou de dépression. En
raison de l'origine centrale (ACTH basse), il n'y a ni mélanodermie, ni syndrome
de perte de sel. Cependant une hyponatrémie peut survenir, secondaire à une
opsiurie (retard à l'élimination de l'eau) par déficit en cortisol.

Si le diagnostic n'est pas fait, une IS aiguë peut survenir, avec hypoglycémie,
hypothermie, hypotension artérielle, puis collapsus cardiovasculaire. L'IS aiguë
met en jeu le pronostic vital. Il est donc essentiel de traiter le patient en
urgence.

C Diagnostic

Le diagnostic biologique d'IS d'origine centrale est difficile car la concentration


plasmatique d'ACTH est dans les zones « normales basses ». En raison du cycle
physiologique du cortisol, le prélèvement sanguin est à faire à 8 heures, 24
heures après la prise précédente pour ne pas doser le corticoïde administré.

Dans ces conditions, une concentration plasmatique de cortisol inférieure à 80


ng/mL évoque une IS, alors qu'une concentration supérieure à 180 ng/mL
suggère une sécrétion normale. Entre 80 et 180 ng/mL se pose la question de
l'indication d'un test à l'ACTH pour évaluer la réserve en cortisol des surrénales.

Le meilleur test qui mime le stress sévère est l'hypoglycémie induite par l'insuline,
mais il est peu employé car il peut entraîner des convulsions par hypoglycémie.
Le test au CRH est peu employé dans ce contexte. Le test à l'ACTH
(Synacthène®) est souvent conseillé. Chez les patients qui ont une IS sévère, le
cortisol augmente peu ou pas en raison de l'atrophie des corticosurrénales.
Cependant, chez ceux qui ont une IS modérée ou récente, le test peut être
normal, alors que la réponse à l'hypoglycémie insulinique est insuffisante.

Le test standard consiste à mesurer la concentration plasmatique de cortisol à 8


heures, puis 60 minutes après une injection de 250 μg d'ACTH IV ou IM: la
fonction surrénale est considérée normale si le cortisol atteint 180 ng/mL (18
μg/dL ou 500 nmol/L), ou mieux 200 ng/mL (550 nmol/L) [ 14.2 , 14.5 ].
Cependant, la réponse au test peut être normale malgré un déficit en raison de
la quantité importante d'ACTH injectée. En raison de la capacité de doses
faibles à stimuler les corticosurrénales, un test utilisant 1 μg d'ACTH IV a été
proposé pour détecter une IS modérée, comme celle induite par la
corticothérapie inhalée. Même si les données après cette faible dose d'ACTH
sont limitées, elle semble être meilleure que la dose élevée pour le diagnostic. Il
n'y a pas de donnée chez l'enfant sur l'intérêt du dosage du cortisol salivaire.

La concentration plasmatique de DHEA-S est contrôlée par l'ACTH. Son niveau


physiologiquement élevé et sa stabilité au cours du nycthémère en font un bon
marqueur de la sécrétion d'ACTH. Une concentration plasmatique normale de
DHEA-S est contre un déficit en ACTH [ 14.9 ]. La difficulté vient des grandes
variations des normes avec l'âge, avec des concentrations physiologiquement
très basses chez le jeune enfant. Cependant, le DHEA-S peut être un bon
paramètre pour le suivi.

Lorsque le patient reçoit une corticothérapie par voie générale à une posologie
élevée, il n'est pas nécessaire d'évaluer sa fonction surrénale car elle est freinée.
Aussi, nous suggérons d'attendre pour faire cette évaluation d'avoir atteint une
posologie correspondant à l'équivalent des besoins, soit 12 mg/m2/j
d'hydrocortisone, soit 3 mg/m2/j de prednisone (Solupred®). À partir de cette
dose, il faut être très vigilant quant au risque d'IS, et doser les concentrations
plasmatiques d'ACTH et de cortisol à 8 heures, 24 heures après la prise
précédente. Un taux de cortisol inférieur à 80 ng/mL est en faveur d'une IS,
surtout s'il est associé à une concentration d'ACTH nulle ou basse (inférieure à 10
pg/mL). Il est souhaitable de confirmer les résultats par un second dosage fait
en urgence, dans un laboratoire proche du domicile. Un test au Synacthène®
se discute lorsqu'il est difficile de conclure. Ce test doit être fait sous surveillance
médicale, au besoin suivi d'une injection d'hydrocortisone si on suspecte une IS
profonde.

Un cortisol normal chez un patient gravement malade n'exclut pas un déficit en


cortisol et une incapacité à répondre au stress. Chez un patient en soins
intensifs, une concentration de cortisol supérieure à 250 ng/mL rend peu
probable une IS [ 14.10 ].

D Traitement et prévention

1 IS aiguë

L'IS aiguë est une urgence majeure, surtout chez le jeune enfant. Si l'état du
patient le permet, un prélèvement sanguin pour dosage d'ACTH et cortisol est à
faire avant l'injection d'hydrocortisone (20 mg/m2/injection) par voie
intraveineuse ou intramusculaire. L'injection intramusculaire permet de ne pas
perdre de temps à chercher une voie d'abord veineuse et rend cet abord plus
facile par correction de l'hypotension artérielle. Cette injection est à faire au
domicile, avant le transport et sans attendre la confirmation du diagnostic. Le
traitement substitutif est poursuivi par voie injectable toutes les 8 heures durant
la phase critique et/ou en cas de troubles digestifs. Puis le relais est pris par la
voie orale.

2 IS chronique

Lorsque le traitement substitutif est indiqué, il utilise l'hydrocortisone par voie


orale (comprimés à 10 mg ou gélules à faire préparer) à la dose environ de 9
mg/m2/j en 2 ou mieux 3 prises. Le risque de ce traitement est de freiner la
sécrétion d'ACTH, et donc la stimulation des surrénales et la reprise de la
sécrétion endogène de cortisol. Les dosages répétés (tous les 15 à 30 jours
environ, à espacer si le freinage surrénalien est majeur) de cortisol et d'ACTH à 8
heures, plus de 12 heures après la prise précédente, permettent de savoir si la
sécrétion endogène de cortisol reprend. Cette reprise autorise la diminution puis
l'arrêt du traitement substitutif.

3 Prévention de l'IS

Lorsque le patient reçoit une corticothérapie par voie générale à une posologie
élevée, nous suggérons d'attendre d'avoir atteint une posologie correspondant
à l'équivalent des besoins, soit 12 mg/m2/j d'hydrocortisone, soit 3 mg/m2/j de
prednisone pour doser les concentrations plasmatiques d'ACTH et cortisol à 8
heures. Il est essentiel de tenir compte de la tolérance clinique de l'IS. Si le
diagnostic d'IS est fait et confirmé, un traitement substitutif est débuté et la
prévention de l'IS aiguë mise en place.

Le passage à une corticothérapie un jour sur deux peut faciliter la reprise de la


sécrétion d'ACTH. Cependant, des symptômes d'IS peuvent survenir les jours
sans prise.
Les patients à risque d'IS doivent avoir en permanence sur eux un document
indiquant le traitement d'urgence et l'équipe médicale à contacter. S'ils
recevaient un traitement substitutif d'hydrocortisone, la dose doit être doublée
en cas d'épisode aigu intercurrent sans trouble digestif ou autres stress, ou
remplacé par la voie injectable en cas de diarrhée, vomissements ou
anesthésie générale. Dans ce contexte, la décision de les garder en
observation est plus large qu'habituellement.

Les patients doivent avoir chez eux ou avec eux en cas de voyage deux
ampoules injectables d'hydrocortisone avec des seringues et aiguilles adaptées.
Si les conditions le permettent et qu'ils sont à risque d'IS aiguë, il est souhaitable
de leur apprendre à faire les injections intramusculaires. Les consignes sont à
revoir avec eux régulièrement [ 14.13 ].

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Conclusion

Les symptômes d'IS après arrèt d'une corticothérapie sont souvent modérés ou
absents, parfois noyés dans le tableau de la maladie qui a nécessité la
corticothérapie. Lorsque le déficit en cortisol est modéré, le traitement peut être
limité à une prévention de l'IS aiguë, en particulier en cas d'intervention
chirurgicale ou de trouble digestif.

Les difficultés viennent essentiellement de la variabilité d'un patient à l'autre du


corticoïde utilisé, de la susceptibilité de l'axe corticotrope au freinage, des effets
pharmacologiques, de l'absorption, et des contraintes de l'affection initiale.

Le traitement substitutif par hydrocortisone protège le patient d'une IS, mais il


risque de freiner la sécrétion d'ACTH, et donc la reprise de la sécrétion
endogène de cortisol.

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Références
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limitations of current assessments methods. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:
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Cité ici
Chapitre 15 Effets Minéralocorticoïdes de la Corticothérapie Au Long Cours:
Hypertension Artérielle et Hypokaliémie

Justine Bacchetta

Points essentiels

La mise en place d'une corticothérapie de long cours peut induire deux effets
minéralocorticoïdes principaux: l'hypertension artérielle (HTA) et l'hypokaliémie.
Néanmoins, ces effets secondaires ne sont pas fréquents chez l'enfant ou, tout
du moins, ils sont souvent infracliniques ou paucisymptomatiques.

En cas d'HTA ou d'hypokaliémie avérées, les mécanismes sont souvent


plurifactoriels, et des facteurs favorisants associés doivent être recherchés.

Chez les enfants recevant des corticoïdes au long cours, un suivi régulier de la
pression artérielle en consultation est nécessaire, de même qu'une prévention
précoce des facteurs de risque cardiovasculaires.

La mise en place d'une corticothérapie de long cours peut induire deux effets
minéralocorticoïdes principaux: l'hypertension artérielle (HTA) et l'hypokaliémie.
L'HTA peut être liée uniquement au traitement corticoïde, mais le plus souvent
elle est multifactorielle, secondaire à la maladie initiale (par exemple, une
maladie glomérulaire) ou à l'association de plusieurs facteurs de risque (par
exemple, en transplantation rénale, association aux corticoïdes des
anticalcineurines, d'une atteinte vasculaire, d'une atteinte rénale
parenchymateuse et d'une possible sténose de l'artère du greffon). Le tableau
15.1 résume les principales étiologies des HTA de l'enfant [15.1 , 15.5 , 15.7].
En pratique courante, il est exceptionnel d'observer une hypokaliémie liée
uniquement au traitement corticoïde, et il conviendra alors de rechercher
d'autres causes. Le tableau 15.2 résume les principales causes des
hypokaliémies de l'enfant [15.5 , 15.7].

Tableau 15.1 Principales causes des HTA de l'enfant [

Causes rénales et Maladies rénales: glomérulopathies, séquelles de SHU,


vasculaires (70-80 cicatrices rénales (PNA), polykystoses
%)
Insuffisance rénale aiguë ou chronique

Transplantation rénale

Néphroblastome

Atteinte rénovasculaire: dysplasie fibromusculaire,


thrombose artérielle/veineuse rénale

Atteinte vasculaire et maladie systémique: Takayashu,


Williams et Beuren, Ehler-Danlos, Moyamoya

Cardiopathies: coarctation de l'aorte

Causes Phéochromocytome et tumeurs dérivées de la crête


endocriniennes (1-8 neurale
%)
Hyperaldostéronisme

Défaut de la stéroïdogenèse

HTA monogénique par anomalie génétique de la voie


de l'aldostérone

Syndrome de Cushing

Tumeurs à rénine

Hyperthyroïdie

Obésité

Causes Hypercalcémie, porphyrie


métaboliques

Causes Hypertension intracrânienne, encéphalite


neurologiques
Dysautonomie

Causes iatrogènes Intoxication à la vitamine D

Corticoïdes

Inhibiteurs des calcineurines, sirolimus

Amphétamines, vasoconstricteurs

Divers HTA primitive essentielle, dont la fréquence augmente


avec l'âge

Intoxication à la réglisse (déficit acquis en 11β-


hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2)

SHU: syndrome hémolytique et urémique. PNA: pyélonéphrite aiguë. HTA:


hypertension artérielle.

Tableau 15.2 Principales causes des hypokaliémies de l'enfant [

Carence Nutrition parentérale déséquilibrée


d'apports

Pertes digestives Diarrhée, tumeur villeuse, fistule digestive,


entérocystoplastie, iatrogènes (laxatifs)

Pertes rénales Avec hyper-réninisme (PA normale ou basse): syndrome


de Bartter, syndrome de Gitelman, acidose tubulaire
distale, tubulopathie proximale (syndrome de De Toni-
Debré-Fanconi)
Avec hypo-réninisme (PA normale ou élevée):
hyperaldostéronisme primitif (adénome de Conn),
syndrome de Cushing, AME, hyperplasie congénitale des
surrénales (déficit en 11β-hydroxylase ou en 17α-
hydroxylase), syndrome de Liddle…

Iatrogènes: diurétiques de l'anse, diurétiques thiazidiques,


amphotéricine B, acétazolamide

Hypokaliémie Iatrogène: insuline, chloroquine, théophylline, salbutamol


de transfert
Intoxication au baryum et au toluène

Paralysie périodique hypokaliémique

Alcalose (métabolique ou respiratoire)

AME: Apparent Mineralocorticoid Excess. PA: pression artérielle.

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I Rappels de physiologie

Les deux principales hormones synthétisées dans la surrénale sont le cortisol


dans la zone fasciculée interne (synthèse endogène de 15 à 20 mg/j chez
l'adulte) et l'aldostérone dans la zone glomérulée externe (synthèse endogène
de 0,15 mg/j chez l'adulte). Le cortisol est responsable de 95 % de l'activité
glucocorticoïde (régulation du métabolisme glucidique), et l'aldostérone est
responsable de 90 % de l'activité minéralocorticoïde (régulation des
électrolytes). La rénine régule la production d'aldostérone alors que l'ACTH
contrôle celle du cortisol [ 15.6 ].

Un excès en aldostérone entraîne de nombreux effets rénaux et


hémodynamiques:

 augmentation de la réabsorption tubulaire en sel, principalement au


niveau de la cellule principale du tube collecteur, mais également dans
une moindre mesure au niveau du tubule distal. Cette augmentation de
la réabsorption sodée n'entraîne pas d'hypernatrémie, car il existe en
parallèle une réabsorption osmotique d'eau;
 hypertension artérielle par augmentation du volume extracellulaire;
 hypokaliémie par augmentation de la sécrétion de potassium au niveau
de la cellule principale du tube collecteur;
 alcalose par augmentation de la sécrétion tubulaire de protons: en effet,
au niveau des cellules intercalaires du tube collecteur, la réabsorption du
sodium a lieu par un échange avec un proton [ 15.6 ].

Tableau 15.3 Activité glucocorticoïde et minéralocorticoïde des stéroïdes par


comparaison au cortisol (de manière arbitraire, l'activité du cortisol est égale
à 1) [

Molécule Activité Activité


glucocorticoïde minéralocorticoïde

Stéroïdes Cortisol 1 1
naturels
Aldostérone 0,3 3 000

Cortisone 1 1

Prednisone 4 0,8

Stéroïdes Méthylprednisone 5 0
de
synthèse

Dexaméthasone 30 0

9α-fluorocortisol 10 125

Ces effets de l'aldostérone sur les électrolytes s'exercent au niveau rénal, mais
également au niveau des glandes sudorales et salivaires, et au niveau de la
cellule intestinale. Deux transporteurs principaux sont impliqués: le canal
épithélial sodium sensible à l'amiloride (ENaC) au pôle apical, et la pompe Na-
K-ATPase au niveau basolatéral [ 15.3 , 15.6 ].

Alors que l'aldostérone a une activité minéralocorticoïde 3 000 fois plus


importante que le cortisol, le fait que sa concentration sérique soit 2 000 fois
moins importante que celle du cortisol explique que le cortisol ait également un
rôle minéralocorticoïde non négligeable en physiologie: l'hypertension artérielle
observée lors des syndromes de Cushing s'explique par l'effet minéralocorticoïde
du cortisol [ 15.6 ]. Le tableau 15.3 résume l'activité glucocorticoïde et
minéralocorticoïde des principaux stéroïdes de synthèse par comparaison au
cortisol [ 15.6 ]. En physiologie, les cellules des organes minéralocorticoïdes (par
exemple, les cellules tubulaires rénales) ne contiennent pas de cortisol, car une
enzyme « tissu-spécifique », la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2,
transforme immédiatement le cortisol en son composé inactif, la cortisone [ 15.3
, 15.6 ]. Les corticoïdes de synthèse utilisés en thérapeutique ont chacun une
affinité différente pour cette enzyme, expliquant au moins en partie les
différences observées en termes d'effets minéralocorticoïdes entre les
différentes molécules [ 15.4 ].

Par ailleurs, la prednisone et son dérivé la prednisolone (obtenu après 11-


hydroxylation hépatique de la prednisone) ont des effets anti-inflammatoires à
des doses plus faibles que les corticoïdes naturels, avec de surcroît une
augmentation de l'effet anti-inflammatoire relativement à l'activité
minéralocorticoïde; ils induisent donc moins d'effets indésirables de type
minéralocorticoïde.
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II Apport des modèles d'hypertension artérielle monogénique à la


compréhension de la physiologie

Cinq types d'HTA monogénique ont été récemment décrits, et la


compréhension de leurs mécanismes moléculaires démontre le rôle
fondamental de l'aldostérone au niveau de la cellule tubulaire rénale [ 15.3 ,
15.8 ]:

 HTA par mutation activatrice du récepteur intracellulaire de l'aldostérone,


présent au niveau de la cellule tubulaire du tube distal et du tube
collecteur;
 HTA par activation permanente de l'ENaC, ou syndrome de Liddle;
 AME (ApparentMineralocorticoidExcess), ou syndrome d'Ulick, par
mutation inhibitrice de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase,
entraînant ainsi la présence inappropriée de cortisol dans les cellules des
tissus minéralocorticoïdes;
 HTA sensible à la dexaméthasone, ou hyperaldostéronisme familial de
type 1 (FHD 1), par création d'un gène chimère induisant une
hyperproduction des précurseurs de l'aldostérone sous la dépendance de
l'ACTH;
 HTA secondaire aux hyperplasies congénitales des surrénales, de type
déficit en 11β-hydroxylase ou déficit en 17α-hydroxylase.

Ces différents gènes sont responsables d'une minorité des HTA; cependant
l'existence de polymorphismes de ces gènes pourrait expliquer en partie les
variabilités interindividuelles et interethniques observées en termes de sévérité
de l'HTA et de réponse aux traitements antihypertenseurs.

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III Hypertension artérielle: dépistage et prise en charge chez les enfants


recevant des corticoïdes au long cours

Il n'y a pas actuellement de niveau de preuve suffisant pour émettre des


recommandations formelles quant au dépistage et à l'éventuel traitement des
HTA chez les enfants recevant des traitements corticoïdes au long cours.

Néanmoins, il semble licite d'exercer une surveillance mensuelle de la pression


artérielle (PA) chez ces enfants. Pour ce faire, la mesure de PA doit être
effectuée dans de bonnes conditions: l'enfant étant en position assise ou
allongée, la mesure sera réalisée si possible au membre supérieur avec un
brassard adapté (c'est-à-dire d'une longueur d'environ les deux tiers de la
distance entre acromion et olécrane, un brassard trop petit ayant tendance à
surestimer la PA, et vice versa), au repos [ 15.1 ]. Trois mesures seront
successivement prises, et seules les mesures les plus basses de systolique et de
diastolique seront gardées. Le résultat obtenu sera comparé aux abaques
établis par J.-L. André en fonction de la taille et du sexe (abaques
recommandés par la Société de néphrologie pédiatrique, pour les enfants de
plus de 4 ans) [ 15.1 , 15.2 ]. Une HTA « limite » est définie par une PA supérieure
au 97,5e percentile alors qu'une HTA « confirmée » est définie par une PA
comprise entre le 97,5e percentile + 10 mmHg et le 97,5e percentile + 30 mmHg.
Au-delà, on parle d'HTA « menaçante ». Chez les enfants entre 2 et 4 ans, une
HTA sera définie par une PA supérieure au 97,5e percentile pour une taille de 95
cm. Chez l'enfant de moins de 2 ans, une HTA est définie par une PA supérieure
à 115/70 mmHg (95/65 mmHg chez le petit nourrisson) [ 15.1 ].

La présence d'une HTA sera confirmée lors de 3 consultations différentes. Un


retentissement sur les organes cibles (système nerveux, cœur, rein, œil) pourra
être recherché à l'interrogatoire (céphalées, épistaxis, troubles visuels,
acouphènes…) et par des examens complémentaires (hypertrophie du
ventricule gauche sur l'échographie cardiaque, microalbuminurie ou
protéinurie, retentissement sur le fond d'œil avec rétinopathie hypertensive et
hémorragies rétiniennes…). Exceptionnellement, une HTA peut se révéler chez
l'enfant par des complications aiguës (convulsions, coma, hémorragie
cérébrale, baisse brutale de l'acuité visuelle, encéphalopathie hypertensive,
insuffisance rénale aiguë, défaillance cardiaque).

En prévention de la rétention sodée, les enfants recevant des doses importantes


de glucocorticoïdes (> 0,5 mg/kg/j de prednisone) devront suivre un régime
hyposodé. La prise en charge d'une HTA associera des mesures
hygiénodiététiques (restriction des apports sodés, lutte contre les facteurs de
risque cardiovasculaires: surpoids, obésité, sédendarité, tabagisme…) et un
traitement médicamenteux. Plusieurs classes peuvent être utilisées en pédiatrie
(diurétiques de l'anse, diurétiques thiazidiques, spironolactone, bêtabloquants,
inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ou IEC, antagonistes
des récepteurs de type 2 de l'angiotensine, ou ARA2, alphabloquants…), même
si toutes ces molécules n'ont pas l'autorisation de mise sur le marché [ 15.1 ].
Dans le contexte d'une HTA induite au moins en partie par un traitement
corticoïde, il semble licite d'éviter les diurétiques hypokaliémiants et de
privilégier les traitements épargneurs de potassium (IEC, ARA2, spironolactone).
Un avis spécialisé cardio ou néphropédiatrique pourra être utile pour guider la
prise en charge et le suivi en cas d'HTA avérée.

À noter néanmoins que si le risque d'HTA secondaire à un traitement corticoïde


au long cours semble relativement faible en pédiatrie, en revanche, les
perfusions parentérales de glucocorticoïdes (« les bolus » de méthylprednisolone
de 1 g/1,73 m2) peuvent induire des HTA et des troubles du rythme
paroxystiques, d'où la nécessité de surveiller régulièrement la PA au cours de la
perfusion et dans les 2 heures suivantes, et de perfuser à un débit lent (6 à 8
heures).

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IV Hypokaliémie: dépistage et prise en charge chez les enfants recevant des


corticoïdes au long cours

Il n'y a pas actuellement de niveau de preuve suffisant pour émettre des


recommandations formelles quant au dépistage et à l'éventuel traitement des
hypokaliémies chez les enfants recevant des traitements corticoïdes au long
cours. Néanmoins, ce problème ne se pose qu'exceptionnellement en pratique
clinique quotidienne, et il ne semble pas nécessaire de surveiller la kaliémie de
manière régulière chez les enfants traités par corticoïdes au long cours. En cas
d'hypokaliémie, il faudra savoir rechercher des facteurs favorisants, et
notamment médicamenteux (diurétiques de l'anse, thiazidiques, laxatifs). Le
traitement symptomatique d'une hypokaliémie repose sur l'apport de
potassium, notamment par l'alimentation (fruits et légumes, frais ou secs) et par
des apports oraux voire parentéraux en cas d'hypokaliémie menaçante. Le
risque principal de l'hypokaliémie aiguë est la survenue de troubles du rythme
(onde U, augmentation de l'intervalle QT, aplatissement de l'onde T sur
l'électrocardiogramme). On peut également observer des parésies musculaires,
un iléus paralytique et une rhabdomyolyse [ 15.5 , 15.7 ].

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Conclusion

Même s'il existe des arguments théoriques en faveur d'effets secondaires


minéralocorticoïdes des corticothérapies au long cours, ces derniers ne sont pas
fréquents chez l'enfant ou, tout du moins, ils sont souvent infracliniques ou
paucisymptomatiques. En cas d'HTA ou d'hypokaliémie, d'autres facteurs
favorisants doivent être recherchés. Chez les enfants recevant des corticoïdes,
un suivi régulier de la PA en consultation est nécessaire, de même qu'une
prévention précoce des facteurs de risque cardiovasculaires.

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Remerciements

Au Dr Bruno Ranchin (hôpital Femme-Mère-Enfant, Bron), pour sa relecture


attentive du manuscrit.

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Références
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Cité ici
Chapitre 16 Effets Cutanés Indésirables des Corticothérapies Systémiques
Prolongées: Prévention et Traitement

Françoise Raynaud

Points essentiels

Les effets indésirables cutanés des corticoïdes systémiques sont l'atrophie


cutanée, qui est la complication la plus commune, les vergetures, les
télangiectasies, l'acné, la dermite péri-orale, l'hypertrichose,
l'hypopigmentation, l'aggravation d'infections cutanées (mycoses, parasitoses,
infections virales, bactériennes).

L'utilisation systémique des corticoïdes occasionne des effets secondaires en


règle plus sévères que leur utilisation locale.

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I Principaux effets indésirables cutanés

A Atrophie épidermique et/ou dermique

1 Mécanisme

L'atrophie épidermique se manifeste par une peau fine, voire en papier à


cigarette, avec une fragilité lors des traumatismes mécaniques et un retard de
cicatrisation. L'atrophie dermique est responsable des vergetures, des
télangiectasies et du purpura. L'atrophie est d'abord réversible puis définitive,
avec une peau fine. Elle est variable en importance et son intensité dépend des
localisations. L'atrophie cutanée prédomine le plus souvent sur les avant-bras et
le dos des mains. La plupart des études sur les effets cutanés indésirables de la
corticothérapie portaient sur les corticoïdes administrés par voie locale
cutanée, inhalés, ou administrés par voie nasale. La description originelle des
complications observées lors de l'utilisation de corticoïdes topiques a été faite
par Epstein et al. [ 16.1 ]. Histologiquement, on note un aplatissement de la
jonction dermoépidermique, une réduction d'épaisseur de l'épiderme, une
diminution de taille des kératinocytes, un nombre réduit de fibroblastes, un
réarrangement du réseau des fibres dermiques [ 16.2 , 16.3 ]. L'atrophie
cutanée est donc le résultat de l'amincissement de l'épiderme et d'une
réduction du collagène dermique [ 16.12 , 16.13 ]. Cette réduction est
essentiellement due à l'inhibition de la synthèse du collagène mais aussi à sa
dégradation accélérée [ 16.3 , 16.4 , 16.7 , 16.8 , 16.13 , 16.14 ]. Il a de plus
été montré récemment que les glucocorticoïdes systémiques diminuaient la
synthèse du collagène de types I et III dans la peau humaine [ 16.2 ] ainsi que
celle des glycoaminoglycanes [ 16.5 , 16.6 ].

2 Vergetures

Les vergetures sont des cicatrices rouges linéaires qui se forment dans les zones
d'anomalies dermiques probablement sous l'effet du stress mécanique. Elles
réalisent une inflammation initiale et un œdème dermique, suivi par un dépôt
dermique de fibres collagènes le long des tensions liées aux stress mécaniques.
Elles sont localisées à la racine des membres, sur l'abdomen et les seins. Leur
survenue est très rapide en période péripubertaire. Il s'agit de cicatrices
définitives.

3 Autres manifestations de l'atrophie

Les autres manifestations de l'atrophie cutanée sont les purpuras, les


télangiectasies, les retards de cicatrisation et les dépigmentations. Le purpura
dit « de Bateman » est peu observé chez l'enfant. Il est dû à la fragilité de la
peau. Les télangiectasies sont liées à la stimulation par les corticoïdes de la
prolifération des microcapillaires dermiques (avec dilatation anormale des
capillaires et des artérioles), rendue plus visible par l'atrophie cutanée.

B Autres effets indésirables

1 Acné et dermite péri-orale

L'acné des corticoïdes est relativement monomorphe, avec des papules et


pustules épargnant habituellement le visage (fig. 16.1).
Figure 16.1 Acné dû aux corticoïdes.

Les dermites péri-orales sont des microfolliculites sur un fond érythémateux qui
apparaissent sur le visage en respectant la peau adjacente à la bordure du
vermillon des lèvres [ 16.5 ].

2 Hypertrichose

Les corticoïdes favorisent la croissance des follicules pileux. La survenue


d'hypertrichose disséminée est l'apanage de l'utilisation systémique de la
corticothérapie. Les poils plus foncés peuvent persister quelques mois après
l'arrêt des corticoïdes.

La pousse des cheveux est accrue chez l'enfant [ 16.10 ].

3 Hypopigmentation

Alors que les hypopigmentations après les injections intralésionnelles de


corticoïdes sont bien documentées, les dépigmentations sont communes mais
non évaluées précisément lors de traitements systémiques [ 16.4 ]. Lors de
l'utilisation de dermocorticoïdes, en dehors de l'irritation, l'hypopigmentation et
les vergetures sont les effets secondaires les plus souvent observés [ 16.6 ].

4 Effet favorisant des infections

Tous les types (bactérien, viral, parasitaire et fungique) de maladies infectieuses


cutanées sont favorisés par l'effet immunosuppresseur des corticoïdes. Le
pityriasis versicolor et les dermatophytoses sont plus fréquemment rencontrés lors
de corticothérapies systémiques. Quelques mycobactérioses ont été rapportées
chez l'adulte [ 16.9 ]. La gale peut compliquer le traitement par les corticoïdes
systémiques. Il faut y penser et la rechercher en adressant les enfants dans les
consultations de parasitologie.

Les viroses comme l'herpès, le zona, la varicelle sont d'une fréquence accrue et
de plus sont une contre-indication formelle à la prescription de corticoïdes. Pour
la varicelle, en cas de contage, l'emploi de gammaglobulines est justifié lorsque
la corticothérapie dépasse 0,15 mg/kg/j. Surtout, il ne faut pas interrompre la
corticothérapie. Lorsque le zona débute sous corticothérapie que l'on ne peut
interrompre, on doit adjoindre un traitement viral (aciclovir, valaciclovir,
famciclovir selon l'âge de l'enfant) lors de zona extensif ou ophtalmique. Les
infections bactériennes à staphylocoques, bacilles Gram négatif peuvent
survenir brutalement.

5 Réaction d'hypersensibilité

La survenue de réactions allergiques peut faire suite à l'administration des


corticoïdes tant par voie locale que générale. Une corticorésistance secondaire
peut faire penser à la sensibilisation aux corticoïdes devant des éruptions à type
d'exanthème maculopapuleux, d'urticaire, et surtout devant un choc
anaphylactique. Pour les chocs anaphylactiques ou anaphylactoïdes, les
corticoïdes les plus souvent impliqués sont la méthylprednisolone et
l'hydrocortisone [ 16.7 ]. Les tests cutanés peuvent aider à déterminer des
réactions croisées avec d'autres corticoïdes mais leur valeur est discutée [ 16.7
].

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II Prévention et traitement des effets indésirables cutanés

A Réduction de l'exposition

Les effets indésirables des corticoïdes systémiques dépendent de l'intensité et


de la durée de la corticothérapie ainsi que de l'activité anti-inflammatoire de la
molécule utilisée. La prévention des effets indésirables des corticoïdes passe par
le choix d'un schéma thérapeutique le plus court et le moins dosé possible et de
la molécule la plus adaptée. Parmi ces schémas, une durée de plus de 3 mois
est considérée comme longue. Le rapport entre les actions glucocorticoïde et
minéralocorticoïde varie selon les molécules utilisées ainsi que leur demi-vie [
16.11 ] (voirchapitre 2).

En ce qui concerne la dose de corticoïdes utilisée, la dose physiologique est de


10 à 20 mg/m2/j, soit 0,5 mg/kg/j d'hydrocortisone, soit 5 à 7 mg/j de
prednisolone.

Les effets indésirables cutanés, comme la plupart des autres effets indésirables,
dépendent de la dose. Ils dépendent du corticoïde utilisé et de la durée de
traitement (ici plus de 3 mois) ainsi que de la maladie qui justifie le traitement
corticoïde de prednisolone (ou équivalent) utilisée. Moins de 10 mg/j est une
dose faible, une dose moyenne est comprise entre 10 et 20 mg/j et une forte
dose est supérieure à 20 mg/j [ 16.15 ].

B Traitement des effets indésirables

1 Atrophie

L'atrophie dermique et épidermique est traitée par l'acide rétinoïque all-trans


local ou trétinoïne. Il existe différentes présentations, en crème, en gel et en
solution, à des concentrations allant de 0,025 % à 0,1 %. Chez l'enfant, les plus
faibles concentrations sont recommandées (0,025 et 0,05 %), en débutant par
une administration 1 jour sur 3 pour arriver à une administration quotidienne.

2 Autres effets indésirables

L'acné peut aussi nécessiter un traitement par l'acide rétinoïque all-trans ou


trétinoïne comme ci-dessus.

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Références
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Chapitre 17 Effets Oculaires Indésirables des Corticothérapies Prolongées:
Prévention et Traitement

Amandine Barjol

Georges Caputo

Points essentiels

Les corticoïdes systémiques induisent chez l'enfant une cataracte sous-


capsulaire postérieure dans 20 à 30 % des cas après une durée moyenne de
traitement de 5 ans, mais rares sont celles ayant un retentissement visuel. Le
risque varie avec l'âge et la voie d'administration mais n'est pas dose-
dépendant.

Un tiers des enfants sous corticoïdes systémiques prolongés développent une


hypertonie oculaire. Ce risque dépend de l'âge et de la dose. Le risque s'accroît
en cas d'antécédents familiaux de glaucome.

Aucun cas de glaucome ou de cataracte n'a été décrit sous corticoïdes inhalés
chez l'enfant à ce jour. La prudence reste de mise, surtout en cas
d'antécédents familiaux de glaucome.

Une consultation ophtalmologique annuelle est souhaitable pour tout enfant


recevant des corticoïdes au long cours.

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I Corticoïdes par voie systémique

A Cataracte

1 Risques

La première description d'une association cataracte sous-capsulaire postérieure


et corticothérapie systémique date de 1950 [ 17.33 ]. Chez l'adulte, le risque est
d'autant plus grand que les doses sont élevées et la durée du traitement
importante, mais il existe une grande variation de susceptibilité interindividuelle [
17.17 ].

Chez l'enfant, l'incidence d'une cataracte cortico-induite est évaluée entre 20


et 30 % après une durée moyenne de traitement de 5 ans, mais souvent sans
retentissement visuel [ 17.30 , 17.53 ]. Aucune corrélation n'est retrouvée pour la
cataracte en termes de dose ou de durée de traitement [ 17.30 , 17.53 ]. Cette
dernière apparaît même avec des faibles doses (0,29 mg/kg/j en moyenne,
écart type: 0,18) [ 17.30 ]. Les enfants les plus exposés sont ceux recevant une
corticothérapie par voie systémique ou ceux utilisant des corticoïdes inhalés
avec des cures de corticoïdes systémiques [ 17.54 ].

Une étude japonaise a retrouvé un risque plus élevé de cataracte chez l'enfant
en cas d'instauration du traitement avant l'âge de 12 ans (odds-ratio = 4). La
prescription répétée de bolus intraveineux de méthylprednisolone augmente
également le risque de cataracte (odds-ratio = 9), surtout lorsque les doses sont
supérieures ou égales à 2 mg/kg/j [ 17.37 ].

2 Physiopathogénie

Une des théories est fondée sur la formation de liaisons covalentes entre les
molécules de stéroïdes et les résidus lysine des particules du cristallin [ 17.46 ].
Une autre théorie suggère l'inhibition des pompes Na/K des cellules de
l'épithélium du cristallin par les stéroïdes, aboutissant à l'accumulation d'eau
entre les fibres et à l'agglutination des protéines cristalliniennes [ 17.29 ].
L'implication du récepteur aux glucocorticoïdes dans la transcription de gènes
spécifiques n'exclut pas le rôle indirect de cellules extracristalliniennes dans la
formation de la cataracte cortisonique [ 17.27 ].

3 Prévention

L'épargne cortisonique, lorsqu'elle est possible, reste la meilleure prévention. Si la


cataracte cortico-induite n'est pas dosedépendante chez l'enfant, une
réduction de la dose journalière pour obtenir une dose inférieure à 10 mg/j
permet parfois une diminution, voire une disparition des opacités corticales [
17.53 ].

Enfin, l'usage d'autres molécules dans une stratégie d'épargne cortisonique doit
être discuté. Ces dernières ne sont pas exemptes d'effets indésirables. De plus,
chez l'adulte transplanté rénal, l'association de ciclosporine à la corticothérapie
favorise également la formation d'une cataracte [ 17.36 ]. Ce risque n'a pas été
évalué chez l'enfant.

Pour les enfants sous corticoïdes au long cours, un bilan ophtalmologique


annuel s'impose, avec mesure de l'acuité visuelle et examen du cristallin à la
recherche d'opacités. Les bilans seront d'autant plus rapprochés que les enfants
sont jeunes.

4 Traitement

Le traitement de la cataracte est chirurgical, par extraction extracapsulaire par


phakoaspiration du cristallin et implantation d'un implant de chambre
postérieure.

La cataracte chez l'enfant se distingue de celle de l'adulte par deux points:

 l'adaptation de la puissance réfractive de l'implant au potentiel de


croissance du globe oculaire, en cas de chirurgie précoce, avant l'âge
de 6 ans, d'où le caractère plus aléatoire des résultats réfractifs.
 la prévention et le traitement de l'amblyopie.

Les suites opératoires sont marquées par un risque de fibrose secondaire plus
important et plus précoce que chez l'adulte.

Cependant, la prévalence des cataractes cortico-induites nécessitant une


chirurgie semble faible, à l'exception des cataractes survenant dans un
contexte d'uvéite, notamment sur arthrite chronique juvénile.

B Glaucome
1 Risques

Les glaucomes cortico-induits représentaient 11 % des glaucomes secondaires


juvéniles en 1988 [ 17.47 ]. La moitié des enfants sous corticoïdes oraux au long
cours développent soit une cataracte sous-capsulaire postérieure, soit une
hypertonie intraoculaire (HTIO) [ 17.53 ]. Un tiers développe une élévation de la
pression intra-oculaire (PIO) et 20 à 30 % une cataracte [ 17.30 , 17.53 ]. Ce
risque est dose-dépendant pour l'HTIO (12,4 mg/j en moyenne, écart type: 10,9
mg/j). Une réduction de la dose journalière à moins de 10 mg par jour a permis
une réduction de la PIO et la régression des opacités cristalliniennes chez
quelques patients [ 17.53 ]. Cependant, d'autres équipes ne retrouvent pas
d'effet sur la PIO chez les enfants de plus de 4 ans traités en moyenne 5 ans à
faibles doses de prednisone (0,29 mg/kg/j en moyenne, écart type: 0,18) [ 17.30
].

Les effets hypertonisants des corticoïdes sont bien connus chez l'adulte depuis
1950 [ 17.33 ]. Il existe une susceptibilité individuelle à l'élévation de la pression
intra-oculaire induite par les corticoïdes. Les facteurs de risque sont:

 des antécédents personnels ou familiaux au premier degré de glaucome


chronique à angle ouvert [ 17.9 ];
 une suspicion de glaucome [ 17.9 ];
 une myopie forte [ 17.41 ];
 un diabète de type 1 [ 17.8 ];
 une connectivite ou une polyarthrite rhumatoïde [ 17.23 ].

Le risque augmente avec l'âge [ 17.7 ]. La voie d'administration joue également


un rôle dans la survenue de l'HTIO. La voie topique est plus susceptible d'induire
un glaucome que la voie systémique [ 17.19 ]. L'hypertonie survient entre
quelques semaines et quelques mois après le début du traitement. Ce délai est
dépendant de la puissance du corticoïde utilisé [ 17.19 ]. L'élévation
tensionnelle est réversible en général à l'arrêt du traitement.

Les enfants semblent beaucoup plus vulnérables à cette hypertonie oculaire


cortico-induite, puisque 71 % des enfants recevant de la dexaméthasone à 0,1
% 4 fois par jour en collyre ont une hypertonie oculaire, dont pour 31 %
supérieure à 30 mmHg [ 17.31 ]. Les plus jeunes (< 6 ans) sont les plus à risque
car ils présentent une HTIO plus importante et plus précoce [ 17.31 ]. Hutcheson
a rapporté un cas de glaucome chez un nourrisson de 3 semaines traité par
dexaméthasone topique depuis 1 semaine [ 17.26 ]. L'arrêt du traitement
associé à un traitement local hypotonisant a permis une disparition des signes
d'HTIO en 2 semaines. Des cas pédiatriques d'HTIO ayant nécessité un recours à
la chirurgie ont été rapportés [ 17.4 , 17.42 ].

2 Physiopathogénie

L'hypertonie cortico-induite est secondaire à une augmentation des résistances


à l'évacuation de l'humeur aqueuse de l'œil. Trois mécanismes sont impliqués:

 des modifications de la microstructure du trabéculum, induites via les


récepteurs aux glucocorticoïdes [ 17.12 , 17.13 ];
 une accumulation de matrice extracellulaire au niveau du trabéculum [
17.28 ];
 une réduction des capacités de phagocytose et de dégradation des
substances des cellules du trabéculum [ 17.58 ].

Une susceptibilité génétique est encore débattue. Des mutations du gène de la


myocilline sont responsables de glaucome juvénile et de glaucome à angle
ouvert chez l'adulte [ 17.6 ]. La myocilline est augmentée après exposition à la
dexaméthasone pendant 2-3 semaines [ 17.5 ]. Mais une controverse existe
toujours quant à l'action de la myocilline sur l'évacuation de l'humeur aqueuse [
17.50 ].

3 Prévention et traitement

Une consultation ophtalmologique est souhaitable au cours du premier mois


d'instauration du traitement afin de rechercher des signes d'HTIO. En l'absence
d'HTIO, un contrôle à 3 mois puis annuel est prudent.

L'arrêt du traitement corticoïde s'impose en cas d'HTIO. Celle-ci s'amende entre


1 et 4 semaines en cas d'HTIO chronique, et en quelques jours en cas de
réponse aiguë [ 17.57 ]. Pour les traitements topiques, les collyres corticoïdes «
légers » doivent être privilégiés lorsque la clinique le permet (fluorométhalone
0,1 %, rimexolone 1 %), ou encore les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Pour les
patients sous corticoïdes systémiques, l'introduction d'agents d'épargne
cortisonique, comme le cyclophosphamide ou le méthotrexate, doit être
discutée, afin de diminuer les doses de corticoïdes.

Lorsque les corticoïdes ne peuvent être arrêtés, ou en cas d'HTIO irréversible (3 %


des cas [ 17.18 , 17.19 ]), un traitement médical local ou général hypotonisant
est nécessaire. Les collyres bêtabloquants sont efficaces sur l'HTIO cortico-
induite (mais ne sont à utiliser qu'en l'absence de contre-indications liées à des
affections systémiques) [ 17.25 ]. Les prostaglandines sont également efficaces [
17.45 ] mais elles sont à éviter dans un contexte inflammatoire, car elles
peuvent entraîner une uvéite ou un œdème maculaire cystoïde [ 17.48 , 17.56
].

Chez l'enfant, les bêtabloquants sont le collyre de premier choix en l'absence


de contre-indication. En cas de baisse insuffisante, un inhibiteur de l'anhydrase
carbonique pourra être associé. Les prostaglandines sont utilisées chez l'enfant
mais sembleraient moins efficaces que chez l'adulte [ 17.14 ]. Enfin, les alpha-2-
agonistes (brimonidine) sont les plus grands pourvoyeurs d'effets secondaires
indésirables, comme la somnolence, pouvant aller jusqu'à l'hypotension, la
bradycardie et la cyanose. Ils sont donc contre-indiqués avant l'âge de 2 ans,
fortement déconseillés avant l'âge de 6 ans et chez les enfants de moins de 20
kg, et à utiliser avec précaution en dernier recours au-delà [ 17.3 ].

L'opportunité d'une chirurgie filtrante sera à confronter aux effets hypertonisants


potentiels de l'inflammation postopératoire ainsi que la nécessité d'une
corticothérapie locale prolongée dans les suites postopératoires.

Enfin, la trabéculoplastie au laser argon ou sélecta s'avère décevante pour


contrôler l'HTIO cortico-induite [ 17.20 ].
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II Corticoïdes inhalés

A Cataracte

Chez l'adulte (49 ans et plus), l'Australian Blue Mountain Eye Study a retrouvé
une association entre l'utilisation de corticoïdes inhalés seuls (béclométasone) et
le développement d'une cataracte sous-capsulaire postérieure, et ce sur un
modèle dose-dépendant [ 17.15 ]. De plus, ce risque est majoré par la prise
d'une corticothérapie systémique (odds-ratio: 4,7). Ces résultats ont été
confirmés après 10 ans de suivi [ 17.55 ].

Chez l'enfant recevant des corticoïdes inhalés (budésonide) pendant 3 ans et


plus, il n'a pas été retrouvé de risque accru de cataracte [ 17.1 ]. Après 6 ans
de traitement par budésonide inhalé (400 μg/j), associé à d'éventuelles courtes
cures de corticoïdes systémiques en cas d'exacerbation de l'asthme, un seul
enfant a développé un début de cataracte sous-capsulaire postérieure sur les
311 étudiés [ 17.52 ].

B Glaucome

Chez l'adulte, l'utilisation de corticoïdes inhalés n'est pas corrélée à un risque


accru d'HTIO [ 17.44 ], bien que les patients traités à hautes doses depuis plus
de 3 mois (> 1,5 mg/j ou > 0,75 mg/j de fluticasone ou > 1,6 mg/j de
béclométasone, budésonide ou triamcinolone) présentent un risque
légèrement plus élevé (odds-ratio: 1,4) [ 17.21 ]. De même, les patients ayant
des antécédents familiaux de glaucome ont un risque supérieur de développer
une HTIO ou un glaucome sous corticoïdes inhalés, le risque augmentant alors
avec la dose [ 17.34 ].

Chez l'enfant recevant des corticoïdes inhalés, aucune augmentation du risque


d'HTIO n'a été retrouvée [ 17.24 ]. Une étude prospective sur 95 enfants âgés de
12 ans et moins n'a retrouvé aucun cas de glaucome cortisonique après 2 ans
de traitement par corticoïdes inhalés, associés ou non à des cures de
corticoïdes systémiques [ 17.10 ]. L'intérêt d'une chambre d'inhalation ou d'un
masque est cependant souligné, minimisant ainsi le contact avec l'œil [ 17.24 ].

C Prévention

Le faible effectif des études menées chez l'enfant ne permet pas de conclure à
une absence de risque oculaire des corticoïdes inhalés. De plus, il n'existe pas
d'étude menée chez l'adulte ayant été traité par corticoïdes inhalés dans
l'enfance. Étant donné le risque de cataracte chez l'adulte traité par
corticoïdes inhalés et le risque d'HTIO, une recherche d'antécédents familiaux
de glaucome et un suivi ophtalmologique est souhaitable chez les enfants à
risque traités par corticoïdes inhalés.

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III Corticoïdes par voie nasale


A Cataracte

Il n'a pas été rapporté d'association entre la prise de corticoïdes par voie nasale
et un risque accru de cataracte [ 17.16 ].

B Glaucome

Chez l'adulte, aucune étude n'a montré d'association avec une HTIO [ 17.21 ,
17.40 ]. Cependant, les effectifs de ces études restent faibles pour conclure à
une absence de risque, et quelques cas d'HTIO survenant à la prise de
corticoïdes par voie nasale et spontanément résolutive à l'arrêt du traitement
ont été rapportés [ 17.39 ].

Chez l'enfant, il n'existe pas d'étude sur le sujet.

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IV Dermocorticoïdes

A Cataracte

Ils sont le traitement de choix de la dermatite atopique (DA). La survenue d'une


cataracte peut être secondaire à la fois aux dermocorticoïdes, et également à
la pathologie sous-jacente.

La cataracte atopique est plutôt sous-capsulaire antérieure, volontiers bilatérale


et survient principalement chez l'adulte (25 à 50 % des adultes). Elle reste rare
chez l'adolescent et l'adulte jeune [ 17.11 ]. Cependant, deux cas de
cataracte sous-capsulaire postérieure sont rapportés chez des enfants de 13 et
8 ans. L'un d'eux utilisait un tube de 30 g d'hydrocortisone toutes les 3 à 4
semaines depuis l'âge de 2 ans [ 17.51 ]. Il est difficile d'imputer la cataracte
aux dermocorticoïdes seuls. En effet, le développement d'une cataracte n'est
pas lié à la sévérité de la dermatite atopique, mais plutôt à l'importance des
lésions faciales [ 17.35 ]. Le port de lentilles de contact souples et les frottements
oculaires sont également des facteurs prédisposant reconnus [ 17.35 ]. De plus,
une rupture de la barrière hématorétinienne a été constatée chez les patients,
pouvant ainsi favoriser l'opacification cristallinienne [ 17.32 ].

Il est donc souhaitable d'effectuer un bilan ophtalmologique régulier annuel


afin de dépister l'apparition d'une cataracte chez les enfants atopiques traités
par dermocorticoïdes de manière prolongée.

B Glaucome

Quelques cas de glaucome associés à l'utilisation de dermocorticoïdes au


niveau de la région péri-orbitaire et des paupières sont rapportés chez l'adulte [
17.2 , 17.22 ]. Il s'agit souvent d'automédication ou d'un mauvais usage du
médicament. Il n'existe pas de cas rapportés chez l'enfant. En cas d'utilisation
prolongée au niveau du visage, une surveillance est néanmoins recommandée.

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V Collyres corticoïdes
Leur prescription relève de l'ophtalmologiste. Les corticoïdes topiques en collyre
sont de grands pourvoyeurs de cataractes et de glaucome chez l'adulte
comme chez l'enfant, surtout en cas d'utilisation intensive et prolongée comme
dans les kératoconjonctivites allergiques ou inflammatoires [ 17.49 ]. Les enfants
ont un plus grand risque de développer une cataracte ou un glaucome [ 17.38
].

L'ophtalmologiste est à même de surveiller les effets secondaires tels que la


cataracte sous-capsulaire postérieure et le glaucome, mais également les
kératites. Une attention toute particulière sera donnée aux antécédents
d'herpès oculaire.

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VI Corticoïdes intravitréens

La triamcinolone en injection intravitréenne est utilisée pour traiter les œdèmes


maculaires survenant au décours d'uvéites. Son efficacité permet de réduire les
doses de traitements généraux corticoïdes et immunosuppresseurs. Cette voie
d'administration est corrélée à un fort taux d'HTIO (50 %) chez l'enfant, survenant
plus précocement que chez l'adulte, ainsi que de cataractes (55 %) [ 17.43 ].

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Chapitre 18 Effets Indésirables des Corticothérapies Systémiques Prolongées Sur
Le Tube Digestif: Prévention et Traitement

Nicolas Kalach

Points essentiels

La fréquence et la gravité des effets indésirables (El) des corticoïdes


augmentent proportionnellement avec la posologie mais plus particulièrement
avec la durée d'administration.

Les El des corticoïdes sur le tube digestif sont liés avant tout à la dyspepsie,
entraînant gastrite et ulcère gastroduodénal avec risque d'hémorragie
digestive, voire de pneumatose intestinale avec risque de perforation du tube
digestif. Enfin les corticoïdes peuvent être à l'origine de pancréatites.

Le traitement repose principalement sur l'arrêt des corticoïdes s'il est possible et
sur l'utilisation des antisécrétoires.

Une hémorragie digestive nécessite une endoscopie et un traitement adapté s'il


existe des lésions à type d'ulcération. Dans un contexte d'hémorragies digestives
de faible abondance induites par des vomissements itératifs, il n'y a pas lieu
d'explorer et de traiter par antisécrétoires, sauf en cas de poursuite d'un
traitement corticoïde ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

La prophylaxie médicamenteuse par les antisécrétoires, anti-H2 et inhibiteurs de


la pompe à protons (IPP), n'est pas recommandée de manière systématique
par l'Afssaps mais peut s'avérer efficace au cours d'un traitement prolongé par
des corticoïdes lorsque l'arrêt de ces derniers n'est pas possible en raison de la
nature de la maladie primaire de l'enfant.

La fréquence et la gravité des effets indésirables (EI) digestifs des corticoïdes


augmentent proportionnellement avec la posologie mais plus particulièrement
avec la durée d'administration [18.6].

Nous allons détailler dans ce chapitre les données pédiatriques de la littérature


sur les EI des corticothérapies systémiques prolongées sur le tube digestif ainsi
que leur traitement et leur prévention.

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I Effets indésirables des corticothérapies systémiques prolongées sur le tube


digestif

Peu d'études pédiatriques sont publiées sur les EI des corticoïdes sur le tube
digestif [ 18.4 , 18.5 , 18.9 , 18.20 , 18.24 , 18.27 ]. Les corticoïdes systémiques,
surtout à forte dose et dans une utilisation pour une durée prolongée, peuvent
entraîner au niveau du tube digestif les EI suivants: dyspepsie avec nausées et
vomissements [ 18.4 ], gastrite médicamenteuse [ 18.4 ], ulcère gastroduodénal
[ 18.4 , 18.9 ], voire pneumatose intestinale et perforation du tube digestif [ 18.5
, 18.9 ], surtout chez les nouveau-nés en situation d'agression [ 18.3 , 18.5 , 18.9
, 18.20 ], hémorragie digestive [ 18.9 ], pancréatite ou atteinte de la fonction
pancréatique [ 18.24 , 18.27 ], augmentation du risque de mégacôlon et de
perforation au cours du traitement des colites ulcéreuses [ 18.9 ].

Malheureusement ces données publiées proviennent d'études pédiatriques


rétrospectives, monocentriques, décrivant l'expérience de chaque équipe avec
la fréquence de survenue des EI au cours des corticothérapies sans précision sur
leur durée d'utilisation, les doses ou la présence d'autres facteurs de risques.

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II Traitement

Le traitement des EI digestifs des corticoïdes repose principalement sur l'arrêt


des corticoïdes s'il est possible, et sur l'utilisation des antisécrétoires lorsque cela
est indiqué. Cependant, en raison parfois de la nature de la maladie primaire
chez l'enfant et en cas d'impossibilité d'arrêter les corticoïdes, l'association
permanente au cours du traitement à des antisécrétoires gastriques est très
souhaitable.

A Antisécrétoires

L'acide chlorhydrique est sécrété par les cellules pariétales de la muqueuse du


corps gastrique. Les antisécrétoires gastriques ont pour effet pharmacologique
principal d'inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales
de l'estomac. Ils agissent soit directement sur la pompe à protons du pôle apical
de la cellule pariétale (inhibiteurs de la pompe à protons), soit indirectement sur
les récepteurs membranaires à l'histamine situés au pôle vasculaire de la cellule
pariétale (anti-H2). Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont les molécules
les plus puissantes et constituent actuellement le traitement de choix. Les
antisécrétoires ont donc une action thérapeutique dans les maladies où l'acide
chlorhydrique joue un rôle.

1 Anti-H2

La gastrine sécrétée par les cellules G antrales déclenche la sécrétion acide en


stimulant la sécrétion d'histamine par les cellules entérochromaffine-like (ECL).
L'inhibition sécrétoire est surtout marquée par la sécrétion basale (60 à 90 %)
mais est moins forte pour la sécrétion stimulée [ 18.19 ]. L'effet antisécrétoire des
anti-H2 est rapide, bref, d'intensité modérée. Les anti-H2 induisent une tolérance
pharmacologique, avec baisse de l'intensité de l'effet antisécrétoire en
quelques jours. Ils sont généralement bien tolérés [ 18.19 ].

La cimétidine est indiquée à la posologie de 5 mg/kg/j chez le nouveau-né, de


20 mg/kg/j chez l'enfant de moins d'un an et de 20 à 30 mg/kg/j chez l'enfant
de 1 à 12 ans [ 18.1 , 18.23 ]. La ranitidine est 2 à 3 fois plus puissante que la
cimétidine à dose égale, ce qui correspond à des concentrations plasmatiques
utiles également 2 à 3 fois moins élevées. À la dose de 10 à 15 mg/kg/j en 1 ou 2
prises per os, soit 6-8 mg/kg/j en 2 injections, la ranitidine a été efficace dans
près de 90 % des cas dans une série de 58 enfants souffrant de maladies variées
(œsophagites, gastroduodénites, ulcères, insuffisance pancréatique de la
mucoviscidose) et chez 30 nouveau-nés à terme ayant une hématémèse par
érosions gastriques et/ou duodénales [ 18.7 ]. Des résultats comparables ont été
rapportés dans le reflux gastro-œsophagien de l'enfant (RGO) [ 18.7 ]. Une
étude pharmacocinétique chez 27 nouveau-nés à terme traités par un bolus
intraveineux de 2,4 mg/kg de ranitidine suivi d'une perfusion de 0,03-0,06
mg/kg/h a montré une distribution tissulaire et un taux de fixation protéique
identiques à ceux de l'adulte.

La famotidine a été récemment étudiée chez l'enfant et s'est révélée d'une


efficacité remarquable, comparable à celle de l'adulte [ 18.7 ].

Seule la cimétidine dans la classe des anti-H2 a une d'autorisation de mise sur le
marché (AMM) chez l'enfant pour le traitement de l'œsophagite du RGO et de
la maladie ulcéreuse gastroduodénale. Ces anti-H2 sont efficaces dans le
traitement à court et à long terme de la gastrite et de l'ulcère de l'enfant [ 18.7
].

Malheureusement ces données publiées proviennent d'études pédiatriques


rétrospectives, monocentriques, ouvertes, non randomisées.

2 Inhibiteurs de la pompe à protons

Les pompes à protons sont situées dans la membrane cytoplasmique des


invaginations membranaires formant les canalicules de la cellule pariétale
gastrique [ 18.12 ]. Les IPP sont des benzimidazolés substitués sous forme de
mélanges racémiques, à l'exception de l'ésoméprazole qui est l'isomère S de
l'oméprazole. Par voie orale, les IPP sont administrés sous forme de granules
gastroprotégés pour éviter une transformation trop précoce au niveau de
l'estomac. Ils sont absorbés dans le duodénum puis le jéjunum et transformés en
composés actifs au niveau de la cellule pariétale. Les IPP n'inactivent que les
pompes à protons activées, ce qui rend logique leur prise 30 minutes avant un
repas pour obtenir l'effet antisécrétoire maximal [ 18.1 ].

Les études pharmacocinétiques menées chez l'enfant sont peu nombreuses, de


même que les études pharmacodynamiques. Elles sont encore plus rares chez
le nourrisson et le prématuré. La pharmacocinétique des IPP est voisine chez
l'enfant et chez l'adulte [ 18.18 ]. La totalité des études pédiatriques ont été
réalisées chez les nourrissons et les enfants présentant un reflux gastro-
œsophagien pathologique [ 18.11 , 18.17 , 18.21 , 18.22 , 18.26 , 18.28 ].
L'absence des données dans la littérature sur l'utilisation des IPP au cours des EI
des corticothérapies nous oblige à adopter en pratique courante les molécules,
les doses recommandées et la durée du traitement au cours de la prise en
charge du RGO en pédiatrie [ 18.1 ].

a Oméprazole

Une dose de 1 mg/kg/j est nécessaire pour obtenir une efficacité soutenue sur
24 heures [ 18.21 ]. Cependant, il semble exister une grande variabilité
interindividuelle, la posologie nécessaire pour obtenir la cicatrisation d'une
œsophagite variant entre 0,7 et 3,5 mg/kg/j [ 18.2 ]. Par voie IV, la dose de 40
mg/1,73 m2 (1,17 mg/kg) permet d'obtenir un pH gastrique au-dessus de 4
pendant 90 % du temps après administration en bolus [ 18.10 ]. Actuellement, il
n'existe pas de forme pharmaceutique d'oméprazole adaptée à l'usage chez
l'enfant et surtout chez le nourrisson [ 18.1 ].

b Esoméprazole

Ses propriétés pharmacocinétiques dépendent de la dose et de l'âge, avec


une dose de 10 mg/j chez les enfants de moins de 20 kg et entre 10 et 20 mg/j
chez ceux de plus de 20 kg [ 18.1 , 18.28 ]. Les enfants les plus jeunes auraient
un métabolisme plus rapide que les enfants plus âgés. L'ésoméprazole a été
testé aux doses de 5, 10, 20 et 40 mg en fonction de l'âge [ 18.18 ]. Chez le
nouveau-né et le prématuré, une étude par pH-impédancemétrie de 24 heures
a montré une réduction importante des reflux acides sans réduction du nombre
total de reflux ou de la hauteur des reflux avec une dose de 0,5 mg/kg/j
pendant 7 jours [ 18.22 ].

c Lansoprazole

On observe une grande variabilité pharmacodynamique, avec des doses utiles


variant de 0,73 mg/kg/j à 3 mg/kg/j [ 18.11 ].

d Pantoprazole

La dose de 10 mg a été utilisée chez les enfants de 5 à 12 ans pour traiter le


RGO et les doses de 20 ou 40 mg chez les adolescents [ 18.26 ].

Les IPP sont bien tolérés aussi bien à court qu'à long terme. À court terme, une
étude prospective récente a suggéré une augmentation de la fréquence des
gastroentérites aiguës et des pneumopathies communautaires [ 18.8 ]. À long
terme (jusqu'à 11 ans d'administration), la tolérance des IPP est bonne chez
l'enfant. Il n'a pas été observé de développement de tumeur endocrine ou
d'adénocarcinome. Il n'y a pas de retentissement cliniquement significatif sur
l'absorption du fer, de la vitamine B12 ou de micronutriments [ 18.16 ].

B Indications de traitement dans différentes situations cliniques

1 Gastrites

a Traitement des gastrites médicamenteuses et toxiques

Dans cette situation, la prise en charge fait essentiellement appel à la


suppression de l'agent causal, associée en cas de manifestations cliniques à un
traitement antisécrétoire (anti-H2 et IPP) [ 18.1 , 18.7 ].

b Traitement des gastrites au cours des maladies chroniques inflammatoires du


tube digestif recevant des corticoïdes

Le traitement de la gastrite ulcérée et/ou de la duodénite ulcérée survenant au


cours des maladies inflammatoires du tube digestif fait appel aux antisécrétoires
(anti-H2 et IPP), associés aux traitements étiologiques spécifiques de ces
maladies [ 18.1 , 18.7 ].

c Gastrites auto-immunes recevant des corticoïdes

Le traitement de la gastrite ulcérée et/ou de la duodénite ulcérée survenant au


cours des gastrites auto-immunes fait appel à l'arrêt des corticoïdes si cela est
possible ainsi qu'aux antisécrétoires (anti-H2 et IPP), associés aux traitements
étiologiques spécifiques de ces maladies [ 18.1 ]. Cependant, ces gastrites
s'accompagnant le plus souvent d'une achlorhydrie, les traitements antiacides
et antisécrétoires sont très controversés [ 18.13 , 18.25 ].

2 Ulcères gastroduodénaux dus à la corticothérapie et non associés à une


infection par Helicobacter pylori (H. pylori)

Les ulcères non associés à une infection à H. pylori et qui sont d'origine
médicamenteuse justifient un traitement par IPP pendant 4 à 6 semaines après
avoir arrêté l'agent médicamenteux responsable si possible [ 18.1 , 18.7 ].

3 Hémorragie digestive

Une hémorragie digestive nécessite une endoscopie et un traitement adapté


est recommandé si des lésions ulcéreuses sont révélées [ 18.1 ]. Dans un
contexte d'hémorragies digestives de faible abondance induites par des
vomissements itératifs, il n'y a pas lieu d'explorer et de traiter par antisécrétoires,
sauf en cas de prise de corticothérapie ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) [ 18.1 ]. Un traitement antisécrétoire n'est pas systématiquement
recommandé pour la prévention des hémorragies liées au stress en réanimation,
sauf chez les patients à risques, soit recevant des corticoïdes ou AINS, sous
ventilation assistée prolongée, souffrant d'un trouble de l'hémostase, d'un état
de mal asthmatique, d'une pneumonie, d'un polytraumatisme ou d'un
traumatisme crânien grave [ 18.1 , 18.15 ].

4 Pancréatite

Le traitement de la pancréatite repose sur les mesures suivantes: tout d'abord,


éliminer le facteur déclenchant, en l'occurrence les corticoïdes, en les arrêtant
immédiatement si possible. L'inhibition de la sécrétion pancréatique externe est
obtenue sous forme d'alimentation parentérale avec mise en place d'une
sonde d'aspiration nasogastrique. L'utilisation des antisécrétoires (anti-H2 et IPP)
est largement recommandée mais sans qu'il y ait des preuves réelles de leur
intérêt au cours de la pancréatite [ 18.1 , 18.24 ].

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III Prévention

La prescription d'une corticothérapie doit être faite avec les doses les plus
faibles possibles ainsi que la durée la plus courte possible. La survenue des EI en
cours de traitement doit conduire à arrêter cette corticothérapie si possible. La
prophylaxie médicamenteuse par les antisécrétoires (anti-H2 et IPP) n'est pas
recommandé de manière systématique par l'Afssaps [ 18.1 ] mais elle est
efficace au cours des traitements prolongés par des corticoïdes lorsque leur
arrêt n'est pas possible en raison de la nature de la maladie primaire de l'enfant
[ 18.1 ]. Cependant, d'autres facteurs préventifs doivent aussi être considérés:
alimenter précocement le malade, traiter tout trouble de l'hémostase et de la
coagulation associé, procurer une sédation et une analgésie efficaces en cas
de besoin [ 18.1 , 18.15 ].
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Conclusion

La fréquence et la gravité des EI des corticoïdes augmentent


proportionnellement avec la posologie mais plus particulièrement avec leur
durée d'administration. Le traitement et la prévention font appel soit à l'arrêt de
cette corticothérapie si possible, soit à la prophylaxie médicamenteuse par les
antisécrétoires (anti-H2 et IPP) au cours des traitements prolongés par des
corticoïdes.

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Chapitre 19 Troubles Psychiatriques

Marie-France Le Heuzey

Points essentiels

Les modifications comportementales et les troubles de l'humeur sont très


fréquemment rencontrés chez l'enfant soumis à une corticothérapie. La
séméiologie des troubles observés a été précisée notamment chez des patients
atteints d'asthme sévère, de leucémie aiguë lymphoblastique, de syndrome
néphrotique.

Les symptômes peuvent apparaître dès le début de la maladie ou plus


tardivement. Il s'agit le plus souvent d'irritabilité, d'agitation, d'anxiété,
d'insomnie, volontiers méconnues ou non rapportées au traitement mais mises
sur le compte de la maladie.

Les parents doivent être informés, par le médecin responsable de la


prescription, de l'éventuelle survenue de ces troubles, dont on doit apprécier le
retentissement sur l'ensemble de la famille.

Des troubles plus graves, à type d'états psychotiques, presque toujours


transitoires ont été décrits chez l'enfant mais ils restent rares. La collaboration
avec un pédopsychiatre est précieuse dans ces situations.

Du fait de leurs indications multiples, les corticoïdes ont été associés à de


nombreux effets indésirables physiques mais aussi psychopathologiques très
variés, allant de modifications mineures de l'humeur ou des fonctions cognitives
à des symptomatologies bruyantes, souvent nommées psychoses stéroïdes.

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I Chez l'adulte

Chez l'adulte, on a d'abord dit que les réactions psychiatriques survenaient sur
des organisations pathologiques de la personnalité. Puis certains ont considéré
que les réactions psychiatriques étaient des variations extrêmes de réactions
aux stress. En fait, les études récentes ont montré que les corticoïdes peuvent
induire chez tout patient des effets sur le système nerveux central. Dans la revue
de Warrington et Bostwick, les effets psychiatriques sont très variables, dans un
spectre qui va de légères modifications de l'humeur à des états psychotiques
avérés [ 19.15 ].

Tout effet psychiatrique, toute modification de l'état psychopathologique d'un


enfant au cours d'un traitement par corticostéroïdes doivent inciter à la
consultation d'un pédopsychiatre, et à la prise d'un avis auprès d'un
pharmacologue pédiatrique, pour adapter au mieux la prescription.

Les symptômes légers ou modérés sont l'agitation, l'anxiété, la distractibilité,


l'hypomanie, l'insomnie, l'irritabilité et la fluctuation de l'humeur. Les formes
sévères sont des états maniaques, des états dépressifs ou des états mixtes, avec
ou sans idéation suicidaire, des états délirants.
Chez l'adulte, l'incidence des troubles psychiatriques est de 13 à 62 %, avec une
moyenne de 28 %. Leur survenue serait possible à tout moment durant le
traitement, mais aussi dès son instauration, ou après son arrêt.

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II Chez l'enfant

Chez l'enfant, les perturbations psychiatriques au cours d'une corticothérapie,


qu'elle soit prolongée ou non, surviendraient dans 25 à 60 % des cas [ 19.13 ].
Comme chez l'adulte, on distingue des formes sévères et des formes modérées.

A Effets psychiatriques sévères

1 Diagnostic

Si certains travaux avaient pu affirmer que les enfants étaient épargnés par les
troubles graves, plusieurs publications de cas cliniques font état de réelles
perturbations psychiatriques graves, pas toujours bien définies. Aux
manifestations usuelles à type de troubles de l'humeur (labilité émotionnelle,
idées de grandeur, logorrhée, idées suicidaires) s'associent parfois des
symptômes psychotiques: idées de persécution, hallucinations auditives. Des
phases de désorientation et d'altération de la conscience sont possibles, et les
symptômes varient au cours de l'épisode. Leur durée est variable, souvent de
quelques jours, avec disparition contemporaine de la réduction de posologie,
mais avec néanmoins la possibilité dans une minorité de cas d'une persistance
plus importante des symptômes.

Bouvard [ 19.1 ] définit les épisodes délirants aigus comme la conjonction de


trois types de manifestations:

 des manifestations délirantes proprement dites, avec hallucinations,


illusions, interprétations, anxiété massive, troubles du comportement avec
alternance de repli et d'agitation;
 des manifestations confusionnelles avec troubles de la vigilance et
désorientation temporospatiale;
 des manifestations thymiques dépressives ou maniaques mais toujours
facteurs de risque de débordements comportementaux.

2 Imputabilité

Si dans certains cas le diagnostic est facile, l'imputabilité des corticoïdes peut ne
pas être évidente, notamment en raison d'un biais d'indication. En effet dans
certaines maladies, la corticothérapie est prescrite en réponse à une
détérioration de la maladie et les symptômes, en particulier de type
confusionnel, peuvent être liés à cette détérioration. Pour affirmer de façon
certaine que les effets sont liés aux corticoïdes, il faut que les symptômes
apparaissent en début de traitement (challenge des Anglo-Saxons), qu'ils
disparaissent lorsqu'on réduit la posologie ou que l'on arrête le traitement
(dechallenge), et qu'ils réapparaissent lors de la réintroduction (re-challenge).
Ce dernier point n'est pas formellement nécessaire car la récurrence à la
réintroduction n'est pas constante. L'évaluation de l'imputabilité est rendue
encore plus difficile s'il y a plusieurs traitements concomitants pouvant
provoquer des effets indésirables psychiatriques.

3 Rôle de la dose et de la molécule

Globalement les effets indésirables psychopathologiques surviennent avec les


doses les plus élevées. L'étude de pharmacovigilance française [ 19.14 ],
portant sur 455 rapports spontanés d'effets psychiatriques et/ou
comportementaux avec les glucocorticoïdes entre janvier 1985 et mars 2007,
chez des patients de tous âges confondus, montre que ces effets indésirables
concernent des patients d'âge pédiatrique (moins de 18 ans) dans 95 cas (21
%). Les troubles les plus fréquents dans cette étude étaient, chez l'enfant,
l'agitation, l'excitation et les troubles du sommeil. Dans 72 cas, les enfants
avaient été traités par formes orales, dans les autres cas il s'agissait de
traitements par voie intraveineuse ou par inhalation. Dans les trois quarts des
cas, le début des troubles comportementaux ou psychiatriques se situait dans
les 7 premiers jours; les troubles étaient qualifiés de sérieux dans 16 % des cas et
dans 82 cas (86 %) la disparition des symptômes était obtenue avec l'arrêt du
traitement.

Ces troubles étaient dus, chez l'enfant, à des surdosages dans 22 % des cas ou à
de fortes doses dans 22 % des cas également.

Cette étude confirme le rôle de la posologie et la survenue prépondérante des


effets indésirables psychiatriques dans la première semaine du traitement. Lee
et al. [ 19.7 ] ont décrit un état psychotique aigu délirant avec hallucinations et
mouvements anormaux au 3e jour d'un traitement par méthylprednisolone par
voie parentérale, à la dose de 40 mg toutes les 6 heures, pour une crise
d'asthme sévère chez une fillette de 5 ans sans antécédent psychiatrique.

Certains corticoïdes seraient plus inducteurs d'effets psychiatriques: la


dexaméthasone et la prednisolone, notamment. Dans l'étude de
pharmacovigilance française [ 19.14 ], dans 38 cas le corticoïde impliqué était
la bétaméthasone, dans 21 cas la prednisolone, et dans 17 cas la prednisone.

B Effets modérés

Leur interprétation n'est pas aisée car il est parfois difficile de différencier les
effets liés au traitement et les effets liés au stress de la maladie, d'autant que les
études incluent souvent des maladies différentes et des sujets d'âge différent.
Néanmoins, on peut dire globalement que les patients recevant une
corticothérapie ont des symptômes dépressifs et anxieux (insomnie, irritabilité,
fatigue, pleurs) plus fréquents que les enfants de groupes contrôles [ 19.11 ].

Lorsqu'on compare fortes et faibles doses, les différences sont moins marquées
par rapport au groupe contrôle mais la dose « frontière » ne semble pas avoir
été définie chez l'enfant (chez l'adulte, elle serait de 20 mg d'équivalent
prednisolone par jour) [ 19.5 ].

C Formes inhalées

Le rôle des formes inhalées est l'objet de résultats contradictoires. Dans une
étude publiée en 2006, portant sur 89 enfants asthmatiques traités par formes
inhalées de budésonide, fluticasone, béclométasone, de Vries et al. [ 19.3 ]
ont rapporté 19 cas d'effets indésirables à type de troubles comportementaux:
agitation et hyperactivité (10 cas), agressivité (7 cas), anxiété (2 cas).
Cependant, en 2008, la même équipe [ 19.4 ] comparant le comportement de
50 enfants asthmatiques à celui de 183 sujets sains rapportait davantage de
troubles comportementaux chez les sujets malades, mais concluait néanmoins
que les corticoïdes inhalés n'affectaient pas le comportement. En effet les
enfants asthmatiques non traités ont davantage de troubles comportementaux
que les sujets sains. Ce serait donc l'asthme qui jouerait un rôle de facteur de
confusion, en tant que maladie chronique entraînant des perturbations
psychocomportementales et nécessitant un traitement par des corticostéroïdes
inhalés [ 19.8 ].

D Effets cognitifs

La question des effets cognitifs n'est pas résolue. Des perturbations cognitives
concernant la mémoire verbale immédiate ont été décrites avec de fortes
doses de corticothérapie en comparaison avec de faibles doses. Mais d'autres
études n'ont pas montré de différence par rapport à des groupes contrôles.

Néanmoins dans une étude publiée en 2003, Hall et al. [ 19.5 ] ont conclu à un
effet délétère significatif des corticoïdes chez 12 enfants traités pour syndrome
néphrotique, sur leurs capacités attentionnelles et de concentration ainsi que
leur agressivité, en comparaison avec des enfants d'un groupe contrôle.

E Effets psychiatriques au moment du sevrage cortisonique

La dépendance psychologique liée à l'effet euphorisant est souvent évoquée.


Chez l'adulte, des modifications de l'humeur, avec idéation suicidaire à l'arrêt
du traitement, sont rapportées. C'est dans ce contexte que des conduites
suicidaires ont été décrites. Chez l'enfant et l'adolescent, des cas ont été aussi
rapportés, mais les données sont insuffisantes pour affirmer un lien causal direct
avec l'arrêt du traitement par corticostéroïdes.

Une observation d'anorexie mentale [ 19.9 ] a été rapportée chez une fille de
14 ans à l'arrêt de son traitement par prednisolone pour asthme. Or avant l'arrêt,
la patiente souffrait déjà d'un trouble de l'image du corps. L'arrêt du traitement
ne peut donc être évoqué ici que comme un éventuel facteur précipitant.

L'apparition d'une manifestation de type trouble obsessionnel compulsif (TOC) à


l'arrêt brutal d'un traitement chez un enfant de 13 ans traité pour leucémie
aiguë lymphoblastique a été observée [ 19.10 ]. Après la séquence
thérapeutique incluant 28 jours de dexaméthasone, cet enfant a présenté dans
les 24 heures suivant l'arrêt du traitement corticoïde des idées obsédantes, des
compulsions et une insomnie.

F Facteurs de risque

Les études sur les facteurs de risque ne sont pas concluantes [ 19.2 ]. On a
évoqué le rôle du jeune âge, du sexe féminin, d'antécédent d'effet indésirable
avec un corticoïde cutané. Mais rien n'est démontré. En revanche, les enfants
traités pour rechutes de leur maladie, par exemple dans le cadre de syndromes
néphrotiques [ 19.12 ], sont particulièrement exposés aux complications
comportementales, avec augmentation des conduites agressives et des
manifestations anxieuses et dépressives lors de l'exposition à de fortes doses de
corticostéroïdes en traitement de ces rechutes.

G Pour la pratique

Les parents et les enfants doivent être informés de l'éventualité des effets
indésirables psychiatriques, parfois inattendus, tant durant le traitement qu'à son
arrêt.

Un questionnaire ciblé doit explorer les antécédents personnels et familiaux de


troubles de l'humeur et de troubles du comportement (voirchapitre 35). Tout
effet psychiatrique, toute modification de l'état psychopathologique d'un
enfant sous traitement doivent inciter à la consultation d'un pédopsychiatre, et
à la prise d'un avis auprès d'un pharmacologue pédiatrique pour adapter au
mieux la prescription.

Dans la grande majorité des cas, ces effets indésirables répondent à la


diminution des doses, à la substitution par une autre classe thérapeutique, voire
à l'arrêt du traitement.

L'effet de la réintroduction du traitement, s'il est néfaste sur l'état psychiatrique,


va à l'appui du rôle de ce traitement. Mais il faut être vigilant aussi sur le rôle de
la maladie sous-jacente et sur les prescriptions associées dans l'évaluation de
l'imputabilité lors de la démarche de pharmacovigilance.

Lors d'un effet sévère de type psychose stéroïdienne, si la baisse de la posologie


ou l'interruption du traitement ne suffisent pas, ou sont impossibles, le traitement
est celui de tout état psychotique aigu, c'est-à-dire la prescription d'un
antipsychotique telle la rispéridone (Risperdal®) [ 19.6 ].

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Conclusion

Comme dans tout traitement, la conduite du médecin est dictée par le rapport
bénéfice/risque. Du fait de leur rareté, les effets psychiatriques graves ne
constituent pas un obstacle à la prescription de corticoïdes chez l'enfant.
Néanmoins, la recherche de la posologie minimale efficace est indiquée
comme pour les autres effets indésirables des corticostéroïdes.

L'évaluation plus systématique des retentissements cognitifs serait nécessaire


dans les diverses indications des corticoïdes.

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Chapitre 20 Corticothérapie en Période Anténatale et Maturation Fœtale

Olivier Baud

Points essentiels

Depuis les années 1970-1980, la corticothérapie anténatale a largement


contribué à l'amélioration spectaculaire du pronostic de la grande prématurité.
Son effet maturatif sur le foetus permet une prévention efficace de la maladie
des membranes hyalines et une réduction de l'incidence des hémorragies
intraventriculaires, des entérocolites ulcéronécrosantes et de la mortalité
néonatale globale. Elle est recommandée en cas de menace
d'accouchement prématuré entre 24 et 34 semaines d'aménorrhée.

Son efficacité maximale se situe entre 24 heures et 7 jours après la fin de


l'administration de la cure. Les risques sur la croissance et la maturation
pulmonaire et cérébrale ne sont pas négligeables même en cas
d'administration unique de glucocorticoïde. L'administration de plus de 2 cures
de corticoïdes est très controversée et donc non conseillée car le rapport
bénéfices/risques est soit mal établi (sur le plan respiratoire), soit défavorable
(sur le plan neurologique).

Le choix du corticoïde tend actuellement à s'orienter vers la bétaméthasone,


même si le niveau de preuve dans la littérature est faible et controversé. Les
effets délétères de la dexaméthasone démontrés en période postnatale
incitent à une utilisation prudente en période anténatale.

C'est en 1972 que Liggins et Howie publiaient la première étude montrant le


bénéfice d'une administration anténatale de glucocorticoïdes chez les femmes
en situation de menace d'accouchement prématuré [20.21]. Cette
découverte, confirmée par de nombreux essais randomisés, aboutit à la
généralisation de l'administration de glucocorticoïdes en période prénatale
dans la prise en charge des prématurés [20.25]. C'est ainsi que la
corticothérapie anténatale a été depuis plus de 20 ans l'une des révolutions
thérapeutiques qui ont le plus amélioré le pronostic de la grande prématurité.

Mais malgré les bénéfices indubitables de la corticothérapie anténatale, elle


n'est pas sans effets secondaires et nombre d'entre euxont été rapportés dans
la littérature notamment lorsque les mères reçoivent plusieurs cures.

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I Pourquoi une corticothérapie anténatale?

La connaissance du rôle des corticoïdes endogènes a permis de mettre en


place le traitement par corticoïdes exogènes dans la période anténatale,
notamment pour favoriser la maturation pulmonaire.

Chez l'animal comme chez l'homme, le taux de cortisol dans le liquide


amniotique augmente de manière très importante en fin de grossesse, en
parallèle avec le rapport lécithine/sphingomyéline, témoin de la maturation
pulmonaire. On observe aussi une augmentation importante du taux de cortisol
dans le sang du cordon à la naissance, en réponse au stress du travail et de
l'accouchement. Cette augmentation du taux de cortisol va entraîner entre
autres effets une stimulation de la synthèse de surfactant.

En cas de menace d'accouchement prématuré, la corticothérapie anténatale


mime l'action des corticoïdes endogènes sur le poumon (différenciation des
cellules mésenchymateuses, augmentation de la production et de la sécrétion
de surfactant, augmentation de la compliance pulmonaire, diminution de la
perméabilité vasculaire, augmentation de l'élimination de l'eau des poumons),
mais également sur d'autres tissus comme le foie, l'intestin, la peau, le rein, le
cerveau, le système cardiovasculaire, avec pour chacun de ces tissus un effet
promaturatif.

Au niveau pulmonaire, l'effet des glucocorticoïdes sur les pneumocytes de type


II synthétisant le surfactant est réversible, expliquant que l'effet du traitement soit
maximal entre 24 heures et 7 jours après les injections.

Les corticoïdes utilisés ne doivent pas être inactivés lors du passage


transplacentaire. Ils doivent avoir une activité glucocorticoïde intrinsèque
importante et une activité minéralocorticoïde aussi faible que possible. Les
corticoïdes de synthèse doivent être préférés car ils ont une affinité pour leur
récepteur cellulaire supérieure à celle des corticoïdes naturels.

La dexaméthasone et la bétaméthasone, toutes deux fluorocorticoïdes, ont ces


propriétés. L'hydrocortisone n'est pas utilisée car il faudrait administrer des doses
très importantes. La prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone sont
transformées en métabolites inactifs lors de leur passage transplacentaire.

La dose optimale pour la bétaméthasone, permettant de saturer plus de 75 %


des récepteurs fœtaux, est de 12 mg. La même dose est répétée une seule fois,
24 heures plus tard, dans le but théorique d'augmenter la durée de saturation
des récepteurs et permettre ainsi une synthèse optimale de surfactant. En fait,
on ne connaît pas le pourcentage de passage au fœtus et une adaptation des
doses devrait être faite, mais elle nécessiterait une étude pharmacocinétique
complète et un essai à très grande échelle.

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II Effets bénéfiques

A Bénéfices respiratoires

Les effets bénéfiques de la corticothérapie anténatale ont été revus dans la


méta-analyse de Crowley, et plus récemment dans celle de Roberts [ 20.11 ,
20.26 ]. Les principaux effets sont la diminution de l'incidence de la détresse
respiratoire néonatale, ou maladie des membranes hyalines (MMH), des
hémorragies intraventriculaires (HIV) et une réduction significative de la
mortalité.

L'effet préventif de la MMH est observé avec la dexaméthasone et la


bétaméthasone. Cet effet positif est retrouvé dans presque tous les sous-
groupes étudiés. Cependant, même s'il existe une tendance à la diminution du
nombre de MMH dans le groupe des moins de 28 SA, la différence est moins
nette du fait du plus faible nombre d'enfants et du risque toujours plus important
chez ces enfants de faire une MMH. L'efficacité maximale du traitement est
comprise entre 48 heures et 7 jours après le début du traitement. Alors que la
corticothérapie anténatale est clairement bénéfique sur l'incidence de la MMH,
elle ne semble pas avoir d'influence significative sur la survenue d'une maladie
respiratoire chronique [ 20.11 , 20.26 ].

B Bénéfices neurologiques

Les effets neurologiques sont très positifs. Dans la méta-analyse de Crowley


comme dans celle de Roberts, on trouve une diminution de près de 50 % du
nombre de HIV sévères [ 20.11 , 20.26 ]. Il existe également une diminution
similaire du nombre de nouveau-nés développant des lésions de la substance
blanche [ 20.2 , 20.10 ]. Mais il semble que l'effet de la corticothérapie
anténatale sur la leucomalacie périventriculaire (LPV) ne soit pas le même selon
le type de corticoïdes employé. En effet, la dexaméthasone est associée à un
risque supérieur de LPV alors que la bétaméthasone possède un effet
significativement protecteur [ 20.5 , 20.28 ]. L'augmentation de l'incidence des
lésions de la substance blanche observée avec la dexaméthasone pourrait être
en rapport avec l'excipient utilisé contenant des sulfites.

C Autres effets bénéfiques

D'autres effets bénéfiques sont observés sur la pression artérielle moyenne, la


fonction rénale, la fermeture spontanée du canal artériel et surtout l'incidence
des entérocolites ulcéronécrosantes, réduite de plus de 50 % [ 20.26 ].

L'ensemble de ces effets positifs retentit finalement sur la mortalité néonatale,


globalement en baisse de 40 % [ 20.11 ].

Ces effets bénéfiques ne sont retrouvés que chez les enfants de moins de 34 SA
car la morbidité néonatale est notablement plus faible au-delà de ce terme.
L'administration prénatale de corticoïdes n'est donc plus formellement indiquée
après 34 SA, même si certaines études tendent à démontrer une certaine
efficacité proche du terme [ 20.14 ].

D Efficacité de la corticothérapie anténatale en cas de grossesse compliquée

En cas de rupture prolongée des membranes, l'administration de corticoïdes est


associée à une réduction du risque d'HIV et de mortalité néonatale mais à une
réduction inconstante de l'incidence de MMH [ 20.7 ].

L'administration de corticoïdes en période anténatale ne paraît pas associée à


une aggravation du pronostic de l'hypertension artérielle gravidique. À long
terme, les corticoïdes n'induisent pas d'effets secondaires d'ordre neurologique [
20.26 ]. Une augmentation de la pression artérielle moyenne a été notée à
l'adolescence, chez des enfants ayant reçu en période anténatale des
glucocorticoïdes [ 20.15 ].

Enfin, il n'existe pas de données fiables sur l'efficacité et l'innocuité des


corticoïdes en cas de diabète gestationnel insulinorequérant [ 20.29 ]. Le
rapport risque/bénéfice entre le déséquilibre du diabète maternel et la
prévention du retard de maturation pulmonaire chez le fœtus doit être pris en
compte dans cette situation.

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III Effets secondaires d'une cure unique

Les effets secondaires précoces d'une seule cure de corticoïdes semblent peu
fréquents et réversibles. La méta-analyse de Crowley ne relève pas d'effets
secondaires significatifs en dehors d'une augmentation de l'incidence des
infections maternelles lors d'une rupture des membranes de plus de 24 heures [
20.11 ]. Il peut exister une inhibition de l'axe corticotrope chez la mère [ 20.23 ],
sans signes cliniques d'insuffisance surrénale, une modification transitoire du
rythme cardiaque fœtal [ 20.22 ], une diminution de 50 % des mouvements
actifs fœtaux, et une augmentation des contractions utérines chez des femmes
multipares [ 20.17 ].

À long terme, après une cure de corticoïdes, peu d'effets secondaires sont
retrouvés. Dans l'étude de Schaap et al. chez des prématurés hypotrophes, les
enfants dont les mères avaient reçu des corticoïdes avaient moins de
handicaps neurologiques [ 20.27 ]. Ils accusaient en revanche un retard de
croissance à l'âge scolaire plus important que les enfants de mères non traitées.

Chez l'animal, on observe davantage d'hypertension artérielle et de diabète


lorsque les animaux ont reçu des corticoïdes en période anténatale. L'étude de
Doyle et al. sur le devenir à 14 ans de 210 prématurés de moins de 1 500 g
rapporte des pressions moyennes plus élevées chez les enfants dont les mères
avaient reçu des corticoïdes sans que pour autant les chiffres tensionnels soient
au-dessus des normes [ 20.16 ].

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IV Cures multiples

Les effets de la corticothérapie anténatale étant provisoires, notamment sur la


synthèse de surfactant, des cures de corticoïdes répétées tous les 7 jours ont été
testées si le risque de naissance prématurée persistait [ 20.12 , 20.19 ]. Si les
bénéfices respiratoires persistent avec les cures multiples, des effets secondaires
sont cependant de plus en plus rapportés chez les mères comme chez les
enfants.

A Chez l'animal

Ces effets ont d'abord été décrits chez l'animal [ 20.3 ]. Les cures multiples sont
plus efficaces qu'une seule cure sur la compliance pulmonaire et la production
de surfactant. Cependant, elles ont été associées à une diminution de près de
27 % de la croissance pulmonaire après 3 cures, et plusieurs effets secondaires
sont décrits sur la structure même des poumons: diminution du contenu
protéique pulmonaire et réduction du rapport poids des poumons/poids
corporel après la naissance, diminution de la prolifération cellulaire,
amincissement des septa interalvéolaires et retard de développement du
système capillaire. Ces effets semblent transitoires en cas de cure unique mais
peuvent être durables si les cures sont répétées.

Au niveau neurologique, une dégénérescence neuronale et une diminution du


nombre de neurones dans l'hippocampe ont été décrites chez le singe. Enfin,
toutes les études animales montrent une réduction du poids des organes et du
poids de naissance après plusieurs cures de corticoïdes.

B Chez l'homme

Chez l'homme, les études sont plus difficiles à mener car les caractéristiques des
femmes recevant une ou plusieurs cures ne sont pas les mêmes. Notamment,
l'âge gestationnel lors de la première cure est variable. Il y a peu d'études
randomisées mais surtout des études rétrospectives, dont les résultats sont
exposés à des biais d'indication [ 20.1 , 20.20 ]. Toutes les études montrent une
réduction de la gravité ou de l'incidence de la MMH après cures multiples
versus cure unique [ 20.13 , 20.20 , 20.24 ]. L'effet sur l'incidence des HIV ou des
lésions de la substance blanche est plus controversé. Globalement, un retard
de croissance plus important chez les enfants ayant reçu plusieurs cures est
rapporté [ 20.30 ]. Abbasi et al. ont montré que les enfants de 609 mères ayant
reçu 1 à 12 cures de corticoïdes avaient un périmètre crânien significativement
plus petit en cas de cures multiples [ 20.1 ]. Il est aussi noté une majoration des
troubles du comportement chez ces enfants. Ainsi, French et al. ont rapporté
une fréquence accrue de l'hyperactivité à l'âge de 3 ans chez des enfants
ayant été exposés en période prénatale à 3 cures de glucocorticoïdes [ 20.18 ].

Enfin, d'autres effets secondaires plus rares ont été décrits en cas
d'administration d'un grand nombre de cures: cardiomyopathie hypertrophique
[ 20.31 ], syndrome de Cushing [ 20.8 ], augmentation des infections
maternelles et du diabète gestationnel [ 20.9 ].

Ainsi, bien que les bénéfices de la corticothérapie anténatale soient


indubitables, des effets secondaires, surtout à long terme, sur le développement
neurologique des enfants après des cures répétées ont été récemment mis en
évidence. La première cure de corticoïdes n'est donc pas discutable
actuellement dans les menaces d'accouchement prématuré entre 24 et 34 SA,
avec utilisation préférentielle de la bétaméthasone. Le bien-fondé d'une
deuxième cure est à discuter au cas par cas et il ne paraît pas raisonnable de
prescrire des cures multiples (3 et plus?) en cas de menace d'accouchement
persistante.

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V Dexaméthasone ou bétaméthasone?

Dexaméthasone et bétaméthasone sont les deux fluorocorticoïdes passant la


barrière placentaire et recommandés en cas d'administration anténatale [
20.25 ]. Durant les années 1990 et 2000, peu d'arguments justifiaient le choix de
l'un par rapport à l'autre de ces deux glucocorticoïdes. Dans une méta-analyse
récente, l'administration de dexaméthasone a entraîné une réduction
significative du risque d'HIV par rapport à la bétaméthasone; aucune autre
différence concernant la pathologie respiratoire, les lésions de la substance
blanche, la mortalité néonatale n'a pu être mise en évidence entre les deux
corticoïdes [ 20.9 ]. Ainsi, il n'existe pas d'arguments définitifs pour préférer la
bétaméthasone à la dexaméthasone, même si les données de la
corticothérapie postnatale, très défavorables à la dexaméthasone, peuvent
induire une suspicion légitime dans son utilisation en période anténatale.
Quelques données animales plaident également en faveur de la
bétaméthasone [ 20.4 , 20.6 ].

Ainsi, malgré l'abondante littérature sur la corticothérapie anténatale, il


manque actuellement au clinicien des essais testant le type de corticoïde utilisé
et les doses les plus appropriées.

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Conclusion

Le bénéfice de la corticothérapie anténatale est indiscutable. Grâce à ce


traitement et à l'administration postnatale de surfactant, la mortalité et la
morbidité néonatales ont nettement diminué. On n'a décrit que peu ou pas
d'effets secondaires avec une cure unique de corticoïdes. Le rapport
bénéfice/risque est donc très nettement en faveur de la corticothérapie
anténatale.

Cependant, les effets secondaires, surtout à long terme et notamment sur le


développement neurologique des enfants après des cures répétées de
corticoïdes, sont encore mal connus et probablement sousévalués. La première
cure de corticoïdes n'est donc pas discutable actuellement dans les menaces
d'accouchement prématuré entre 24 et 34 SA. La deuxième cure est à discuter
selon les cas et il ne paraît pas raisonnable de prescrire de multiples cures en
dehors de protocoles contrôlés.

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Références
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Chapitre 21 Utilisation de la Corticothérapie Postnatale Chez Le Nouveau-Né
Prématuré

Olivier Baud

Points essentiels

L'amélioration de la prise en charge périnatale de la menace d'accouchement


prématuré a permis de réduire significativement la mortalité néonatale;
cependant, la morbidité neurologique et respiratoire liée à la grande
prématurité reste élevée. Parmi les grandes pathologies de la prématurité, la
dysplasie bronchopulmonaire (DBP) touche 20 à 40 % des prématurés de moins
de 28 SA. La DBP est la conséquence d'une perturbation de l'alvéolisation,
résultat des circonstances de naissance (chorioamniotite, rupture des
membranes amniotiques), de la ventilation mécanique et de l'oxygénothérapie,
et des surinfections pulmonaires. L'administration postnatale de
dexaméthasone, outre sa remarquable efficacité sur les troubles
hémodynamiques initiaux, a été préconisée afin de réduire cette inflammation
pernatale et postnatale, et donc de prévenir ou de traiter la DBP.

L'analyse de la littérature montre que:

 en l'état actuel des données, il n'y a aucun argument en faveur de


l'instauration d'une corticothérapie précoce (< 96 heures de vie) à visée
préventive de la DBP;
 au vu des thérapeutiques de la grande prématurité disponibles, le recours
à une corticothérapie par voie systémique n'est actuellement que
rarement envisagé en postnatal tardif (après une semaine de vie), dans
les situations d'aide à l'extubation après échec des autres traitements et
essentiellement chez les très grands prématurés. Le corticoïde doit alors
être utilisé à la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte
possible;
 seule la dexaméthasone a fait preuve d'une efficacité à court terme pour
prévenir ou traiter la dysplasie bronchopulmonaire. Mais les effets
indésirables précoces (effets digestifs, hyperglycémie, hypertension) et à
long terme (retard de croissance, anomalies neurologiques, dont des
retards psychomoteurs) suggèrent un rapport bénéfice/risque insuffisant;
 les rapports bénéfice/risque de la bétaméthasone et de l'hydrocortisone
dans la prévention et le traitement de la dysplasie bronchopulmonaire ne
sont pas établis à ce jour, en l'absence de données d'efficacité et de
risque à court et à long terme;
 la corticothérapie administrée par inhalation permet de faciliter
l'extubation, mais son efficacité sur la morbidité respiratoire n'est pas
démontrée;
 une corticothérapie postnatale précoce par hydrocortisone peut être
proposée en cas de troubles hémodynamiques sévères chez le grand
prématuré.

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est une des complications les plus


fréquentes liées à la grande prématurité. Le profil de la maladie a changé au
cours des vingt dernières années, notamment grâce aux progrès de la prise en
charge périnatale et de la réanimation néonatale. L'atteinte respiratoire des
enfants se caractérise par un arrêt et une altération du développement
alvéolaire pulmonaire.

Face à la gravité de la DBP, plusieurs essais, publiés dans les années 1980,
démontraient l'efficacité de la corticothérapie postnatale [21.19 , 21.6],
ouvrant une période d'utilisation très large de ces traitements, notamment pour
diminuer la sévérité de la DBP et le besoin de ventilation. Cependant dès 1989,
une équipe britannique notait sur l'imagerie cérébrale l'apparition d'images
périventriculaires anormales après utilisation de corticoïdes durant la période
postnatale chez de grands prématurés [21.23].

Durant les années 1990, les progrès de la prise en charge de la DBP


(corticothérapie anténatale, surfactant exogène, améliorations de la ventilation
mécanique) ont transformé progressivement cette affection. Cette « nouvelle
dysplasie » [21.14] est différente des premières descriptions tant sur le plan
physiopathologique que clinique. De nos jours, elle touche essentiellement des
extrêmes prématurés, au cerveau et aux poumons très immatures, ventilés
beaucoup moins longtemps qu'il y a 20 ans, et le plus souvent de manière non
invasive. La DBP se caractérise donc actuellement essentiellement par une
oxygénodépendance modérément prolongée, de quelques semaines à
quelques mois. Cela modifie l'analyse du rapport risque/bénéfice d'un
traitement glucocorticoïde par rapport à celui qui était analysé dans la forme
ancienne de DBP.

En dehors de la DBP, les troubles hémodynamiques précoces sont une


complication des 72 premières de vie très fréquemment observée chez les
grands prématurés. L'hydrocortisone a été proposée en cas de défaillance
hémodynamique soit en première intention, soit comme alternative d'un
traitement inotrope.

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I Effets des glucocorticoïdes administrés en postnatal chez le nouveau-né


prématuré

A Corticothérapie systémique

Les données d'efficacité et de tolérance de la corticothérapie systémique


administrée en postnatal chez le prématuré pour une indication respiratoire qui
ont été évaluées et validées concernent essentiellement voire quasi
exclusivement la dexaméthasone (DXM).

1 Effets bénéfiques de la corticothérapie postnatale par DXM

Durant plus de 20 ans, trois types de cures de corticoïdes ont été préconisées:

 un traitement très précoce durant les 96 premières heures de vie suivi


d'une diminution rapide;
 un traitement modérément précoce entre le 7e et le 14e jour de vie;
 un traitement tardif après la 3e semaine de vie, généralement utilisé chez
les enfants nécessitant une assistance ventilatoire persistante en raison
d'une DBP sévère [ 21.10 , 21.12 , 21.13 ].

Dans les méta-analyses de la Cochrane Database of Systematic Reviews, les


études retenues, qui sont toutes des études randomisées conduites en aveugle
versus placebo, concernent quasi toutes la dexaméthasone. De nos jours, les
différents protocoles sont divisés en deux groupes (précoce et tardif) [ 21.10 ,
21.13 ].

L'administration de la DXM en période postnatale réduit les besoins de


ventilation mécanique à 28 jours de vie et à 36 semaines d'aménorrhée d'âge
corrigé. Une réduction significative du recours à l'administration tardive de
stéroïdes est également observée dans les trois protocoles. Néanmoins, les cures
précoces ou modérément précoces ne s'accompagnent pas d'une réduction
de l'oxygénodépendance à terme et aucun des schémas thérapeutiques n'est
associé à une réduction de la mortalité néonatale.

2 Effets délétères de la DXM en période néonatale sur le système nerveux


central

L'effet délétère le plus préoccupant est la réduction de la croissance cérébrale


observée en imagerie, suivie de l'augmentation de l'incidence de troubles du
développement psychomoteur [ 21.11 ]. Un suivi d'une cohorte d'enfants traités
précocement pendant 4 semaines par dexaméthasone montre une réduction
de la taille, du périmètre crânien, des performances motrices et du quotient de
développement à l'âge scolaire [ 21.33 ].

En utilisant les techniques d'IRM volumétrique, Murphy et al. ont quantifié à


l'âge théorique du terme l'influence d'une administration parentérale postnatale
de dexaméthasone sur la croissance cérébrale et le développement cortical
chez les enfants ne présentant pas de lésion de la substance blanche ou
d'hémorragie intraventriculaire [ 21.21 ]. Les suivis d'études cliniques publiés
récemment ont montré que, quelle que soit la dose de dexaméthasone (faible [
21.8 ] ou élevée [ 21.24 ]), les troubles neurocognitifs et l'infirmité motrice
cérébrale (IMC) à l'âge de 2 ou 4-11 ans étaient plus fréquents dans le groupe
DXM que dans le groupe placebo. Par ailleurs, la méta-analyse publiée par
Doyle avec les données des essais cliniques disponibles en 2005 conclut que les
lésions d'IMC sont plus fréquentes dans le groupe traité quand la DXM est
administrée précocement, mais que cette différence disparaît en cas
d'administration tardive.

Expérimentalement, il existe de multiples arguments démontrant que les


stéroïdes peuvent perturber la maturation cérébrale lorsqu'ils sont administrés au
cours du développement, avec notamment augmentation de l'apoptose
développementale spontanée, perturbation de l'équilibre de la différenciation
neuronale en faveur de la neurotransmission GABAergique et atteinte des
fonctions neuroendocrines à l'âge adulte chez le rat.

L'effet des facteurs de risque impliqués dans la genèse des lésions de la


substance blanche au cours du développement (hypoxie-ischémie,
hypoglycémie et cascade excitotoxique) peut aussi être aggravé par les
stéroïdes.
Selon la méta-analyse de la Cochrane Database of Systematic Reviews (2003),
l'administration tardive de DXM tend à augmenter l'incidence des rétinopathies
sévères de la prématurité (ROP). Plusieurs études ultérieures [ 21.15 , 21.27 ] ont
conclu à une augmentation significative du risque de ROP dans le groupe traité
par rapport au groupe non traité, et ce d'autant que la durée de
l'administration de la dexaméthasone était plus longue (> 2 semaines) et la dose
cumulée plus élevée (> 7 mg/kg).

3 Autres effets indésirables

L'hyperglycémie et l'hypertension artérielle sont des complications à court terme


relativement banales et traitables. Plus sévères sont les complications
cardiaques à type de cardiomyopathie hypertrophique. Les complications
gastro-intestinales incluent hématémèse et perforation digestive en l'absence
d'entérocolite ulcéronécrosante, notamment observées en cas d'administration
très précoce de DXM associée à un traitement par inhibiteurs de cyclo-
oxygénases pour la fermeture du canal artériel.

Si la croissance staturopondérale est ralentie pendant l'administration de DXM,


le retard est en général rattrapé après l'arrêt du traitement. Enfin, la survenue
d'une insuffisance surrénalienne avec des manifestations cliniques induite par la
corticothérapie est le plus souvent imprévisible. Le risque en est d'autant plus
important qu'il existe une immaturité de l'axe hypophyso-cortico-surrénalien liée
à la prématurité. Il convient d'utiliser le corticoïde à la dose la plus faible
possible pendant la durée la plus courte possible.

4 Effets encore mal définis: conséquences respiratoires à terme de la DXM en


postnatal

Quelques études cliniques se sont intéressées aux effets des corticoïdes en


période postnatale sur l'évolution pulmonaire à long terme, montrant soit
l'absence de différence fonctionnelle à 2 ans [ 21.18 ], soit une amélioration des
paramètres fonctionnels respiratoires à l'âge de 8-11 ans [ 21.22 ] chez les
enfants ayant reçu de la DXM en période néonatale. Cependant, ces résultats
sont difficiles à valider car à l'heure actuelle il n'y a pas de moyen fiable pour
apprécier la croissance alvéolaire en clinique.

La plupart des données expérimentales animales disponibles mettent en


évidence des effets délétères de la corticothérapie sur le poumon. Les effets sur
l'alvéolisation sont bien connus et sont spécifiques de la durée, de la dose et du
type de corticoïde [ 21.3 , 21.4 , 21.9 , 21.20 ]. L'exposition postnatale à la DXM
augmente le risque d'hypertension artérielle pulmonaire à l'âge adulte [ 21.9 ].
Cependant, ces anomalies précoces induites par de fortes doses de DXM,
pendant une durée brève, sont totalement réversibles à long terme [ 21.29 ].

Ainsi, les études à court terme ont permis de démontrer l'intérêt de la DXM pour
la fonction respiratoire du nouveau-né. Cependant, les effets de la DXM sur le
développement pulmonaire ne sont pas suffisamment caractérisés et les
données de suivi montrent des effets délétères sur le développement
neurocognitif, ce qui conduit à déconseiller son utilisation.

5 Données sur le rapport bénéfice/risque des autres corticoïdes disponibles par


voie systémique

Les données concernant le bénéfice des autres corticoïdes disponibles par voie
systémique sont peu nombreuses, et sont issues, quand elles existent,
essentiellement d'études cliniques non randomisées, voire de l'analyse
rétrospective de données collectées à des temps différents.

a Bétaméthasone injectable

Pour la bétaméthasone (BMT), les bénéfices observés en cas d'administration


anténatale et certaines données expérimentales animales ont conduit à son
utilisation en postnatal, bien qu'à ce jour les données permettant de valider
cette pratique ne soient pas disponibles. Quelques études cliniques récentes à
son sujet ont été publiées.

Une étude américaine [ 21.7 ], non randomisée, a comparé a posteriori les


effets d'un traitement court BMT versus DXM chez 48 prématurés (≤ 29 SA) pour
aider au sevrage de la ventilation mécanique. Les auteurs ont observé une
efficacité clinique comparable sur la fonction ventilatoire. Ils ont aussi constaté
une plus faible incidence des effets indésirables liés aux corticoïdes à court
terme dans le groupe traité par BMT, mais aucune évaluation des effets
neurocognitifs à terme des enfants de cette étude n'est disponible à ce jour.

Une étude française [ 21.5 ] a montré, chez 12 prématurés (d'âge gestationnel


moyen de 25,3 SA) à 34 jours de vie, qu'après 6 jours d'administration de BMT on
notait une diminution du débit sanguin cérébral, faisant craindre des effets
cérébraux à long terme. Il n'existe pas à ce jour de données sur la tolérance à
long terme de la BMT.

b Hydrocortisone injectable

L'hydrocortisone injectable a fait l'objet de quelques études cliniques


randomisées versus placebo essentiellement après administration précoce,
mais son rapport bénéfice/risque dans ces indications n'est pas encore établi
(en cours d'évaluation). En effet, les études [ 21.31 , 21.32 ] conduites avec des
doses faibles (1 mg/j), débutées dans les 96 premières heures de vie et
administrées pendant 12 jours, n'ont pas mis en évidence d'effet protecteur vis-
à-vis de la DBP à 36 SA, excepté dans le sous-groupe des enfants nés dans un
contexte de chorioamniotite. Le suivi à 2 ans montre que le périmètre crânien,
les volumes cérébraux en IRM et les performances neuromotrices ne sont pas
différents entre le groupe traité et non traité.

Il a été démontré que ce traitement postnatal par DXM avait une bonne
efficacité sur les troubles hémodynamiques initiaux chez les enfants grands
prématurés [ 21.16 ]. Des résultats similaires ont été obtenus avec
l'hydrocortisone en cas d'échec des amines vasopressives [ 21.25 ]. Ces résultats
ont pour base physiopathologique l'observation d'une sécrétion insuffisante de
glucocorticoïdes en réponse au stress postnatal chez le grand prématuré [ 21.30
].

c Corticothérapie par voie orale


L'utilisation des corticoïdes par voie orale a été très peu rapportée, bien que
probablement assez utilisée. Une publication de 2008 [ 21.2 ] a rapporté les
résultats d'une étude non randomisée avec utilisation de prednisolone par voie
orale visant au sevrage de l'oxygène après 36 semaines d'âge postmenstruel.
Ce traitement ne semble être efficace que dans un sous-groupe d'enfants
constitué par les moins malades.

B Corticothérapie par inhalation

Les données cliniques sont peu nombreuses. Selon la méta-analyse de la


Cochrane Database of Systematic Reviews publiée en 2007 de 3 essais
cliniques randomisés comparant les corticoïdes par voie inhalée (budésonide
ou béclométasone) à la DXM par voie systémique, il n'a pas été mis en
évidence de différence concernant l'efficacité ou les risques liés aux corticoïdes
à court terme entre les 2 groupes traités [ 21.26 ]. Aucune des études analysées
ne comporte de suivi à long terme et il n'y a donc pas d'information sur les
risques à terme des corticoïdes administrés par inhalation, notamment
neurocognitifs.

En expérimentation animale, il a été noté qu'une quantité non négligeable de


médicaments inhalés arrive au niveau du poumon profond, soit directement,
soit par voie systémique, du moins chez les petits animaux [ 21.28 ]. L'effet
délétère sur le développement et la croissance pulmonaires des corticoïdes
inhalés a été démontré chez le lapin avec le budésonide [ 21.17 ].

Les données disponibles, et notamment l'absence de suivi à long terme, ne


permettent pas de recommander préférentiellement la corticothérapie inhalée
par rapport à la corticothérapie systémique.

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II État des lieux des pratiques françaises en 2006

Une enquête française [ 21.1 ] a été réalisée en 2006 pour faire l'état des lieux
de l'utilisation des corticoïdes prescrits en période postnatale dans les centres
de néonatologie français: 106 sur 186 services ont déclaré utiliser une
corticothérapie systémique à visée hémodynamique pour 40 % et à visée
respiratoire pour 95 % d'entre eux. La corticothérapie inhalée était utilisée dans
117 unités. La fréquence du recours à la corticothérapie a été la plus élevée
dans les CHU, probablement du fait de la gravité et de l'incidence de la très
grande prématurité dans ces établissements. Le taux de réponse très élevé (92
%) obtenu dans cette étude nationale assure la représentativité des données
collectées. Cette étude montre le quasi-abandon de la DXM en accord avec
ses effets indésirables rapportés à court et long termes, mais un recours encore
fréquent à la corticothérapie systémique et/ou inhalée avec l'utilisation
majoritaire de la BTM comme corticoïde par voie systémique malgré un niveau
de preuve faible.

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Conclusion
Alors que l'utilisation de glucocorticoïdes en période prénatale ne doit pas être
remise en cause, celle de corticoïdes systémiques, en particulier de
dexaméthasone, chez le grand prématuré en période postnatale est fortement
déconseillée en dehors d'essais randomisés approuvés par un comité de
protection des personnes avec suivi à long terme des enfants (6 ans au moins).
Les sociétés américaines et canadiennes de pédiatrie déconseillent
formellement l'usage des corticoïdes en période néonatale pour le traitement
de la DBP.

Au total, une seule indication respiratoire où l'utilisation de corticoïdes inhalés ou


systémiques en postnatal pourrait être envisagée chez un enfant né
prématurément (en dehors d'un essai clinique) est la dépendance prolongée (>
3 semaines) à une ventilation mécanique endotrachéale agressive (ou pour
éviter une réintubation chez des enfants particulièrement instables et ayant
déjà été ventilés par voie endotrachéale de manière prolongée). Dans ce cas,
les corticoïdes peuvent faciliter l'extubation (ou éviter la réintubation) mais il
n'existe pas de conclusion claire sur leurs effets indésirables à long terme.

Les glucocorticoïdes inhalés, administrés durant 1 à 4 semaines, semblent


favoriser l'extubation d'enfants dépendants d'une ventilation mécanique mais il
n'existe pas de conclusion claire sur leur intérêt chez les enfants non ventilés.

L'expérience du traitement postnatal par dexaméthasone doit nous rappeler la


nécessité d'évaluer toute thérapeutique chez le prématuré par un suivi à long
terme de cohortes exposées et non exposées.

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Références
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Chapitre 22 Corticothérapie Anténatale: Autres Indications

Claire Bouvattier

Points essentiels

Un traitement précoce par la dexaméthasone des femmes enceintes d'une fille


potentiellement atteinte d'une forme sévère d'hyperplasie congénitale des
surrénales par déficit en 21-hydroxylase doit être proposé, en raison de son
efficacité sur la virilisation des organes génitaux externes, dans le cadre strict
d'une prise en charge multidisciplinaire spécialisée.

Chez les femmes asthmatiques, atteintes de maladies inflammatoires, ou de


lupus érythémateux disséminé, chez qui une corticothérapie est indispensable,
aucun effet néfaste n'est démontré chez le foetus, dans le cadre d'une
surveillance stricte de la grossesse.

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I Corticothérapie anténatale dans le cadre de l'hyperplasie congénitale des


surrénales

Les formes sévères d'hyperplasie congénitale des surrénales (dites formes


classiques), par déficit en 21-hydroxylase le plus souvent, sont responsables d'un
défaut de production du cortisol, isolé (formes virilisantes pures) ou associé à un
déficit en aldostérone (formes avec perte de sel). Le bloc enzymatique entraîne
un excès de synthèse des androgènes surrénaliens, responsable d'une virilisation
in utero des fœtus féminins, qui va d'une hypertrophie clitoridienne isolée à un
aspect masculin complet sans gonade palpée. Depuis une vingtaine d'années,
en cas de nouvelle grossesse, la prescription à la mère dès 6 à 7 semaines
d'aménorrhée de dexaméthasone (20 μg/kg/j per os, en 3 prises, dose
maximale 1,5 mg/j) permet de réduire, voire d'empêcher la virilisation des
petites filles, et de leur éviter ainsi la chirurgie des organes génitaux externes [
22.1 , 22.4 ]. La dexaméthasone passe le placenta, évite l'hyperplasie des
surrénales et freine la production d'androgènes fœtaux. Malgré le
développement de la technique de détermination du sexe fœtal sur le sang
maternel, qui permet aujourd'hui de ne traiter que les mères qui attendent une
fille, les fœtus féminins non atteints (3/8) sont traités pendant 4-6 semaines, le
temps nécessaire à l'étude du gène de la 21-hydroxylase sur les villosités
choriales. L'observance maternelle est contrôlée par des dosages sanguins
réguliers de cortisol et de SDHA. La mesure de l'estriol plasmatique permet
d'évaluer la freination surrénalienne fœtale [ 22.1 ].

Les effets à moyen et long terme de ce traitement, ainsi que les effets
secondaires possibles d'une corticothérapie maternelle, même courte, chez des
enfants « non malades » reste discutés. Des données expérimentales chez
l'animal et l'observation d'anomalies chez quelques nouveau-nés traités ont
soulevé des questions concernant l'innocuité de ce traitement [ 22.4 , 22.9 ].
Chez le rat, l'exposition prénatale aux corticoïdes entraîne des effets délétères
sur le développement somatique et les fonctions cognitives: petit poids de
naissance, hypertension artérielle, diminution de la taille de l'hippocampe et
altération de la mémoire à court terme. Les effets comportementaux observés
chez le rat et le primate non humain ne sont pas tous associés à des anomalies
structurales cérébrales [ 22.2 , 22.4 ].

Les données de suivi à long terme des enfants ayant reçu de la dexaméthasone
avant la naissance mettent en évidence une croissance anté et postnatale
normale [ 22.1 , 22.3 , 22.4 , 22.6 ]. Deux cas de retard psychomoteur, un cas
d'hydrocéphalie avec agénésie du corps calleux, et un cas de cassure
pondérale inexpliquée ont été rapportés chez des enfants non atteints traités
brièvement… Deux cas de retard de croissance intra-utérin et un cas de retard
psychomoteur sont rapportés chez des filles atteintes traitées, sans qu'une
relation de cause à effet n'ait pu être établie.

Il existe peu de données concernant le développement cognitif à long terme


des enfants. Les analyses ont en général été faites sur des questionnaires
maternels. Chez une vingtaine d'enfants traités, âgés en moyenne de 2 ans, une
inhibition, une émotivité et une timidité excessive ont été rapportées, non
confirmées ensuite par la même équipe sur 174 enfants traités [ 22.6 ]. En 2007,
l'évaluation neurocognitive et psychologique de 40 enfants traités, âgés de 11 à
17 ans, a mis en évidence une moins bonne mémoire verbale à court terme,
une perception par les enfants eux-mêmes de leur moindre compétence et une
anxiété accrue, sans différence sur le QI, la mémoire à long terme, et les
performances scolaires [ 22.2 ]. En 2008, la même équipe a rapporté, sur
l'analyse des questionnaires parentaux de 26 enfants traités, l'absence de
différences entre patients traités et contrôles en termes de comportement et
d'adaptation [ 22.3 ]…

Beaucoup de questions restent en suspens. Ce traitement prénatal est


actuellement proposé, en France, aux mères ayant déjà un enfant atteint, en
dehors de l'AMM. Vu l'incidence de la maladie et les effets connus et
bénéfiques du traitement sur les organes génitaux, l'organisation d'un essai
randomisé paraît difficile, voire impossible. Ce traitement doit être prescrit par
des endocrinologues, qui suivront la grossesse en lien avec le gynécologue de
la patiente, dans des centres spécialisés [ 22.1 ].

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II Autres indications maternelles de la corticothérapie

Une corticothérapie est parfois indiquée pendant la grossesse chez des femmes
asthmatiques, porteuses de maladies inflammatoires, ou de lupus érythémateux
disséminé [ 22.7 , 22.8 , 22.10 ].

Dans l'évaluation des effets possibles de cette corticothérapie chez l'enfant, les
rôles respectifs du traitement et de la maladie chronique sont souvent difficiles à
apprécier. Il est admis que les corticoïdes peuvent être utilisés pendant toute la
grossesse, quelles que soient la voie d'administration et la posologie. En prévision
d'une grossesse, chez une femme recevant des corticoïdes, il n'est pas justifié
d'arrêter ou de modifier le traitement pour cette raison. Lorsque les corticoïdes
sont administrés dès le début de grossesse, aucune augmentation du risque
malformatif global n'a été mise en évidence, et la patiente doit être rassurée.
Un risque de retard de croissance intra-utérin a été soulevé en cas de prise
chronique par voie générale, mais son lien exclusif avec le traitement reste à
prouver [ 22.5 ]. Pour la voie orale, on préférera, si possible, l'utilisation par voie
générale de prednisone, prednisolone ou méthylprednisolone, dont la
puissance d'action est modérée. Ces molécules ont un métabolisme
placentaire qui entraîne une exposition fœtale nulle ou minimale. La
surveillance pondérale du nouveau-né et la réalisation de glycémies chez les
enfants de petit poids font partie de la surveillance néonatale habituelle.
Quand le traitement est administré par voie inhalée, ophtalmique ou nasale, le
passage systémique est faible et aucune précaution particulière n'est à prendre
chez le nouveau-né [ 22.5 , 22.8 ].

Une revue sur les corticoïdes en cours de grossesse et d'allaitement est


disponible sur le site du CRAT (Centre de référence sur les agents tératogènes:
www.lecrat.org).

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Références
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Chapitre 23 Glomérulopathies

Pierre Cochat

Justine Bacchetta

Points essentiels

La corticothérapie est le traitement de base du syndrome néphrotique


idiopathique et de la plupart des glomérulonéphrites prolifératives de l'enfant.

Il s'agit de traitements prolongés dont les effets secondaires amènent souvent à


s'orienter vers d'autres immunosuppresseurs, dont l'objectif est le sevrage ou
l'économie de corticoïdes.

La corticothérapie est un outil thérapeutique majeur en néphrologie. La


combinaison de ses propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires est
parfaitement adaptée à la plupart de ses indications dans le traitement des
glomérulonéphrites (GN).

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I Glomérulonéphrites non prolifératives

Dans les GN non prolifératives, l'histologie rénale ne révèle aucune prolifération


cellulaire significative; les dépôts en immunofluorescence sont variables
(absents ou non spécifiques dans le syndrome néphrotique primitif, spécifiques
dans la GN extramembraneuse) et l'impact de la corticothérapie est avant tout
systémique.

A Syndrome néphrotique idiopathique

1 Position du problème

Chez l'enfant, le syndrome néphrotique (SN) primitif répond à deux entités


distinctes (tab. 23.1):

 le SN idiopathique (90 % des cas) est une maladie systémique, en rapport


avec une anomalie fonctionnelle des lymphocytes T et probablement B,
qui entraîne vraisemblablement la production d'un facteur circulant
responsable d'une augmentation de perméabilité glomérulaire. Ce SN est
caractérisé histologiquement par des lésions glomérulaires minimes avec
parfois des lésions de hyalinose segmentaire et focale. La corticothérapie
est la base du traitement. Elle permet de définir les SN corticosensibles (85
%), dont le pronostic rénal est excellent, et les SN corticorésistants (15 %),
pour lesquels la fonction rénale est souvent compromise [ 23.9 ];
 les SN génétiques (10 % des cas) sont le fait d'anomalies du complexe
podocytemembrane basale glomérulaire. De nombreux gènes peuvent
être mutés (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB-2, etc.). Les lésions histologiques
sont habituellement plus complexes, comportant à divers degrés une
prolifération mésangiale diffuse, une hyalinose segmentaire et focale et
des lésions tubulo-interstitielles. Ces syndromes néphrotiques sont
corticorésistants, et toute forme d'immunosuppression est donc
déconseillée.

Tableau 23.1 Deux types de syndromes néphrotiques idiopathiques (SN)

SN idiopathique (90 %) SN génétique (10 %)

Maladie systémique Maladie rénale

Anomalie fonctionnelle des lymphocytes Anomalies de structure de la


membrane basale glomérulaire

Lésions glomérulaires minimes ± hyalinose Mutation podocine, néphrine,


segmentaire et focale etc.

Présence d'un facteur circulant Absence de facteur circulant

Corticoïde ± immunosuppresseur Aucun traitement efficace

L'introduction de la corticothérapie dans le SN idiopathique a totalement


transformé son évolution, et la mortalité est passée en un siècle de 50 % à moins
de 1 %.

2 Prescription de la corticothérapie

a Poussée initiale

Lors d'une première poussée de SN, la corticothérapie ne doit pas être différée,
sauf lorsque le SN est impur ou lorsque l'âge n'est pas compris entre 1 et 10 ans;
dans ces situations, une biopsie rénale peut être proposée avant tout traitement
autre que symptomatique. Le but de la corticothérapie est d'obtenir une
rémission complète (bandelette urinaire négative ou rapport
protéinurie/créatininurie < 20 mg/mmol), ce qui définit aussi la corticosensibilité.

Le traitement initial conditionne l'évolution ultérieure et un traitement trop bref


augmente le risque de rechute. Toutefois, l'efficacité de la corticothérapie n'est
pas immédiate et ne dispense jamais du traitement symptomatique. Il est en
outre indispensable de traiter une éventuelle infection avant de débuter la
corticothérapie.

Le schéma thérapeutique recommandé par la Société de néphrologie


pédiatrique repose sur l'utilisation prioritaire de la prednisone [ 23.12 ]. Elle est
administrée initialement à raison de 60 mg/m2/j, avec un maximum de 60 mg/j;
une seule prise par jour est possible (fig. 23.1). En cas de corticosensibilité, la
rémission est obtenue en 8 à 15 jours. La prednisone est maintenue à la même
dose pendant 30 jours, puis passée en discontinu avec une prise matinale de 60
mg/m2 un jour sur deux pendant 2 mois. Par la suite, la dose est diminuée de 15
mg/m2 tous les 15 jours jusqu'à interruption. La durée totale du traitement de la
première poussée est ainsi de 4 mois et demi, et la dose cumulée de prednisone
est de 4 000 mg/m2. Chez les enfants de moins de 5 ans, la prednisone peut être
remplacée par la prednisolone en solution.
b Rechutes

Une protéinurie transitoire peut survenir, notamment au décours d'un épisode


infectieux ou allergique mais, en l'absence d'oedèmes, il est possible d'attendre
une rémission spontanée. On peut aussi prescrire une corticothérapie
quotidienne à la même posologie que reçoit l'enfant en discontinu jusqu'à
guérison de l'épisode infectieux ou allergique [ 23.12 ].

Il faut distinguer deux types de rechutes:

 celles survenant plus de 3 mois après l'arrêt de la corticothérapie: on


parlera de SN à rechutes espacées ou multirécidivant;
 celles survenant lors de la décroissance de la corticothérapie ou moins de
3 mois après l'arrêt: on parle de SN corticodépendant.

Figure 23.1 Schéma de corticothérapie en cas de première poussée de


syndrome néphrotique corticosensible: l'évaluation du résultat de la
corticothérapie est réalisée au plus tard à l'issue du premier mois de traitement.

En cas de SN multirécidivant, il convient de reprendre la prednisone à 60


mg/m2/j à poursuivre 6 jours après disparition de la protéinurie, puis 60 mg/m2
un jour sur deux pendant 1 mois, puis 45 mg/m2 un jour sur deux pendant 1
mois, puis 30 mg/m2 un jour sur deux pendant 1 mois, puis 15 mg/m2 un jour sur
deux pendant 1 mois, puis arrêt [ 23.12 ].

En cas de corticodépendance, le même schéma de corticothérapie doit être


adopté, mais le traitement sera poursuivi à raison de 15 mg/m2 un jour sur deux
pendant 12 à 18 mois ou à une posologie légèrement supérieure au palier
auquel la rechute est survenue.

Lors des rechutes ultérieures, selon le niveau de corticothérapie pour lequel la


rechute est survenue, la dose d'attaque peut être inférieure et la décroissance
plus rapide pour atteindre plus rapidement une posologie sensiblement
supérieure au seuil de la dernière rechute [ 23.12 ]. La prise en charge des
rechutes doit aussi tenir compte de plusieurs points essentiels:

 la pharmacocinétique de la prednisone varie d'un enfant à l'autre et il est


parfois préférable d'abandonner la corticothérapie alternée au profit
d'une corticothérapie quotidienne à demi-dose. L'éventuel impact sur la
vitesse de croissance est alors compensé par une observance facilitée et
par la moindre fréquence des rechutes;
 en toutes circonstances, la mise en rémission ne peut être obtenue que
par la corticothérapie, et il serait donc illusoire de proposer un autre
traitement immunosuppresseur lorsque l'enfant ou ses parents expriment
leur crainte à reprendre inlassablement de fortes doses de prednisone lors
des rechutes;
 en revanche, la stratégie de prévention des rechutes, pour laquelle la
corticothérapie est une recommandation universelle, peut être influencée
par l'apparition de signes d'intoxication stéroïdienne (cataracte,
vergetures, ralentissement important de la vitesse de croissance, obésité
majeure, ostéoporose). Il est alors indispensable de considérer une
alternative à la corticothérapie, lévamisole (2,5 mg/kg un jour sur deux)
ou mycophénolate mofétil (1 200 mg/m2/j en deux prises), les agents
alkylants (cyclophosphamide) et la ciclosporine étant de moins en moins
utilisés dans cette indication du fait de leur toxicité. Le délai requis pour
obtenir la rémission sous corticoïdes lors de la première poussée est un
indicateur du besoin ultérieur d'immunosuppresseur autre que la
corticothérapie [ 23.7 ].

c Corticorésistance

Si une protéinurie persiste à l'issue des quatre premières semaines de traitement


conventionnel, il convient (selon les recommandations de la Société de
néphrologie pédiatrique) de compléter par trois perfusions de
méthylprednisolone (Solumédrol®) à la dose de 1 g pour 1,73 m2 à 48 heures
d'intervalle [ 23.12 ]. La corticorésistance est alors définie par la persistance de
la protéinurie 8 jours après la dernière perfusion. Une ponction-biopsie rénale et
une étude de l'ADN à la recherche d'un SN génétique sont alors requises.
Lorsque le SN idiopathique est confirmé, certains patients peuvent alors
bénéficier d'un traitement par anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus) ou
rituximab, mais les résultats obtenus sont habituellement meilleurs en association
avec la prednisone, ce qui rend caduque la notion de « corticorésistance ».

3 Place du traitement adjuvant

L'impact des corticoïdes sur le métabolisme osseux mérite une attention


particulière et peut théoriquement justifier des mesures préventives. Une récente
revue systématique de 12 essais cliniques de traitements adjuvants (calcium,
vitamine D, hormone de croissance, calcitonine, biphosphonates) laisse penser
que la supplémentation en vitamine D et calcium pourrait apporter un bénéfice
osseux [ 23.1 ]. Toutefois, cette prévention doit être confrontée aux risques de
nonobservance, avec le risque de n'être pas suivie mais aussi d'entraver
l'adhésion à la corticothérapie… En fait, faute d'études de grande envergure,
même si une supplémentation en vitamine D peut être proposée à certains
enfants néphrotiques, il convient surtout d'adopter des schémas d'épargne en
corticoïdes et d'insister sur la prévention générale du risque osseux (apports
calciques alimentaires suffisants, exposition solaire, activité physique régulière).

4 Non-observance
Compte tenu de la durée globale du traitement, de la contrainte quotidienne
qu'il représente, et de ses effets secondaires visibles, la non-observance touche
un grand nombre d'enfants. Cela entraîne une évaluation erronée de la
corticosensibilité et un risque accru de rechutes évitables. Le diagnostic est
aisément évoqué sur l'évaluation clinique de l'imprégnation cortisonique. Outre
l'éducation thérapeutique indispensable, l'utilisation d'un corticoïde retard peut
être intéressante. L'acétonide de triamcinolone (Kenacort Retard®) a donné
d'excellents résultats dans cette indication [ 23.13 ], sur la base d'un
remplacement de la prednisone théoriquement reçue (1 mg de prednisone = 1
mg d'acétonide de triamcinolone), avec ensuite décroissance de 10 à 20 % sur
une durée de 6 à 8 mois.

B Glomérulonéphrite extra membraneuse

La GN extramembraneuse (GNEM) est une forme non proliférative de GN


chronique, dont la physiopathologie reste mal connue, même si plusieurs cadres
étiologiques précis sont identifiés (toxicité médicamenteuse, manifestation
paranéoplasique, infection virale chronique). Les essais thérapeutiques ont
surtout été conduits chez l'adulte et il n'existe aucun niveau de preuve en
pédiatrie. L'utilisation de la corticothérapie orale en monothérapie dans la
GNEM idiopathique a permis une réduction de la protéinurie pendant quelques
semaines ou mois, mais ne modifie pas le pronostic à long terme [ 23.5 ]. Les
meilleurs résultats à long terme ont été obtenus chez l'adulte en associant une
corticothérapie prolongée et un autre immunosuppresseur (chlorambucil,
cyclophosphamide, ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil, rituximab)
[ 23.3 ]. Toutefois, les effets secondaires inhérents à ces traitements doivent être
confrontés aux bénéfices réels pour l'enfant, et un traitement néphroprotecteur
(inhibiteur de l'enzyme de conversion, antagoniste des récepteurs de
l'angiotensine 2) est souvent la meilleure option [ 23.10 ].

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II Glomérulonéphrites prolifératives

Le mode de présentation, aigu ou chronique, des GN prolifératives justifie


généralement une ponction-biopsie rénale. Celle-ci révèle alors une
prolifération cellulaire endocapillaire et parfois extracapillaire, plus ou moins
étendue, avec ou sans dépôts immuns spécifiques. Cette information doit être
recueillie précocement car c'est elle qui va dicter la thérapeutique, et
notamment la corticothérapie. Dans ce cas, l'impact de la corticothérapie est
mixte, immunosuppresseur systémique et anti-inflammatoire local. Le principal
enjeu est le risque évolutif de l'inflammation vers la fibrose qui conditionne le
pronostic rénal.

L'utilisation de la corticothérapie dans les GN prolifératives de l'enfant repose sur


un faible niveau de preuve en termes d'indication. Quant à la posologie, de
nombreux schémas ont été proposés, mais tous les auteurs commencent par
une forte dose (prednisone per os: 2 mg/kg ou 60 mg/m2/j sans dépasser 60
mg, puis décroissance progressive, généralement sur un mode alterné, pendant
au moins 6 mois).
A Maladie de Berger (ou GN à dépôts mésangiaux d'immunoglobulines A)

Les essais cliniques pédiatriques visant à valider la corticothérapie dans la


maladie de Berger sont rares et le niveau de preuve est faible. Les traitements
évalués comportent en effet souvent d'autres immunosuppresseurs et des
traitements antiprotéinuriques. Les critères de mise en route de tels traitements
reposent essentiellement sur l'histologie mais il n'y a malgré tout aucun
consensus [ 23.11 ].

Les données chez l'adulte montrent le bénéfice de la corticothérapie associée


à un inhibiteur de l'enzyme de conversion par rapport à l'enzyme de conversion
seul [ 23.6 , 23.8 ]. Chez l'enfant comme chez l'adulte, la corticothérapie seule
est moins efficace en termes de pronostic rénal que lorsqu'elle est associée à
d'autres immunosuppresseurs [ 23.14 ]. Il est donc actuellement logique
d'associer la corticothérapie avec un autre immunosuppresseur dans les formes
histologiquement sévères de maladie de Berger (peu fréquentes chez l'enfant);
la durée des traitements proposés varie de 6 mois à 2 ans.

B Glomérulonéphrite à croissants

La présence de croissants cellulaires traduit des lésions sévères de prolifération


endo et extracapillaire. Plusieurs étiologies sont possibles: GN à complexes
immuns (GN postinfectieuse, maladies systémiques, GN primitives), GN pauci-
immunes (vascularites, GN à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires, GN
induites par les médicaments), GN par anticorps anti-membrane basale
glomérulaire. Dans ces situations, une corticothérapie massive
(méthylprednisolone, 1 g pour 1,73 m2 × 3) s'impose d'emblée, relayée par une
corticothérapie orale (1,5 à 2 mg/kg/j pendant 4 semaines, puis décroissance
progressive avec traitement alterné sur 6 à 12 mois) [ 23.2 ]. Cette
corticothérapie est souvent insuffisante et il convient d'adjoindre rapidement un
autre immunosuppresseur (cyclophosphamide, mycophénolate mofétil) et des
plasmaphérèses.

C Glomérulonéphrite mem branoproliférative

Il existe deux principaux types de GN membranoproliférative (GNMP): le type 1


(dépôts sous-endothéliaux) et le type 2 (dépôts denses au sein des membranes
basales glomérulaires).

Dans la GNMP de type 1, la corticothérapie prolongée sur 2 ans semble


efficace, même si cela n'est fondé que sur un nombre limité de cas [ 23.4 ]. Le
pronostic reste néanmoins médiocre.

La GNMP de type 2 est très rare et évolue vers l'insuffisance rénale terminale en
10 ans dans la moitié des cas. La corticothérapie a été proposée, mais les
résultats en sont discutables.

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III Glomérulonéphrites où la corticothérapie est inefficace

Il est essentiel de limiter la corticothérapie aux situations où le niveau de preuve


est suffisant. Son utilisation pourrait alors n'entraîner que des effets indésirables;
c'est le cas de la plupart des maladies glomérulaires d'origine génétique
(syndromes néphrotiques congénitaux, syndrome d'Alport). Cette abstention
thérapeutique mérite d'être documentée précocement, notamment grâce à
l'étude de l'ADN lorsqu'elle est possible.

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Conclusion

La corticothérapie reste un outil majeur en thérapeutique néphrologique, et


particulièrement dans le traitement des glomérulonéphrites. La meilleure
connaissance des maladies en cause permet de nouvelles approches, plus
ciblées et mieux tolérées, mais dont l'évaluation reste pénalisée par le caractère
limité des séries pédiatriques et par l'utilisation mal adaptée des essais cliniques
réalisés chez les patients adultes.

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Références
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l'enfant: quelle place pour un traitement adjuvant dans le syndrome
néphrotique? Arch Pediatr 2008; 15: 1685-92. Cité ici

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Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 815-28. Cité ici

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[23.4] Braun C, Licht C, Strife CF. Membranoproliferative glomerulonephritis. In:


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Steroid treatment for severe childhood IgA nephropathy: a randomized,
controlled trial. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 511-7. Cité ici
Chapitre 24 Purpura Thrombopénique Idiopathique

Pascal Chastagner

Fanny Fouyssac

Points essentiels

Le purpura thrombopénique idiopathique ou auto-immun (PTI) est un désordre


hématologique fréquent, correspondant à la première cause de thrombopénie
chez l'enfant. Il s'agit dans la grande majorité des cas d'une maladie
rapidement et spontanément résolutive. Cependant, même si le risque
d'hémorragie intracérébrale, complication la plus grave des PTI, est très faible, il
pose le problème de l'indication thérapeutique. La codification de la prise en
charge thérapeutique du PTI se heurte à l'appréciation du risque hémorragique,
qui se résume à deux paramètres: la sévérité du syndrome hémorragique et, à
un moindre degré, le taux plaquettaire.

Les deux types de médicaments les plus communément utilisés sont les
corticoïdes et les immunoglobulines polyvalentes administrées par voie
intraveineuse. Ces traitements n'ont pas ou peu d'influence sur l'évolution
naturelle de la maladie mais permettent dans la grande majorité des cas de
raccourcir le délai pour obtenir un taux plaquettaire limitant le risque
hémorragique, seul objectif du traitement. L'efficacité des corticoïdes à
différentes doses et sous différentes formes a été démontrée dans deux études
randomisées versus placebo ou surveillance, et testée dans plusieurs études
randomisées comparant leur efficacité à celle de l'administration
d'immunoglobulines polyvalentes. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés sont la fatigue, des troubles de l'humeur et du sommeil, une prise de
poids et une gêne gastrique.

La Société d'hématologie et d'immunologie pédiatrique préconise


actuellement en première intention l'administration per os de prednisone à la
dose de 4 mg/kg/j durant 4 jours, en 2 prises. La corticothérapie a l'avantage
d'un coût très faible, d'une facilité d'emploi sans nécessité d'hospitalisation
systématique, et elle n'entraîne pas de complications à long terme. Son
utilisation expose toutefois au risque de masquer une leucémie, bien que ce
risque soit inférieur à 1 % dans le cas du tableau typique clinique et
hématologique d'un PTI; la réalisation d'un myélogramme n'est, dans ce cas,
pas obligatoire mais recommandée.

En cas de PTI chronique, l'efficacité de hautes doses de dexaméthasone avec


des posologies de 0,5-0,6 mg/kg/j, 3 jours consécutifs, délivrées sur plusieurs
cycles mensuels, a été démontrée. Des schémas identiques ont été utilisés avec
des hautes doses de méthylprednisolone, avec des posologies de 15 à 50
mg/kg/j, 3 à 4 jours consécutifs, permettant d'obtenir des rémissions précoces
(dans environ 90 % des cas) et parfois prolongées (environ 1/3 des cas). Ces
traitements ne doivent pas être prolongés en raison d'effets secondaires,
notamment osseux.

Le purpura thrombopénique idiopathique ou auto-immun (PTI) est un désordre


hématologique fréquent, représentant la première cause de thrombopénie
chez l'enfant. Le pic de fréquence se situe entre 2 et 5 ans. La cause en est
inconnue mais il est admis qu'il s'agit d'une maladie auto-immune touchant
électivement les plaquettes, due à la production anormale d'autoanticorps
antiplaquettes.

Il survient typiquement chez un enfant en pleine santé, soudainement couvert


de pétéchies et d'ecchymoses, et sans aucune autre anomalie clinique.
L'hémogramme objective une thrombopénie (plaquettes < 20 × 109/L dans plus
de 80 % des cas et < 10 × 109/L dans environ 50 % des cas), sans atteinte des
autres lignées. La profondeur de cette thrombopénie contraste avec la rareté
des signes cliniques sévères observés dans moins de 3 % des cas [24.26]. Il s'agit
dans la grande majorité des cas d'une affection rapidement et spontanément
résolutive, seulement 20 à 30 % des enfants restant thrombopéniques à 6 mois
d'évolution. Le passage à la chronicité est maintenant défini par la persistance
de la thrombopénie au-delà de 12 mois. À l'inverse de ce qui est observé chez
l'adulte, il existe chez l'enfant des guérisons très retardées, jusqu'à 30 ans après
le diagnostic. Une revue de la littérature, colligeant 467 cas, mentionne un taux
de réponse spontanée de 83 % au-delà de 2 ans d'évolution [24.15].
Cependant, même si la fréquence des hémorragies intracérébrales, principale
complication des PTI, est très faible, de l'ordre de 0,1 à 0,5 % des cas, celles-ci
posent le problème de l'indication thérapeutique.

Les indications restent largement débattues malgré trois recommandations


nationales publiées (États-Unis, Angleterre, Italie), en rapport avec l'absence de
critères prédictifs de la sévérité et de la pérennisation du PTI [24.10 , 24.12 ,
24.15]. De nombreux facteurs ont été étudiés de façon rétrospective (âge, sexe,
durée des signes hémorragiques, saison, antécédent d'épisode viral récent au
diagnostic, rapidité de la réponse au traitement) et seuls la présence de
symptômes cliniques précédant de plus de 15 jours le diagnostic, la persistance
de la thrombopénie au-delà de 28 jours, le sexe féminin, l'âge > 10 ans, et le
caractère modéré de la thrombopénie seraient en faveur d'une évolution vers
la chronicité [24.15]. Aucun argument n'est formel. Seuls les patients ayant une
forme sévère doivent être traités. Cette décision tient davantage compte de
l'état clinique, de l'environnement sociofamilial et des possibilités géographiques
de recours aux soins que du nombre de plaquettes.

Trois types de médicaments sont classiquement utilisés: les corticoïdes, les


immunoglobulines polyvalentes et les immunoglobulines anti-D chez les patients
Rhésus positif, administrées par voie intraveineuse [24.9]. Ces traitements n'ont
pas ou peu d'influence sur l'évolution naturelle de la maladie mais permettent
dans la grande majorité des cas de raccourcir le délai pour obtenir un taux
plaquettaire limitant le risque hémorragique.

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I Indications thérapeutiques

L'objectif du traitement des PTI aigus est d'obtenir, le plus rapidement possible,
un taux de plaquettes suffisant afin d'éviter tout risque hémorragique
compromettant l'avenir vital ou fonctionnel de l'enfant.
La codification de la prise en charge thérapeutique du PTI se heurte à
l'appréciation du risque hémorragique, qui se résume à deux paramètres: la
sévérité du syndrome hémorragique et, à un moindre degré, le taux
plaquettaire.

Le paramètre le plus important à prendre en compte est la gravité de la


symptomatologie hémorragique. Lorsqu'il existe une hémorragie patente ou au
fond d'oeil, la nécessité d'un traitement est évidente, quel que soit le taux
plaquettaire. Lorsqu'il n'existe pas d'hémorragie viscérale, la nécessité de traiter
est discutable et il faut alors tenir compte du taux de plaquettes et de son
évolution au cas par cas. Lorsque les signes hémorragiques ne sont que
cutanéomuqueux, le risque d'hémorragie intracrânienne n'est réel que pour un
taux de plaquettes inférieur à 10 × 109/L, mais est accru en cas de traumatisme,
même minime, et/ou de processus intracrânien malformatif ou tumoral. Le
deuxième paramètre décisionnel est le taux de plaquettes. S'il semble
raisonnable de traiter tout enfant dont le taux est inférieur à 10 × 109/L, quelle
que soit la symptomatologie clinique, la décision d'instituer un traitement pour
des taux supérieurs reste débattue, ainsi que les critères d'efficacité [ 24.23 ].

La recommandation actuelle de la Société d'hématologie et d'immunologie


pédiatrique est l'abstention thérapeutique initiale chez les patients dont le score
hémorragique de Buchanan et al. (tab. 24.1) est faible (compris entre 0 et 2) et
dont le taux de plaquettes est supérieur à 10 × 109/L. Un traitement est proposé
uniquement chez les patients ayant un score hémorragique de Buchanan > 3
et/ou chez les patients ayant un taux de plaquettes < 10 × 109/L. Cependant, si
le score hémorragique est 3 et le taux plaquettaire < 10 × 109/L, un clinicien
senior expérimenté peut décider de ne pas instaurer de traitement hormis les
cas nécessitant une intervention chirurgicale ou un geste invasif. En cas de
formes graves (syndrome hémorragique cutanéomuqueux majeur, saignement
aux points de ponction, avec souvent des hémorragies au fond d'œil) ou en cas
d'hémorragie menaçant le pronostic vital (hémorragie intracrânienne,
hémorragie obstruant les voies aériennes supérieures, hémorragie intra-
abdominale, par exemple), le traitement doit associer une perfusion
d'immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (IgIV: 0,8 à 1 g/kg), une
corticothérapie par voie intraveineuse sous forme de méthylprednisolone en
bolus de 30 mg/kg/j pendant 3 jours et une transfusion de plaquettes (1 unité/5
à 7 kg de poids corporel par jour) en transfusions fractionnées à répéter toutes
les 8 à 12 heures en fonction de l'évolution clinique.

Tableau 24.1 Score de gravité de Buchanan

Grade Sévérité Description


hémorragique

0 Aucune Aucun signe

1 Mineure Peau:

— ≤ 100 pétéchies

— ou ≤ 5 ecchymoses (≤ 3 cm de diamètre)
Muqueuses: normales

2 Moyenne/peu Peau:
sévère

— > 100 pétéchies

— ou > 5 ecchymoses (> 3 cm de diamètre)

Muqueuses: normales

3 Modérée Muqueuses: saignement des muqueuses


(épistaxis, bulles intrabuccales, saignement
intestinal, hématuries, métrorragies…)

4 Sévère Saignement des muqueuses nécessitant un


geste ou suspicion d'hémorragie interne

5 Mettant en jeu le Hémorragie intracrânienne ou hémorragie


pronostic vital interne mettant en jeu le pronostic vital

Les manifestations hémorragiques survenues dans les 24 h précédant


l'établissement du score sont prises en compte.

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II Traitements de référence du PTI aigu

Les traitements de référence du PTI aigu sont actuellement la corticothérapie et


l'administration d'immunoglobulines polyvalentes à hautes doses. Il est
cependant important de préciser d'emblée:

 que ces traitements ne font que raccourcir le délai de normalisation du


taux plaquettaire des formes destinées à guérir, sans diminuer le risque de
passage à la chronicité;
 que si le seul critère d'efficacité thérapeutique considéré est la
suppression des hémorragies intracérébrales, étant donné sa très faible
incidence, seule une étude randomisée portant sur plus de 10 000 sujets
pourrait discriminer le meilleur traitement.

Tableau 24.2 Comparaison de l'efficacité des corticoïdes et


immunoglobulines polyvalentes à 24 et 48 heures du traitement d'un PTI aigu

Références Corticoïdes 1er n IgIV n % taux % taux


bras plaquettes plaquettes >
> 20 × 109/L 20 × 109/L à
à 24 h 48 h
(corticoïdes (corticoïdes
versusIgIV) versusIgIV)
Blanchette Pred.: 4 mg/kg/j 1 1 g/kg/j 1 33 versus 67 versus
et al. [ 24.5 PO pendant 7 8 pendant 9 58 95
] jours puis arrêt 2 jours
pendant 21
jours

Rosthøj et MP: 30 mg/kg/j 2 1 g/kg/j 2 - 50 versus


al. [ 24.24 ] IV pendant 2 0 pendant 3 91 à 72 h*
jours 1 jour

Ou et al. [ Pred.: 2 mg/kg/j 1 g/kg/j - 39 versus


24.20 ] PO pendant 14- pendant 82*
21 jours 2 jours

Blanchette Pred.: 4 mg/kg/j 3 0,8 ou 1 6 28 versus 72 versus


et al. [ 24.6 PO pendant 7 9 g/kg/j 9 38 87
] jours puis arrêt pendant
pendant 21 2 jours
jours

Fujisawa et Pred.: 2 mg/kg/j 8 1 g/kg/j 3 30 versus 57 versus


al. [ 24.14 ] PO pendant 14 3 pendant 0 53 80*
jours puis arrêt 1 jour
pendant 21
jours

Ou MP: 5 ou 30
mg/kg/j IV
pendant 5 jours

Ancona et MP: 30 mg/kg/j 3 1 g/kg/j 4 37 versus 57 versus


al. [ 24.2 ] IV pendant 2-3 5 pendant 2 55 71
jours 1-2 jours

Duru et al. MP: 30 mg/kg/j 1 0,8 g/kg/j 1 17 versus 67 versus


[ 24.11 ] PO pendant 3 2 pendant 2 25 67
jours puis 20 2 jours
mg/kg/j
pendant 4 jours

Erduran et MP: 30 mg/kg/j 2 1 g/kg/j 2 - 50 versus


al. [ 24.13 ] PO pendant 3 0 pendant 2 87*
jours puis 20 2 jours
mg/kg/j
pendant 4 jours
* Différence statistiquement significative.
MP: méthylprednisolone; Pred.: prednisone; IgIV: immunoglobulines
polyvalentes intraveineuses; PO: per os.
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III Efficacité et effets indésirables des corticoïdes dans la prise en charge des PTI
aigus

Les corticoïdes correspondent historiquement au deuxième traitement utilisé


(1951), après la splénectomie (1926), en cas de purpura thrombopénique. Leur
efficacité à différentes doses et sous différentes formes a été démontrée dans
deux études randomisées versus placebo ou surveillance [ 24.6 , 24.25 ] et
testée dans plusieurs études pilotes et études randomisées la comparant à celle
des immunoglobulines polyvalentes et/ou anti-D (tab. 24.2). Les modalités
thérapeutiques les plus souvent utilisées sont la prednisone (4 mg/kg/j pendant 4
à 7 jours) et de hautes doses de méthylprednisolone (30 mg/kg/j pendant 3
jours). L'efficacité et la toxicité de ces traitements sont malheureusement
rapportées de façon souvent incomplète, ou avec des critères de jugement
différents d'une étude à une autre, gênant la comparaison. Par ailleurs, il s'agit
toujours d'effectifs très restreints, le plus souvent inférieurs à 40 patients. Une
méta-analyse de ces études randomisées a été réalisée, permettant de mieux
déterminer leur efficacité à 24 et à 48 heures après le début du traitement: un
taux plaquettaire > 20 × 109/L est obtenu dans 30 et 59 % des cas,
respectivement à 24 et 48 heures [ 24.3 ].

Tableau 24.3 Comparaison des effets secondaires des corticoïdes et des


immunoglobulines polyvalentes

Référence Corticoïdes IgIV


s
Doses n Effets Doses n Effets
secondaires (%) secondaires
(%)

Blanchett Pred.: 4 1 Prise de poids 0,8 ou 1 1 Nausées et


e et al. [ mg/kg/j 8 (NP) Glycosurie g/kg/j 9 vomissements
24.5 ] PO (6) Gastralgies pendan (63) Céphalées
pendant (6) Troubles du t 2 jours (56) Fièvre (19)
7 jours comportement
puis arrêt (6)
pendant
21 jours

Khalifa et MP: 10 2 Aucun 0,4 1 Céphalées


al. [ 24.18 mg/kg/j IV 0 g/kg/j 0 intenses,
] pendant pendan vomissements
5 jours t 5 jours (20)

Ozsoylu et MP: 10 1 Aucun 0,5 1 Fièvre, frissons


al. [ 24.22 mg/kg/j IV 0 g/kg/j 0 (30)
] pendant pendan
5 jours t 5 jours
puis 20
mg/kg/j
pendant
4 jours

Albayrak MP: 30 3 Gastralgies (5) 0,5 1 Céphalées et


et al. [ mg/kg/j 8 HTA transitoire g/kg/j 9 vomissements
24.1 ] PO (3) ↑ de pendan (16) Méningite
pendant l'appétit, discret t 5 jours aseptique (5)
7 jours syndrome de
Cushing (100)

Blanchett Pred.: 4 3 Prise de poids 0,8 ou 1 6 Céphalées,


e et al. [ mg/kg/j 9 (NP) g/kg/j 9 fièvre,
24.6 ] PO pendan vomissements
pendant t 2 jours (16-18)
7 jours
puis arrêt
pendant
21 jours

Fujisawa Pred.: 2 8 Syndrome de 1 g/kg/j 3 Fièvre, nausées


et al. [ mg/kg/j 3 Cushing, acné pendan 0 (10)
24.14 ] PO (10) t 1 jour
pendant
14 jours
puis arrêt
pendant
21 jours

Duru et al. MP: 30 1 Prise de poids 0,8 1 Céphalées (33)


[ 24.11 ] mg/kg/j 2 (100) g/kg/j 2 Nausées,
PO Hyperglycémie pendan vomissements
pendant (8) Gastralgies t 2 jours (17) Fièvre et
3 jours (58) HTA (8) rash (8)
puis 20
mg/kg/j
pendant
4 jours

Erduran et MP: 30 2 Prise de poids, 1 g/kg/j 2 Céphalées,


al. [ 24.13 mg/kg/j 0 syndrome de pendan 2 nausées,
] PO Cushing (100) t 2 jours vomissements,
pendant HTA (10) fièvre (23) Rash
3 jours Gastralgies (10) (5)
puis 20 Troubles du
mg/kg/j comportement
pendant (15)
4 jours

MP: méthylprednisolone; Pred.: prednisone; IgIV: immunoglobulines


polyvalentes intraveineuses; PO : per os; NP: non précisé.
Les effets indésirables à court terme les plus fréquemment rapportés sont la
fatigue, des troubles de l'humeur et du sommeil, une prise de poids et une gêne
gastrique (tab. 24.3). L'hypertension artérielle et l'hyperglycémie sont
exceptionnelles.

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IV Quelle dose?

Des doses allant de 0,25 mg/kg/j [ 24.4 ] à 50 mg/kg/j [ 24.21 ] ont été
rapportées, sans comparaison randomisée entre de très faibles et très fortes
doses. Dans l'étude de Bellucci et al., comparant chez 160 enfants les doses de
0,25 et 1 mg/kg/j, la rapidité d'obtention d'un taux plaquettaire > 30 × 109/L était
identique [ 24.4 ]. La méta-analyse de Beck et al. a permis de conclure qu'il
n'existait pas de différence de délai statistiquement significative pour obtenir un
taux plaquettaire supérieur à 20 × 109/L entre la méthylprednisolone à la dose
de 30 mg/kg/j et la prednisone à la dose de 4 mg/kg/j ou < 4 mg/kg/j (RR = 0,92
et 1,27, respectivement), et entre la prednisone à la dose de 4 mg/kg/j et < 4
mg/kg/j (RR = 1,38) [ 24.3 ].

La recommandation actuelle de la Société d'hématologie et d'immunologie


pédiatrique est d'administrer per os de la prednisone à la dose de 4 mg/kg/j
durant 4 jours, en 2 prises, sans dépasser la dose de 180 mg/j, avec arrêt brutal.
En cas de formes graves ou en cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital, la
corticothérapie associée à la perfusion d'immunoglobulines intraveineuses et à
la transfusion de plaquettes est préconisée sous forme de méthylprednisolone,
soit à la posologie de 4 mg/kg/j en deux injections quotidiennes pendant une
durée maximale de 4 jours, avec une décroissance progressive au décours, soit
sous la forme d'un bolus de 30 mg/kg/j à répéter durant 2 à 3 jours, sans
dépasser la dose de 1 g/j, en 1 heure, sous scope et surveillance de la TA et du
ionogramme sanguin (risque d'hypokaliémie). Dans tous les cas, l'association à
un antisécrétoire gastrique est nécessaire.

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V Mécanisme d'action de la corticothérapie

Il est probablement multifactoriel et variable en fonction des posologies utilisées.


Il associe une diminution de l'adhérence des plaquettes fragilisées aux
granulocytes, de leur phagocytose, et de l'expression des récepteurs Fc des
gammaglobulines, une inhibition de la fixation des autoanticorps
antiplaquettes, une probable inhibition de la production ainsi qu'une
accélération du catabolisme des anticorps, et une augmentation de la
résistance capillaire.

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VI Place des corticoïdes dans la prise en charge des PTI aigus


Plusieurs études randomisées ont comparé différentes modalités et doses de
corticoïdes versus différentes doses d'immunoglobulines polyvalentes, dont les
résultats sont présentés dans le tableau 24.2 .

Globalement, les corticoïdes offrent 26 % moins de chances d'obtenir un taux


plaquettaire > 20 × 109/L dans les 48 premières heures de traitement en
comparaison avec les immunoglobulines polyvalentes à des doses ≥ 0,8 g/kg/j
durant 1 à 2 jours [ 24.3 ]. Cette différence est statistiquement significative dans
plusieurs études [ 24.13 , 24.14 , 24.20 , 24.24 ]. La supériorité du traitement par
IgIV est également trouvée à 24 et 72 heures. Cependant, si l'on ne tient
compte que de la survenue d'une hémorragie intracrânienne, seule
complication sévère de la thrombopénie pour laquelle un traitement est
institué, il n'existe pas de différence entre ces deux types de traitement, tout en
tenant compte de l'extrême rareté de cet événement. Parmi 576 patients
évaluables quant à la survenue d'une hémorragie intracrânienne,
correspondant à 9 de ces 10 études randomisées, 3 ont développé cette
complication, dont 2 sous corticoïdes. Seul le cas ayant développé une
hémorragie intracrânienne après administration d'IgIV est décédé. Par ailleurs,
la corticothérapie pourrait avoir un effet additionnel direct sur l'intégrité des
parois vasculaires et donc avoir un effet bénéfique indépendamment du taux
plaquettaire [ 24.19 ].

La corticothérapie a l'avantage de son coût beaucoup plus faible, de sa facilité


d'emploi sans nécessité d'hospitalisation systématique, et de l'absence de
complications à long terme. Elle doit être commencée après élimination et/ou
traitement d'une infection évolutive (varicelle, infection bactérienne). Les
gammaglobulines offrent l'avantage d'un traitement de courte durée (quelques
heures), et plus rapidement efficace, mais ont l'inconvénient de nécessiter au
minimum une hospitalisation de jour, comportent un risque théorique de
transmissions d'agents infectieux (cependant très faible compte tenu des
procédés actuels d'inactivation virale), et ont un coût élevé. Leurs effets
secondaires ne sont pas rares, de l'ordre de 25 % des cas (intolérance lors de la
perfusion, céphalées et réactions méningées aseptiques).

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VII Corticothérapie seule ou en association?

En cas d'hémorragie très sévère, il est classique de combiner les corticoïdes


avec les immunoglobulines polyvalentes. Une étude rétrospective portant sur
148 cas comparant à 24 heures l'efficacité des corticoïdes seuls ou associés
avec les immunoglobulines polyvalentes a montré une supériorité
statistiquement significative de l'association [ 24.16 ].

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VIII Faut-il obligatoirement réaliser un myélogramme avant la corticothérapie?

L'utilisation de corticoïdes expose au risque de ne pas diagnostiquer une


leucémie, bien que ce risque soit inférieur à 1 % dans le cas du tableau typique
clinique et hématologique d'un PTI [ 24.8 ]. Dans ce cas, sa réalisation n'est pas
obligatoire mais reste recommandée.

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IX Prise en charge des PTI chroniques

Ils correspondent à environ 20 % des enfants atteints de PTI, n'ayant pas corrigé
leur thrombopénie après 12 mois d'évolution. Ils posent 2 problèmes:

 d'ordre étiologique: contrairement au caractère restreint du bilan lors de


la prise en charge du PTI aigu, la persistance de la thrombopénie doit
faire reconsidérer le diagnostic de PTI et réaliser un bilan à la recherche
d'une cause. Il a pour but d'éliminer les thrombopénies héréditaires,
souvent de diagnostic difficile à la phase aiguë, de rechercher un déficit
immunitaire sous-jacent qui pourrait favoriser le passage à la chronicité,
ou une maladie auto-immune;
 d'ordre thérapeutique: il se résume à l'adage primum non nocere. Il ne
faut entreprendre un traitement qu'en cas de survenue de signes
hémorragiques sévères, le plus souvent sans tenir compte du taux
plaquettaire, et utiliser les traitements les mieux éprouvés et les moins
toxiques possibles.

Lors du passage à la chronicité, les mêmes traitements sont utilisés de première


intention et posent alors différents types de problèmes, essentiellement liés à leur
toxicité (corticoïdes) ou à leurs coûts (immunoglobulines), mais il n'existe pas de
consensus thérapeutique. La corticothérapie est utilisée en cas d'échec du
traitement par gammaglobulines (et vice versa), mais ses effets secondaires
empêchent son utilisation prolongée. Une publication de 1994 sur l'efficacité de
hautes doses de dexaméthasone chez des patients adultes a conduit à tester
cette stratégie thérapeutique chez l'enfant avec des posologies de 0,5-0,6
mg/kg/j, sur 3 jours consécutifs, délivrés sur plusieurs cycles mensuels [ 24.17 ].
Des schémas identiques ont été utilisés avec des hautes doses de
méthylprednisolone, avec des posologies de 15 à 50 mg/kg/j, sur 3 ou 4 jours
consécutifs [ 24.21 ]. Des rémissions précoces (environ 90 % des cas),
prolongées (environ 1/3 des cas), ont été observées, y compris chez des sujets
splénectomisés. Cette modalité thérapeutique semble être plus souvent
efficace chez les enfants les plus âgés, notamment chez les filles où un contexte
d'auto-immunité est particulièrement fréquent. Il est cependant difficile d'établir
un lien direct entre l'utilisation de ces traitements et une rémission prolongée
étant donné l'histoire naturelle des PTI, dont la rémission spontanée est possible
à tout moment. Les corticoïdes ont également été utilisés pour des traitements
au long cours à faible dose (0,2 mg/kg/j), sans efficacité sur la thrombopénie
mais à titre de protection vasculaire chez les patients à haut risque
hémorragique [ 24.4 ].

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X Influence du traitement initial sur le passage à la chronicité

Aucune des études comparant de façon randomisée la corticothérapie et les


immunoglobulines polyvalentes n'a montré de différence statistiquement
significative quant au passage à la chronicité. Cependant, la méta-analyse de
Beck et al. rapporte une évolution vers la chronicité dans 25 % des cas sous
corticoïdes versus 18 % chez les patients traités par immunoglobulines
polyvalentes (RR = 1,4) [ 24.3 ]. De la même façon, une analyse rétrospective à
partir de 449 patients traités soit par corticothérapie, soit par immunoglobulines
polyvalentes, issus du registre I de l'Intercontinental Cooperative ITP Study
Group, révèle une proportion significativement supérieure de patients ayant
plus de 50 et 150 × 109/L à 6 mois dans le groupe traité par immunoglobulines
polyvalentes (p = 0,003 et 0,02, respectivement) [ 24.27 ]. Bien que ces résultats
souffrent de plusieurs biais méthodologiques, l'influence à long terme des
traitements initiaux devra être prise en compte sur de grandes séries
prospectives.

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XI Effets à long terme des corticoïdes

Les corticoïdes ne doivent pas être délivrés sur des périodes prolongées surtout
en cas de hautes doses. Si les très fréquents troubles de l'humeur, la prise de
poids et les très rares poussées d'HTA sont rapidement résolutifs à l'arrêt des
corticoïdes, il n'en est pas de même pour la minéralisation osseuse. Ainsi, Yildirim
et al. ont étudié (paramètres biologiques, ostéodensitométrie et IRM de la tête
fémorale) les effets à long terme sur la minéralisation osseuse de 28 enfants
traités pour un PTI avec des hautes doses de méthylprednisolone, en
comparaison avec une population témoin [ 24.28 ]. Il ressort de cette étude
qu'il n'existe pas de différence entre les 2 groupes en ce qui concerne la
calcémie, le taux de phosphatases alcalines et les données de
l'ostéodensitométrie, alors que la phosphorémie, les taux d'hormone
parathyroïdienne et le ratio calcium/créatinine sont significativement plus
élevés dans le groupe de patients traités. De plus, il existe une corrélation
négative entre les doses cumulatives de corticoïdes et les données de
l'ostéodensitométrie, et trois ostéonécroses de la tête fémorale ont été
détectées parmi 25 patients explorés par IRM.

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Conclusion

Lorsque l'indication de traitement d'un PTI est portée, les corticoïdes


représentent une option thérapeutique de réalisation facile, peu toxique et
rapidement efficace. Bien que moins rapidement efficaces que les
immunoglobulines polyvalentes, ils présentent l'avantage de pouvoir être
donnés per os, d'être très peu onéreux et de ne pas être des médicaments
dérivés du sang.

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Chapitre 25 Corticothérapie et Purpura Rhumatoïde

Jean-Louis Stéphan

Sandrine Thouvenin

Blandine Laurent

Marie-Pierre Lavocat

Points essentiels

Le purpura rhumatoïde est la vascularite la plus fréquente de la petite enfance.


Il s'agit d'une maladie très bénigne dans la majorité des cas.

En l'absence d'atteinte rénale ou de symptômes extrarénaux, il n'est plus


nécessaire de surveiller ces enfants au-delà de 6 mois après le diagnostic. À
l'inverse, chez ceux qui ont eu une néphrite, le risque de réduction de la filtration
glomérulaire ou celui d'hypertension artérielle nécessitent une surveillance à
long terme, en étant particulièrement vigilant chez la femme au cours de la
grossesse.

Les corticostéroïdes ont probablement un rôle pour atténuer les symptômes


initiaux et notamment les douleurs abdominales, mais le niveau de preuve est
modéré. Il n'y a aucune donnée sur l'effet préventif de la prednisone sur la
néphrite. Tout clinicien impliqué dans un essai thérapeutique concernant l'effet
des corticoïdes dans le purpura rhumatoïde doit avoir en mémoire qu'un tiers
des enfants seulement présentent une maladie rénale, dont la plupart vont
guérir spontanément…

Un essai contrôlé avec une définition parfaite des critères d'évaluation en


termes de débit de protéinurie et assorti de mesures précises de la filtration
glomérulaire est nécessaire pour préciser la place de la prednisone dans la
prévention de la néphrite mais il sera très difficile à réaliser car les cliniciens
seront très réservés quant à donner un placebo aux patients souffrant de
douleurs abdominales importantes. Les données actuelles sont insuffisantes pour
recommander une telle prophylaxie.

La rareté des néphropathies glomérulaires sévères rend la pratique d'une étude


multicentrique internationale contrôlée indispensable pour établir formellement
le rôle d'un traitement corticoïde et immunosuppresseur, en l'absence actuelle
de preuve de niveau I.

Le purpura rhumatoïde (PR) est la vascularite la plus fréquente de l'enfant entre


2 et 8 ans (8-20 cas pour 100 000/an, sex-ratio: M/F = 1,5) [25.8]. Il constitue une
entité cliniquebien définie mais son association à d'autres maladies
inflammatoires (maladie périodique, périartérite noueuse, maladie de Behçet)
n'est pas exceptionnelle. Il complique plus rarement un déficit immunitaire
primitif et, notamment, le syndrome de Wiskott-Aldrich. Le PR est une vascularite
leucocytoclasique à dépôts d'IgA et de C3 touchant les petits vaisseaux. Une
incidence saisonnière suggère une étiologie infectieuse et divers agents
pathogènes ont été impliqués, notamment le streptocoque A, mais d'autres
facteurs déclenchants peuvent être incriminés tels qu'une prise
médicamenteuse, la réalisation d'une vaccination ou une piqûre d'insecte.

Les objectifs du traitement du PR sont l'amélioration des symptômes aigus et de


la douleur, la prévention des complications à court terme, notamment
chirurgicales, et la prévention des dommages néphroniques. Pour leurs vertus
anti-inflammatoires, l'utilisation des immunosuppresseurs et notamment des
corticoïdes apparaît logique. De nombreuses études rétrospectives ou des
observations anecdotiques de niveau scientifique très variable suggèrent leur
efficacité mais peu d'études contrôlées sont disponibles et leurs conclusions sont
contradictoires…

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I Rappel clinique et place de la corticothérapie dans les manifestations


extrarénales

A Rappel clinique

Le PR (tab. 25.1) se manifeste essentiellement par des signes cutanés, dont la


topographie déclive est caractéristique, épargnant le tronc. Le purpura est
typiquement pétéchial avec des éléments violacés en relief, et parfois
franchement ecchymotique. Les lésions élémentaires peuvent prendre un
caractère vésiculaire, plus rarement bulleux ou simuler un érythème polymorphe
évoluant par poussées, scandées par l'orthostatisme.

Tableau 25.1 Critères diagnostiques pour le purpura rhumatoïde, d'après


l'EULAR (Ligue européenne contre le rhumatisme) et la PReS (Société
européenne pédiatrique de rhumatologie) [

Purpura palpable (critère obligatoire) et présence de l'un des quatre critères


suivants:

— douleurs abdominales diffuses

— arthrite ou arthralgie

— atteinte rénale (hématurie et/ou protéinurie)

— toutes les biopsies documentent des dépôts


d'immunoglobulines d'isotype IgA

Les œdèmes sont très fréquents autour des articulations ainsi qu'au dos des
mains et des pieds. Les œdèmes du visage (angioœdèmes) sont plus rares. Ces
œdèmes doivent faire discuter une hypoalbuminémie secondaire à un
syndrome néphrotique ou compliquant une entéropathie exsudative.

Les douleurs abdominales évoluant par crises paroxystiques sont très fréquentes,
et précèdent parfois l'éruption caractéristique. Les hématomes intrapariétaux
du tube digestif peuvent être suffisamment volumineux pour obstruer la lumière
intestinale et être responsables d'un syndrome occlusif. Les œdèmes et
l'hyperhémie muqueuse peuvent être intenses et conduire à une entéropathie
exsudative. Les invaginations intestinales aiguës (IIA) sont une complication
classique. Il s'agit surtout d'invaginations iléo-iléales non accessibles au lavement
opaque et dont la surveillance repose sur l'échographie. Ces invaginations se
réduisent souvent spontanément. Les indications opératoires sont peu
fréquentes. La pancréatite aiguë est une complication rare du PR.

Bien que le décubitus atténue ou fasse disparaître les lésions cutanées, il n'est
pas recommandé car il n'a pas de d'action préventive sur la survenue des
autres manifestations de la maladie. La survenue de douleurs abdominales
répétées avec ou sans vomissements impose une surveillance hospitalière et
l'instauration de mesures visant à prévenir les complications hémorragiques et
mécaniques: alimentation entérale continue/diète élémentaire, traitements
antiulcéreux et antalgiques. L'emploi des morphiniques n'est pas contre-indiqué
si une surveillance rigoureuse avec échographies régulières est instaurée.

Les atteintes articulaires prédominent aux membres inférieurs, où elles sont


parfois difficiles à distinguer des œdèmes sous-cutanés, et elles touchent avec
prédilection le genou et les chevilles. L'atteinte neurologique est rare.
Cependant, un certain nombre de signes non spécifiques, tels céphalées,
altération discrète des fonctions supérieures, irritabilité, ralentissement,
hyperactivité, sont sans doute plus fréquents qu'on ne le pense. Les convulsions,
les hématomes sous-duraux, les hémorragies sous-arachnoïdiennes, l'hémorragie
cérébelleuse ou intracérébrale, les accidents vasculaires cérébraux font l'objet
de quelques observations anecdotiques dans la littérature [ 25.26 ].

L'orchite est fréquente. Le scrotum est tendu, douloureux, on peut même


observer un gonflement sensible du pénis [ 25.16 ]. Comme dans toutes les
vascularites, on peut observer des hémorragies pulmonaires, des
pneumopathies interstitielles ou encore des fibroses pulmonaires évolutives [
25.37 ].

L'œdème aigu hémorragique du nourrisson est actuellement considéré comme


une variante du purpura rhumatoïde du très jeune enfant; la biopsie cutanée,
inutile dans la plupart des cas, montrerait une vascularite leucocytoclasique.
L'œdème du visage apparaît souvent brutalement avec un hélix infiltré.
L'éruption est faite de nombreuses lésions papuleuses arrondies, mauve pâle,
des quatre membres, et épargne le thorax. L'évolution est toujours bénigne et
n'est jamais compliquée de glomulérulopathie ou d'atteinte digestive comme
dans le purpura rhumatoïde de l'enfant plus âgé.

B Anomalies biologiques

Aucune anomalie biologique n'est réellement spécifique, aucune ne constitue


une aide pour le diagnostic, qui reste clinique. Le bilan biologique
habituellement demandé comporte une numération-formule sanguine, une
hémostase, un ionogramme sanguin, une bandelette urinaire complétée par
une étude de la protéinurie, soit débit de protéinurie des 24 heures, soit plus
simplement rapport protéinurie sur créatininurie sur un échantillon. En cas de
doute diagnostique, il faut compléter ces examens par la recherche d'une
autoimmunité (anticorps antinucléaires, anti-double brin d'ADN, anti-
cytoplasme des polynucléaires), le dosage pondéral des immunoglobulines, des
fractions C3 et C4 du complément. Ces différentes investigations peuvent
montrer une anémie, une hyperleucocytose, une augmentation de la vitesse de
sédimentation, et dans quelques observations des anomalies rénales ou une
cytolyse hépatique. Les plaquettes sont habituellement dans les valeurs
normales ainsi que les facteurs de l'hémostase. Des taux élevés de facteur von
Willebrand sont le reflet de dommages endothéliaux qui favorisent la déposition
de fibrine et la formation de croissants.

C IgA et PR

On distingue deux isotypes d'IgA, les IgA1 et les IgA2. Soixante pour cent des IgA
sécrétées sont d'isotype IgA2, polymériques, tandis que les IgA sériques
circulantes sont d'isotype prédominant IgA1, dont 90 % sous une forme
monomérique. Dans le PR comme dans la maladie de Berger, les taux d'IgA
sériques (IgA1) sont élevés chez plus de 50 % des patients, surtout dans la phase
initiale ou au cours des rechutes. On observe une prédominance des dépôts
d'IgA1 polymériques dans la peau, dans le tractus gastro-intestinal et les
capillaires glomérulaires. On peut aussi détecter des facteurs rhumatoïdes
d'isotype IgA, ou des IgA anti-cytoplasme du polynucléaire de spécificité
antimyéloperoxydase. Les molécules IgA circulantes réagissent de façon
anormale avec la fibronectine, des glycoprotéines de la matrice mésangiale, et
les cellules endothéliales. Ces anomalies sont liées à des défauts de
glycosylation des molécules IgA1. In vitro, les molécules désialysées ou privées
de leurs radicaux glycosyls ou sialiques ont une agrégabilité anormale et une
tendance à la formation de macromolécules. Ces molécules au profil de
glycosylation aberrant pourraient se déposer de façon anormale dans les
glomérules pour leur affinité anormale pour la fibronectine, la laminine, et le
collagène dans la matrice mésangiale [ 25.1 , 25.15 ].

La biopsie cutanée pourrait montrer une vascularite leucocytoclasique avec


une infiltration périvasculaire faite de polynucléaires et de cellules
mononucléées, une nécrose des petits vaisseaux, et des thrombi plaquettaires.
Les dépôts d'IgA sont présents dans les zones purpuriques, mais aussi en peau
saine. En pratique, la biopsie est inutile pour faire le diagnostic. Des
polymorphismes des gènes de cytokines pourraient être associés à une réponse
inflammatoire anormale conduisant à des dommages tissulaires. Les données
concernant les polymorphismes du système rénine-angiotensine sont
contradictoires [ 25.28 ]. L'interleukine 1B est largement exprimée dans la peau
et un polymorphisme de ce gène est associé avec la sévérité de la
néphropathie et le risque de séquelles rénales.

D Les corticoïdes atténuent-ils les douleurs abdominales dans le purpura


rhumatoïde?

Si la plupart des manuels suggèrent l'efficacité des corticoïdes dans le


traitement des douleurs abdominales du PR, les travaux disponibles sont surtout
observationnels [ 25.13 ]. Dans une étude rétrospective portant sur 43 enfants,
l'utilisation de prednisolone à la dose de 2 mg/kg/j entraînait plus rapidement la
disparition des douleurs abdominales dans les premières 24 heures (44 % versus
14 % en cas d'abstention thérapeutique), mais la douleur avait disparu au 3e
jour dans 75 % des deux groupes [ 25.33 ]. Dans l'étude prospective la plus
récente [ 25.31 ], l'administration de prednisolone à la dose de 1 mg/kg/j (dose
maximale de 50 mg/j) pendant 2 semaines, avec une décroissance en 2
semaines supplémentaires, a réduit l'intensité des douleurs abdominales et leur
durée, en moyenne de 1,2 jour (p = 0,03). Dans l'étude de Huber et al. [ 25.14 ],
avec une dose de 2 mg/kg/j de prednisone pendant une semaine, avec
décroissance progressive à la deuxième semaine, les auteurs n'ont pas observé
de différence entre le groupe traité et le groupe contrôle pour les valeurs
médianes de la durée totale de la symptomatologie douloureuse (p = 0,8).

D'une manière générale, les douleurs abdominales du PR cèdent


habituellement en quelques jours avec ou sans traitement, tout comme
l'inflammation scrotale. Parfois les douleurs évoluent de façon plus prolongée et
l'emploi du méthotrexate a pu se révéler utile dans un objectif d'épargne
corticoïde dans une observation, à la dose de 15 mg/m2/semaine [ 25.29 ]. Le
mycophénolate mofétil a été utilisé avec succès dans le traitement d'une
entéropathie exudative sévère après échec de la corticothérapie [ 25.21 ]. Cet
immunosuppresseur doit être utilisé avec prudence en raison de ses effets
indésirables sur la sphère digestive. Chao et al. [ 25.3 ] ont rapporté une série
de PR avec atteinte hépatobiliaire, définie par une élévation des transaminases
et/ou des anomalies échographiques à type de sludge vésiculaire, un taux de
réponse de 90 % pour les atteintes hépatiques pures, 100 % pour les
cholécystites, 100 % pour le sludge dans les 7 jours qui suivent la mise sous
corticoïdes, versus respectivement 25,0 et 50 % pour les patients non traités.
Dans les deux groupes, la résolution des symptômes survenait dans les 14 jours.

Les essais thérapeutiques testant l'efficacité des corticostéroïdes pour les


douleurs abdominales du PR contre placebo restent difficiles à réaliser. Ainsi une
étude qui montrerait une disparition complète de la douleur à 24 heures chez 15
% du groupe placebo et chez 25 % des enfants traités par corticoïdes, avec une
puissance de 80 % et 5 % de degré de signification, nécessiterait l'inclusion de
247 enfants dans chaque groupe. Un centre hospitalier général pour un bassin
de population de 100 000 enfants recruterait 18 enfants environ annuellement,
dont le tiers avec des douleurs abdominales sévères…

À ce jour, les corticoïdes sont donc largement utilisés par les équipes malgré un
niveau de preuve insuffisant. Ils doivent être utilisés dans tous les cas avec
prudence car ils peuvent favoriser la perforation d'une lésion ulcérée. Ils
peuvent masquer les signes initiaux d'une invagination intestinale aiguë et d'une
surinfection bactérienne.

E Les corticoïdes réduisent-ils l'incidence des complications chirurgicales?

Huber et al. [ 25.14 ] ont publié la seule étude prospective précisant


l'incidence de l'invagination dans un groupe de 40 enfants; le risque
d'invagination n'était pas réduit de façon significative dans le groupe qui
recevait des corticoïdes (OR = 0,16; intervalle de confiance = 0,01-3,62).
Cependant, deux enfants du groupe contrôle ont eu une IIA contre aucun dans
le groupe traité.

Tizard et Hamilton-Ayres ont rapporté une évolution très favorable avec


l'utilisation empirique de méthylprednisolone par voie intraveineuse sur la base
de 10 mg/kg/j (dose maximale: 500 mg), 3 jours de suite, suivis de 2 mg/kg/j de
prednisolone (dose maximale de 80 mg) tous les jours, avec décroissance
progressive, et d'une diète élémentaire dans un cas d'entéropathie exsudative
sévère [ 25.41 ].

F Corticoïdes dans le traitement des arthralgies

Les arthralgies et les arthrites peuvent être traitées par les anti-inflammatoires
non stéroïdiens, mais dans certaines situations difficiles, les corticoïdes ont
également été utilisés avec succès. Dans une étude contrôlée contre placebo
de 171 patients, la prednisolone a réduit la sévérité de la douleur [ 25.14 ].
L'utilisation des AINS est contre-indiquée en présence d'une atteinte
glomérulaire et, en raison des risques d'hémorragie digestive, il ne faut pas les
utiliser en association avec les corticoïdes.

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II Néphropathie du purpura rhumatoïde

Cette néphropathie glomérulaire à dépôts d'IgA est très proche de celle de la


maladie de Berger. Seul le contexte clinique permet de distinguer les deux
affections. La fréquence de l'atteinte rénale du PR est diversement appréciée
en fonction du type de recrutement des patients: consultation, hospitalisation
en pédiatrie générale ou en néphrologie (20 à 50 %), et en fonction de la
définition donnée à l'atteinte rénale. Cette atteinte survient habituellement
dans les trois premiers mois et les symptômes rénaux sont de gravité très
variable, sans corrélation avec les autres manifestations cliniques. L'étude en
immunofluorescence de la biopsie rénale confirme le diagnostic de
glomérulonéphrite à dépôts d'IgA. Les dépôts mésangiaux sont présents dans
tous les glomérules; leur abondance est variable et peuvent même déborder le
long des parois des capillaires glomérulaires, voire du pôle vasculaire. À ces
dépôts d'IgA (essentiellement IgA1 et lambda plus fréquemment que kappa),
s'associent constamment des dépôts de C3, parfois d'IgG et plus rarement
d'IgM. Les dépôts mésangiaux persistent dans les glomérules scléreux,
permettant un diagnostic rétrospectif. L'examen en microscopie optique
montre une grande diversité de types et de sévérité des lésions glomérulaires.

Chez l'enfant, la classification la plus couramment utilisée est la classification de


l'International Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC) (tab. 25.2).

Tableau 25.2 Lésions glomérulaires du purpura rhumatoïde suivant la


classification de l'

I. Pas de lésions glomérulaires

II. Prolifération mésangiale pure

III. Prolifération mésangiale avec croissants (< 50 % des glomérules)

IV. Prolifération mésangiale avec croissants (de 50 à 75 % des


glomérules)
V. Prolifération mésangiale avec croissants (> 75 % des glomérules)

VI. Glomérulonéphrite membranoproliférative

Chaque classe est divisée en a: focale, et b: diffuse

A Pronostic

La néphropathie du purpura rhumatoïde est généralement de très bon


pronostic, avec classiquement moins de 5 % des patients évoluant vers
l'insuffisance rénale terminale. L'hématurie est constante, le plus souvent
microscopique, associée à une protéinurie minime, ces deux anomalies étant
habituellement régressives en quelques semaines. Un syndrome néphrotique,
une insuffisance rénale, une hypertension artérielle parfois symptomatique font
craindre des lésions glomérulaires sévères, surtout lorsque le débit de protéinurie
s'aggrave et lorsque le syndrome néphrotique s'associe à l'insuffisance rénale [
25.19 ].

Cependant, la corrélation entre l'atteinte histologique, les signes urinaires initiaux


et l'évolution a fait l'objet de résultats contradictoires. Shärer et al. [ 25.35 ]
n'ont observé aucun cas de progression vers l'insuffisance rénale terminale chez
les 26 enfants dont la protéinurie était modeste, tandis que 47 % de ceux ayant
un syndrome néphrotique et/ou un syndrome néphritique avaient évolué vers
l'insuffisance rénale terminale. Dans l'étude espagnole de Calvino et al., la
moitié des patients ont développé des manifestations rénales dans les 3 mois qui
ont suivi le diagnostic de purpura rhumatoïde, 11 % avaient des anomalies
rénales persistantes après 7 ans de recul et aucun patient n'a développé
d'insuffisance rénale terminale [ 25.2 ]. Dans une grande série ancienne publiée
par Meadow, 55 % des patients n'avaient aucun symptôme deux années ou
plus après le diagnostic initial, 22 % avaient des signes urinaires minimes mais
une filtration glomérulaire normale, 10 % des anomalies du sédiment urinaire et
une réduction de la filtration glomérulaire, 8 % une altération très sévère de la
filtration glomérulaire, certains en dialyse, d'autres décédés d'insuffisance
rénale. L'existence d'un syndrome néphritique au moment du diagnostic, un
syndrome néphrotique et l'âge étaient des facteurs de mauvais pronostic. Tous
les décès étaient survenus chez les patients ayant une glomérulonéphrite à
croissants [ 25.22 ].

Dans une étude de suivi à long terme de 78 patients, dont la moyenne d'âge
était de 23 ans au moment de l'étude, Goldstein et al. [ 25.10 ] ont rapporté
une hypertension artérielle persistante ou une dégradation progressive de la
filtration glomérulaire pour 44 % des patients avec syndrome néphrotique ou
néphritique aigu lors de la présentation initiale du PR, tandis que 82 % des
patients pour lesquels la présentation clinique se résumait à des hématuries
isolées ne présentaient aucun symptôme.

Tarshish et al. [ 25.40 ] ont rapporté le devenir de 79 patients qui avaient une
protéinurie néphrotique et une glomérulopathie de stade III selon la
classification de l'ISKDC. Certains avaient été traités par cyclophosphamide
dans un essai prospectif: 5 des 28 enfants ayant une protéinurie de type
néphrotique et une atteinte histologique sévère ont guéri mais aucun de ceux
ayant plus de 50 % de croissants sur la biopsie rénale n'a eu d'évolution
favorable. Le suivi longitudinal d'une cohorte de 219 adultes et enfants en
analyse multivariée a montré que la persistance d'une protéinurie était le
meilleur facteur pronostique [ 25.4 ].

Une étude rétrospective multicentrique d'une série de 443 enfants ayant une
néphrite de PR et âgés de 3 à 16 ans a été récemment publiée par
Soylemezoglu et al. [ 25.38 ]. Les biopsies rénales (179 cas) se répartissaient
ainsi: classe I = 18,3 %, classe II = 44,1 %, classe III = 36,3 %, classe IV = 6,7 %,
classe V = 3,3 %, classe VI = 1,1 %. Tous les patients qui ont développé une
insuffisance rénale terminale avaient un syndrome néphrotique et un syndrome
néphritique aigu au moment du diagnostic. Sur les 443 enfants, 87 % ont eu une
évolution favorable et 13 % une évolution défavorable. Le pourcentage
d'enfants qui ont évolué vers une insuffisance rénale terminale était de 1%.
L'analyse des résultats n'a pas montré de corrélation entre les symptômes
initiaux, l'histologie et le devenir. Ni la présence de croissants sur la première
biopsie, ni la séméiologie initiale ne permettaient de prédire le devenir de
l'atteinte rénale. La durée moyenne de suivi de ces patients était comprise
entre 1 et 5 ans. À la dernière visite, 344 patients (78 %) n'avaient aucune
anomalie résiduelle, 8 % gardaient une hématurie microscopique, 3 % avaient
une hypertension artérielle, 9 % une protéinurie élevée. Ces données confirment
celles plus anciennes de Halling et al. [ 25.12 ]. Les classes histologiques les plus
sévères ont été observées non seulement chez les enfants néphrotiques mais
aussi parfois chez ceux qui n'avaient que des signes urinaires minimes: hématurie
microscopique, protéinurie modérée, illustrant le caractère très hétérogène et
presque imprévisible de cette affection. Le caractère péjoratif des croissants est
également un sujet de controverse et dans la même étude leur présence n'était
pas toujours prédictive d'une évolution défavorable. Les patients ayant une
présentation clinique sévère ont reçu un traitement immunosuppresseur tandis
que ceux qui avaient des signes urinaires minimes au moment du diagnostic
n'ont pas été traités, constituant un biais important d'analyse. Les auteurs
insistent sur la nécessité de surveiller de façon rapprochée les patients ayant
seulement des hématuries microscopiques et/ou une protéinurie modérée et
suggèrent de faire une ponction-biopsie rénale (PBR) en cas de protéinurie
d'une durée supérieure à 6 mois ou 1 an.

Halling et al. [ 25.11 ] ont rapporté une étude rétrospective monocentrique sur
le devenir de 43 cas de maladie de Berger et de néphropathie de purpura
rhumatoïde avec un suivi de 10 ans. Les patients ont été regroupés en fonction
du traitement reçu: groupe défavorable ayant reçu corticoïdes,
cyclophosphamide, et inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), groupe
favorable ayant reçu corticoïdes et IEC. Les signes urinaires n'étaient pas
prédictifs de l'évolution, tout comme une classe ≥ III selon la classification de
l'ISKDC. Une hyalinose segmentaire et focale (HSF) était plus fréquente chez les
patients dont le pronostic était défavorable. Cette publication rapporte le cas
d'un patient anurique ayant 67 % de croissants à la première biopsie, traité par
bolus de méthylprednisolone puis de cyclophosphamide, dialysé pendant 5
jours, qui a guéri avec une filtration glomérulaire et une pression artérielle
normale à 4 ans d'évolution. À l'inverse, un autre patient qui avait une
protéinurie élevée, une réduction de la filtration glomérulaire et un pourcentage
élevé de HSF sur la première biopsie a été réfractaire à tout traitement et a
développé une insuffisance rénale terminale en 6 mois malgré un traitement
intensif. Quatorze pour cent des patients ont évolué vers l'insuffisance rénale
terminale: ils avaient une filtration glomérulaire réduite, une protéinurie élevée
et une glomérulopathie de stade III selon l'ISKDC sur la première biopsie rénale.

Les séries les plus récentes rapportent que le PR est aujourd'hui responsable de 2
à 3 % des insuffisances rénales terminales [ 25.20 , 25.25 ] et elles concluent à
un impact favorable sur le pronostic d'un traitement immunosuppresseur intensif
dans ces formes sévères.

Les grossesses de femmes ayant présenté un PR dans la petite enfance peuvent


se compliquer d'une hypertension artérielle, d'une protéinurie ou d'une toxémie
gravidique [ 25.32 ]. Une série rétrospective de Grande-Bretagne [ 25.23 ]
rapporte le suivi à long terme sur plus de 20 ans d'une cohorte de 78 patients: 44
grossesses ont été menées à terme pour 26 femmes; plus du tiers (n = 16) ont été
compliquées par la survenue d'une protéinurie et/ou d'une HTA, chez des
femmes dont la très grande majorité (12) étaient asymptomatiques avant la
grossesse (absence de protéinurie, fonction rénale normale). Ces aggravations
tardives ne s'accompagnaient d'aucune manifestation clinique de PR et
s'expliquaient vraisemblablement par la destruction durant l'épisode initial d'une
proportion importante de néphrons. Au fil des années, du fait de la croissance
en poids et taille, une hypertension artérielle, une protéinurie et/ou une
altération de la fonction rénale peuvent apparaître. Ces séquelles à long terme
justifient une surveillance prolongée en cas d'atteinte rénale initiale. Chaque
poussée de la maladie, qui peut se traduire éventuellement par une hématurie
macroscopique, peut s'accompagner d'une aggravation des signes
histologiques.

B La corticothérapie a-t-elle un effet préventif sur l'apparition d'une atteinte


rénale?

Dans une grande étude non contrôlée de 164 enfants ayant un PR sans atteinte
rénale au moment du diagnostic, les patients recevaient ou non de la
prednisone à la dose de 1 mg/kg/j pendant 15 jours. Dans les 6 semaines
suivantes, 12 % des enfants du groupe non traité ont développé une
néphropathie contre aucun des enfants traités. La différence était très
significative, suggérant aux auteurs un effet bénéfique de l'utilisation des
corticoïdes sur la prévention de l'atteinte rénale [ 25.23 ].

Dans une étude rétrospective de Kaku et al. [ 25.17 ], 79 des 194 enfants sans
atteinte rénale initiale ont été traités par corticoïdes pour des symptômes
abdominaux ou des arthralgies. Une analyse multivariée a montré l'efficacité
des stéroïdes dans la prévention de l'atteinte rénale. À l'inverse, l'étude de
Saulsbury [ 25.34 ] n'a pas confirmé ces données.

La méta-analyse de Weiss et al. [ 25.42 ] conclut que plusieurs semaines


d'utilisation des corticoïdes diminuent le risque d'atteinte rénale à long terme.
Cette conclusion s'appuyait sur les odds-ratios combinés de trois essais
prospectifs (OR = 0,43; IC 95 % = 0,19-0,96), de Ronkainen et al. [ 25.30 ], Huber
et al. [ 25.14 ], Mollica et al. [ 25.23 ]. Mais ces études n'évitaient pas les biais
de sélection, des différences importantes de durée de suivi, et s'inscrivaient
contre la conclusion d'un essai prospectif récent contrôlé de Dudley et al. [ 25.6
], réalisé en Angleterre et au pays de Galles, qui a inclut 353 enfants. Elle ne
montrait aucune différence dans le développement d'une atteinte rénale entre
les patients qui avaient reçu de la prednisolone pendant une durée de 15 jours
et ceux du groupe placebo.

En pratique donc, il n'y a aucune donnée de niveau I disponible aujourd'hui qui


permette de recommander l'utilisation en routine dans le PR des corticoïdes à
titre de prévention d'une atteinte rénale.

Les agents antiagrégants plaquettaires n'ont probablement aucun rôle. Yanian


(cité et discuté dans [ 25.24 ]) a suggéré que l'héparine réduisait le risque de
néphrite. Mais les auteurs ne donnent aucun détail sur la méthodologie de
l'étude. L'héparine ou le placebo étaient administrés aux enfants au début de la
maladie ou à la rechute et il n'était pas possible de déterminer combien
d'enfants dans chaque groupe recevaient plus d'une période de traitement. Le
risque de saignement n'était pas rapporté dans cette étude, et l'utilisation d'un
tel traitement potentiellement dangereux n'est pas justifié quand on sait qu'un
tiers seulement des enfants touchés par un purpura rhumatoïde vont
développer une néphrite et moins de 2 % une maladie rénale sévère, syndrome
néphrotique, syndrome néphritique, insuffisance rénale.

C Traitements immunosuppresseurs dans les néphropathies sévères du PR

Les études contrôlées sont extrêmement difficiles à réaliser en raison du trop


faible nombre de cas. De nombreuses publications suggèrent cependant le
bénéfice d'un traitement immunosuppresseur.

Dans une étude de 9 patients d'origine japonaise avec un débit de protéinurie


élevé associé à un stade ISKDC III ou IV, un traitement précoce avec la
prednisolone orale et le cyclophosphamide a entraîné un bon résultat chez tous
les patients [ 25.39 ] mais le suivi était très court.

Le bénéfice de l'association stéroïde et azathioprine [ 25.7 ] et de la


ciclosporine repose aussi sur une expérience très limitée [ 25.36 ].

Niaudet et Habib ont traité par la prednisolone 38 enfants avec une forme
sévère (SN et/ou néphrite comportant plus de 50 % de croissants), dont 7 ont
reçu simultanément du cyclophosphamide; 4/38 enfants versus 11/29 d'un
groupe historique non traité ont développé une insuffisance rénale terminale.
Un suivi et une évolution favorable ont été observés chez 11 des 12 patients
présentant une glomérulonéphrite rapidement progressive, dont 9 d'entre eux
avaient 60 à 90 % de croissants sur la biopsie, avec un traitement intensif
comportant méthylprednisolone, cyclophosphamide, puis relais par
prednisolone orale et dipyridamole [ 25.25 ]. Les échanges plasmatiques
précoces ont été proposés en association avec la corticothérapie et le
cyclophosphamide [ 25.9 ], ainsi qu'une association de méthylprednisolone et
urokinase avec ou sans cyclophosphamide [ 25.18 ].

Les effets antihypertenseurs et rénoprotecteurs des IEC sont bien établis chez
l'adulte hypertendu et/ou en insuffisance rénale terminale. L'expérience chez
l'enfant est moins bien documentée: une étude a montré cependant le
bénéfice des IEC dans le traitement de l'HTA et la réduction de la protéinurie
chez 397 enfants présentant une insuffisance rénale moyenne ou sévère [ 25.43
]. De plus, une étude incluant 66 enfants et adultes, présentant une
néphropathie à IgA, a démontré le bénéfice des IEC sur la progression de la
néphropathie à IgA [ 25.5 ].

Deux études contrôlées ont porté sur le groupe d'enfants présentant une
néphropathie sévère. Tarshish et al., chez 56 patients avec une néphrite sévère,
n'ont pas montré de bénéfice du cyclophosphamide sur l'évolution rénale mais
le niveau de preuve est modéré en raison de nombreux défauts de la
conception de l'essai [ 25.40 ]. Ronkainen et al. [ 25.30 ] ont suggéré que la
ciclosporine pourrait être plus efficace que la méthylprednisolone et la
prednisone pour induire une rémission, avec un niveau de preuve très insuffisant
(effectifs petits, intervalles de confiance larges, absence d'aveugle, modalités
d'allocation critiquables).

Aucune étude dans la littérature n'est identifiée portant sur l'efficacité de la


méthylprednisolone par voie intraveineuse seule ou en combinaison avec
d'autres agents immunosuppresseurs comme l'azathioprine, le mycophénolate
mofétil, les immunoglobulines ou les échanges plasmatiques.

Une seule étude randomisée ne montre pas d'efficacité du cyclophosphamide.


À l'heure actuelle, il n'y a pas d'étude de niveau I pour recommander l'utilisation
des corticoïdes en bolus ou par voie orale, de l'azathioprine, du mycophénolate
mofétil ou de la cyclosporine, seuls ou en association.

Ainsi, la rareté des néphropathies glomérulaires sévères rend la pratique


d'études multicentriques internationales contrôlées contre placebo
indispensable pour établir formellement le rôle d'un traitement
immunosuppresseur.

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Conclusion

Des études contrôlées bien structurées avec un suivi prolongé d'au moins 5 ans
sont désormais nécessaires chez l'enfant atteint de PR compliqué par un
syndrome néphritique et/ou un syndrome néphrotique. Une comparaison: 6
mois versus traitement court de 1 mois de stéroïde dans une forme modérée
de glomérulonéphrite (syndrome néphrotique ou néphritique, fonction rénale
normale, glomérulonéphrite mésangiale et moins de 50 % de croissants) serait à
ce titre riche d'enseignement sur la véritable place des stéroïdes dans ce sous-
groupe.

Fondé sur les travaux de Ronkainen et al. [ 25.30 ], comparant la ciclosporine


et la méthylprednisolone, un essai multicentrique contrôlé dans les
glomérulonéphrites sévères comportant plus de 50 % de croissants, avec deux
bras d'allocation (cyclosporine avec ou sans prednisolone, et bolus de
méthylprednisolone), devrait pouvoir être proposé dans le futur; aucun
traitement, en effet, n'a fait aujourd'hui la preuve de son efficacité dans une
étude contrôlée dans ce groupe de patients.

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Chapitre 26 Corticothérapie Dans L'arthrite Juvénile Idiopathique

Pierre Quartier

Points essentiels

Le recours aux corticostéroïdes par voie générale est devenu relativement rare
dans l'arthrite juvénile idiopathique (AJI). Leur prescription dans cette indication
devrait être systématiquement précédée d'un avis d'expert. En effet, l'utilisation
d'anti-inflammatoires non stéroïdiens à doses adaptées, d'injections intra-
articulaires de corticostéroïdes dans certains cas, au besoin de traitements de
seconde ligne tel le méthotrexate ou de biothérapies tels les anti tumor necrosis
factor (TNF) alpha, les anti-interleukine-1 ou 6, éventuellement le CTLA-4Ig,
permet de contrôler l'activité de la maladie chez la plupart des patients sans
recourir à une corticothérapie générale.

La corticothérapie générale reste encore indiquée dans quatre situations: chez


les patients ayant une forme systémique d'AJI (ou maladie de Still pédiatrique)
avec une atteinte systémique ou polyarticulaire sévère, non contrôlée par les
anti-inflammatoires non stéroïdiens à doses suffisantes, chez ces mêmes patients
en présence d'un syndrome d'activation macrophagique, dans certaines AJI
associées à une uvéite qui reste active malgré les traitements locaux
éventuellement associés au méthotrexate, et très exceptionnellement dans des
polyarthrites sévères non systémiques insuffisamment contrôlées par le
méthotrexate et/ou les biothérapies.

Des données encore préliminaires font apparaître une efficacité de certaines


biothérapies dans les situations les plus problématiques, y compris les uvéites
chroniques à œil blanc associées aux AJI, permettant d'espérer diminuer la
corticodépendance.

Pour limiter les conséquences d'une corticothérapie prolongée, le maintien


d'une activité physique est essentiel tout comme le respect des règles
hygiénodiététiques strictes, des apports adaptés calciques et vitaminiques D,
parfois des traitements agissant sur le remodelage osseux. Une expérience
préliminaire encourageante existe avec l'hormone de croissance chez ces
patients.

L'appellation « arthrites juvéniles idiopathiques » (AJI) a été proposée lors d'une


réunion internationale de rhumatologues pédiatres experts à Durban en 1997
pour les arthrites sans cause reconnue qui débutent avant l'âge de 16 ans et
persistent au minimum 6 semaines [26.6]. Cette appellation se substitue à celles
plus anciennes d'arthrite chronique juvénile et d'arthrite rhumatoïde juvénile, qui
couvraient pour une large part les mêmes affections. La classification la plus
récente des différentes formes d'AJI a également été proposée à Durban en
1997, puis révisée à Edmonton quelques années plus tard ( tab. 26.1 ). Cette
classification repose essentiellement sur des caractéristiques cliniques et sur la
présence ou l'absence d'un nombre limité de marqueurs biologiques,
témoignant de notre connaissance encore fragmentaire de la
physiopathologie de ces affections, en particulier des facteurs génétiques et
environnementaux en cause.
Tableau 26.1 Définition et classification de Durban revisées à Edmonton des
arthrites juvéniles idiopathiques

Définition

Début avant le 16e anniversaire

Présence d'une arthrite pendant au moins 6


semaines

Après avoir éliminé toutes autres causes d'arthrite


( tab. 26.2 )

Classification Corticothérapie*

1. Formes systémiques Souvent indiquée

2. Formes polyarticulaires avec présence de ± Phase initiale


facteur rhumatoïde

3. Formes polyarticulaires sans facteur Surtout si uvéite


rhumatoïde

4. Formes oligoarticulaires Surtout si uvéite

5. Arthrites avec enthésiopathie (et/ou positivité Exceptionnelle


du HLA B27)

6. Rhumatisme psoriasique Exceptionnelle

7. Autres arthrites Exceptionnelle


* Voir texte.

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I Rationnel et considérations générales

Les corticostéroïdes de synthèse sont utilisés en rhumatologie pédiatrique


essentiellement pour leurs propriétés anti-inflammatoires, à un moindre degré
pour leur action antalgique. Leur puissance et leur rapidité d'action sont
contrebalancées par leurs effets indésirables mais également par l'intérêt limité
des corticostéroïdes sur la prévention des lésions articulaires érosives, lésions que
d'autres traitements permettent dans une large mesure de prévenir [ 26.7 ].

Ce chapitre s'intéresse à la corticothérapie générale, administrée par voie orale


ou éventuellement intraveineuse dans les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI),
et non aux corticostéroïdes administrés en injections intra-articulaires ou en
collyres ophtalmologiques. Cependant, l'utilisation au long cours de
corticostéroïdes en collyre dans des uvéites associées aux AJI ou à diverses
maladies granulomateuses est associée à des complications ophtalmologiques
dont le risque est encore majoré par l'association d'une corticothérapie
générale [ 26.8 ]. Quant aux corticostéroïdes injectés par voie intraarticulaire,
Hexatrione® pour les grosses articulations, composés hydrosolubles de type
Altim® pour les petites articulations, ils sont d'une utilité certaine mais limitée
dans les formes systémiques ou polyarticulaires d'AJI [ 26.7 ].

Tableau 26.2 Diagnostic différentiel des arthrites juvéniles idiopathiques

1. Arthrites infectieuses et postinfectieuses

- Arthrite bactérienne à germe banal, arthrite


tuberculeuse

- Arthrite virale (coxsackies, échovirus, virus des


hépatites…) ou à mycoplasme

- Arthrite fungique, micro-organisme opportuniste


(rechercher un déficit immunitaire)

- Arthrites réactionnelles, rhumatisme articulaire aigu

2. Arthrites associées à une maladie générale

- Connectivites, vascularites (lupus érythémateux


disséminé, dermatomyosite, purpura rhumatoïde,
maladie de Kawasaki, maladie de Behçet…),
maladie de Crohn…

- Maladies génétiques: syndromes associés à un


défaut de régulation de l'activation lymphocytaire
T et macrophagique (lymphohistiocytose familiale
et autres syndromes rares), syndrome de Blau (ou
sarcoïdose articulaire de l'enfant), CINCA, fièvres
récurrentes (maladie périodique, déficit en
mévalonate kinase, ou « syndrome hyper-IgD »,
TRAPS)…

3. Douleurs articulaires ou péri-articulaires inflammatoires sans arthrite

- Ostéomyélite, leucémies, pathologie tumorale

4. Épanchements ou déformations articulaires/péri-articulaires


d'évolution chronique, sans signes inflammatoires

- Ostéochondrites, chondropathies, épiphysiolyse,


ténosynovites idiopathiques

- Synovite à corps étranger, dysplasie


fémoropatellaire, traumatismes

- Épanchement hémorragique sur anomalie de


l'hémostase ou sur synovite villonodulaire

- Hémoglobinopathies, drépanocytose
(susceptibilité par ailleurs aux arthrites infectieuses)

- Déformations articulaires liées à une dysgénésie


épiphysaire ou métaphyso-épiphysaire, à une
mucopolysaccharidose, à une neurolipidose…

CINCA: syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire.


TRAPS: TNFα Receptor-Associated Periodic Syndromes.

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II Règles d'or à l'instauration d'une corticothérapie générale dans l'AJI

Débuter une corticothérapie générale ne devrait être envisagé qu'après avis


spécialisé, examen du patient par un praticien expérimenté ou, à défaut, dans
certaines situations d'urgence, après discussion.

L'essentiel pour le pédiatre amené à voir et à traiter les patients atteints d'AJI est
d'être conscient:

 de l'importance à la phase initiale de ne pas passer à côté d'un


diagnostic différentiel, dont certaines maladies infectieuses ou malignes
associées à des manifestations articulaires ( tab. 26.2 );
 du caractère éminemment chronique des AJI, rendant d'autant plus
problématique la décision d'instaurer une corticothérapie dont la durée
est difficile à appréhender au départ;
 de l'hétérogénéité des maladies regroupées sous l'appellation AJI.

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III Principales indications et éléments clés pour la conduite du traitement

Dans les AJI, les deux principales indications actuelles d'une corticothérapie
générale sont les formes systémiques sévères, persistantes ou compliquées, ainsi
que certaines uvéites sévères associées aux oligoarthrites ou aux polyarthrites
sans facteur rhumatoïde de l'enfant. Par ailleurs, certaines polyarthrites non
systémiques ou oligoarthrites étendues peuvent justifier d'une corticothérapie
générale brève en association à un traitement de fond par le méthotrexate,
dans la mesure où ce traitement nécessite une durée d'administration de 4 à 6
semaines avant d'exercer son plein effet.

Ces indications (disponibles sur le site de la Haute Autorité de Santé [ 26.4 ])


sont cependant difficiles à définir précisément. Ainsi, le degré d'atteinte
articulaire ou systémique justifiant la prescription précoce d'une corticothérapie
générale dans une forme systémique d'arthrite juvénile idiopathique (FS-AJI)
peut relever d'une expertise qui n'existe que dans quelques centres français.

Dans la FS-AJI, la corticothérapie générale tient encore une place de choix.


Dans certaines situations (atteinte viscérale de type péricardite symptomatique
ou myocardite, polyarthrite sévère d'emblée, syndrome d'activation
macrophagique), les patients relèvent d'une corticothérapie générale précoce.
Le syndrome d'activation macrophagique en particulier est une complication
sévère à évoquer devant une fièvre qui devient continue et mal tolérée, parfois
associée à une hépatosplénomégalie et des adénopathies, une élévation des
triglycérides et une élévation majeure de la ferritine, souvent une cytolyse
hépatique et une hyponatrémie de dilution modérée, puis une cytopénie et des
anomalies de l'hémostase avec fibrinogénopénie. Le plus souvent cependant,
le traitement initial de la FS-AJI consiste en l'administration d'un AINS à doses
suffisantes et la corticothérapie n'est introduite qu'en cas d'efficacité insuffisante
de ce traitement après 2 à 4 semaines. Idéalement, l'AINS à privilégier dans la
FS-AJI, hors syndrome d'activation macrophagique, est l'indométacine, à la
dose de 3 mg/kg/j en deux ou trois prises quotidiennes. En cas d'efficacité
partielle de ce traitement ou d'un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, il peut
se discuter d'y associer une corticothérapie générale à dose moyenne plutôt
que d'y substituer une corticothérapie générale à dose plus importante, en
étant attentif au risque de complications digestives.

Une approche alternative très moderne développée par des pédiatres


rhumatologues hollandais consiste à proposer un traitement par le récepteur
antagoniste de l'interleukine-1, l'anakinra (Kineret®), en lieu et place d'une
corticothérapie générale, après 3 semaines d'essai d'un traitement par
indométacine. Cependant, la plupart des équipes privilégient la prescription
d'une corticothérapie générale chez ces enfants car certaines FS-AJI ont une
évolution monocyclique et il est éthiquement discutable de débuter une
biothérapie avant d'avoir recueilli suffisamment d'éléments prédictifs d'une
évolution défavorable à long terme.

Le corticostéroïde privilégié en première intention dans la FS-AJI est la


prednisone, en une ou deux prises quotidiennes (les formes très inflammatoires
et fébriles peuvent nécessiter deux prises quotidiennes initialement), à une dose
de 1 à 2 mg/kg/j, sans dépasser 60 mg. Dans la FS-AJI, comme pour d'autres
maladies systémiques (lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite
juvénile…), la diminution de la corticothérapie générale doit être très
progressive et le passage à une administration discontinue un jour sur deux n'est
concevable qu'en toute fin de décroissance de dose.

Après 3 mois de corticothérapie bien conduite dans une FS-AJI, la persistance


d'une maladie active ou même une difficulté à diminuer les doses justifient de
discuter l'introduction d'une biothérapie [ 26.4 ].

Le traitement du syndrome d'activation macrophagique, qui peut survenir dans


différents contextes dont la FS-AJI et le lupus érythémateux disséminé, nécessite
toujours que soit pris en compte un éventuel facteur causal (traitement d'une
infection intercurrente, arrêt d'une médication associée jouant un rôle
déclenchant). Le plus souvent, une corticothérapie générale brève mais à
doses relativement élevées est nécessaire, parfois associée à la ciclosporine.

Les uvéites associées à certaines formes d'AJI ne sont pas toujours contrôlées
par les traitements locaux (incluant des corticostéroïdes en collyres) [ 26.8 ].
Deux situations peuvent se présenter. Parfois, l'ophtalmologiste estime qu'une
uvéite très active menace à court terme le pronostic visuel du patient. Le
traitement d'urgence consiste alors en une corticothérapie générale, volontiers
administrée sous forme de bolus intraveineux de méthylprednisolone, avec un
relais oral. Souvent, c'est la persistance d'une inflammation oculaire à moyen ou
long terme qui est préoccupante. Dans cette situation, peuvent être discutés le
recours à une corticothérapie générale et/ou à d'autres traitements dont
l'efficacité demande encore à être précisément évaluée, comme le
méthotrexate et les anticorps monoclonaux anti-tumor necrosis factor alpha
(TNF) [ 26.12 ] (un essai thérapeutique est également en cours avec
l'adalimumab – Humira® -, anticorps monoclonal anti-TNF entièrement d'origine
humaine).

Dans les AJI non systémiques sans uvéite active, la corticothérapie générale
n'est qu'exceptionnellement indiquée. Certaines polyarthrites très douloureuses,
dont les rares polyarthrites rhumatoïdes pédiatriques, peuvent justifier d'une
corticothérapie générale initiale, souvent dans l'attente de l'efficacité d'un
traitement associé par méthotrexate, parfois poursuivie au long cours à petites
doses.

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IV Mesures associées à la corticothérapie générale dans les AJI

La prise en charge d'une AJI est multidisciplinaire et fait intervenir, à côté du


pédiatre ou généraliste de proximité et du pédiatre rhumatologue, des
intervenants divers dont le plus souvent un kinésithérapeute, un médecin
scolaire, un(e) diététicien(ne), parfois un chirurgien orthopédiste, un
ophtalmologiste, souvent un psychologue, dans certains cas un pédiatre
endocrinologue. Tous ces intervenants doivent être informés des traitements
médicamenteux pris par l'enfant et tout particulièrement de la corticothérapie
générale, dont ils peuvent avoir à gérer certaines conséquences.

Une fois prise la décision difficile d'instaurer une corticothérapie générale, il est
important dès la phase initiale de se donner les moyens de suivre la tolérance
de ce traitement à moyen et long terme. L'association anti-inflammatoires non
stéroïdiens-corticostéroïdes, indiquée dans certains situations, justifie parfois un
traitement associé par antiacide gastrique et une éducation du patient et de la
famille vis-à-vis du risque d'hémorragie digestive.

La gestion de certains des principaux effets indésirables de la corticothérapie


générale dans l'AJI est compliquée par la diminution de l'activité physique du
fait de l'atteinte articulaire, avec conjonction de deux facteurs de risque de
déminéralisation osseuse. À cet égard, mesures hygiénodiététiques (maintien
d'une activité physique adaptée à la situation clinique de l'enfant, apports
vitaminiques D et calciques [ 26.5 , 26.10 ]), kinésithérapie, balnéothérapie,
interventions chirurgicales orthopédiques dans certains cas ont un rôle essentiel
à jouer. En général, l'enfant atteint d'AJI sous corticostéroïdes peut suivre sa
scolarité normalement et participer aux activités sportives comme les autres
enfants sauf si la maladie sous-jacente le contre-indique.

Par ailleurs, l'existence d'une inflammation systémique, en particulier dans la FS-


AJI, majore encore le risque de déminéralisation osseuse et constitue un facteur
de risque supplémentaire de retard de croissance staturale [ 26.3 , 26.9 ]. De
ce fait, l'introduction de traitements de fond de type méthotrexate ou
biothérapies diverses (anti-TNF, anti-interleukine-1 ou 6, CTLA-4Ig…) doit être
discuté à visée d'épargne cortisonique avant que ne se soient constituées des
complications irréversibles liées à l'association d'une longue corticothérapie et
d'une activité persistante de la maladie [ 26.7 ]. Ces traitements majorent
cependant le risque infectieux (voirchapitre 13), déjà présent chez les patients
recevant une corticothérapie générale, et leur introduction chez l'enfant est
trop récente pour que l'on puisse en mesurer l'ensemble des risques à long
terme.

Le recours à des traitements modifiant le remodelage osseux, dont les


bisphosphonates, est encore très expérimental chez les enfants sous
corticothérapie pour AJI mais mérite d'être discuté devant une déminéralisation
osseuse objectivée par l'ostéodensitométrie et/ou compliquée de tassement
vertébral ou de fracture [ 26.11 ].

Chez des patients avec AJI poursuivant une corticothérapie générale sur une
année ou davantage, une concertation avec un pédiatre endocrinologue
peut être utile et un ralentissement de la vitesse de croissance peut justifier que
soit discuté précocement un traitement par hormone de croissance avant
même que la taille de l'enfant ne soit en dessous de 2 déviations standard de la
moyenne [ 26.9 ]. L'hormone de croissance pourrait permettre à certains de ces
patients dont le pronostic statural est menacé d'atteindre une taille normale à
l'âge adulte [ 26.2 ]. Des essais sont en cours pour étudier l'intérêt du traitement
par hormone de croissance sur la prévention ou la correction d'anomalies de la
répartition masse maigremasse grasse dans l'AJI [ 26.1 ] et dans d'autres
maladies chroniques de l'enfant relevant d'une corticothérapie prolongée.

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Conclusion

La corticothérapie générale est un traitement « en perte de vitesse » en


rhumatologie pédiatrique, grâce notamment au développement de thérapies
ciblées remarquablement efficaces dans la plupart de ces maladies. Elle reste
cependant utilisée dans certaines situations, dont notamment la FS-AJI et les
uvéites sévères associées à l'AJI. Les risques d'effets indésirables sont majorés
pour certains par la maladie inflammatoire sous-jacente et l'atteinte articulaire,
qui entraîne fréquemment une diminution de l'activité physique. Un risque accru
de complications peut aussi être lié à l'association à d'autres médications, dont
les anti-inflammatoires non stéroïdiens, sources de complications
hémorragiques, les immunosuppresseurs et les biothérapies, à l'origine d'un
risque infectieux accru. Une prescription raisonnée, en concertation avec un
pédiatre rhumatologue, une éducation réitérée régulièrement du patient et de
l'entourage et un suivi multidisciplinaire sont les gages d'une utilisation correcte
des corticostéroïdes dans l'AJI.

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Chapitre 27 Corticothérapie Dans Les Maladies Inflammatoires Systémiques:
Lupus, Uvéite, Sarcoïdose

Brigitte Bader-Meunier

Points essentiels

Le lupus débute dans l'enfance dans 10 à 17 % des cas, avant l'âge de 16 ans.
La majorité des cas va nécessiter, soit d'emblée, soit au bout de quelques mois
ou années d'évolution, une corticothérapie en raison de la sévérité de la
maladie. La prise en charge à l'adolescence est particulièrement difficile, la
corticothérapie étant souvent mal tolérée en raison de l'importance des effets
secondaires en période pubertaire. De plus, la maladie heurte de plein fouet les
objectifs développementaux de l'adolescent et les problèmes de non-
compliance sont fréquents. En raison de la rareté relative de la maladie chez
l'enfant, les schémas des traitements corticoïdes s'inspirent de ceux appliqués
chez l'adulte. Le devenir de ces patients s'est amélioré durant la dernière
décennie mais leur pronostic reste souvent sévère.

Les uvéites inflammatoires non infectieuses observées dans les maladies


systémiques nécessitent l'instauration d'un traitement corticoïde par collyre et
dans les formes sévères d'une corticothérapie par voie générale.

La sarcoïdose reste une affection rare chez l'enfant. Les localisations


extrapulmonaires nécessitent également le plus souvent la prescription d'une
corticothérapie de long cours.

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I Lupus systémique (LES)

La corticothérapie est souvent nécessaire chez l'enfant. Elle ne doit être utilisée
qu'après échec des AINS et du Plaquenil® dans les formes peu sévères
(certaines atteintes cutanées et/ou articulaires essentiellement) à la plus petite
dose efficace. Dans les formes graves (atteinte rénale, neurologique,
hématologique, pulmonaire, notamment syndrome d'activation
macrophagique), elle est utilisée précocement à fortes doses. La posologie est
de 5 à 15 mg/j de prednisone ou prednisolone (sans dépasser 0,5 mg/kg chez
les jeunes enfants) dans les formes peu sévères, et de 1 à 2 mg/kg/j, voire en
bolus intraveineux, de méthylprednisolone dans les formes sévères, mais il
n'existe aucune étude contrôlée à ce sujet. Les glomérulonéphrites de classes IV
et III sévère avec signes d'activité doivent être traitées précocement et «
agressivement ». Le retard diagnostique, l'absence de rémission et la survenue
de rechutes sont des facteurs de mauvais pronostic de ces atteintes. L'objectif
du traitement est donc l'obtention de rémission rapide, la prévention des
rechutes et de la survenue d'insuffisance rénale chronique, la réduction de la
mortalité, et la survenue de la plus faible toxicité possible [ 27.1 , 27.3 ].

Il n'existe aucune étude spécifiquement pédiatrique, et tous les schémas


thérapeutiques sont extrapolés d'études effectuées chez l'adulte. Les indications
du traitement de la néphropathie lupique chez l'enfant varient en fonction non
seulement de la classe histologique mais également d'un certain nombre de
facteurs de moins bon pronostic (patients de peau noire, élévation initiale de la
créatininémie, absence de baisse de la créatininémie après 1 an de traitement,
index d'activité et de chronicité élevés sur la biopsie initiale, poussées rénales de
la maladie, hypertension artérielle persistante). Le traitement repose sur la
corticothérapie sous la forme de perfusions de méthylprednisolone (1 g/1,73 m2)
à 3 ou 4 reprises, relayées par une corticothérapie orale quotidienne à la dose
de 30 à 60 mg/m2 avec ensuite une diminution progressive. L'association à un
traitement immunosuppresseur est généralement indiquée car celui-ci améliore
le pronostic à long terme et permet de réduire la corticothérapie, dont les effets
secondaires sont importants chez l'enfant et l'adolescent.

La décroissance de la corticothérapie doit être très progressive, à adapter en


fonction essentiellement d'éléments cliniques, des effets secondaires et pour
certains de données biologiques. La persistance d'anomalies isolées
immunologiques à des valeurs stables (anticorps anti-DNA,
hypocomplémentémie) ne doit pas inciter à une modification thérapeutique;
de même, la VS est un mauvais reflet de l'évolutivité de la maladie. La
corticothérapie discontinue est à déconseiller.

Les précautions hygiénodiététiques doivent être particulièrement expliquées


dans le LES du fait de la prise de poids souvent très rapide chez l'adolescente,
chez qui le diagnostic est fréquemment porté. En raison du risque
d'athérosclérose précoce observé dans le LES, augmenté par la prise prolongée
d'une corticothérapie à fortes doses, il convient d'éviter particulièrement les
facteurs de risque de survenue d'athérosclérose (tabagisme, obésité). Un
apport suffisant en calcium et vitamine D est important du fait d'une
ostéoporose fréquente liée à l'activité de la maladie elle-même. L'exposition
solaire est en revanche formellement contreindiquée.

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II Uvéite

Il est essentiel de différencier les uvéites d'origine infectieuse et les uvéites


d'origine inflammatoire pour poser les indications thérapeutiques. La
corticothérapie est le traitement de première ligne pour le traitement des
atteintes non infectieuses. Les formes oligoarticulaires ou polyarticulaires sans
facteurs rhumatoïdes d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) représentent la
principale cause d'uvéites antérieures de l'enfant. Leur prévalence varie de 11 à
20 % suivant les études, et elles entraînent fréquemment des complications
sévères pouvant être à l'origine d'une baisse importante de l'acuité visuelle,
voire d'une cécité. Il s'agit d'uvéites « à œil blanc » avec une symptomatologie
très pauvre. Plus rarement chez l'enfant, une uvéite antérieure peut être
associée à une arthrite juvénile idiopathique associée aux enthésopathies
(uvéite aiguë), à une sarcoïdose (uvéite granulomateuse), une maladie de
Behçet et au syndrome néphrite tubulo-interstitielle-uvéite, ou elle peut survenir
isolément. Les uvéites intermédiaires sont peu fréquentes; les uvéites postérieures
peuvent être associées à une AJI avec uvéite antérieure, à une sarcoïdose ou à
une maladie de Behçet essentiellement [ 27.4 ].

Le dépistage des uvéites associées aux formes oligoarticulaires ou


polyarticulaires sans facteurs rhumatoïdes d'AJI, par un examen répété avec
lampe à fente initialement tous les 3 mois, est essentiel car la prévention de leurs
nombreuses complications repose sur un diagnostic précoce. Le traitement
initial de ces uvéites inflammatoires est un traitement local par collyres
corticoïdes (Chibrocadron® surtout), associé à des collyres mydriatiques (pour
plus de détails, (voirchapitre 8). Cette corticothérapie devra être diminuée très
progressivement en 4 à 6 semaines, sous couvert d'une évaluation qui doit se
faire en lien avec une équipe d'ophtalmologie spécialisée, au mieux grâce à
l'examen photométrique par « laser flare ». L'administration prolongée de
collyres corticoïdes expose au risque d'augmentation de la pression
intraoculaire et de survenue de cataracte, et doit être évitée. Ce traitement
local doit donc être associé à une corticothérapie systémique orale dans les
formes sévères, à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/j, avec une diminution
progressive. Des bolus de corticoïdes peuvent être nécessaires en urgence
lorsque le pronostic visuel est en jeu. La corticothérapie doit être prolongée et
les traitements adjuvants habituels préconisés. En cas de corticodépendance
de haut niveau ou d'efficacité insuffisante, d'autres traitements doivent être
associés: méthotrexate, anticorps monoclonal anti-TNF, en cours d'évaluation.
La prise en charge des uvéites antérieures inflammatoires isolées et celle des
uvéites associées à d'autres maladies inflammatoires repose sur les mêmes
schémas thérapeutiques.

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III Sarcoïdose

Le terme de sarcoïdose pédiatrique comprend un spectre de maladies


granulomateuses inflammatoires observées chez l'enfant, caractérisées par la
présence de granulomes épithélioïdes gigantocellulaires non caséeux dans
différents tissus et/ou organes: syndrome de Blau et sarcoïdose à début
précoce constituant respectivement les formes familiale et sporadique d'une
affection pédiatrique caractérisée typiquement par une triade clinique de
polyarthrite, uvéite et dermatite, et sarcoïdose de l'adulte à début pédiatrique [
27.2 ].

Dans la sarcoïdose de l'adulte à début pédiatrique, une corticothérapie


prolongée est indiquée d'emblée dans les manifestations extrapulmonaires
graves: neurologiques, cardiaques, rénales, ophtalmologiques sévères, ORL,
anémie ou thrombopénie auto-immune, hypercalcémie maligne. Elle est
également préconisée dans les atteintes pulmonaires de stade II ou III en cas de
symptomatologie pulmonaire ou d'anomalies significatives des épreuves
fonctionnelles respiratoires (EFR), ou en cas de progression de la maladie sur les
EFR ou la radiographie pulmonaire. Le traitement n'est pas indiqué dans le stade
I asymptomatique, et est controversé dans les stades II ou III asymptomatiques
et sans retentissement fonctionnel. Une corticothérapie généralement courte
peut être utile en cas d'altération de l'état général et/ou de fièvre. La dose
initiale de 20 à 40 mg/j est recommandée chez l'adulte en cas d'atteinte
pulmonaire, et peut être extrapolée à l'adolescent; chez l'enfant, une dose de 1
mg/kg/j est le plus souvent empiriquement proposée, mais une posologie plus
élevée est nécessaire en cas d'atteinte pulmonaire ou extrapulmonaire grave.
La réponse thérapeutique doit être évaluée après 1 à 3 mois de traitement. En
cas de réponse favorable, la dose est diminuée très progressivement, jusqu'à
arrêt ou obtention d'une dose minimale efficace. Le traitement doit être
poursuivi pendant au moins 12 mois, mais cette durée doit être adaptée au cas
par cas. Les précautions hygiénodiététiques doivent être respectées. La
vitamine D doit être évitée car elle peut entraîner une hypercalcémie.

Dans la sarcoïdose à début précoce, une corticothérapie quotidienne


généralement à faible dose est le plus souvent nécessaire, et doit être parfois
associée à un autre traitement de fond (méthotrexate, anticorps monoclonaux
anti-TNF, en cours d'évaluation).

Une corticothérapie locale et éventuellement systémique est indiquée en cas


d'uvéite. Une injection intra-articulaire de corticoïdes peut être nécessaire en
cas d'atteinte articulaire.

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Références
[27.1] Bader-Meunier B, Quartier P, Deschênes G, Cochat P, Haddad E, Koné-
Paut I et al. Childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arch Pediatr 2003;
10: 147-57. Cité ici

[27.2] Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007; 357:
2153-65. Cité ici

[27.3] Macdermott EJ, Adams A, Lehman TJ. Systemic lupus erythematosus in


children: current and emerging therapies. Lupus 2007; 16: 677-83. Cité ici

[27.4] Zierhut M, Doycheva D, Biester S, Stübiger N, Kummerle-Deschner J, Deuter


C. Therapy of uveitis in children. Int Ophtalmol Clin 2008; 3: 131-52. Cité ici
Chapitre 28 Corticothérapie et Maladies Inflammatoires du Système Nerveux

Hélène Maurey

Points essentiels

Les maladies inflammatoires du système nerveux central regroupent plusieurs


entités évoluant en une seule poussée et touchant la substance blanche
cérébrale, la moelle épinière, le nerf optique, ou évoluant en plusieurs poussées
comme la sclérose en plaques, la neuromyélite optique de Devic. Dans
l'hypothèse d'une étiologie auto-immune et du fait de leur potentiel anti-
inflammatoire, les perfusions de fortes doses de méthylprednisolone pendant 3 à
5 jours suivies d'une corticothérapie orale constituent le traitement de première
intention de ces maladies. Une deuxième série de perfusions est à discuter dans
les 10 à 14 jours si l'amélioration clinique n'est pas suffisante. Ces perfusions sont
bien tolérées dans l'ensemble des séries pédiatriques de la littérature.

Parmi les maladies inflammatoires périphériques, les principales sont la


dermatomyosite juvénile et la polyradiculonévrite démyélinisante inflammatoire
chronique. La présence d'un infiltrat inflammatoire à l'examen
anatomopathologique oriente vers une origine auto immune. Le traitement le
plus couramment utilisé est la corticothérapie orale prolongée à 1-2 mg/kg/j
suivie d'une diminution très progressive des doses dès l'amélioration des signes
cliniques. Les effets indésirables ne sont pas négligeables. Il existe parfois une
corticorésistance ou une corticodépendance nécessitant l'adjonction d'un
traitement immunosuppresseur, permettant de diminuer la durée et la dose
cumulée de corticoïdes. L'utilisation de fortes doses de méthylprednisolone
permettrait également de limiter la corticothérapie par voie orale, sans
qu'aucune preuve absolue n'ait été apportée.

Les maladies inflammatoires en neurologie pédiatrique regroupent les atteintes


dites périphériques, comme les polyradiculonévrites chroniques (Chronic
Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy ou CIDP) et les
dermatomyosites juvéniles, et les atteintes du système nerveux central (SNC).
Dans l'hypothèse d'une atteinte inflammatoire auto-immune, il est apparu
évident de tester des traitements à visée immunomodulatrice,dont les premiers
utilisés ont été les corticoïdes. Bien que peu d'études comparatives aient été
menées en pédiatrie, l'utilisation des corticoïdes est devenue courante. La
majorité des prescriptions de corticoïdes en neuropédiatrie suivent le plus
souvent les protocoles utilisés en neurologie adulte qui ont pu faire l'objet de
publications avec des protocoles parfois très différents. Certaines publications
ont pu mettre en évidence une certaine efficacité des corticoïdes; d'autres
rapportent les cas de patients ayant une récupération spontanée. D'autres
traitements comme les perfusions d'immunoglobulines et les plasmaphérèses ont
été essayés avec une efficacité clinique parfois similaire mais des contraintes
plus importantes.

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I Atteinte inflammatoire centrale


Parmi les maladies inflammatoires du SNC, il existe plusieurs entités. Elles peuvent
évoluer en une seule poussée et toucher la substance blanche cérébrale ou
encéphalite aiguë disséminée (ADEM), la moelle épinière ou myélite aiguë
transverse (MT), le nerf optique ou névrite optique rétrobulbaire (NO). Elles
peuvent récidiver et entrer dans le cadre d'une sclérose en plaques (SEP) ou
d'une neuromyélite de Devic (NMO).

A Encéphalite aiguë disséminée

L'ADEM est la plus fréquente maladie inflammatoire monophasique du SNC. Elle


survient après un épisode infectieux ou dans les suites d'une vaccination.
L'atteinte neurologique est multifocale, le plus souvent associée à des troubles
de la vigilance. L'IRM cérébrale montre sur les séquences pondérées T2 et Flair
des hypersignaux bilatéraux et asymétriques, parfois mal limités, de la substance
blanche sus ou sous-tentorielle, profonde ou sous-corticale, des noyaux gris
centraux, des nerfs optiques. Il peut exister un rehaussement de ces lésions après
injection de gadolinium. L'analyse du LCR est anormale dans 70 % des cas avec
une réaction cellulaire et une hyperprotéinorachie.

Le traitement n'est pas systématique. Dans les études pédiatriques, 60 à 95 %


des patients sont traités. L'indication du traitement semble dépendre de la
sévérité de l'atteinte et de la rapidité d'évolution. La plupart des équipes utilisent
les corticoïdes à fortes doses, mais les protocoles diffèrent d'une étude à l'autre
en termes de posologie, de classe de corticoïde et de voie d'administration.
Aucune de ces publications ne rapporte d'effet indésirable important [ 28.38 ].
Dale et al. rapportent dans une série anglaise 90 % de patients traités par des
perfusions de méthylprednisolone à la dose de 30 mg/kg/j pendant 5 jours,
suivies d'un traitement par prednisolone orale pour une durée variable [ 28.7 ].
Dans la série australienne publiée par Hynson et al., 75 % des patients étaient
traités par des perfusions de méthylprednisolone à la dose de 10-20 mg/kg/j,
pour une durée moyenne de 4,5 jours. Pour 80 % d'entre eux, suivait un relais
avec une corticothérapie orale [ 28.19 ]. Un de ces patients a eu une 2e série
de perfusions car l'évolution clinique était jugée lente et prolongée. Dans
l'étude de Tenembaum et al. portant sur 84 enfants argentins [ 28.39 ], plusieurs
modalités de corticothérapie ont été utilisées: 43 ont eu de la dexaméthasone
à la dose de 1 mg/kg/j pendant 10 jours, 21 ont eu des perfusions de
méthylprednisone pendant 3 à 5 jours suivies de prednisolone par voie orale à 1
mg/kg/j pendant 10 jours, 10 ont eu de la prednisolone par voie orale à 2
mg/kg/j pendant 10 jours et 6 ont eu du déflazacort par voie orale à 3 mg/kg/j.
Ces traitements ont été suivis d'une décroissance progressive des doses sur 4 à 6
semaines. Les patients traités par perfusions de méthylprednisone ont un score
EDSS de handicap significativement plus faible que ceux traités par
dexaméthasone. Dans une étude américaine de Krishna Murthy et al. sur 18
patients, 11 patients (61 %) ont été traités: 8 par de la prednisone à 2 mg/kg/j ou
de la dexaméthasone à 0,5 mg/kg/j pendant 5 à 7 jours, suivies d'une
décroissance sur 4 à 6 semaines, et 3 par des perfusions de méthylprednisolone
à la dose de 20 mg/kg/j pendant 5 jours suivies d'une corticothérapie orale
décroissante sur 4 à 6 semaines [ 28.17 ]. Dans une étude américaine plus
récente de Khurana et al. reprenant 13 patients, 11 (85 %) ont été traités par
des perfusions de méthylprednisolone à 20-30 mg/kg/j pendant 5 jours suivies
d'un relais par corticothérapie orale décroissante pendant 2 semaines [ 28.16 ].
Parmi les patients traités, 7 se sont améliorés et 6 patients n'ont pas répondu et
se sont dégradés, nécessitant un traitement complémentaire (perfusions
d'immunoglobulines et séances de plasmaphérèse). En 2009, Banwell et al.
rapportent 219 enfants avec un premier épisode démyélinisant, dont 180
patients (82 %) ont eu un traitement: 166 d'entre eux (92 %) ont eu des perfusions
de méthylprednisolone et 112 ont eu une corticothérapie par voie orale
d'emblée ou en relais d'une corticothérapie parentérale [ 28.4 ].

Dans une étude publiée par notre équipe reprenant 132 patients touchés par
une atteinte démyélinisante, l'utilisation des perfusions de methylprednisolone
n'était pas différente chez les patients en rechute et les patients présentant une
maladie monophasique [ 28.24 ]. Quelques études suggèrent que la durée de
la corticothérapie orale en relais des perfusions de méthylprednisolone aurait
une influence sur le risque de rechute. Les patients décrits par Dale et al.
présentant une rechute avaient reçu une corticothérapie orale de durée plus
courte que les patients ne rechutant pas [ 28.7 ].

Le pronostic de l'ADEM semble plus favorable depuis l'utilisation des corticoïdes.


En France, sont recommandées des perfusions de méthylprednisolone à la dose
de 30 mg/kg/j (au maximum 1 g/j) pendant 3 à 5 jours selon la gravité de
l'atteinte clinique, suivies d'une corticothérapie orale pendant 14 jours [ 28.8 ].
En cas de réponse clinique insuffisante, certains auteurs recommandent une 2e
série de perfusions de méthylprednisolone 10 à 14 jours après le traitement initial
[ 28.38 ].

B Sclérose en plaques

La SEP est une maladie démyélinisante du SNC dont la cause est encore
inconnue. Elle est cliniquement définie par la survenue de 2 épisodes
démyélinisants survenant à plus de 30 jours d'intervalle, avec des critères
cliniques de dissémination dans le temps et dans l'espace. Dans les études
européennes (cohorte française KIDSEP et cohorte allemande), l'âge médian
de début de la maladie est de 12 ans, avec un début avant 6 ans dans 14 %
des cas et avant 10 ans dans 30 % des cas [ 28.37 ]. Parmi ces patients, 7 % des
enfants avaient un parent atteint de SEP dans l'étude française et 22 % dans
l'étude allemande. La majorité des SEP de l'enfant (96 %) évoluent par poussées
résolutives (forme rémittente), dans de plus rares cas (4 %), elles évoluent par
poussée sans récupération entre les poussées (forme progressive). L'étude du
LCR peut montrer des bandes oligoclonales dès le premier prélèvement. L'IRM
montre sur les séquences pondérées T2 et Flair de multiples lésions bien
délimitées en hypersignal de la substance blanche sus et sous-tentorielle et de
la substance blanche médullaire. Ces lésions sont parfois rehaussées par
l'injection de gadolinium. Des facteurs prédictifs d'une atteinte et d'un handicap
plus sévères ont été décrits dans la cohorte française: le sexe féminin, l'intervalle
de temps entre les 2 premières poussées inférieur à 1 an, les critères
radiologiques (lésions de la substance blanche perpendiculaires au plan du
grand axe du corps calleux et lésions bien délimitées), l'absence de trouble de
la conscience [ 28.25 , 28.30 ]. Le délai de survenue d'un handicap moteur est
plus long chez l'enfant que chez les adultes.
Du fait de leur potentiel anti-inflammatoire, les corticoïdes sont utilisés en
neurologie adulte comme le traitement gold standard dans les exacerbations
aiguës de la SEP depuis 1950. Le traitement de choix des épisodes aigus sont les
perfusions intraveineuses de méthylprednisolone à forte dose, de 500 à 1 000
mg/j pendant 3 à 5 jours, selon la gravité de la poussée aiguë. Les données des
principales revues de la littérature adulte concluent à une efficacité des
corticoïdes avec une amélioration des symptômes cliniques et une diminution
du handicap à court terme. Le rôle protecteur de ce traitement sur la survenue
d'un nouvel épisode aigu ou sur le développement d'un handicap à long terme
est plus incertain. Dans les différentes études menées, ces perfusions étaient
généralement bien tolérées, notamment du point de vue digestif, et peu
d'effets indésirables majeurs ont été décrits [ 28.11 , 28.40 ]. Certaines équipes
de neurologie adulte ont utilisé des doses plus fortes, jusqu'à 2 g de
méthylprednisolone par jour, et ont rapporté une diminution des lésions prenant
le contraste à court terme et une diminution de l'apparition de nouvelles lésions.
Une ancienne étude américaine datant de 1993 a comparé 2 groupes
d'adultes atteints d'une SEP. Les 2 groupes de patients étaient traités par les
mêmes fortes doses de méthylprednisolone: le 1er groupe était traité par voie
orale et le 2e par voie intraveineuse. Il n'y avait pas de différence significative
entre les 2 groupes concernant le score de récupération et le score de
handicap [ 28.2 ].

Par analogie aux protocoles utilisés en neurologie adulte, en cas de poussée


aiguë de SEP chez l'enfant, des perfusions de fortes doses de
méthylprednisolone à 30 mg/kg/j (au maximum 1 g/j) sont utilisées, pendant 3 à
5 jours selon la gravité de la poussée. Ces perfusions sont suivies d'un relais par
corticothérapie orale à 1 mg/kg/j pendant 14 jours [ 28.8 ].

C Myélite aiguë transverse

La MT est une maladie inflammatoire touchant la moelle épinière. Cliniquement,


il existe un déficit moteur, une atteinte sensitive ou sphinctérienne, une absence
de réflexe ostéotendineux et de réflexes cutanés abdominaux. L'IRM médullaire
met en évidence sur les séquences pondérées T2 et Flair des hypersignaux de la
substance blanche médullaire, parfois rehaussés après l'injection de gadolinium.
L'étude du LCR est anormale dans la majorité des cas et montre une
hypercellularité et une hyperprotéinorachie.

Une étude indienne de Kalita et al. portant sur 21 patients adultes n'a pas
trouvé d'effet bénéfique des perfusions de méthylprednisolone à la dose de 500
mg pendant 5 jours, même si 67 % des patients non traités présentaient de
mauvais résultats cliniques versus 33 % des patients traités [ 28.14 ].

Notre équipe a étudié 5 patients présentant un tableau de MT traités par des


perfusions de fortes doses de méthylprednisolone à 1 g/1,73 m2/j pendant 3 à 5
jours, suivies pour 4 d'entre eux d'un traitement par de la prednisone à 1 mg/kg/j
pour une durée totale de 14 jours [ 28.34 ]. Ces patients ont été comparés à 10
patients d'une série historique contrôle dont le tableau clinique était
comparable, traités par des corticoïdes par voie orale ou non traités. Le délai
médian de récupération d'une marche indépendante était de 23 jours chez les
patients traités et de 97 jours chez les patients du groupe contrôle. Tous les
patients traités avaient complètement récupéré la marche dans les 4 semaines
contre 20 % chez les contrôles. À 3 mois, 60 % des patients traités avaient
complètement récupéré et aucun chez les contrôles; à 12 mois, 80 % de
récupération complète était observée chez les patients traités et 10 % chez les
patients du groupe contrôle. Le traitement semble donc efficace sur le
raccourcissement de la durée de la maladie et améliore les résultats
(récupération complète) à 1 an dans les formes sévères.

Cette étude a été complétée par une seconde rapportant 12 enfants traités
par le même protocole de perfusions de méthylprednisolone, suivies pour 10
d'entre eux par une corticothérapie orale par prednisone pendant 2 à 3
semaines. Ces patients étaient comparés à 17 enfants d'un groupe contrôle,
présentant la même atteinte, non traités ou traités par de faibles doses de
corticoïdes [ 28.9 ]: 8 patients traités, soit 66 %, avaient une marche
indépendante après 1 mois contre 2 patients contrôles (17 %); 6 patients traités
(55 %) avaient une récupération complète dans l'année contre 2 patients du
groupe contrôle (12 %). À 1 an, 7 des 12 patients traités (60 %) avaient une
récupération motrice complète contre 4 des 17 patients du groupe contrôle (24
%). De façon non significative, 9 patients traités avaient une fonction
sphinctérienne normale à 1 an contre 3 patients contrôles. La durée médiane
de récupération de la marche indépendante était plus courte chez les patients
traités (25 versus 120 jours). Après 1 an, 75 % des patients traités avaient un
résultat « bon » ou normal contre 24 % des patients du groupe contrôle.

Le traitement par fortes doses de corticoïdes par voie intraveineuse semble


efficace en termes de récupération d'une marche autonome et de délai de
récupération de la marche. Dans les MT, il est recommandé des perfusions de
méthylprednisolone à 30 mg/kg/j pendant 3 à 5 jours selon la gravité clinique de
l'atteinte, relayées par une corticothérapie orale (prednisone pendant 14 jours à
la dose de 1 mg/kg/j) [ 28.8 ].

D Névrite optique (NO)

La NO est une maladie inflammatoire du nerf optique. La présentation clinique


comporte une baisse brutale de l'acuité visuelle uni ou bilatérale, une
diminution de la vision des couleurs, une anomalie du champ visuel. Elle
s'accompagne souvent de douleur péri ou supraorbitaire ou de douleur à la
mobilisation du globe oculaire. L'atteinte démyélinisante peut toucher isolément
le nerf optique ou être disséminée et être associée à une ADEM, une myélite,
une SEP ou une NMO. L'examen du fond d'oeil apparaît normal ou met en
évidence une papillite dans plus de 60 % des cas. L'étude du LCR est anormale
dans 50 % des cas, avec une pléiocytose plus fréquemment qu'une
hyperprotéinorachie. Les potentiels évoqués visuels sont anormaux dans près de
90 % des cas. L'IRM centrée sur les nerfs optiques peut montrer un œdème, des
hypersignaux sur les séquences pondérées T2 et Flair ou une prise de contraste
des nerfs optiques après injection de gadolinium. Les