Vous êtes sur la page 1sur 6

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2010) 34, S103—S108

Clinique et Biologique (2010) 34 , S103—S108 La fi brose au cours de l’hépatite B :
Clinique et Biologique (2010) 34 , S103—S108 La fi brose au cours de l’hépatite B :
Clinique et Biologique (2010) 34 , S103—S108 La fi brose au cours de l’hépatite B :
Clinique et Biologique (2010) 34 , S103—S108 La fi brose au cours de l’hépatite B :
Clinique et Biologique (2010) 34 , S103—S108 La fi brose au cours de l’hépatite B :

La brose au cours de l’hépatite B :

un processus dynamique

Liver brosis in hepatitis B: A dynamic process

P. Bedossa

Service d’Anatomie pathologique, Hôpital Beaujon, 100 Bd General Leclerc, 92100 Clichy ; Université Denis Diderot Paris 7, France.

Résumé La brose est une complication fréquente de l’hépatite B. Elle aboutit progres- sivement à la destruction de l’architecture tissulaire normale où le tissu hépatocytaire est progressivement remplacé par du tissu breux. Le terme évolutif est la cirrhose, cause majeure de morbidité et de mortalité au cours des hépatites chroniques virales. La brogenèse est étroitement liée à l’activation de cellules brocompétentes hépati- ques, dont les principales sont les cellules étoilées du foie. Les modèles expérimentaux ont permis de mieux comprendre la dynamique de la brose, les processus biologiques associés à sa progression et sa régression et le développement de nouvelles approches

thérapeutiques anti- brosantes. Il persiste néanmoins qu’un traitement anti brosant ne peut être ef cace qu’après l’élimination du virus de l’hépatite B et qu’il est plus facile de lutter ef cacement contre une brose en voie de constitution que sur une cirrhose déjà ancienne et très organisée.

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract Liver brosis is a common complication of chronic hepatitis B leading to the pro- gressive destruction of normal tissue architecture or the replacement of hepatocytic tissue with brous tissue. The nal outcome of this process is liver cirrhosis, which is the major cause of morbidity and mortality in chronic viral hepatitis. Fibrogenesis is closely related

to activation of the main type of brocompetent cells in the liver: hepatic stellate cells. Experimental models have allowed a better understanding of the dynamics of brosis, the biological processes related to its progression and regression and the development of new anti-brotic drugs. Nevertheless, it is universally accepted that such an anti- brotic treat- ment will be efcient only after hepatitis B virus eradication. Furthermore, early brosis is more amenable to regression than more advanced and highly organized liver cirrhosis.

© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Correspondance. Adresse e-mail : pierre.bedossa@inserm.fr (P. Bedossa)

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

S104

P. Bedossa

Introduction

La brose hépatique est un mécanisme ubiquitaire tradui-

sant une réaction de cicatrisation pathologique consécutive

à une agression tissulaire prolongée induite par une réaction

inammatoire chronique non maîtrisée. La brose aboutit progressivement à la destruction de l’architecture tissulaire normale où le tissu parenchymateux est progressivement remplacé par du tissu breux (matrice extracellulaire). Dans

le foie, la brose est l’un des critères histopathologiques de l’hépatite chronique virale et son terme évolutif est la cir- rhose, cause majeure de morbidité et de mortalité de toutes les hépatopathies chroniques. Chez les patients atteints d’hépatite chronique B avec AgHbe positifs, l’incidence de la cirrhose a été évaluée à 2-6 % par an avec une incidence cumulée de 8-20 % après 5 ans [1]. Dans l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB), le passage à la chronicité s’accompagne de poussées nécrotico- inammatoires qui stimulent les mécanismes de brogenèse hépatique. Si des progrès importants dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de

la brose hépatique ont été accomplis grâce, en particulier,

aux modèles animaux de brose et aux cultures des cellules étoilées du foie (CEF), les données concernant d’éventuels mécanismes spéci ques liés au VHB restent encore très

fragmentaires.

Concepts généraux :

tissu breux, brogenèse, brose

Les deux principaux contingents du foie sont le parenchyme (les hépatocytes) et le mésenchyme constitué principalement par la matrice extracellulaire (MEC) [2]. Dans le foie normal, le mésenchyme est peu abondant mais assure des fonctions essentielles. Il est en particulier responsable du squelette architectural du foie et réalise la principale barrière entre le sang et les hépatocytes. À l’échelle ultrastructurale, la MEC s’organise en bres et brilles (collagène brillaire) et

en lames basales à l’interface entre les cellules et le milieu extracellulaire auxquels s’ajoutent des macromolécules circulantes, des facteurs de croissance et des cytokines qui

y sont piégés généralement sous forme inactive et dont la

fonction peut être activée in situ au cours des mécanismes

in ammatoires [3].

La brogenèse

L’expansion du contingent matriciel repose sur un processus dynamique : la brogenèse. Il s’agit d’un mécanisme qui vise initialement à limiter l’extension de la réaction in amma- toire, partie intégrante de la cicatrisation. La brogenèse est un processus dynamique, réactionnel et précoce, carac- térisé par la synthèse de molécules constitutives de la MEC après « remodelage » de la MEC existante, étape tout à fait initiale et caractérisée par la destruction de la MEC normale avant son remplacement par une MEC pathologique [4]. Le VHB n’est pas directement brogénique mais déclenche une réaction immune de l’hôte visant à éliminer les hépato- cytes infectés par le virus. Cette réaction in ammatoire

est caractérisée par l’af ux de cellules in ammatoires et la libération de médiateurs responsables de dommages « collatéraux » dont la brogenèse. L’une des familles importantes de médiateurs impliqués dans la brogenèse sont les radicaux libres oxygénés [5,6].

La brose

La brose est la conséquence tissulaire d’un mécanisme de brogenèse prolongé : c’est le dépôt en excès de tissu breux dans le foie. Sa gravité est liée aux perturbations de l’architecture lobulaire et des connections vasculaires et la réduction relative du contingent parenchymateux. La brose résulte en partie d’un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation des différents constituants de la MEC au pro t de sa synthèse. Parallèlement à l’augmentation de la quan- tité de tissu breux, il existe également des modi cations de l’organisation supramoléculaire des protéines de la MEC au sein du tissu hépatique [7]. Au cours du vieillissement de la brose, la maturation des bres de collagène se carac- térise par une augmentation des liaisons intermoléculaires (pontages), rendant ces bres matures plus rigides et plus résistantes à la dégradation. Le développement de la brose est étroitement lié aux modi cations parenchymateuses. Ainsi l’apoptose hépa- tocytaire qui accompagne la destruction des hépatocytes infectés par le virus de l’hépatite B est un stimulus impor- tant de la réaction in ammatoire et de la brogenèse [8]. Ainsi, le blocage de l’apoptose par différentes approches thérapeutiques peut être considéré comme une stratégie potentielle à visée anti brosante.

La cirrhose

La cirrhose est le stade ultime du développement de la brose hépatique. Le tissu breux occupe alors environ 20

à 40 % de la surface d’un plan de coupe. La cirrhose se carac-

térise par des bandes de tissu breux reliant les structures mésenchymateuses portales et centrolobulaires et isolant des nodules hépatocytaires. Au cours de la brose, la MEC

se dépose particulièrement à l’interface entre le courant sanguin et les hépatocytes et des modi cations structurales précoces interviennent dans l’espace de Disse. Ces modi -

cations aboutissent à la « capillarisation » des sinusoïdes, au cours de laquelle la barrière sinusoïdale se densi e limitant les échanges bidirectionnels entre le courant sanguin et les hépatocytes. Une régénération hépatique peut s’associer ou plus souvent survenir au décours de l’installation d’une brose annulaire. Dans l’hépatite B, cette régénération n’est patente que lorsque l’inammation et l’activité ont disparu. Elle peut être particulièrement exubérante réalisant des cirrhoses à gros nodules. Cette régénération marquée peut contribuer à la régression de certaines cirrhoses mais aussi

à l’oncogenèse hépatique.

Évaluation de la brose dans l’hépatite B

L’évaluation de la brose repose, à l’heure actuelle, sur la biopsie hépatique, re et direct du processus pathologique.

La brose au cours de l’hépatite B : un processus dynamique

S105

Compte tenu des implications thérapeutiques dans l’hépatite B, La biopsie est particulièrement importante a n d’éva- luer l’intensité des lésions et guider la mise en place des traitements. Dans l’hépatite B, la brose débute autour de l’espace porte ( brose périportale) pour s’étendre ensuite vers les espaces portes voisins et les veines centrolobulaires, réalisant des septa ou ponts breux. Différents scores per- mettant l’évaluation semi-quantitative de la brose ont été développés par les pathologistes (scores de Knodell, score d’Ishak…). L’un des plus reproductibles est le score METAVIR [9] (Fig. 1).

Sources cellulaires de la MEC : cellules étoilées du foie et autres types cellulaires

La brogenèse est étroitement liée à l’activation de cellules brocompétentes hépatiques, dont les principales sont les cellules étoilées du foie (CEF) [10]. Les CEF sont des cellules mésenchymateuses périsinusoïdales localisées dans l’espace de Disse, entre les cellules endothéliales sinusoï- dales et les hépatocytes (Fig. 2). Ces cellules, dépourvues de lame basale, comportent de longs et ns prolongements cytoplasmiques responsables de leur forme étoilée. Ces prolongements reposent dans l’espace sous-endothélial et dans les espaces inter-hépatocytaires, contribuant à la formation et au soutien de la paroi sinusoïdale. À l’état quiescent, la fonction des CEF est le stockage des rétinoïdes et l’étude ultrastructurale met en évidence la présence de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques riches en vitamine A. Au cours de la brogenèse, les CEF subissent un processus d’activation. Leur phénotype quiescent, lipocy- taire, évolue vers un phénotype de type myo broblastique où les cellules perdent leurs vésicules de graisse, acquièrent un cytosquelette contractile caractérisé en particulier par l’expression de l’alpha-actine muscle lisse et produisent la majorité des constituants de la MEC (Fig. 3) [10,11]. Les études in vitro ont permis de montrer que l’activation des CEF qui sous-tend la brogenèse se décompose en deux phases distinctes :

phase d’initiation, où les CEF subissent l’in uence de différentes molécules activatrices libérées par diver-

différentes molécules activatrices libérées par diver- Figure 1 Les principaux stades de fi brose au cours

Figure 1 Les principaux stades de brose au cours du développe- ment de l’hépatite B. De la Gauche vers la droite : foie normal, brose portale, brose sep- tale et cirrhose (coloration Trichrome Bleu, grossissement 2,5).

ses cellules hépatiques lors de la réaction in amma- toire initiale (cytokines, chémokines, radicaux libres, constituants de la MEC) et évoluent vers un phénotype myo broblastique ;

phase d’entretien, où les CEF vont, parallèlement à leur transformation phénotypique, acquérir de nouvelles propriétés sous l’in uence de facteurs de croissance. Les principales propriétés des CEF sont la brogenèse, la prolifération, la contractilité, le chimiotactisme des leucocytes et la dégradation du micro-environnement matriciel (Fig. 4) [12-15]. Parmi les cellules résidentes du foie, les broblastes portaux, et périvasculaires ainsi que d’éventuelles cellules souches circulantes pourrait contribuer à l’expansion de la MEC lors de la brose hépatique [16,17].

Mécanisme d’activation des CEF dans l’hépatite B

Au cours de la brogenèse hépatique liée à l’infection par le virus B sont mis en jeu des mécanismes non spéci ques décrits dans différentes étiologies d’hépatopathies chroni- ques. Il existe également quelques mécanismes spéci ques au VHB qui seront également mentionnés. Les mécanismes initiant l’activation des CEF sont multiples. Ils agissent par voie paracrine principalement par le biais des produits de la péroxydation lipidique ainsi que par contact direct. Ainsi les modi cations du micro- environnement matriciel sont susceptibles d’activer les CEF comme, par exemple, le dépôt d’une isoforme spéci que de la bronectine cellulaire capable d’activer les CEF [18]. La mise en évidence récente de voies de signalisation propres à l’immunité innée dans les CEF et particulièrement la voie des Toll-like receptors (TLR) a permis un progrès majeur

des Toll-like receptors (TLR) a permis un progrès majeur Figure 2 Cellule étoilée du foie (

Figure 2 Cellule étoilée du foie ( èche) à l’interface entre le sinusoide hépatique et l’hépatocyte (trichrome de Masson, gros- sissement × 40).

S106

P. Bedossa

S106 P. Bedossa Figure 3 Activation des cellules étoilées (immunohistochimie an- ticorps anti- α Actine muscle

Figure 3 Activation des cellules étoilées (immunohistochimie an- ticorps anti- α Actine muscle lisse, × 10). Fort grossissement en encadré. (× 40).

dans la compréhension de la réponse aux agents pathogènes. Ainsi TLR4, le récepteur aux lipopolysaccharides de la paroi bactérienne, est exprimé à la membrane des CEF [19]. Sa stimulation pourrait avoir un rôle majeur dans l’induction de la brogenèse via l’activation du TGF-β1 [20]. Les CEF participent également directement à la réponse immuni- taire du foie en réponse au virus de l’hépatite B. Les CEF produisent de nombreuses chemokines ampli ant la réponse immune. Elles interagissent également directement avec les lymphocytes et pourraient moduler le ratio CD4/CD8 déterminant le phénotype pro- ou anti- brogénique [21]. Ces cellules possèdent également la capacité de présenter des antigènes et moduler la réponse immunitaire T [22]. Parmi les médiateurs impliqués dans la brogenèse, le TGF-β1 occupe un rôle central dans la brogenèse hépatique au cours des hépatites virales [23-25]. Le CTGF, un médiateur de la brogenèse, est également fortement exprimé au cours de l’activation des CEF [26]. Associée à l’augmentation de synthèse des différents composants matriciels, une stimu- lation de la production des métalloprotéases est également observée au cours de l’activation des CEF dans l’hépatite virale. L’expression des métalloprotéases, principalement MMP-1 et MMP-2, a été mise en évidence dans ce contexte. Parallèlement, une stimulation de la production des inhibi- teurs des métalloprotéases est observée, en particulier le TIMP-1 [27,28].

Virus B et brogenèse

À côté des mécanismes communs aux autres étiologies associés à la brogenèse et sous-tendant sa régulation, il existe quelques travaux expérimentaux soulignant un rôle direct de certaines protéines du virus de l’hépatite B. La protéine virale régulatrice HBx possède des effets biolo- giques multiples et est susceptible de modi er différentes fonctions cellulaires en interagissant avec différentes voies de signalisation [29]. In vitro, l’expression d’HBx dans des hépatocytes en culture induit la production d’un milieu conditionné susceptible d’activer les CEF [30]. Dans ces conditions, les CEF se transdifférencient en myo broblaste, expriment certains gènes de la MEC, se multiplient et expri- ment l’actine muscle lisse. Le médiateur impliqué serait

MCP-1 INITIATION ENTRETIEN Prolifération Contraction PDGF TGF- β 1 Fibrogenèse (Facteurs solubles MMP
MCP-1
INITIATION
ENTRETIEN
Prolifération
Contraction
PDGF
TGF- β 1
Fibrogenèse
(Facteurs solubles
MMP
Cytokines,
Radicaux Libres,
Matrice Extracellulaire)
Chimiotactisme
des leucocytes
ET - 1

Degradation de la matrice

Figure 4 Les différentes étapes de l’activation des cellules étoilée.

le TGF–β produit par les hépatocytes infectés par HBx. Il est intéressant de noter qu’un mécanisme identique a été identi é chez des souris transgéniques surexprimant le gène HBx et que la surexpression de TGF–β se produit à travers l’activation du facteur de transcription Egr-1 [31]. De plus, HBx est susceptible d’ampli er la cascade de signalisation de la voie Smad dans les hépatocytes en réponse au TGF–β en activant la voie PI3K/Akt [32]. L’ensemble de ces éléments supportent un rôle direct de l’infection par le virus B sur la brogenèse. À côté du TGF–β, les hépatocytes exprimant HBx sont susceptibles de produire in vitro d’autres médiateurs qui sont des activateurs potentiels des CEF ou favorisent leur prolifération comme le TNF-α [33]. En n, HBx stimule la production de facteurs angiogéniques ou impliqués dans la stabilisation des vaisseaux comme iNOS, VEGF et l’angio- poiétine 2, étapes indispensables à la production de tissu breux [34].

Régression de la brose et de la cirrhose

Le développement d’une brose est perpétuellement contrebalancé par un mécanisme de dégradation mettant en jeu en particulier la digestion enzymatique des constituants de la MEC. Les modèles expérimentaux démontrent que la régression d’une brose, voire d’une cirrhose, est possible et de nombreux travaux ont con rmé la régression possible de la brose et de la cirrhose dans toutes les hépatopathies chroniques et en particulier au cours de l’hépatite B [35,36]. Cette régression nécessite une élimination de l’agent agres- seur, situation qui peut être réalisée par les traitements antiviraux. Ainsi, le traitement antiviral ralentit la vitesse de progression de la brose chez les malades traités à degré constant des autres variables cliniques et virologiques et ce, en présence ou non d’un effet virologique. Dans ce mécanisme de régression intervient d’une part un arrêt de l’activation des CEF et leur mort par apoptose et, d’autre part, la production d’enzymes impliqués dans la dégradation de la MEC, les métalloprotéases. Ces enzymes ont un rôle clé dans la régression de la brose car elles sont seules capables de dissoudre la MEC. Elles appartiennent à une famille enzymatique particulière, seule capable de détruire les composants de la MEC. Les constituants de cette famille

La brose au cours de l’hépatite B : un processus dynamique

S107

enzymatique ont des propriétés communes : ils sont sécrétés sous forme de pro-enzymes inactifs, comportent des ions Zn 2+ sur leur site actif et fonctionnent à pH neutre. Les TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteases) sont des inhibiteurs spéci ques des MMP également produits par les CEF lors de leur activation. La régulation des métalloprotéases est complexe. Elle se fait essentiellement à l’échelle post- traductionnelle dans le milieu extracellulaire mettant en jeu une balance entre les mécanismes d’activation extra- cellulaire des pro-enzymes et les inhibiteurs enzymatiques spéci ques (TIMP). Des arguments expérimentaux soutiennent ce schéma dans l’hépatite B. Ainsi l’expression d’HBx par des hépa- tocytes en culture induit l’expression de plusieurs de ces enzymes dont MMP-9 et MT1-MMP [37,38]. À côté de la digestion enzymatique de la MEC, la diminu- tion du nombre de CEF activées est un élément nécessaire

à la régression de la brose. Si la rétro-différenciation du

myo broblaste vers la CEF quiescente est peu probable, il existe un mécanisme bien démontré d’élimination active des myo broblastes par apoptose [39]. Une augmentation transitoire du nombre de myo broblastes apoptotiques a été observée par des techniques in situ dans des cas d’hé- patopathies expérimentales où la brose avait régressé. De plus, des travaux ont mis en évidence la participation du complexe Fas/Fas-ligand dans l’induction de l’apoptose des CEF activées. Le rôle de l’apoptose des CEF dans l’hépatite virale et la régression de la brose reste à étudier. La cirrhose se caractérise par une brose annulaire et mutilante qui laisse persister des nodules hépatocytaires. Sa régression est possible dans les modèles expérimentaux mais aussi en pathologie humaine. Ce mécanisme met en jeu, non seulement les mécanismes mentionnés ci-dessus, mais surtout la régénération hépatocytaire. Sur la base de constatations morphologiques, il a été en effet proposé que la régénération nodulaire soit responsable en partie de la succession d’évé- nements aboutissant à un retour de l’architecture hépatique proche de la normale : cirrhose micro-nodulaire, cirrhose macro-nodulaire, cirrhose septale incomplète. Dans ce contexte, la régénération hépatocytaire et l’accroissement de la taille des nodules cirrhotiques entraîne l’étirement puis la destruction des septa breux, voire la restitution d’une architecture lobulaire quasi normale. Cependant, et particulièrement au cours des hépatites B, cette régénération ne peut se produire que s’il existe une disparition des lésions nécrotico-inammatoires car tant que persiste le contexte in ammatoire, la production de cer- taines cytokines pro-in ammatoires bloque la régénération des hépatocytes.

Conclusion

Les mécanismes impliqués dans le développement de la brose au cours de l’hépatite B sont principalement associés

à une réaction in ammatoire prolongée liée à la réaction

immune déclenchée par le VHB. À côté de ces mécanismes peu spéci ques, il existe des arguments expérimentaux suggérant un rôle direct de certaines protéines du virus B dans les mécanismes de brogenèse. Leur connaissance per- met d’envisager la mise au point de traitements adjuvants

à visée anti- brosante pour lesquels il existe plusieurs cibles thérapeutiques (désactivation des CEF, digestion

enzymatique de la MEC, stimulation de la régénération hépatocytaires). Il reste à démontrer leur ef cacité et leur innocuité chez l’homme en conservant en arrière-pensée deux idées importantes :

le meilleur traitement anti brosant est l’élimination du virus de l’hépatite B ;

il est plus facile de lutter ef cacement contre une - brose en voie de constitution que sur une cirrhose déjà ancienne et très organisée.

Con its d’intérêts

Aucun.

Références

[1]

Fattovitch G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW,

[2]

Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2886-95. Schuppan D. Structure of the extracellular matrix in normal

[3]

and brotic liver: collagens and glycoproteins. Semin Liver Dis 1990; 10: 1-10. Gressner AM. Hepatic brogenesis: the puzzle of interacting

[4]

cells, brogenic cytokines, regulatory loops and extracellular matrix molecules. Z Gastroenterol 1992; 30 (Suppl.1): 5-16. Friedman S. Mechanisms of hepatic fibrogenesis.

[5]

Gastroenterology 2008; 134: 1655-69. Parola M, Robino G. Oxidative stress-related molecules and

[6]

liver brosis. J Hepatol 2001; 35: 297-306. Bataller R, Schwabe RF, Choi YH, Yang L, Paik YH, Lindquist

[7]

J, et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic brosis. J Clin Invest 2003; 112: 1383-94. Martinez Hernandez A, Amenta PS. Morphology, localization

[8]

and origin of the hepatic extracellular matrix. In: Zern M.A., Reid L.M. Eds. Extracellular matrix, chemistry, biology and pathobiology with emphasis on the liver. New-York: M. Dekker, 1993: 201-54. Canbay A, Friedman S, Gores GJ. Apoptosis: the nexus of liver

[9]

injury and brosis. Hepatology 2004; 39: 273-8. Bedossa P, and the METAVIR Group. Intra- and interobserver

[10]

variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20: 15-20. Friedman SL. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional,

[11]

and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev 2008; 88: 125-72. Friedman SL, Roll FJ. Isolation and culture of hepatic lipocytes,

Kupffer cells, and sinusoidal endothelial cells by density gradient centrifugation with Stractan. Anal Biochem 1987; 161: 207-18. [12] Arenson DM, Friedman SL, Bissel DM. Formation of extracel- lular matrix in normal rat liver: lipocytes as a major source of proteoglycan. Gastroenterology 1988; 95: 441-7.

[13]

Pinzani M, Gesualdo L, Sabbah GM, Abboud HE. Effects of pla-

[14]

telet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fat-storing cells. J Clin Invest 1989; 84: 1786-93. Housset C, Rockey DC, Bissell DM. Endothelin receptors in rat liver: lipocytes as a contractile target for endothelin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9266-70.

S108

P. Bedossa

[15] Maher JJ, Lozier JS, Scott MK. Rat hepatic stellate cells pro- duce cytokine-induced neutrophil chemoattractant in culture and in vivo. Am J Physiol 1998; 275: G847-53.

Beaussier M, Wendum D, Schiffer E, Dumont S, Rey C, Lienhart

A, et al. Prominent contribution of portal mesenchymal cells to liver brosis in ischemic and obstructive cholestatic injuries. Lab Invest 2007; 87: 292-303. [17] Kisseleva T, Uchinami H, Feirt N, Quintana-Bustamante O, Segovia JC, Schwabe RF, et al. Bone marrow-derived brocytes participate in pathogenesis of liver brosis. J Hepatol 2006; 45: 429-38.

George J, Wang SS, Sevcsik AM, Sanicola M, Cate RL, Koteliansky

[18]

[16]

[28] Walsh KM, Timms P, Campbell S, MacSween RN, Morris AJ. Plasma levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and

tissue inhibitors of metalloproteinases -1 and -2 (TIMP-1 and TIMP-2) as noninvasive markers of liver disease in chronic hepatitis C: comparison using ROC analysis. Dig Dis Sci 1999; 44: 624-30. Bouchard MJ, Schneider RJ. The enigmatic X gene of hepatitis

B virus. J Virol 2004; 78: 12725-34.

[30] Mart ın-V ı lchez S, Sanz-Cameno P, Rodr ı guez-Munoz Y, Majano PL, Molina-Jimenez F, Lopez-Cabrera F, et al. The Hepatitis B Virus X protein induces paracrine activation of human hepatic stellate cells. Hepatology 2008; 47: 1872-83.

[29]

VE, et al. Transforming growth factor-beta initiates wound repair in rat liver through induction of the EIIIA- bronectin splice isoform. Am J Pathol 2000; 156: 115-24. [19] Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner

Brenner DA, et al. TLR4 enhances TGFb signaling and hepatic

[31]

Yoo YD, Ueda H, Park K, Flanders KC, Lee YI, Jay G, et al. Regulation of transforming growth factor-beta 1 expression by the hepatitis B virus (HBV) X transactivator. Role in HBV pathogenesis. J Clin Invest 1996; 97: 388-95.

DA. Toll-like receptor 4 mediates in ammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells.

[32] Carretero M, Gómez-Gonzalo M, Lara-Pezzi E, Benedicto I, Aramburu J, Martínez-Martínez S, et al. The hepatitis B virus

Hepatology 2003; 37: 1043-55.

 

X

protein binds to and activates the NH (2) – terminal trans-

[20] Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y,

activation domain of nuclear factor of activated T cells-1. Virology 2002; 299: 288-300.

 

brosis. Nat Med 2007; 13: 1324-32.

[33]

Lara-Pezzi E, Majano PL, Gomez-Gonzalo M, Garc ıa-Monzon C,

[21]

Safadi R, Ohta M, Alvarez CE, Fiel MI, Bansal M, Mehal WZ, et al. Immune stimulation of hepatic brogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocy- tes. Gastroenterology 2004; 127: 870-82.

Moreno-Otero R, Levrero M, et al. Hepatitis B virus X protein up-regulates tumor necrosis factor-α gene expression in hepatocytes. Hepatology 1998; 28: 1013-21. [34] Sanz-Cameno P, Martin-Vilchez S, Lara-Pezzi E, Borque MJ,

[22]

Winau F, Hegasy G, Weiskirchen R, Weber S, Cassan C, Sieling PA, et al. Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating T cell responses. Immunity 2007; 26: 117-29.

Salmeron J, Munoz de Ruda P, et al. Hepatitis B virus promotes angiopoietin-2 expression in liver tissue. Am J Pathol 2006; 169: 1215-22.

[23]

Sakaida I, Nagatomi A, Hironaka K, Uchida K, Okita K.

[35]

Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, Hann HW, Woessner M,

Quantitative analysis of liver brosis and stellate cell changes in patients with chronic hepatitis C after interferon therapy. Am J Gastroenterol 1999; 94: 489-96.

[36]

Stephenson SL, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003; 125: 1286-7. Hui CK, Leung N, Shek TW, Yao H, Lee WK, Lai JY, et al. Sustained

[24] Paradis V, Mathurin P, Kollinger M, Imbert-Bismut F, Charlotte F, Piton A, et al. In situ detection of lipid peroxidation products in chronic hepatitis C: correlation with clinical features. J Clin Pathol 1997; 50: 401-7. [25] Roulot D, Durand H, Coste T, Rautureau J, Strosberg AD, Benarous R, et al. Quantitative analysis of transforming growth factor beta 1 messenger RNA in the liver of patients with chro- nic hepatitis C: absence of correlation between high levels and severity of disease. Hepatology 1995; 21: 298-304. [26] Paradis V, Dargere D, Vidaud M, De Gouville AC, Huet S, Martinez V, et al. Expression of connective tissue growth fac- tor in experimental rat and human liver brosis. Hepatology 1999; 30: 968-76. [27] Murawaki Y, Ikuta Y, Idobe Y, Kawasaki H. Serum matrix metalloproteinase-1 in patients with chronic viral hepatitis. J

disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is associated with reduction in brosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007; 46: 690-8. [37] Chung TW, Lee YC, Kim CH. Hepatitis B viral HBx induces matrix metalloproteinase-9 gene expression through activa- tion of ERK and PI-3K/AKT pathways: involvement of invasive potential. FASEB J 2004; 18: 1123-5. [38] Lara-Pezzi E, Gomez-Gaviro MV, Galvez BG, Mira E, Iniguez MA, Fresno M, et al. The hepatitis B virus X protein promotes tumor cell invasion by inducing membrane-type matrix metalloproteinase-1 and cyclooxygenase-2 expression. J Clin Invest 2002; 110: 1831-8. [39] Iredale JP, Benyon RC, Pickering J, McCullen M, Northrop M, Pawley S, et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver brosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. J Clin Invest 1998;

Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 138-45.

102: 538-49.