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Annales de pathologie (2010) 30S, S93—S96

SYMPOSIUM

Les cancers cutanés héréditaires vus par le


pathologiste夽
Nicolas Ortonne

Département de pathologie, hôpital Henri-Mondor, groupe hospitalier


Henri-Mondor—Albert-Chenevier, 51, avenue du Maréchal-Lattre-de-Tassigny,
94010 Créteil, France

Accepté pour publication le 2 août 2010


Disponible sur Internet le 16 septembre 2010

Que ce soit dans la peau ou d’autres organes, les cancers héréditaires sont rares. Leur
transmission se fait le plus souvent sur un mode autosomique dominant, par perte consti-
tutionnelle d’un gène suppresseur de tumeur. Comme dans les autres organes, les cancers
cutanés héréditaires s’intègrent soit dans des syndromes héréditaires caractérisés par
l’agrégation familiale de cancer, tardive ou précoce, voire pédiatrique, soit dans des
syndromes héréditaires complexes avec anomalies multiviscérales, comme la neurofibro-
matose 1. S’ils sont peu nombreux, les cancers héréditaires cutanés illustrent la grande
variété de tumeurs que l’on peut rencontrer dans la peau, avec des tumeurs épithéliales,
mésenchymateuses et mélanocytaires. Les principaux cancers cutanés héréditaires sont
en effet le carcinome sébacé dans le cadre d’un syndrome de Muir-Torre, les carcinomes
basocellulaires multiples du syndrome de Gorlin et le mélanome malin familial. On peut
également citer le fibrome desmoïde ou fibromatose desmoïde, qui peut révéler un syn-
drome de Gardner. Il ne s’agit pas d’un cancer à proprement parler, puisque la maladie
n’engage pas le pronostic vital, mais il se comporte comme une tumeur à malignité locale,
et son caractère agressif localement, avec risque de récidive, est bien connu. Outre le
diagnostic de chacune de ces entités, reconnaître des éléments permettant de suspecter
un cas index de cancer héréditaire représente un enjeu pour l’anatomopathologiste.
À côté des cancers cutanés héréditaires, il convient ici de rappeler que de nombreux
syndromes héréditaires avec risque accru de cancers extracutanés se manifestent par
des lésions cutanées. La peau devient alors, comme souvent, révélatrice d’une maladie
générale et les pathologistes doivent connaître les lésions qui sont à même de témoigner
d’une maladie héréditaire sous-jacente. Parmi elles, de nombreuses tumeurs annexielles,
comme le trichilemmome, marqueur du syndrome de Cowden (risque de cancers du
sein, de l’endomètre et de la thyroïde), le fibrokératome digital et les angiofibromes
faciaux, associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville (risque d’angiomyolipomes avec
formes malignes parfois) et les fibrofolliculomes (et variantes à type d’acrochordons et
trichodiscomes) du syndrome de Birt-Hogg et Dubé (risque de cancer rénal à cellules
chromophobes).

夽 Symposium présenté le mardi 23 novembre 2010 de 14 h 30 à 16 h 30 dans la salle 101.


Adresse e-mail : nicolas.ortonne@hmn.aphp.fr.

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.annpat.2010.08.004
S94 N. Ortonne

Cancers cutanés épithéliaux héréditaires lier un médulloblastome. Histologiquement, les carcinomes


basocellulaires sont semblables à leurs homologues spo-
Sur le plan dermatologique, le syndrome de Muir-Torre se radiques, mais pour certains auteurs, montreraient plus
caractérise par la survenue de multiples tumeurs séba- volontiers des calcifications, des foyers de métaplasie
cées, incluant des formes bénignes (adénomes sébacés) ostéoïde du stroma, des formations kystiques kératini-
et malignes (carcinomes sébacés), ainsi que des kystes santes et une pigmentation [10,11]. Les kystes épidermoïdes
épidermoïdes et des kératoacanthomes. Les malades sont peuvent présenter la particularité d’être dépourvus de
à risque de développer des tumeurs gastro-intestinales, couche granuleuse et montrer un aspect proche des kéra-
notamment des polypes et adénocarcinomes coliques, mais tokystes de la mâchoire [12].
également d’autres tumeurs internes (tumeurs de la sphère
ORL, génito-urinaires et gynécologiques). La maladie, de
transmission autosomique dominante, est causée par des Mélanome familial
mutations de gènes de réparation de l’ADN, conduisant à
une instabilité des microsatellites (MSI pour microsatellite Le mélanome est considéré familial lorsqu’il existe un anté-
instability). Il s’agit le plus souvent de MSH2 (2p22-p21) cédent de mélanome soit chez trois parents, quel que soit
[1] et plus rarement de MSH6 et MLH1. Il s’agit donc d’un leur lien avec le patient, soit chez deux parents au pre-
variant allélique du syndrome de Lynch (cancer colorectal mier degré. Environ 10 % des mélanomes surviennent dans un
héréditaire sans polypose ou HNPCC). La perte du second contexte familial. Les facteurs génétiques de la transmission
allèle dans ces tumeurs n’est généralement pas associée du mélanome sont incomplètement connus et sont proba-
à une perte d’hétérozygotie [2]. La survenue de tumeurs blement multiples. Néanmoins, l’étude de familles à forte
sébacées, en dehors de simples hyperplasies, avant l’âge incidence de mélanome a permis l’identification de gènes
de 50 ans doit faire suspecter ce syndrome. Sur le plan his- de susceptibilités : CDKN2A (9p21) et CDK4 (12q13) [13], qui
tologique, les adénomes et adénocarcinomes du syndrome sont considérés comme des gènes suppresseurs de tumeur,
de Muir-Torre ressemblent aux formes sporadiques, mais codant pour des protéines participant à la régulation du
ont volontiers un caractère kystique [3], voire une archi- cycle cellulaire (INK4A/p16 et ARF/p14 sont les produits de
tecture cratériforme, par connexion avec l’épiderme. Il est CDKN2A). Malheureusement, aucun élément histologique ne
important de pratiquer devant toute tumeur sébacée sus- permet aujourd’hui de reconnaître les mélanomes survenant
pecte une analyse immunohistochimique de l’expression des dans un contexte héréditaire.
marqueurs d’instabilité des microsatellites, (MSH2, MSH6 et
MLH1). La perte d’expression nucléaire peut en effet consti-
tuer un élément d’orientation, bien que la fréquence des Sarcomes cutanés héréditaires
formes sporadiques montrant une perte d’expression de l’un
de ces gènes ne soit pas connue [4,5]. Les séries ayant étudié La neurofibromatose 1 est certainement la maladie hérédi-
des tumeurs dont le contexte clinique était bien établi (syn- taire avec risque de cancers cutanés la plus fréquente, avec
drome de Muir-Torre ou tumeur sporadique) sont en effet 1 cas sur 3000 naissances. Le gène NF1 est localisé sur le
peu nombreuses et ont porté sur un nombre restreint de cas, chromosome 17 dans la région 17q11.2, et code pour la neu-
mais semblent indiquer une forte prévalence de la perte rofibromine, une protéine interférant avec Ras. On décrit
d’expression de MSH2 ou MLH1 dans le syndrome de Muir- de nombreuses mutations et des grandes délétions affectant
Torre, beaucoup plus rare dans les formes sporadiques [6]. ce gène, impliqué dans la neurofibromatose. La moitié des
Il semble par ailleurs que le statut MSI soit significativement cas surviennent de façon sporadique, l’autre moitié dans un
associé au type de tumeur et au site lésionnel, plus souvent contexte familial. Les tumeurs sont associées à une perte
altéré dans les tumeurs des extrémités et du tronc et dans du second allèle (second hit) du gène muté. Les manifesta-
les adénomes comparativement aux carcinomes sur la tête tions majeures les plus fréquentes sont les taches café au
et le cou [7]. lait multiples, les nodules de Lisch (hamartomes iriens), les
Le syndrome de Gorlin (nævomatose basocellulaire ou lentigines et les neurofibromes. Ces derniers se développent
syndrome des hamartomes/nævus basocellulaires) est dû à durant l’adolescence et à l’âge adulte. Les neurofibromes
des mutations inactivatrices, transmises sur le mode auto- se rencontrent essentiellement dans la peau et les tissus
somique dominant, du gène PTCH1 (9q22.3). Ce gène code sous-cutanés, mais il arrive de voir des neurofibromes pro-
pour un récepteur, impliqué dans la voie sonic hedgehog fonds, intramusculaires, ou même viscéraux, notamment
(SHH). À l’état normal, la liaison de SHH avec PTCH1 libère dans le tube digestif et en paravertébral. Cliniquement, les
la protéine transmembranaire smoothened, qui via GSK3␤ neurofibromes se présentent sur la peau sous la forme de
phosphoryle la protéine effectrice Gli-3. Cette voie est tumeurs molles de couleur rosée ou violacée, ou plus profon-
impliquée dans l’embryogenèse et, lorsqu’elle est déré- dément comme des masses sous-cutanées pouvant occuper
gulée, dans la formation de nombreux cancers, dont les et déformer une partie entière du corps. Les manifestations
carcinomes basocellulaires sporadiques. Par ailleurs, elle mineures (présentes dans 50 % des cas) sont la macrocépha-
peut faire l’objet de ciblage thérapeutique [8]. Les malades lie et la petite taille. Parmi les multiples complications de la
développent de multiples carcinomes basocellulaires, qui maladie, qui incluent des troubles neurologiques et orthopé-
apparaissent généralement vers la deuxième ou troisième diques, le développement d’un sarcome, notamment d’une
décennie, parfois plus tôt dans l’enfance, ainsi que des kéra- tumeur maligne des gaines nerveuses (MPNST pour mali-
tokystes odontogéniques, des lésions acrales particulières gnant peripheral nerve sheat tumor) est la plus grave,
appelées « puits palmoplantaires » et des kystes épider- car elle engage le pronostic vital à court terme et néces-
moïdes. Les « puits » s’accompagnent d’une hyperplasie site une prise en charge chirurgicale souvent mutilante, en
basale voire de foyers de carcinome [9]. Il s’agit d’un l’absence de chimiothérapie efficace connue. L’amputation
syndrome complexe, qui s’accompagne de malformations, est proposée dans les formes distales. Les sarcomes se
notamment osseuses (costales, vertébrales, hypertélorisme) développeraient à partir des neurofibromes plexiformes
avec un risque de développer d’autres tumeurs, en particu- profonds, se manifestant alors par de la douleur ou une
Les cancers cutanés héréditaires vus par le pathologiste S95

augmentation de volume. Sur le plan histologique, à côté Conflit d’intérêt


des petits neurofibromes localisés, identiques aux formes
sporadiques (neurofibromes cutanés), on distingue classi- L’auteur n’a pas transmis de conflit d’intérêt.
quement deux types d’architecture pour les neurofibromes
de la neurofibromatose 1 : diffuse et plexiforme. Les formes
plexiformes sont considérées pathognomoniques de la neu-
rofibromatose. En réalité, si l’on peut voir des neurofibromes Références
purement diffus et purement plexiformes, ces deux archi-
tectures coexistent fréquemment. Les tumeurs malignes des [1] Mangold E, Pagenstecher C, Leister M, Mathiak M, Rutten A,
gaines nerveuses se développent généralement dans les tis- Friedl W, et al. A genotype-phenotype correlation in HNPCC:
strong predominance of msh2 mutations in 41 patients with
sus sous-cutanés profond, mais elles peuvent envahir la peau
Muir-Torre syndrome. J Med Genet 2004;41:567—72.
et des formes à développement cutané peuvent se voir. [2] Kruse R, Rutten A, Hosseiny-Malayeri HR, Bisceglia M, Friedl
Le risque est estimé à 15 % au cours de la vie [14]. En W, Propping P, et al. ‘‘Second hit’’ in sebaceous tumors from
l’absence de marqueur spécifique de tumeur maligne des Muir-Torre patients with germline mutations in MSH2: allele
gaines nerveuses, l’identification de territoires de transfor- loss is not the preferred mode of inactivation. J Invest Dermatol
mation débutante est difficile. La notion de neurofibrome 2001;116:463—5.
« dysplasique » correspondrait à des tumeurs engagées dans [3] Rutten A, Burgdorf W, Hugel H, Kutzner H, Hosseiny-Malayeri
le processus de transformation sarcomateuse, mais sans HR, Friedl W, et al. Cystic sebaceous tumors as marker lesions
critère formel pour un sarcome, même de bas grade for the Muir-Torre syndrome: a histopathologic and molecular
[15]. genetic study. Am J Dermatopathol 1999;21:405—13.
[4] Cesinaro AM, Ubiali A, Sighinolfi P, Trentini GP, Gentili F, Fac-
La tumeur desmoïde est plus une tumeur à malignité
chetti F. Mismatch repair proteins expression and microsatellite
locale qu’un authentique sarcome, mais son potentiel de instability in skin lesions with sebaceous differentiation: a
récidive et d’invasion sont importants. Si la tumeur peut study in different clinical subgroups with and without extracu-
se développer sporadiquement, elle est un des modes taneous cancer. Am J Dermatopathol 2007;29:351—8.
d’expression du syndrome de Gardner. Si le syndrome de [5] Morales-Burgos A, Sanchez JL, Figueroa LD, De Jesus-Monge
Muir-Torre peut représenter un variant allélique de syn- WE, Cruz-Correa MR, Gonzalez-Keelan C, et al. MSH-2 and
drome de Lynch, il en est de même pour le syndrome MLH-1 protein expression in Muir-Torre syndrome-related and
de Gardner avec la polypose colique familiale. Le syn- sporadic sebaceous neoplasms. P R Health Sci J 2008;27:322—7.
drome de Gardner, lui aussi de transmission autosomique [6] Entius MM, Keller JJ, Drillenburg P, Kuypers KC, Giardiello FM,
dominante, est dû à des mutations inactivatrices du gène Offerhaus GJ. Microsatellite instability and expression of hMLH-
1 and hMSH-2 in sebaceous gland carcinomas as markers for
APC localisé sur le chromosome 5. Le syndrome de Gard-
Muir-Torre syndrome. Clin Cancer Res 2000;6:1784—9.
ner associe, outre la polypose colique avec risque de [7] Singh RS, Grayson W, Redston M, Diwan AH, Warneke CL, McKee
cancer colorectal, des lésions cutanées et sous-cutanées PH, et al. Site and tumor type predicts DNA mismatch repair
(fibromes desmoïdes, kystes dermoïdes et fibrome de Gard- status in cutaneous sebaceous neoplasia. Am J Surg Pathol
ner), des lésions osseuses (ostéomes et malformations). 2008;32:936—42.
Concernant les fibromes desmoïdes, on distingue classique- [8] Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL, Tibes
ment les formes extra-abdominales, qui se développent R, et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-
dans les tissus sous-cutanés et les muscles, notamment du cell carcinoma. N Engl J Med 2009;361:1164—72.
tronc, abdominales (muscles droits et transverses) et intra- [9] Howell JB, Mehregan AH. Pursuit of the pits in the nevoid basal
abdominales (pelvis et mésentère). Dans la mesure où les cell carcinoma syndrome. Arch Dermatol 1970;102:586—97.
[10] Zackheim HS, Loud AV, Howell JB. Nevoid basal cell carci-
tumeurs sporadiques s’accompagnent d’anomalies acquises
noma syndrome. Some histologic observations on the cutaneous
de la voie APC [16], la mise en évidence d’une surexpression lesions. Arch Dermatol 1966;93:317—23.
immunohistochimique nucléaire de ␤-caténine ne constitue [11] Lindeberg H, Jepsen FL. The nevoid basal cell carcinoma syn-
pas un argument pour le diagnostic de fibrome desmoïde drome. Histopathology of the basal cell tumors. J Cutan Pathol
associé à un syndrome de Gardner, même si elle est utile 1983;10:68—72.
pour le diagnostic différentiel avec d’autres tumeurs à cel- [12] Barr RJ, Headley JL, Jensen JL, Howell JB. Cutaneous kera-
lules fusiformes [17]. Le fibrome de Gardner [18] est une tocysts of nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Am Acad
tumeur très particulière, et correspondrait à la même entité Dermatol 1986;14:572—6.
que le fibrome nucal, décrit dans la région cervicale [19], et [13] Hayward NK. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene
présente un risque de récidive sous la forme d’un fibrome 2003;22:3053—62.
[14] Leroy K, Dumas V, Martin-Garcia N, Falzone MC, Voisin MC,
desmoïde.
Wechsler J, et al. Malignant peripheral nerve sheath tumors
associated with neurofibromatosis type 1: a clinicopatho-
logic and molecular study of 17 patients. Arch Dermatol
2001;137:908—13.
[15] Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Lantieri L, Ferkal S, Wechsler
Conclusion J, Bagot M, et al. Histopathologically dysplastic neurofibro-
mas in neurofibromatosis 1: diagnostic criteria, prevalence and
Quelques cancers cutanés peuvent présenter un risque de clinical significance. Br J Dermatol 2008;158:1008—12.
transmission héréditaire, le plus souvent en s’intégrant dans [16] Alman BA, Li C, Pajerski ME, Diaz-Cano S, Wolfe HJ. Increased
un syndrome complexe, avec tumeurs multiples. La plupart beta-catenin protein and somatic APC mutations in spora-
de cas cancers ont des équivalents sporadiques et, malheu- dic aggressive fibromatoses (desmoid tumors). Am J Pathol
1997;151:329—34.
reusement, il existe peu d’éléments validés permettant,
[17] Bhattacharya B, Dilworth HP, Iacobuzio-Donahue C, Ricci F,
à partir de l’analyse anatomopathologique et moléculaire
Weber K, Furlong MA, et al. Nuclear beta-catenin expression
des pièces opératoires, d’identifier le terrain familial sous- distinguishes deep fibromatosis from other benign and mali-
jacent, pouvant conduire à la mise en place d’un conseil gnant fibroblastic and myofibroblastic lesions. Am J Surg Pathol
génétique. 2005;29:653—9.
S96 N. Ortonne

[18] Coffin CM, Hornick JL, Zhou H, Fletcher CD. Gardner fibroma: [19] Wehrli BM, Weiss SW, Yandow S, Coffin CM. Gardner-associated
a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of fibromas (GAF) in young patients: a distinct fibrous lesion that
45 patients with 57 fibromas. Am J Surg Pathol 2007;31: identifies unsuspected Gardner syndrome and risk for fibroma-
410—6. tosis. Am J Surg Pathol 2001;25:645—51.