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- Mutações gênicas.
- Polimorfismos.
- Herança multifatorial.
- Genética do câncer.
- purimidinas: T e C
Dentro de cada célula, o genoma é armazenado como cromatina, que exceto durante a
divisão celular, está distribuída por todo o núcleo.
A célula tem que crescer até alcançar um tamanho adequado e constante antes de se
dividir – em função disso, cerca de 95% do ciclo são gastos em intérfase, mas o tempo médio
total desta fase é variável de tipo celular para tipo celular. A duração varia também com as
condições fisiológicas em que a célula se encontra, como idade celular, disponibilidade de
hormônios e de fatores de crescimento, temperatura e etc. A intérfase se subdivide em 3 fases:
G1, S e G2. As fases da intérfase duram entre 16 e 24 horas.
- G1: é o intervalo de tempo em que transcorre desde o fim da mitose até o ínicio da síntese de
DNA. Esta fase caracteriza-se pelo reínicio da síntese de RNA e proteínas, que estava
interrompida durante a mitose, e a célula cresce continuamente durante essa etapa, como
continua fazendo durante S e G2.
- G2: é o intervalo entre o termino da síntese de DNA e a próxima mitose, também denominado
período pré-mitotico.
- Mitose: regula a divisão das células somáticas; resulta em duas células filhas com cromossomos
e genes idênticos aos da mãe. Dura apenas 1 ou 2 horas.
- Meiose: ocorre apenas nas células da linhagem germinativa, resulta na formação dos gametas,
cada um com 23 cromossomos.
> Mitose
> Meiose
A meiose é um processo de divisão celular pelo qual uma célula diploide (2N) origina quatro células haploides (N),
reduzindo à metade o número de cromossomos constante de uma espécie. Sendo subdividido em duas etapas: a
primeira divisão meiótica (meiose I) e a segunda divisão meiótica (meiose II)
*MEIOSE 1
·0 Anemia falciforme
·1 Distrofia miotônica
·3 Doença de Huntington
·4 Doença de Tay-Sachs
·5 Fenilcetonúria
·6 Fibrose cística
·7 Hemofilia A
·8 Hipercolesterolemia familiar
·9 Talassemia
·12 Trissomias : 18 – 13 – X
·18 Alzheimer
·24 Obesidade
As
aberrações cromossômicas são alterações estruturais (perda de pedaços ou inversões) ou
alterações numéricas (falta ou excesso) de cromossomos nas células.
As
aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do
número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas
estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua
estrutura.
As
anomalias cromossômicas podem ser responsáveis por uma serie de condições clinicas
denominadas distúrbios cromossômicos.
O
tipo mais comum é aneuploidia, um numero anormal de cromossomos devido a um cromossomo
extra ou à falta de um deles, que está sempre associada a uma malformação física, mental, ou
ambas.
As anomalias cromossômica são descritas através de um conjunto padrão de abreviaturas e nomenclatura que
indicam a natureza da anomalia e a tecnologia utilizada.
- Triploidia e Tetraploidia: além do numero diploide (2n), característico das células somáticas normais, dois outros
complementos cromossômicos euploides, o triploide (3n) e o tetraploide (4n).
- Aneuploidia: é o tipo mais comum e clinicamente significante de distúrbio cromossômico humano. A maioria dos
pacientes aneuploides tanto apresenta trissomia (três, em lugar do par normal de um cromossomo particular)
quanto menos frequente, monossomia ( somente um representante de um cromossomo em particular). Tanto a
monossomia quanto a trissomia apresentam graves consequências fenotípicas.
- Monossomia: quase sempre é letal, com exceção da monossomia do cromossomo X, que pode ser observada na
síndrome de Turner.
- Trissomia do 21 (Sindrome de Down): o tipo mais comum de trissomia. Cariótipo é 47,XX ou XY, + 21. distúrbio
cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. Resultado da não-disjunção meiótica
do par de cromossomo 21, o risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna,
especialmente após os 30 anos. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose
materna, predominantemente na primeira divisão meiótica , mas aproximadamente 10% dos casos ocorrem na
meiose paterna, geralmente na segunda meiose.
47,XX
XY, + 21
Trissomia simples: a pessoa possui 47 cromossomos em todas as células. A causa é a não disjunção cromossômica.
Translocação: o cromossomo extra do par 21 fica "grudado" em outro cromossomo. Nesse caso embora indivíduo
tenha 46 cromossomos, ele é portador da Síndrome de Down. Os casos de mosaicismo podem originar-se da não
disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal. É importante saber, que no caso da Síndrome de
Down por translocação, os pais podem ser portadores da translocação e têm grandes chances de ter outro filho
com Síndrome de Down.
Mosáico: a alteração genética compromete apenas parte das células. Os casos de mosaicismo podem originar-se
da não disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal.
*fenótipo: hipotonia, aspectos faciais dismórficos, estatura reduzida, braquicefalia com a região occipital achatada,
pescoço curto, com frouxidão da pele na nuca, ponte nasal baixa, orelhas são de baixa implantação, boca aberta,
etc.
Causas: um dado que levanta a suspeita é a idade materna, 60% dos casos são
originados de mulheres com mais de 30 anos. Uma explicação ocorre na ovogênese: na época do
nascimento de uma criança, os ovócitos encontram-se na prófase I e, logo após o nascimento,
interrompem a meiose por um período que dura de 12 a 50 anos (da menarca à menopausa).
Quanto mais longo for esse período, por mais tempo permanecem interrompidas as meioses dos
ovócitos e mais influências ambientais (radiações, medicamentos, infecções) podem alterar a
segregação dos cromossomos, originando, em conseqüência, maior número de óvulos
aneuplóides.
- Trissomia do 13 (Síndrome de Patau): a trissomia do 13 é clinicamente grave, e cerca da metade de tais indivíduos
morre no primeiro mês. Tem como causa a não disjunção dos cromossomos durante a anáfase 1 da mitose,
gerando gametas com 24 cromátides. Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
Associa-se à idade materna avançada, por estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomos.
*fenótipo: retardo do crescimento e retardo mental grave, graves malformações do sistema nervoso central,
fendas labial e palato fendido, plantas arqueadas, etc.
47,XX, + 13
47,XY + 13
- Deleção – resultando em desequilíbrio cromossômico por perda de segmentos (genes), normalmente em razão
da quebra de algum filamento do DNA ou por crosing-over desigual em homólogos desalinhados;
- Translocação – quando dois cromossomos sofrem quebras e o seguimento de cada um é transferido (soldado)
para a estrutura do outro cromossomo.
>Rearranjos não balanceados: o fenótipo provavelmente será anormal devido à deleção, à duplicação, ou a
ambas.
*a duplicação de parte de um cromossomo leva a uma trissomia parcial
* a deleção acarreta uma monossomia parcial.
- ISOCROMOSSOMOS: é um cromossomo no qual um braço está ausente e o outro está duplicado à maneira de
uma imagem no espelho. Uma pessoa com 46 cromossomos, portadora de um isocromossomo, possui portanto
uma única cópia do material genético de um braço (monossomia parcial) e três copias do material genético do
outro braço (trissomia parcial). Dois mecanismos da formação do isocromossomo: (1) divisão defeituosa através do
centrômero na meiose II e mais comumente, (2) a troca envolvendo um braço de um cromossomo e o seu
homólogo (ou cromátide irmã) na região do braço imediatamente adjacente ao centrômero. O isocromossomo
mais comum é um isocromossomo X,i(Xq) em alguns indivíduos com síndrome de turner. Os isocromossomos são
frequentemente observados em cariótipos tanto de tumores sólidos quanto de neoplasias malignas hematológicas.
46,XX,i(X)(q10)
>Rearranjos balanceados: não apresentam um efeito fenotípico, porque todo o material cromossômico está
presente.
- INVERSÕES: ocorre quando um único cromossomo sofre duas fraturas e é reconstituído com o segmento entre os
pontos de ruptura invertido. São de dois tipos: paracêntricas (não incluindo o centrômero e ambas fraturas
ocorrem em um braço) e pericêntricas (incluindo o centrômero, há uma ruptura em cada braço).
- TRANSLOCAÇÕES: envolvem a trinca de segmentos de dois cromossomos, geralmente não homólogos. Existem
dois tipos: a reciproca e a robertsoniana.
- translocações reciprocas: resulta da ruptura de cromossomos não-homólogos, com a permuta dos segmentos
partidos. Geralmente só dois cromossomos estão envolvidos e, uma vez que a troca é reciproca, o número total de
cromossomos permanece inalterado. São geralmente inofensivas, embora sejam mais comuns em indivíduos
mentalmente retardados internados do que na população normal. As translocações balanceadas são mais
comumente encontradas em casais que tiveram dois ou mais abortos espontâneos e em homens inférteis do que
na população em geral. Quando os cromossomos do portador de uma translocação recíproca balanceada se
pareiam na meiose , uma figura quadrivalente é formada. Na anáfase, os cromossomos normalmente se segregam
a partir dessa configuração em um dos três modos descritos como segregações alternada, adjacente-1, adjacente-
2.
- translocações robertsonianas: envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região do
centrômero com a perda dos braços curtos. Podem ser monocêntricas como pseudocêntricas, dependendo da
localização do ponto de ruptura em cada cromossomo acrocêntrico.
45,XX,rob(21,21)(q10;10) - translocação robertsoniana entre cr 21.
- DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Diferenciação cromossômica do sexo – 46,XX ou 46,XY
A genitália se desenvolve durante o 1º trimestre de vida intra-uterina sob a influência dos esteróides sexuais e
outros hormônios. As anormalidades do desenvolvimento sexual podem surgir como conseqüência de desarranjos
endócrinos ou morfológicos, estes freqüentemente associados a anormalidades cariotípicas. Nos homens, existe
no cromossomo Y, o gene SRY que vai determinar a produção do fator determinante de testículo. Na ausência do
gene SRY não há formação de testículo.
- CROMOSSOMO X
O cromossomo X apresenta uma infinidade de genes, cujos defeitos podem determinar uma série de distúrbios
sexuais ou não. Habitualmente, as doenças nos genes dos cromossomos X são recessivas, afetando mais homens
que mulheres. Sempre que se suspeitar de uma doença no cromossomo X, solicita-se o cariótipo. Cariótipo
normal não exclui doença genética. Isso porque existem doenças relacionadas aos cromossomos (por exemplo,
Síndrome de Turner, em que o cariótipo será útil), e doenças dos genes (sexuais ou autossômicos), em que o
cariótipo pouco ajudará.
- INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X : A inativação do cromossomo X é um processo no qual uma das duas cópias
do cromossomo X presente é inativada. A inativação do cromossomo X ocorre para que as fêmeas, que possuem
dois cromossomos X, não produzam o dobro de produtos gênicos referentes ao X que os machos, os quais
possuem somente uma cópia do cromossomo.
- SRY
SRY está localizado nos cromossomos sexuais e os autossômicos . Sua ação na determinação gonadal ainda não
está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formação gonadal ou na
presença de gônadas disgenéticas. A identificação da região determinante do sexo no cromossomo Y (gene SRY)
constituiu uma etapa crucial na compreensão da determinação do sexo gonadal masculino. Ele está localizado
próximo à região pseudoautossômica do braço curto do cromossomo Y. Defeitos no gene SRY geram mulher XY.
Quando isso ocorre, a única alteração observada é no cariótipo. Assim, essas mulheres apresentam todas as
demais características femininas, sendo mulheres normais, exceto pela infertilidade.
- SÍNDROME DE TURNER: a síndrome de Turner é bastante rara e ao contrário da síndrome de Klinefelter afeta
apenas indivíduos de sexo feminino e não possui cromatina sexual, são monossomicos, ou seja, em exames de seu
cariótipo revelou a presença de 45 cromossomos, sendo que do par dos sexuais há apenas um X. Sendo seu
cariótipo representado por 45,X. O surgimento da sindrome pode surgir quando esta ausente o cromossomo x
paterno no espermatozóide. As meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento, ou antes, da
puberdade por suas características fenotípicas distintivas. Quando grandes podem apresentar: baixa estatura,
genitálias juvenis, mulheres inférteis (exceto casos raros), não mestroam, pelve masculinizada, não tem desvios de
personalidade. A constituição cromossômica mais freqüente é 45, X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y.
45,X
45,X/47,XXX
- SÍNDROME DE KLINEFELTER: a síndrome de Klinefelter trata-se de uma anomalia (aneuploidia), uma mutação
cromossômica numérica, há acréscimo de um cromossomo sexual no conjunto diplóide de um indivíduo. Este
cromossomo sexual extra (X) causa uma mudança característica nos meninos. Esta síndrome é muitas vezes escrita
como 47 XXY. Existem outras variações menos comuns como: 48 XXYY; 48 XXXY; 49 XXXXY; e mosaico 46 XY/47 XXY,
este é o cariótipo mais comum, ocorre em cerca de 15% provavelmente em consequência da perda de um
cromossomo X num concepto XXY durante uma divisão pós-zigótica inicial.
47,XXY
48,XXYY
48,XXXY
49, XXXXY
- SÍNDROME DE CRI DU CHAT: ocorre uma deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo
5.
*fenótipo: microcefalia, defeitos cardíacos, retardo intelectual, epicanto, choro semelhante a miado de gato.
- SÍNDROME DO DUPLO Y: a síndrome do duplo Y é uma aneuploidia dos cromossomas sexuais, onde um humano
do sexo masculino recebe um cromossomo Y extra em cada célula, ficando assim com um cariótipo 47,XYY. Devido
a não disjunção durante a meiose II paterna, o cromossomo Y transporta relativamente poucos genes, os
portadores de um Y suplementar não apresentam anomalias físicas relevantes ou produz um fenótipo discernível.
47,XYY
- TRISSOMIA DO X: a anomalia confere ao portador um ou mais cromossomos X extra. Podem ser: 47,XXX (mais
comum), 48,XXX (apresentam retardo mental) e 49,XXXXX (retardo mental forte). Nas células 47,XXX, dois dos
cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente
anormais. Apresentam genitália e mama subdesenvolvidas; certo retardamento mental (algumas são normais,
outras retardadas e ou anomalias de caráter sexual secundário); são férteis. Nas células 47, XXX, dois dos
cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
47,XXX
- Homens XX
·26 46, XX
- Mulheres XY
46, XX
Uma parte da estrutura do DNA que é o segmento do gene. Parte codificadora é aquela
que contém informação genética, este segmento é transcrito em outra molécula (RNA), quando
esse é processado, vai para citoplasma e é traduzido em proteínas.
Toda célula para sobreviver precisa que essa informação do DNA seja transcrita,
processada, enviada para citoplasma e traduzida, caso não, será inviável.
- DNA: composto açúcar (pentose), carbono 7 das pentose tem o radical que difere DNA
de RNA (hidroxila do RNA), o acido desoxirribonucleiro, perda de OX (DNA). Hélices em sentidos
opostos (5’→3’ e 3’→5’).
- DOGMA CENTRAL = RNA PROTEINA: A informação genética está contida no DNA nos
cromossomos dentro do núcleo celular. A síntese de proteínas é o processo pelo qual a informação
codificada no genoma é verdadeiramente utilizada para especificar funções celulares, ocorre no
citoplasma. A estrutura do RNA é semelhante a do DNA, exceto que cada nucleotídeo no RNA
possui um componente açúcar ribose no lugar da dexorribose, além disso a uracila (U) substitui a
timina como umas das pirimidinas do RNA. Uma outra diferença entre o RNA e o DNA é que o
RNA existe como uma molécula de filamento único, enquanto o DNA, existe como uma hélice
dupla. O DNA genômico conduz a síntese e sequencia do RNA, o RNA dirige a síntese e sequencia
de polipeptídeos, e proteínas especificas estão envolvidas na síntese e no metabolismo do DNA e
do RNA.
A informação genética é armazenada no DNA no genoma por meio de um código (o código
genético) no qual a sequencia de bases adjacentes, basicamente, determina a sequencia de
aminoácidos no polipeptideo codificado.
- DOGMA CENTRAL DA VIDA: Primeiro, o RNA é sintetizado a partir do modelo do DNA
por um processo conhecido como transcrição. O RNA, carregando a informação codificada sob a
forma chamada de RNA mensageiro (mRNA), é então transportado do núcleo para o citoplasma,
onde a sequência do RNA é decodificada ou traduzida para determinar a sequencia de
aminoácidos da proteína que está sendo sintetizada. O processo de tradução ocorre nos
ribossomos, são constituídos por muitas proteínas estruturais diferentes em associação com tipos
especializados de RNA conhecidos como RNAs ribossômicos (rRNA). A tradução envolve ainda um
terceiro tipo de RNA, o RNA transportador (tRNA), que fornece a ligação molecular entre o código
contido na sequencia de bases de cada mRNA e a sequencia de aminoácidos da proteína
codificada por tal mRNA.
-GENOMA HUMANO: Cerca de 3 bilhões de pares de base, Regiões do DNA codificador
(genes): 1 a 3%, Cerca de 30.000 genes, Tamanho médio do gene: 4 kb, Regiões do DNA não
codificador: 97 a 99%.
- ORGANIZAÇÃO GÊNICA E ESTRUTRA: Gene é a unidade de informação genética formada
por elementos regulatórios e unidade de transcrição. Um gene pode ser visualizado como um
segmento de uma molécula de DNA que contem um código para uma sequencia de aminoácidos
de uma cadeia polipeptídica e a sequência reguladora necessária para essa expressão. Íntrons são
sequencias interpostas, são inicialmente transcritas em RNA no núcleo, mas não estão presentes
no mRNA final no citoplasma. Os íntrons estão alternados com éxons, os segmentos de genes, que
por fim, determinam a sequencia de aminoácidos da proteína, bem como determinadas
sequencias flanqueadas que contém regiões não-traduzidas 5’ e 3’.
- FUNDAMENTOS DA EXPRESSÃO GENICA: O inicio da transcrição de um gene está sob a
influencia de promotores e de outros elementos reguladores bem como proteínas especificas
conhecidas como fatores de transcrição, que interagem com sequencias especificas dentro dessas
regiões e determinam um padrão espacial e temporal da expressão de um gene. Após a
recombinação do RNA, o mRNA resultante (contendo um segmento central que é colinear com as
porções do gene) é transportado do núcleo para o citoplasma, onde o mRNA é finalmente
traduzido em uma sequencia de aminoácidos do polipeptideo codificado.
- Transcrição: a transcrição dos genes codificadores de proteínas pela RNA polimerase II é
iniciada no local de inicio transcricional, o ponto na extremidade 5’ UTR que corresponde à
extremidade 5’ do produto RNA final. A síntese do RNA primário transcrito continua na direção de
5’ para 3’, enquanto o filamento do gene que é transcrito e que serve como modelo para a síntese
de RNA. O RNA processado inteiramente, agora chamado de mRNA, é então transportado para o
citoplasma, onde a tradução ocorre.
- Tradução e código genético: no citoplasma, o mRNA é traduzdo em uma proteína pela
ação de uma variedade de moléculas de tRNA, cada uma especifica para um aminoácido. Essas
moléculas notáveis têm a tarefa de colocar os aminoácidos corretos na posição correta ao longo
do molde do mRNA, para serem adicionados à cadeia de polipeptideos em crescimento. A síntese
de proteína ocorre nos ribossomos, compostos de tRNA e varias proteínas ribossômicas. A chave
da tradução é o código que relaciona aminoácidos específicos com combinações de 3 bases
adjacentes ao longo do mRNA, cada conjunto de 3 bases constitui um códon, especifico para um
determinado aminoácido. A ligação entre o códon e o anticódon (fomado por 3 bases que é
complementar a um códon especifico no mRNA) leva o aminoácido apropriado a próxima posição
no ribossomo para a fixação, pela formação de um ligação peptídica. O ribossomo avança 3 bases
ao longo do mRNA, alinhando o próximo códon para reconhecimento por outro tRNA com o
próximo aminoácido. Assim, as proteínas são sintetizadas a partir de aminoácidos da carboxila
terminal, que corresponde à tradução do mRNA na direção de 5’ para 3’. O polipeptideo completo
é liberado pelo ribossomo, que se torna disponível para iniciar a síntese de outra proteína.
·32 ÉXONS
·33 INTRONS
- REGIÃO PROMOTORA: CATA e TATA são sequencias regulatórias que liberam o gene para
ser transcrito pela RNApolimerase no citoplasma. Não é transcrita, fica a esquerda de 5’, mas deixa
a RNApolimerase ser ligada para quebra das pontes de H e formação da fita molde. A sequência
promotora é formada por nucleotídeos específicos (CATA) que tem citosina, adenina, tinina. Essa
se promotora pode ser formada por guanina e citosina (TCG) ou sequência promotora formada
por adenina e tinina (TATA). Todas as sequências regulatórias não transcrias, são regulatórias, que
vão dizer o que irá iniciar os genes e esse gene só será transcrito se as sequências regulatórias
permitirem que seja transcrito.
Fita codificadora: 5’ CGCTATAGCGTTT 3’
A enzima só consegue transcrever no sentido 3’-5’ por isso que o molde é sempre esse
sentido.
"Mutações gênicas"
As mutações gênicas são a de substituição (troca de um nucleotídeo por outro), a de
adição (introdução de um nucleotídeo suplementar) e a de deleção (perda de um nucleotídeo).
- Substituição: Ocorre a troca de um ou mais pares de bases.
- Mutação gênica ou de ponto: qualquer alteração permanente na sequência do DNA, ocorre com
freqüência menos que 1% na população.
[Se ocorrer em células germinativas a doença será hereditária; se ocorrer nas células somáticas a
doença será não hereditária. As mutações podem decorrer de vírus, radiações, agentes químicos e
erros no reparo do DNA]
- Mutação sem sentido: stop codom prematuro, normalmente a tradução do RNAm cessa quando
um códom finalizador (UAA, UAG, UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de
Prada, é denominada mutação sem sentido, exemplo: neurofibromatose
-Mutação silenciosa: mutação que ocorre em regiões não codificadoras (fora do gene, ou seja no
íntron).
- Deleções: (números de pares de bases é múltiplo de 3) A mutação resulta numa proteína com
adição ou falta de aminoácidos. Exemplo: Fibrose cística
-Mutação por mudança de matriz de leitura: (deleção não múltipla de 3) A mutação altera a
leitura da tradução a partir do ponto de mutação, resultando numa proteína com sequência de
aminoáidos diferentes. Exemplo: Distrofia muscular de Duchenne (ausência de proteína)
>Padrões de herança
- Ligado ao X: pode ser recessiva, essas vão expressar nos homens, pois possuem somente
um X. Já a dominante pode ser letal, a herança é de 50% da prole para qualquer sexo.
"Polimorfismos."
>Polimorfismo (variabilidade genética): qualquer alteração permanente na sequência de
base do DNA, ocorre em mais de 1% da população. Durante a evolução o polimorfismo foi um dia
uma mutação. São variações normais no genoma de qualquer ser vivo. É exatamente este +1% de
DNA diferente entre as pessoas que faz a variabilidade genética, porém estas variações podem
estar ligadas a doenças.
- Polimorfismo funcional = regiões codificantes: exemplo esquizofrenia
- Polimorfismo silencioso = regiões não codificantes: Exemplo: raças, cor dos olhos,
susceptibilidades ás infecções etc.
Há muitos tipos de polimorfismos. Alguns polimorfismos são devidos a variantes que
consistem em deleções, triplicações e assim por diante, de centenas a milhões de pares de bases
de DNA, e não estão associados a qualquer fenótipo de doença conhecida. Os poliformismos
também podem ser alterações em uma ou poucas bases no DNA localizadas entre genes ou dentro
de intróns, podem ser irrelevantes para o funcionamento de qualquer gene e podem ser
detectados apenas pela análise direta do DNA. As variações de sequência também podem se
localizar na sequência codificadora de genes por si mesmas e resultar em diferentes variantes
proteicas, que podem levar, por sua vez a fenótipos profundamente distintos. Outros, ainda, estão
em regiões reguladoras e também podem ser importantes na determinação do fenótipo, por
afetar a transcrição ou a estabilidade do mRNA.
> Variação herdada e polimorfismo nas proteínas: cada indivíduo, independente de seu
estado de saúde, tem uma única composição química, geneticamente determinada, e assim
responde de maneira única as influências ambientais, dietéticas e farmacológicas.
Herança multifatorial.
> ALELO CODOMINANTE: Os dois se expressam, um não tem dominância sobre o outro.
A presença de cada alelo é detectável mesmo na presença do outro. EX: AB
9q34 gene de ABO: ABO pode ter relação de codominancia ou relação de recessividade.
Sistema ABO
São necessários dois genes com defeito, um do pai e um da mãe para que a pessoa tenha
a doença, como ilustrada abaixo. A maioria das doenças metabólicas hereditárias é herdada desta
forma, ou seja, é necessário que o pai e a mãe carreguem o mesmo gene com defeito, por esta
razão os casamentos entre parentes têm uma maior chance de ter filhos ou filhas com doenças
recessivas.
O risco de ter um outro filho ou filha com uma doença recessiva é de 25%, uma chance em
quatro, à cada gestação desse casal.
Se um indivíduo (homem ou mulher) portador de uma doença recessiva (aa), como a
Doença de Gaucher for ter filhos com uma pessoa que não tem nenhum gene para a doença (AA)
todos os filhos e filhas serão normais(Aa). Porém, se a pessoa afetada for ter filhos com uma
pessoa que é normal, mais carrega o gene da doença (Aa), os dois tem um risco de 50% a cada
gestação de ter filhos ou filhas com a doença. Por esta razão, é importante evitar casamento
consangüíneo (entre parentes) e entre portadores da mesma doença. É aconselhável fazer um
estudo da mutação da doença (análise DNA) antes de um afetado ter filhos com uma pessoa
normal.
Quando o gene alterado está no cromossomo X. Este tipo de herança pode ser recessiva,
ou seja, as manifestações vão estar presentes nos homens porque eles têm apenas um
cromossomo X, ou seja, não têm nenhum gene normal para aquela característica e nas mulheres
quando existe alguma manifestação clínica em geral é mais leve. É exemplo desse tipo de herança
a doença de Fabry.
O risco de um filho ser afetado quando sua mãe carrega um gene alterado em um de seus
cromossomos X é de 50% e das filhas é também 50% de serem potadoras do gene com defeito e
consequentemente passar a seus filhos e filhas.
** Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): Inicia nos primeiros anos de vida, causa uma fraqueza
muscular progressiva e degenerativa, letal para homens antes dos 20. A mutação ocorre em uma
deleção de pares de bases não múltiplo de 3, o que causa ausência da proteína distrofina.
Herança Dominante
Expressividade Variável: É quando um único genótipo apresenta manifestações fenotípicas diferentes para uma
mesma doença.
Genes Ligados ao X:
- Mulheres: HXHX homozigota ou HXhX heterozigota
- Homens: HXY ou XY ambos hemizigoto
Herança Mitocondrial
A mitocôndria é uma organela da célula que contém um filamento de ácido desoxiribonucléico (DNA) próprio,
responsável pela formação de algumas de suas enzimas, e independente do DNA presente em cada célula de um
ser vivo. As doenças mitocondriais podem ocorrer por herança autossômica recessiva ou por herança mitocondrial.
As mitocôndrias são todas maternas, porque o espermatozóide quando penetra o óvulo só entra com os
cromossomos, a célula em que os seres humanos se desenvolvem é materna com todas as suas organelas,
inclusive a mitocôndria e seu DNA. Se existe um gene deficiente no DNA mitocondrial a mãe terá o risco de
praticamente 100% a cada gestação de ter um filho ou filha com a doença.
1) O ovócito, e não o espermatozóide, é que fornece o material genético mitocondrial para o zigoto, com todas as
suas mitocôndrias. Conseqüentemente, uma mãe portadora de mutação no DNA mitocondrial transmitirá a
mutação para toda prole. Contudo, se for o pai o portador da mutação, passará para nenhum integrante da sua
prole. Dessa forma, defeitos no DNA mitocondrial demonstram herança materna.
2) Durante a divisão celular, o DNA mitocondrial se replica e se distribui aleatoriamente para as novas mitocôndrias
sintetizadas. Estas novas mitocôndrias são distribuídas, por sua vez, aleatoriamente, para as duas células-filhas.
Portanto, cada célula-filha pode receber diferentes proporções de material genético normal ou mutado.
Em geral, a função mitocondrial é necessária para praticamente todas as células. O fenótipo de uma mutação do
DNA mitocondrial depende da proporção de DNA normal e mutado em cada tecido, o que resulta em penetrância
reduzida, expressividade variável e pleiotropia.
Homoplasmia: Célula contendo população pura de mtDNA mutado ou população pura de mtDNA normal.
Heteroplasmia: Célula contendo população de mtDNA mutado e normal em igual proporção.
** Neuropatia Ótica Hereditária de Leber: Maior prevalência em homens, envolve o nervo ótico. Individuos com
mutação podem apresentar penetrancia imcompleta, onde não afetara fenotipicamente. Apenas serão
transmissores.
Imprinting Genômico
Para alguns genes, apenas uma cópia é expressa e o outro é inativado. A expressão destes genes é variável
dependendo de qual pai o gene veio, isso é o imprinting genômico. O imprinting não ocorre em cada cromossomo,
apenas 9 cromossomos são conhecidos terem regiões de genes que são impressos.
Os genes inativados são metilados e ocorre antes da fertilização, nos óvulos e espermatozoides. A metilação é o
que impede a expressão do gene.
- Dissomia uniparental: Ocorre quando o indivíduo herda os dois cromossomos de um mesmo parental. Pode ser
heterodissomia, que é quando ocorre na meiose I, ou Isodissomia, na meiose II.
**Síndrome de Prader-Willi: É perda de expressão de origem materna. Causa: Hipotonia pós natal; Obesidade;
Dificildade de alimentação na lactancia; Baixa estatura; Pés e mãos pequenos; Hipogonadismo; Deficiencia mental;
Dismorfismo; Esterelidade; Face característica.
Expansão de trinucleotideos
São repetições de nucleotídeos dentro de uma sequencia de DNA de um gene. As unidades de repetições contém
3 ou mais nucleotídeos.
**Síndrome do X-Frágil: Ligada ao X, é a forma mais frequente de deficiência mental herdada, com penetrância de
80% em homens e 50-60% em mulheres (menor em mulheres pela hipótese de Lyon, onde há a inativação de um
cromossomo X nas mulheres). Causa deficiência mental, face alongada, orelhas grandes, articulações hipermoveis
e hiperatividade.
**Coreia de Huntington: Ocorre degeneração cortical e do estriado; Disfunção neuronal; Atrofia cerebral; Morte
neuronal.
Herança Pseudoautossômica
São herança nas regiões pseudoautossômicas dos genes x e y. (são as pontas).
**Discondroesteose: Ligada ao X, maior prevalência em mulheres. Causa displasia esquelética, baixa estatura e
deformidade do antebraço.
Caracteres com herança multifuncional quantitativos: altura e inteligência. Quando a variável é quantitativa é
colocada em curva de Gaus, onde nas extremidades estão os mais diferentes e no meio o mais comum.
ESTUDO DE FAMÍLIAS:
- Verifica agregação familiar
- Pode ser decorrente do ambiente compartilhado
- Recorrência é normalmente proporcional ao grau de parentesco
ESTUDO DE ADOÇÃO
- Verificar o efeito do ambiente
- Individuos geneticamente semelhantes criados em ambientes diferentes efeito genético
- Indivíduos geneticamente diferentes criados em mesmo ambiente efeito ambienta
ESTUDO DE GÊMEOS
- Gêmeos Monozigóticos: 100% do genoma e ambientes semelhantes
- Gêmeos Dizigóticos: 50% do genoma e ambientes semelhantes
Porém, algumas doenças em gêmeos monozigóticos não se expressarão em ambos, por influencia de fatores
ambientais, como a diabetes. Se a concordância em monozigóticos for maior que em dizigoticos, é somente
genético.
LIMIAR
Em doenças mutifatoriais existe um limiar, onde: abaixo do limiar a doença não se expressa, e em cima manifesta.
Um exemplo é a Trombose venosa cerebral idiopática, Fenda palatina/labial, Doença coronária arterial. Esses
limiares mudam com o sexo.
- Maior risco se a pessoa for do sexo mais afetado
- Maior risco para o familiar se o individuo é do sexo menos afetado
- Frequencia genética e fatores ambientais podem mudar entre as populações
- Quanto mais afetados na família maior a herança
"Genética do câncer"
De um modo geral, há dois tipos de genes que podem causar câncer quando mutados, provocando ou permitindo
o crescimento celular descontrolado.
>PROTO-ONCOGENES
O controle das atividades celulares normais é feito por muitos tipos de genes, entre eles
os proto-oncogenes. Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras, ou
seja, que passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão. Uma característica importante dos
oncogenes é que eles têm efeito dominante na célula, ou seja, um único alelo mutado é
suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para maligna. Esses genes são
responsáveis por aumentar a proliferação celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose,
eventos que podem dar início a uma neoplasia.
Um gene supressor de tumor é um gene que reduz a probabilidade de uma célula num
organismo multicelular se tornar um tumor. Uma mutação ou delecção de tal gene irá aumentar a
probabilidade de formação de um tumor.
São genes que expressam produtos que regulam negativamente o ciclo celular. Quando
mutados deixam de exercer seus papéis através de processos específicos para cada gene. Apesar
do meio mais comum de perda de função desses genes se dar através de mutação na estrutura
do DNA, em alguns casos, pode ocorrer silenciamento do gene por um processo epigenético (não
altera a estrutura do DNA), como a hipermetilação do DNA, que é transmitida de maneira estável
por mitose.
Há dois tipos de genes que podem causar câncer quando mutados, provocando ou
permitindo o crescimento celular descontrolado. O primeiro tipo chama-se proto-oncogene, ou
genes promotores de crescimento, cuja atividade normal na célula está relacionada ao
crescimento celular. A maioria das células de nosso organismo cresce e se divide (mitose) durante
toda nossa vida e os proto-oncogenes tornam esse processo possível. No entanto, um proto-
oncogene mutado (chamado de oncogene) pode provocar um crescimento celular descontrolado,
causando a formação de um tumor.
O segundo grupo de genes que uma vez mutados podem causar câncer é o de genes
supressores de tumor. A função normal destes genes está em prevenir que as células se
multipliquem descontroladamente.
As células do nosso corpo são reguladas de tal forma que haja um balanço entre os
genes que induzem o crescimento celular e os genes que bloqueiam tal crescimento.