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Annales de pathologie (2010) 30S, S80—S83

SYMPOSIUM

Les cancers héréditaires colorectaux vus par le


pathologiste夽
Hereditary colorectal cancers: The pathologist’s point of view

Janick Selves

Service d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpital Purpan, place du Docteur-Baylac,


31059 Toulouse, France

Accepté pour publication le 2 août 2010

Environ 15 à 20 % des cancers colorectaux (CCR) se développent dans un contexte familial


avec l’agrégation de plusieurs cancers dans une même famille, mais seulement 2 à 5 %
correspondent à des cancers héréditaires, c’est-à-dire de transmission génétique, pour
lesquels le gène responsable est clairement identifié. On distingue plusieurs types de
CCR héréditaires : les CCR héréditaires sans polypose, les polyposes adénomateuses et
les polyposes non adénomateuses.

1. Les cancers colorectaux héréditaires sans polypose


1.1. Le syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch, longtemps appelé syndrome hereditary non polyposis colorectal
cancer (HNPCC), correspond à la forme la plus fréquente de prédisposition héréditaire
au cancer colorectal. On estime qu’il est responsable d’environ 1 à 4 % de l’ensemble des
CCR. Il se caractérise par un risque très élevé de développer de façon précoce des CCR
et extracoliques (endomètre, intestin grêle, voies urinaires hautes), appelés cancers du
« spectre étroit » HNPCC et un risque moindre de développer d’autres cancers (estomac,
voies biliaires, ovaire, glioblastome) appelés cancers du « spectre large ». Ce syndrome,
de transmission autosomique dominante, est lié à des mutations de gènes impliqués dans
la réparation des mésappariements de l’ADN (gènes Mismatch Repair [MMR] : MSH2, MLH1,
PMS2 et MSH6) [1]. L’altération de la fonction des gènes MMR conduit à une instabilité du
génome dans les cellules tumorales, visible au niveau des loci de type microsatellites (insta-
bilité microsatellitaire ou Microsatellite Instability [MSI]) et le plus souvent par une perte
d’expression d’une des protéines du système MMR identifiable en immunohistochimie [2].

夽 Symposium présenté le mardi 23 novembre 2010 de 14h30 à 16h30 dans la salle 101.
Adresse e-mail : selves.j@chu-toulouse.fr.

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.annpat.2010.08.006
Les cancers héréditaires colorectaux vus par le pathologiste S81

Ce phénotype tumoral est appelé phénotype Replication 1.3. Histopathologie des tumeurs avec
Error (RER) ou par abus de langage phénotype MSI. C’est instabilité des microsatellites
un marqueur très sensible des syndromes de Lynch, qui
est observé dans quasiment 100 % des cas mais non spé- Plusieurs critères morphologiques sont associés à un phéno-
cifique puisque également présent dans environ 15 % des type MSI : le type histologique (médullaire, à cellules isolées,
cancers du côlon sporadiques par un phénomène pure- mucineux), la différenciation (tumeur peu différenciée ou
ment somatique, l’hyperméthylation du promoteur de indifférenciée), le type de réaction inflammatoire (nombre
gène MLH1 [3]. Ces cancers sporadiques avec hyper- élevé de lymphocytes intratumoraux, importante réaction
méthylation du gène MLH1 s’accompagnent dans environ lymphocytaire, réaction lymphocytaire « Crohn-like » défi-
40 % des cas également de la mutation somatique V600E nie par la présence de trois nodules lymphoïdes sur le
du gène BRAF jamais observée dans les syndromes de front d’invasion de la tumeur), l’hétérogénéité tumorale,
Lynch. l’absence de nécrose tumorale « sale », un mode de crois-
On doit maintenant réserver le terme de syndrome de sance expansif et une localisation au côlon droit. Certains
Lynch pour les cancers héréditaires avec déficience docu- de ces critères sont très fortement associés à une instabi-
mentée du système MMR alors que le terme de syndrome lité microsatellitaire (type médullaire, forte élévation du
HNPCC clinique désigne des CCR d’allure héréditaire sans nombre de lymphocytes intratumoraux), d’autres le sont
polypose et sans déficience du système MMR. Les variantes moins. Par ailleurs, la plupart de ces critères histologiques
du syndrome de Lynch, également secondaires à une muta- souffre d’un manque de reproductibilité car ils n’ont pas
tion constitutionnelle des gènes du système MMR, sont le de définition consensuelle. C’est le cas pour l’évaluation
syndrome de Muir-Torre qui combine des tumeurs cutanées du nombre de lymphocytes intratumoraux qui en fonction
sébacées, des kérato-acanthomes et des tumeurs viscérales des études est évalué sur une lame colorée à l’hémalun
profondes (côlon, endomètre, voies urinaires, tractus diges- éosine ou par immunohistochimie, dans la zone de plus forte
tif haut) et le syndrome de Turcot qui associe des CCR et densité de lymphocytes intratumoraux ou dans différentes
des tumeurs du système nerveux central (médulloblastome, zones de la tumeur, avec des valeurs seuils variables. Des
glioblastome, épendymome). scores histologiques prédictifs d’une instabilité microsatelli-
taire prenant en compte plusieurs critères ont été proposés.
Ils permettent généralement de classer correctement une
1.2. Le phénotype replication error (RER) (ou tumeur comme ayant une instabilité microsatellitaire mais
microsatellite instability [MSI]) leur sensibilité n’est jamais parfaite [7]. Par ailleurs, aucun
critère ni score histologique ne permet de différencier un
Le phénotype RER (ou MSI) se traduit dans l’ADN tumo- syndrome de Lynch d’un cancer sporadique MSI. Ces critères
ral par des allèles de taille différente de la taille deviennent plus sensibles pour identifier un syndrome de
des allèles normaux sur certaines séquences microsa- Lynch s’ils sont combinés avec l’âge (avant 50 ans ou 60 ans)
tellitaires, en rapport avec une déficience du système et avec l’existence d’un antécédent familial ou personnel
de réparation MMR. Il peut être montré par génoty- de cancer du spectre HNPCC.
page (par technique PCR multiplex) [4], ou par étude
immunohistochimique (IHC) de l’expression des quatre pro-
1.4. Place du pathologiste dans le dépistage
téines MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2. Les deux méthodes
ont une très bonne concordance. L’intérêt majeur de des syndromes de Lynch
l’immunohistochimie par rapport à la biologie moléculaire
Le diagnostic d’un syndrome de Lynch repose sur le test
est sa faisabilité sur du matériel tumoral peu abondant et
génétique. Le clinicien dispose de plusieurs outils de dépis-
l’information qu’elle procure en permettant de cibler la
tage qui permettent de sélectionner les patients qui doivent
recherche d’une mutation germinale d’emblée, en fonc-
bénéficier de ce test génétique. Il s’agit :
tion de l’absence d’expression d’une protéine donnée du
• des données cliniques (âge de survenue précoce d’un
système MMR. Dans ce cadre, une perte d’expression de
cancer colorectal ou d’un cancer du spectre HNPCC, agré-
MSH2 est pathognomonique d’un syndrome de Lynch alors
gation familiale) ;
qu’une perte d’expression de MLH1 peut-être secondaire
• de la recherche d’instabilité microsatellitaire.
soit à un syndrome de Lynch, soit à un cancer spora-
dique. La recherche de la mutation V600E de BRAF ou La combinaison la plus rentable en termes
de la méthylation du promoteur de MLH1 (seulement d’identification d’un syndrome de Lynch est la réalisa-
présentes dans les cancers MSI sporadiques) prennent là tion d’un test RER sur une population préselectionnée sur
toute leur place. Il faut aussi souligner que l’expérience des critères d’âge (< 60 ans) et/ou d’agrégation familiale ou
du lecteur dans ce domaine est importante, des études personnelle de CCR ou du spectre HNPCC, telle qu’elle est
de concordance interobservateur ayant montré que l’IHC préconisée en France (http://www.e-cancer.fr/soins/prise-
peut être mal interprétée dans près de 20 % des cas en-charge-specifiques/oncogenetique). La sélection sur des
quand le lecteur n’est pas spécialisé [5]. Enfin, précisons critères histologiques seuls manque de sensibilité (environ
que l’étude du phénotype RER sur du tissu adénoma- 15 % des tumeurs instables ne sont pas détectées) et surtout
teux est possible, mais que la sensibilité de ce test est de spécificité pour le diagnostic de syndrome de Lynch
moins bonne que dans l’adénocarcinome, la perte de (absence de distinction entre les tumeurs sporadiques et
fonction des protéines MMR étant un événement se produi- les syndromes de Lynch). Le pathologiste peut néanmoins
sant pendant la transformation adénome/adénocarcinome alerter le clinicien devant différents critères : histologie,
et non pas pendant la phase d’initiation tumorale. âge, topographie (ex : adénocarcinome de l’intestin grêle)
Le critère morphologique le plus prédictif d’une insta- et déclencher la recherche d’un test RER. Cependant, il
bilité microsatellitaire sur adénome correspond à une faut rappeler la réglementation très stricte concernant
augmentation du nombre de lymphocytes intratumoraux l’identification des maladies génétiques, qui ne peut en
[6]. France, être réalisée que dans le cadre d’une activité
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d’oncogénétique. En aucun cas, l’anatomopathologiste ne tion des lésions oxydatives de l’ADN. Cette polypose serait
peut se substituer au généticien ni au clinicien qui ont responsable de seulement 8 % des polyposes adénomateuses
un devoir d’informer les patients de la recherche d’un non liées à APC et expliquerait environ 6 % des phéno-
syndrome de Lynch. La réalisation d’un test RER ne devrait types de polypes multiples. Les polypes sont généralement
se faire théoriquement qui si le patient est informé. Il moins nombreux que dans les polyposes liés à APC (quelques
faut donc veiller à mettre en place de bonnes pratiques dizaines ou centaines). Il s’agit d’adénomes classiques mais
via les réseaux cliniques de cancérologie dans lequel le on note également de nombreux polypes hyperplasiques dis-
pathologiste trouvera toute sa place. taux. Le risque de développer un adénocarcinome est élevé.
Initialement rapportée comme marqueur diagnostique de
cette maladie, l’expression de MUTYH en immunohisto-
2. Les cancers colorectaux héréditaires chimie s’avère non reproductible et n’est pas à ce jour
avec polypose applicable au diagnostic. Son mode de transmission réces-
sif (atteinte d’individus d’une même fratrie : transmission «
À chaque type de polypose correspond un phénotype horizontale ») explique la fréquence des cas de présentation
clinique et histologique caractéristique, un mode de trans- apparemment sporadique.
mission génétique et le plus souvent une association avec
des tumeurs extracoliques. On distingue les polyposes adé- 2.2. Les polyposes non adénomateuses
nomateuses des polyposes non adénomateuses. Ainsi, la
description du phénotype de la maladie par le clinicien et le 2.2.1. La polypose juvénile
pathologiste est cruciale dans le diagnostic de ces maladies Il s’agit d’un syndrome autosomique dominant caracté-
d’autant plus qu’une mutation germinale n’est pas toujours risé par de multiples polypes juvéniles (cinq à 200) avec
détectable et que tous les gènes responsables de polypose une prédominance colorectale mais également gastrique et
ne sont pas encore identifiés. Ce phénotype peut être par- intestinale. Il s’y associe souvent un syndrome malforma-
fois difficile à déterminer, notamment lorsque la maladie tif. Le diagnostic est généralement porté avant l’âge de
n’est pas encore pleinement exprimée, quand le nombre de 20 ans mais parfois à l’âge adulte. Le diagnostic est histo-
polypes à examiner est restreint, ou lorsqu’il existe diffé- logique avec un aspect généralement comparable à celui
rents types histologiques associés [8]. des polypes juvéniles sporadiques ou atypiques (multilobu-
lation, moins de stroma et d’ulcérations superficielles que
2.1. Les polyposes adénomateuses dans les polypes sporadiques, dysplasie). Il peut s’y asso-
cier des adénomes. Le risque de cancer est d’environ 30 à
2.1.1. La polypose adénomateuse familiale 40 % pour le côlon et de 10 à 15 % pour le tube digestif haut.
Il s’agit d’une maladie autosomique dominante liée à une Les gènes principaux de susceptibilité de cette maladie sont
mutation germinale du gène Adenomatous Polyposis Coli essentiellement SMAD4 et BMPR1A mais une mutation germi-
(APC) qui est identifiée dans 70 à 90 % des cas. Cette maladie nale n’est pas toujours retrouvée. Il a été décrit une perte
est responsable de moins de 1 % des cancers héréditaires du d’expression de SMAD4 en immunohistochimie uniquement
côlon. Il existe une relation entre le génotype (topographie dans les polypes des syndromes héréditaires [9].
de la mutation dans le gène APC) et le phénotype (expression
clinique de la maladie). La polypose adénomateuse fami- 2.2.2. Le syndrome de Peutz-Jeghers
liale classique se définit par des centaines, voire des milliers Il s’agit d’un syndrome autosomique dominant associant une
de polypes adénomateux dans le cadre colique, générale- pigmentation cutéanomuqueuse et une polypose hamarto-
ment plus nombreux dans le côlon distal, souvent sessiles mateuse avec atteinte préférentielle de l’intestin grêle [10].
et correspondent à des adénomes le plus souvent tubuleux Les manifestations extra-digestives sont rares. Les polypes
identiques aux adénomes sporadiques. Les variantes de ce sont souvent volumineux, responsables d’invagination. Ils
syndrome sont le syndrome de Gardner qui associe à la poly- sont constitués de ramifications de la musculaire muqueuse
pose adénomateuse colorectale des kystes épidermoïdes, qui sépare des lobules de muqueuse hyperplasique, avec des
des ostéomes et des tumeurs desmoïdes et le syndrome de glandes allongées, hypersécrétantes parfois kystiques. Le
Turcot qui associe polypose et tumeurs cérébrales (médullo- diagnostic des formes frustes ou débutante peut être par-
blastome). Les polypes sont détectables en endoscopie dès fois difficile. Les lésions de dysplasie sont rares et il existe un
l’âge de dix à 20 ans, augmentant en nombre et en taille risque faible d’évolution vers un carcinome. Une mutation
avec l’âge, avec un risque quasi-constant de développer un germinale du gène LKB1 (STK11) est observée dans environ
adénocarcinome colorectal. Il existe également des polypes 50 % des cas. Le diagnostic de polype de Peutz-Jeghers est
adénomateux dans l’intestin grêle et plus particulièrement un diagnostic purement histologique, avec un aspect mor-
dans la région para-ampullaire. Parmi les multiples mani- phologique identique entre polype sporadique et syndrome
festations extra-intestinales, on peut noter la fréquence des de Peutz-Jeghers.
polypes glandulokystiques fundiques. La polypose adénoma-
teuse familiale atténuée est une polypose avec un nombre 2.2.3. Le syndrome de Cowden
moindre de polypes et un début beaucoup plus tardif. Les
C’est une maladie de transmission autosomique dominante,
polypes glandulokystiques fundiques sont plus nombreux et
secondaire à une mutation germinale du gène PTEN [10].
plus fréquents.
Elle se caractérise pour une association de tumeurs bénignes
intestinales et extra-intestinales et de cancers glandulaires
2.1.2. Les polyposes associées à MUTYH (sein, thyroïde, endomètre. . .). Le risque de développer un
Cette entité décrite en 2002 correspond à une maladie auto- cancer est cependant faible. Les polypes du tube digestif
somique récessive liée à une mutation germinale bi-allélique sont difficiles à typer, de petite taille, nodulaire, souvent
du gène MUTYH. Il s’agit d’un des gènes du système de hamartomateux (lipome, ganglioneurome, polype juvénile
réparation par excision de bases impliqué dans la préven- ou inflammatoire), parfois adénomateux et se résument
Les cancers héréditaires colorectaux vus par le pathologiste S83

parfois à une prolifération anormale de fibroblastes ou myo- qu’à ce jour, il n’existe quasiment pas de marqueur soma-
fibroblastes dans le chorion. tique, moléculaire ou IHC des différentes polyposes. Seuls
le type histologique, le nombre de polype et/ou les associa-
2.2.4. Le syndrome de polypose hyperplasique tions lésionnelles permettent de proposer un diagnostic de
La majorité des polyposes hyperplasiques sont des mala- syndrome héréditaire précis. Enfin, la détection de dyspla-
dies sporadiques et très peu de cas correspondent à des sie chez des patients porteurs de syndrome de Peutz-Jeghers
formes héréditaires [8]. Il s’agit de multiples polypes ou de polypose juvénile peut influencer la prise en charge
hyperplasiques du côlon typiquement localisés à la por- thérapeutique (indication de résection chirurgicale). Dans
tion proximale, en amont du sigmoïde, classiquement la polypose adénomateuse familiale, le niveau de dysplasie
larges et sessiles. Les critères diagnostiques sont encore des adénomes est un des critères qui permet d’adapter la
complexes et non consensuels (taille, nombre, localisation chirurgie prophylactique (âge et étendu de la chirurgie).
des polypes), ce qui rend leur identification difficile. Les
polypes sont des adénomes festonnés typiquement plans
mais aussi des polypes mixtes (hyperplasique et adénoma- Conflit d’intérêt
teux), ou hyperplasiques et des adénomes classiques. Le
Pas de conflit d’intérêt.
gène de prédisposition des formes familiales n’est pas à
l’heure actuelle identifié. D’un point de vue moléculaire,
ces polypes présentent souvent un phénotype de méthy-
lation extensif atteignant plusieurs gènes (MLH1, MGMT,
Références
p16) et une mutation du gène BRAF. L’existence d’une
[1] Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl
instabilité microsatellitaire (secondaire à la méthylation J Med 2003;348:919—32.
du promoteur du gène MLH1) ne doit donc pas faire évo- [2] Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, Goldberg RM, Cunningham
quer à tors un syndrome de Lynch (principal diagnostic JM, Sargent DJ, et al. Immunohistochemistry versus microsa-
différentiel). tellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J
Clin Oncol 2002;20:1043—8.
2.2.5. Le syndrome de polypose mixte héréditaire [3] Kane MF, Loda M, Gaida GM, Lipman J, Misra R, Goldman
H, et al. Methylation of the MLH1 promotor correlates with
Ce terme traduit la co-existence de plusieurs types his-
lack of expression of MLH1 in sporadic colon tumors and mis-
tologiques (polypes juvéniles, tumeurs festonnées avec ou match repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res
sans dysplasie, adénomes classiques) qui vont varier au sein 1997;57:808—11.
d’une même famille [8]. Le nombre de polypes est généra- [4] Danjoux M, Guimbaud R, Al Saati T, Meggetto F, Carrere N, Por-
lement limité (cinq à 50). La maladie est de transmission tier G, et al. Contribution of microdissection for the detection
autosomique dominante. Le locus de prédisposition à cette of microsatellite instability in colorectal cancer. Hum Pathol
maladie est connu (15q13-q14) mais le gène responsable 2006;37:361—8.
n’est pas encore identifié. Le diagnostic différentiel avec [5] Overbeek LI, Ligtenberg MJ, Willems RW, Hermens RP, Blokx
une polypose juvénile ou une polypose hyperplasique est WA, Dubois SV, et al. Interpretation of immunohistochemistry
for mismatch repair proteins is only reliable in a specialized
souvent difficile.
setting. Am J Surg Pathol 2008;32:1246—51.
[6] Meijer TW, Hoogerbrugge N, Nagengast FM, Ligtenberg MJ, van
2.3. Rôle du pathologiste dans le diagnostic Krieken JH. In Lynch syndrome adenomas, loss of mismatch
des polyposes repair proteins is related to an enhanced lymphocytic response.
Histopathology 2009;55:414—22.
Sur pièce opératoire, il doit estimer au mieux le nombre [7] Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho
de polypes, en échantillonnant également les polypes de LP, et al. Pathologic predictors of microsatellite instability in
petite taille, pour éliminer les autres diagnostics tels que colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2009;33:126—33.
l’hyperplasie lymphoïde. Il ne faut pas employer à tort [8] Jass JR. Colorectal polyposes: from phenotype to diagnosis.
Pathol Res Pract 2008;204:431—47.
le terme de polypose et parler de « polypes multiples »
[9] Woodford-Richens KL, Rowan AJ, Poulsom R, Bevan S, Salo-
s’il existe moins de 15 polypes. Le pathologiste doit typer
vaara R, Aaltonen LA, et al. Comprehensive analysis of
histologiquement la polypose (adénomateuse ou non adé- SMAD4 mutations and protein expression in juvenile polpyposis.
nomateuse). Son rôle est prépondérant dans les polyposes Am J Pathol 2001;159:1293—300.
non adénomateuses et il doit savoir identifier correctement [10] Gammon A, Japerson K, Kohlmann W, Burt RW. Hamartoma-
les différents types histologiques et alerter le clinicien pour tous polyposis syndromes. Best Pract Res Clin Gastroenterol
déclencher une enquête oncogénétique. Il faut souligner 2009;23:219—31.