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Annales de pathologie (2010) 30S, S77—S79

Annales de pathologie (2010) 30S , S77—S79 SYMPOSIUM L’oncogénétique : rappels généraux. Qu’attend
Annales de pathologie (2010) 30S , S77—S79 SYMPOSIUM L’oncogénétique : rappels généraux. Qu’attend
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Annales de pathologie (2010) 30S , S77—S79 SYMPOSIUM L’oncogénétique : rappels généraux. Qu’attend

SYMPOSIUM

L’oncogénétique : rappels généraux. Qu’attend l’oncogénéticien du pathologiste ?

Rosine Guimbaud

Service d’oncologie digestive et oncogénétique, institut Claudius-Regaud, CHU de Toulouse, 20-24, rue du pont Saint-Pierre, 31052 Toulouse, France

Accepté pour publication le 2 aoutˆ

2010

L’observation dans une même famille sur plusieurs générations de plusieurs cas de cancers, notamment de cancers du sein, a suggéré depuis longtemps l’existence d’une composante héréditaire dans la survenue de ces tumeurs. Ainsi, dès 1866, Broca dans son Traité des tumeurs décrivait une famille comportant une dizaine de femmes atteintes d’un cancer du sein sur plus de trois générations. Ces formes héréditaires de cancer, représentant environ 5 à 10 % de l’ensemble des cancers, sont liées à la présence dans la famille d’une mutation constitutionnelle sur un gène de prédisposition, conférant aux individus qui en ont hérité une très forte susceptibilité au développement des tumeurs malignes, souvent à un âge précoce. D’un point de vue clinique, il est important d’identifier ces syndromes de cancer héré- ditaire afin de proposer à chacun une prévention et un dépistage spécifique adaptés à son risque, assurant ainsi une très nette diminution de la mortalité par cancer chez ces individus.

Quels cancers peuvent présenter une composante héréditaire ?

Généralement, on évoque une composante héréditaire à certains cancers lorsque l’arbre généalogique de la famille considérée révèle, dans la même branche parentale, plu- sieurs cas de cancers de même localisation (ou de localisations associées comme sein et ovaire ou côlon et endomètre), parfois survenus à des âges inhabituellement jeunes, volontiers plurifocaux. Les situations les plus fréquentes concernent les cancers du sein ou de l’ovaire et les cancers colorectaux. La prédisposition génétique au can- cer du sein ou de l’ovaire est caractérisée par un risque élevé de cancer du sein :

70 % environ de risque de développer un cancer du sein avant l’âge de 70 ans contre 10 % dans la population générale, et/ou de cancer de l’ovaire, avec un risque de 15 à 40 %.

Symposium présenté le mardi 23 novembre 2010, de 14 h 30 à 16 h 30 dans la salle 101. Adresse e-mail : guimbaud.r@chu-toulouse.fr.

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS.

doi:10.1016/j.annpat.2010.08.011

S78

R. Guimbaud

Les cancers colorectaux d’origine génétique se regroupent en deux grands syndromes. Le syndrome hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC), également connu sous le nom de syndrome de Lynch, qui est responsable d’environ 3 à 5 % de l’ensemble des cancers colorectaux. Il prédispose essentiellement au cancer colorectal (risque absolu moyen cumulé à 70 ans d’environ 50 %) mais aussi au cancer de l’endomètre (risque absolu cumulé à 70 ans d’environ 40 %), et à une moindre mesure à d’autres types de cancers dont le risque absolu reste limité même si leur risque relatif est parfois nette-

ment élevé (grêle, voies urinaires, ovaires, voies biliaires,

système nerveux central

La polypose adénomateuse familiale responsable d’environ 1 % de l’ensemble des cancers colorectaux.Par ailleurs, il existe aussi des syndromes de prédisposition héréditaires à d’autres types de cancers : cancers gastriques de types diffus, mélanomes, cancers thyroïdiens, cancers rénaux, rétinoblastomes, etc.

).

Aspects biologiques

Quels gènes sont impliqués dans ces syndromes héréditaires ?

Le mode de transmission de la mutation constitutionnelle est de type autosomique le plus souvent dominant, la péné- trance du gène étant très variable. L’identification des deux gènes responsables du risque accru de cancer du sein et/ou de l’ovaire breast cancer 1 (BRCA1) et breast cancer 2 (BRCA2) a été réalisée respecti- vement en octobre 1994 et décembre 1995. Ces gènes sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent en partie comme des gardiens du génome. Les altérations du gène BRCA1, situé sur le chromosome 17, seraient à l’origine d’environ 40 % des cas de cancers du sein héréditaires, et de 70 % des cas de cancers du sein survenant dans un contexte

de cancer du sein et de l’ovaire. BRCA2, situé sur le chromo- some 13, est impliqué dans environ 35 % des prédispositions génétiques au cancer du sein, et un homme porteur de ce type de mutation a un risque accru de développer un cancer du sein (environ 6 %). L’implication de ces gènes dans d’autres types de can- cer n’a pas été à ce jour formellement confirmé, même s’il existe une forte présomption de leur implication dans les adénocarcinomes de la prostate et du pancréas, en particu- lier pour BRCA2. Le syndrome HNPCC est lié à une mutation constitution- nelle délétère d’un des gènes de la famille mismatch repair (MMR), principalement MLH1, MHS2, MSH6. Les risques tumoraux extracoliques pourraient varier en fonction du gène impliqué (plus de risque de cancer endométrial avec

)

MLH1, plus de risque de cancers urothéliaux avec MSH2

mais les données ne sont actuellement pas suffisamment validées pour induire des différences de prise en charge ou surveillance sur le plan clinique. La polypose adénomateuse familiale est liée à une muta- tion constitutionnelle délétère du gène APC. Enfin, il a été mis en évidence une forme de polypose de même phéno- type que la polypose adénomateuse familiale atténuée mais d’origine génétique différente, liée à une mutation biallé- lique du gène MYH se transmettant sur le mode autosomique récessif (risque de 25 % pour les collatéraux, risque pour la descendance uniquement en cas de deuxième parent por- teur lui-même d’une mutation MYH).

Quelles anomalies sont retrouvées sur ces gènes ?

Contrairement à d’autres maladies génétiques pour les- quelles une mutation unique hotspot est responsable de la maladie, des centaines de mutations délétères différentes

responsables du risque ont été répertoriées sur ces gènes de prédisposition. Ces anomalies peuvent être :

des mutations ponctuelles (changement d’une base de l’ADN en une autre base) ;

des insertions ou délétions de quelques paires de bases qui génèrent un décalage du cadre de lecture de la pro- téine correspondante et donc le plus souvent une protéine tronquée non fonctionnelle ;

des insertions ou des délétions de milliers de paires de base couvrant plusieurs exons du gène générant égale- ment des protéines tronquées et non fonctionnelles.

Dans la plupart des cas, l’anomalie conférant le risque de cancer est unique au sein de la famille.

Comment est menée la recherche d’une mutation ?

Cas index

On nomme « cas index » le premier membre de la famille, atteint d’un des cancers du spectre, chez lequel on va essayer d’identifier une mutation. Pour les cancers du sein et/ou de l’ovaire, l’analyse est menée en étudiant la séquence complète de BRCA1 puis en cas de résultat négatif, de BRCA2. Dans le cas où un can- cer du sein chez l’homme est présent dans cette famille, l’analyse débute par l’étude de BRCA2. Les cancers du syndrome HNPCC présentent quant à eux une caractéristique tumorale particulière : le « phénotype replicative error » (RER). Il existe en effet dans la cel- lule cancéreuse une accumulation des erreurs de réplication bien visible dans les séquences microsatellitaires : c’est l’instabilité microsatellitaire. Cette instabilité microsatel- litaire, qui résulte de l’altération de la fonction des gènes mutés (gènes MMR impliqués dans la réparation de l’ADN), est recherchée à partir d’un prélèvement tumoral d’un membre de la famille ayant développé un cancer du spectre. Ce phénotype RER peut aussi se rechercher par analyse immuno-histochimique des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 sur le matériel tumoral. En effet une anomalie sur un de ces gènes induit une diminution d’expression de la pro- téine correspondante. Les résultats issus de cette analyse immuno-histochimique menée à partir d’un prélèvement tumoral orientent donc la recherche de mutation constitu- tionnelle des gènes correspondants.

Apparenté

Une fois qu’une mutation sur un de ces gènes est détec- tée chez le cas index, la recherche de cette mutation peut être proposée comme test génétique de prédisposition aux membres, indemnes ou atteints, de la famille qui le sou- haitent. Dans la plupart des cas, seule cette anomalie est recherchée chez les apparentés.

Que faire d’un résultat négatif chez le cas index ?

Il est important de noter que l’absence d’identification d’une mutation dans une famille ne permet pas nécessai- rement d’éliminer une forme héréditaire de cancer, cette forme pouvant impliquer des gènes de prédisposition non

L’oncogénétique : rappels généraux. Qu’attend l’oncogénéticien du pathologiste ?

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encore identifiés au moment de l’analyse. L’interprétation d’un résultat négatif est donc délicate. Dans une telle situa- tion, l’évaluation du niveau de risque et l’établissement d’un programme de dépistage adapté seront basés sur les données de l’histoire familiale.

Que faire d’un résultat négatif chez un apparenté ?

En revanche, lorsqu’une mutation a été identifiée dans une famille, le fait de ne pas la retrouver chez un apparenté permet d’affirmer que ce dernier n’a pas hérité du syndrome de prédisposition au cancer.

Comment reconnaître une famille présentant un risque accru de cancer ?

L’identification des familles susceptibles d’être porteuses d’un syndrome de prédisposition héréditaire aux cancers est un enjeu majeur car l’identification de ses familles per- mettra leur prise en charge adaptée et débouchera sur un dépistage, voire une prévention, efficaces. Des critères cli- niques de sélection sont définis par consensus. Syndrome de cancers sein/ovaire :

trois cas de cancer du sein et/ou de l’ovaire apparen- tés au premier ou second degré, dans la même branche parentale ;

deux cas de cancer du sein apparentés au premier degré (second degré si paternel) si un des cas est survenu avant 40 ans, ou un cas de cancer du sein et un cas de cancer de l’ovaire, ou deux cas de cancers de l’ovaire ou s’il existe un cas de cancer du sein chez l’homme, ou un cas de cancer du sein très précoce (30—35 ans).

Syndrome HNPCC : trois cas liés au premier degré de cancer colorectal et/ou de l’endomètre et/ou de l’intestin grêle et/ou de l’urothélium (prouvés histologiquement) dans la même branche parentale et en l’absence de polypose, répartis sur deux générations, dont un est sur- venu à un âge inférieur à 50 ans (critères d’Amsterdam élargis). Néanmoins ces critères trop restrictifs ont une bonne spécificité mais manquent de sensibilité. Il convient donc d’élargir les critères de sélection des familles au sein desquelles un syndrome de prédisposition doit être recher- ché. Outre les caractéristiques cliniques et familiales, les caractéristiques tumorales peuvent rentrer en ligne de compte.

Comment se passe une consultation d’oncogénétique ?

Cette consultation doit permettre d’affirmer ou d’infirmer le risque héréditaire, de donner un conseil génétique pour l’ensemble de la famille, de proposer une prise en charge adaptée ainsi qu’un soutien psychologique. Elle est menée par un médecin oncogénéticien, qui peut être assisté par un conseiller en oncogénétique. La première étape de cette démarche est l’établissement de l’arbre généalogique fami- lial, permettant de recenser les différents cas de cancer connus. Avec l’autorisation des personnes concernées, ou de leurs ayant-droits si elles sont décédées, leurs dossiers médi- caux sont demandés et analysés. Si la suspicion d’hérédité

est ainsi confirmée, on peut alors proposer la recherche des mutations à partir du cas index, après obtention de son accord écrit, en commenc¸ant par la recherche d’instabilité des microsatellites dans les cas du syndrome HNPCC. Lorsque les résultats de cette analyse sont disponibles, ils sont communiqués au décours d’une nouvelle consultation au cas index, et si une mutation a été identifiée, le conseil génétique peut alors s’étendre aux autres membres de la famille qui désirent en bénéficier.

Prise en charge médicale

La prise en charge de ces familles fait appel soit au dépis- tage, permettant de faire un diagnostic le plus précoce possible, soit à la prévention qui n’est, à l’heure actuelle, que chirurgicale. Le dépistage des femmes à risque de cancer du sein et de l’ovaire est basé sur un examen clinique des seins et un examen gynécologique effectué deux fois par an, dès l’âge de 20 ans et un bilan mammo-échographique réalisé une fois par an à partir de l’âge de 30 ans ou cinq ans avant l’âge le plus précoce de diagnostic dans la famille. L’IRM mammaire, examen le plus sensible pour la détection, doit être associé à ce bilan pour les femmes mutées. Une échographie pel- vienne annuelle est proposée à partir de l’âge de 35 ans. L’alternative à ce dépistage est la chirurgie prophylactique, mammaire et/ou ovarienne. L’indication d’une chirurgie prophylactique doit être validée en réunion de concerta- tion pluridisciplinaire. Un temps de réflexion suffisamment long doit être respecté et des consultations d’information multiples peuvent être nécessaires. Un accompagnement psychologique doit être proposé aux femmes engagées dans ce type de démarche. Dans les familles où le diagnostic de HNPCC est retenu, un dépistage spécifique sera proposé à toute personne ayant hérité de la mutation familiale. La surveillance colique est intense : elle commence à partir de l’âge de 20 ans et doit comporter une coloscopie avec coloration à l’indigo carmin, qui rehausse le relief muqueux et améliore ainsi la détec- tion de petites lésions, réalisée par un endoscopiste averti. Elle doit être réalisée tous les deux ans sans excéder cet intervalle et cela toute la vie. De plus, chez les femmes un dépistage spécifique annuel du cancer de l’endomètre est indiqué (outre l’examen gynécologue : une échographie par voie transvaginale du corps de l’utérus, voire une hystéro- scopie souple avec biopsies en cas de doute). Les indications de chirurgie prophylaxique sont limitées. La prise en charge des syndromes de prédisposition aux cancers, ici illustrée par les deux syndromes les plus fré- quents (sein/ovaire et Lynch), nécessite une coordination

pluridisciplinaire. Les attentes de l’oncogénéticien vis-à-vis de l’anatomopathologiste sont grandes concernant l’aide au repérage des cas de cancers de syndrome génétique, leur identification, l’aide au ciblage de gène à étudier pour la recherche de mutation familiale, l’immuno-histochimie,

la recherche d’instabilité des microsatellites

pour l’analyse histopathologique des lésions dépistées.

et bien sûr

Conflit d’intérêt

Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt.