1.

Barbiturique :

1.1.Développement des recherches :

Ce sont des uréides cycliques dérivant de la malonylurée (ou acide barbiturique),

synthétisés dès 1864 par VON BAEYER par condensation d'une molécule d'urée avec

l'acide malonique. La malonylurée ne possède aucune activité hypnotique par elle-

même. Celle-ci apparaît lorsque des substitutions convenables sont effectuées sur la

molécule. La synthèse des barbituriques hypnotiques constitue un des premiers

exemples de conception rationnelle de médicaments. Ainsi l'acide 5,5-

diéthylbarbiturique a été synthétisé dès 1903 par FlSHERet VON MERING qui avaient

remarqué une caractéristique structurale commune (présence d'un carbone

quaternaire) entre deux composés, le sulfonal et l'hydrate d'amylène, connus pour

leurs propriétés hypnotiques.

Par la suite, de très nombreux dérivés barbituriques ont été synthétisés et ont

occupé pendant plusieurs décennies une place importante parmi les médicaments

hypnotiques. Toutefois, leur marge thérapeutique réduite (risque toxicomanogène,

dépression du système nerveux central, induction enzymatique, potentiel élevé de

Létalité en cas d'absorption massive) et l'apparition de nouveaux dérivés plus effi-

caces et d'utilisation plus souple comme les benzodiazépines ont conduit à leur

abandon progressif.

Parmi les dérivés barbituriques encore utilisés, il convient de citer :

- le phénobarbital, indiqué comme antiépileptique et qui entrait encore récemment

dans la composition de divers sédatifs, en association notamment avec des extraits

végétaux ou' des sels de calcium ;

- le thiopental sodique, utilisé comme anesthésique général ;

- certains dérivés barbituriques (barbital, butobarbital, sécobarbitalvinylbarbital,

amobarbital) conservent une utilisation exceptionnelle dans certaines insomnies

échappant aux thérapeutiques classiques.

 1.2.Structure de base des barbituriques (acide barbiturique) :

Ce sont des uréides cycliques dérivant de la malonylurée (ou acide barbiturique),

Condensation d'une molécule d'urée avec l'acide malonique.

O

H
COOC 2H5 N
H H
H2N
O
H
+ O
H

COOC 2H5 N
H2N H

O
malonate d'éthyle Urée
Malonylurée (acide barbiturique)

1.3.Classification :

A partir de cet acide barbiturique on a préparé de nombreux dérivé par substitution :

Sur le groupement CH2 en C5 R O

Sur les azotes

N
1
D’un soufre à l’oxygène uréique R

X= Oxygène ou soufre X
2
R1 ,R2 = radicaux alkyle saturés ou insaturés ; R
N
cyclanique ou aromatique.

R = groupement alkyle ; R O

Citant :

X R1 R2 R DCI Classe pharmacologique

O C2H5 C2H5 H barbital Hypnotique

S C2H5 CH(CH3) H thiopental Anesthésique générale

C3H7

O C2H5 C6H5 H phénobarbi antiépileptique

tal

1.4.Synthèse du Barbital : chef de file des barbituriques hypnotiques.

Les acides barbituriques substitués se préparent par condensation de l’urée, en

présence d’éthylate de sodium, avec les ester maloniques substitué, cette réaction donne

comme produit un dérivés sodé soluble dans l’eau.

O

Na
O N
R
R OH H2N
C2H5ONa O
OH
+ O
R
R - C2H5OH
N
H2N H
O

O
Ester malonique substitué Urée

Le mélange acidifié par HCl dilué libère le barbiturique qui précipite.

+ O O
Na H
-
N N
H+
O O
- -
Na Na
O O

 Préparation des esters maloniques : « malonate d’éthyle disubstitué» :

Sa synthèse comprend deux stades :

  Préparation du malonatediéthylique :
N
CH3 Cl K Cl
Cl2 , S N

HO O
+ C
HO
K HO
Acide acétique O
O
Acide chloracétique

H H
H H H H H H
N +
+
H H + + N
N N N N N H +
H O O OH
+ HO + HO HO
H2O / H H
HO
+ O H H
HO HO
HO H HO HO HO
O O
O O O O O
+
NH3 H
O
HO

HO
O

O
O OH -
2 H2O H
O H
HO H3C H3C O
+ H
HO O O
OH
HO CH3 H C H3C O
3
O HO
Malonate d'éthyle
O

 Substitution des deux hydrogènes :

CH3
O O O CH3
C2H5OH +
O - Na
H - O C
+
O H3C O Na H
H Ethylate de sodium O
O

CH3
CH3
Ce carbanion réagit avec iodure d’éthyle conduisant à un ester malonique
monosubstitué
 CH3
O O CH3 O
+ O
Na -
O C
H H3C I O CH3
NaI H
O
O

CH3
CH3

 Condensation du malonatedisubstitué avec l’urée :

H OH
H O -
H O
H O
NH2 +
O  C2H5 N N
C2H5
O +  O O
C2H5
O 
C2H5 C2H5 C2H5
NH2 O + N
H N
- H
H O O
H OH Barbital
Urée

1.5.Propriétés physicochimique :

Propriété physique :

Cristaux incolore et inodore (sauf les thiobarbituriques)

Très peu soluble dans l’eau à cause des radicaux en C5

Soluble dans l’alcool, l’éther, le chloroforme et l’isopropanol.

Présente un gout amer particulier.

Propriété chimique :

Le comportement acide :
 -
lactime O
HO N

lactame N O
O H O O O
+
N -H - -
N N
O O O O
N
O
OH
N
-
O

équilibre lactame/lactime et formes ionisées des BRB 5-5-disubstitués

La forme lactame correspond aux barbituriques à l’état solide.

La forme lactime correspond aux barbituriques en solution.

H O O

N N
1 1
R R
OH-
- +
2H
O O +
2 2
R R
N N

-
H O O
Lactame Lactime

Instabilité en milieu alcalin : Décomposition

1.6.Mécanisme d’action :

Les barbituriques stimulent la liaison du GABA au récepteur GABA A de façon chlore

dépendante ; ils amplifient les courants chlore induit par le GABA en prolongeant les

périodes d’ouverture du canal chlore et non en augmentant la fréquence de ces

séquences comme le font les BDZ.

Le GABA entraine une modification de la perméabilité de la membrane au chlore

induisant une hyperpolarisation et une inhibition de la transmission (effet

dépresseur du SNC) .
 1.7.RSA :

Deux propriétés particulières conditionnent l'activité pharmacologique des

barbituriques et sont respectivement l'acidité et la balance hydrolipophile.

Caractère acide

Du fait de sa structure, le cycle barbiturique se prête à divers équilibres

lactame/lactime correspondant à une acidité plus ou moins importante, en fonction

des substitutions présentes :

 Un pourcentage équilibré de forme ionisée et de forme dissociée est nécessaire au

franchissement de la barrière hémato-encéphalique et à l'effet sur le système

nerveux central.

 Les dérivés barbituriques disubstitués en C5 présentent un caractère acide faible

favorable (pKa compris entre1 et 8) , alors que l'acide barbiturique (non substitué

en C5), plus fortement acide en raison de la possibilité d'équilibres

lactame/lactime et cétone/ènol.

 Le dérivé 1,3-diéthylé du phénobarbital (absence de possibilité d'ionisation) sont

défavorisés et sont inactifs en tant qu'hypnotiques.

 Lipophilie :

Représenté par la valeur du coefficient de partage.

Celui-ci doit se situer dans certaines limites et module à la fois l'intensité et la durée

de l'effet pharmacologique. Les principales caractéristiques structurales à

considérer sont respectivement :

- le nombre total d'atomes de carbone : pour les substituants en position 5, il doit

être compris entre 6 et 10.

- L'effet hypnotique est plus rapide et plus bref avec une chaîne alkyle qu'avec un

substituant aromatique.

- La ramification et l'insaturation de la chaîne conduit à une augmentation de

l'effet hypnotique par rapport à une chaîne non ramifiée et/ou saturée possédant

un nombre identique d'atomes de carbone ;

- La méthylation ou l'éthylation sur l'un des deux azotes du cycle n’a que peu

d'influence sur l'activité .

- L'introduction d'un substituant polaire (OH, NH2, COOH) sur le noyau

aromatique en C5 décroît la lipophilie et l'activité ;

- Le remplacement de l'atome d'oxygène en 2 par un atome de soufre accroit

nettement la lipophilie et conduit à un effet plus rapide, associé à une durée d'action

plus brève. Ceci permet, par exemple, l'utilisation du thiopental anesthésiologie.

1.8.Limite de l’usage des barbituriques :

Les raisons de leur abandon au p r ofi t d es benzodiazépines sont multiples :

 effet pharmacologique relativement faible et index thérapeutique étroit :

 nombreux effets indésirables : perturbation des stades du sommeil ordinaire,

réduction du sommeil paradoxal, réveil désagréable, fréquence de

l’acotumance et de la dépendance, phénomène de rebond à l'arrêt du

traitement induction d'agitation chez l'enfant et de confusion chez le sujet âgé ;

 nombreuses interférences médicamenteuses, dues au fort pouvoir inducteur

enzymatique des barbituriques.