METABOLISMO DEL ETANOL 1ª.

PARTE

El etanol es un pequeño alcohol de dos carbonos que, debido a su pequeño

tamaño y al grupo hidroxilo alcohólico, es soluble tanto en ambientes acuosos
como lipídicos. Esto permite que el etanol pase libremente de los fluidos corporales
a las células. Dado que la circulación portal desde el intestino pasa primero a través
del hígado, la mayor parte del alcohol ingerido se metaboliza en el hígado. El
proceso de oxidación de etanol implica al menos tres vías enzimáticas distintas. La
vía más importante, responsable del grueso del metabolismo del etanol, es la
iniciada por la alcohol deshidrogenasa, ADH. ADH es un NAD + -requisito enzima
expresada a altas concentraciones en hepatocitos. Las células animales
(principalmente hepatocitos) contienen ADH citosólica que oxida el etanol a
acetaldehído. El acetaldehído luego ingresa a las mitocondrias donde es oxidado
a acetato por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH). Existe un ALDH
citosólico, pero es responsable solo de una pequeña cantidad de oxidación del
acetaldehído.
La segunda vía principal para el metabolismo del etanol es el sistema
microsómico de oxidación de etanol (MEOS) que implica la enzima CYP2E1 del
citocromo P450 y requiere NADPH en lugar de NAD + como para la ADH. La vía
MEOS se induce en personas que consumen alcohol de forma crónica.
La tercera ruta implica una ruta no oxidativa catalizada por éster etílico de ácido
graso (FAEE) sintasa. Esta última vía da como resultado la formación de ésteres
etílicos de ácidos grasos y tiene lugar principalmente en el hígado y el páncreas,
los cuales son altamente susceptibles a los efectos tóxicos del alcohol.
La oxidación del etanol también puede ocurrir en los peroxisomas a través de
la actividad de la catalasa. Sin embargo, esta vía de oxidación requiere la presencia
de un sistema generador de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) y, como tal, no juega
un papel importante en el metabolismo del alcohol en condiciones fisiológicas
normales.

Acetato de EtOH Metabolismo y hígado graso

En condiciones normales, los niveles de acetato en el suero humano son <0,2
mM. Por lo tanto, los papeles del metabolismo del acetato en mamíferos bajo
condiciones fisiológicas normales aún no se han establecido. Las fuentes
fisiológicas normales de acetato incluyen la fermentación bacteriana en el colon
que aumenta significativamente cuando se consume una dieta alta en fibra. Este
acetato intestinal ingresa a la circulación portal y es absorbido por el hígado donde
se convierte en acetil-CoA. La generación intracelular de acetato es la
consecuencia de la enzima citosólica expresada ubicuamente acetil-CoA
hidrolasa. El acetato puede recuperarse por reactivación a acetil-CoA. En el
sistema nervioso, el neurotransmisoracetilcolina (ACh)es degradado a acetato por
acetilcolinesterasa. Para reponer el conjunto de ACh, el acetato se debe reactivar
a acetil-CoA para que pueda participar en la reacción catalizada por colina
acetiltransferasa. El acetato también se genera dentro del núcleo de todas las
células a través de la acción de las histonas desacetilasas (HDAC) . Como con las otras fuentes
de acetato, este acetato nuclear debe ser reactivado antes de que
pueda ser oxidado o reutilizado. En condiciones de inanición prolongada y diabetes
tipo 1 , las vías endógenas de la producción de acetato son las principales fuentes
de acetato sérico. Después del consumo de etanol, los niveles de acetato pueden
elevarse hasta 20 veces.
El acetato, de cualquier fuente, se convierte en acetil-CoA por las acetil-CoA
sintetasas dependientes de ATP (AceCS: codificado por los genes miembros de la
familia de la cadena corta de acil-CoA sintetasa: ACSS) mediante la siguiente
reacción:
ATP + acetato + CoA ← → AMP + PP i + acetil-CoA
Los seres humanos expresan acetil-CoA sintetasas citosólicas y
mitocondriales, codificadas por los genes ACSS2 y ACSS1, respectivamente. La
expresión de ACSS2 está bajo el control de SREBP-1c, que a su vez está regulado
transcripcionalmente por PGC-1α . Curiosamente, los AceCS mamíferos están
regulados por acetilación reversible catalizada por las sirtuinas, SIRT1 y SIRT3, y
la actividad de PGC-1α también está regulada por la actividad de SIRT1. El ACSS2
citosólico es un objetivo de SIRT1 citoplásmico, mientras que el ACSS1
mitocondrial es un objetivo de SIRT3 mitocondrial.
Las causas principales del síndrome de hígado graso (esteatosis hepática),
inducidas por el consumo excesivo de alcohol son los niveles alterados de NADH
/ NAD + que a su vez inhiben la gluconeogénesis , inhiben la oxidación de ácidos
grasos e inhiben la actividad del ciclo de TCA (ver detalles más abajo). Cada una
de estas vías inhibidas da como resultado la desviación de la acetil-CoA en
la síntesis de ácidos grasos de novo. También se ha demostrado que el etanol
activa SREBP-1c, lo que da como resultado la activación transcripcional de
numerosos genes implicados en la lipogénesis. Sin embargo, dado que se generan
grandes cantidades de acetato a través del metabolismo del etanol en el hígado,
esto puede ser un contribuyente significativo al conjunto total de acetil-CoA
utilizado como precursor de la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.