Efecto protector de farmacos antihistamínicos de 2da y 3ra generación en ra-

tones Mus musculus

Freddy Robles a , Sebastian Medina a, Emanel Puerta a, David Rodriguez a
a
EP. Medicina Humana, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Peruana Unión

Resumen

La histamina desempeña una función en la neurotransmisión central, los mastocitos y los basófilos son los
que la almacenan y ante un estímulo exógeno es liberada, tiene diferentes receptores en diversas partes del
cuerpo y en cada una de ellas cumple una función distinta, participa en las conductas motora y sexual, la
ingestión de electrolitos y agua, la regulación del ciclo sueño-vigilia también como mediador de la inflama-
ción y anafilaxia para lo cual se crearon fármacos que antagonizan los efectos es esta sustancia llamados
antihistamínicos, en este trabajo se pretende ,determinar el tiempo de duración y comparar la potencia y
eficacia de los antihistamínicos H1 de segunda generación frente a los antihistamínicos de tercera generación.

Palabras clave: antihistamínicos de 2da generación; antihistamínicos 3ra generación; histamina; anafilaxia;
receptor H1.

1. Introducción

La histamina desempeña una función en la neurotransmisión central, es de importancia en la secreción

gástrica y también cumple un papel como mediador de la inflamación, reacciones adversas ante algunos
fármacos y en la anafilaxia (1).

Los mastocitos y los basófilos son de preferencia, las células periféricas de almacenamiento y donde se
lleva la mayor parte de liberación de histamina; se encuentran en cantidades importantes en la piel y las
mucosas. La histamina se almacena en gránulos dentro de estas células y es liberada en respuesta a diversos
estímulos exógenos que lleven a causar una estimulación para liberar esta sustancia por un mecanismo cono-
cido como desgranulación caracterizado por exocitosis rápida y transitoria (2). No se conocen completamente
los mecanismos que controlan la liberación de la histamina en estas células; sin embargo, se han identificado
diversas moléculas que inducen la liberación de la amina, como inmunoglobulina E (IgE), ácido araquidónico
o derivados de estos, componentes del sistema del complemento como el complejo ataque membrana(CAM),
estímulos físicos y ciertos fármacos (3).

El estudio de esta amina idazólica se inicia en el año 1910 cuando Dale y Laidlaw separaron un compuesto
del cornezuelo de centeno que contaba con propiedades particulares como la vasodilatación y la inducción
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de contracción del musculo liso intestinal, además de esto se le agregaron propiedades funcionales cardio-
vasculares y en el sistema respiratorio como son el inotropismo positivo, la contracción del musculo liso de
las vías respiratorias respectivamente (4).

En 1924, Popielski demostró que la histamina tenia efecto en la secreción de ácido clorhídrico en el estó-
mago del perro, en el mismo año Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta
inflamatoria de la piel, estableció el concepto de que diversas sustancias químicas inducidas localmente por
el estímulo de una lesión, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamación principal-
mente mediados por la histamina.

Se ha demostrado además que cumple una función relevante como neuromodulador, participando en las
conductas motora y sexual, la ingestión de electrolitos y agua, la regulación del ciclo sueño-vigilia, la mode-
ración del consumo de alimentos, el aprendizaje y la memoria, entre otras funciones (5).

A partir de 1937, se fabricaron fármacos capaces de antagonizar los efectos de la histamina en la contracción
del musculo liso y lo mas importantes en procesos inflamatorios como la anafilaxia, como la difenhidramina
y la mepiramina. Investigaciones posteriores demostraron que los efectos de la histamina a nivel del sistema
digestivo como estimulador en la secreción gástrica y en las funciones cardiacas no eran bloqueados por estos
fármacos que tenían la propiedad de ser antagonistas (6).

Por otra parte, numerosos estudios han confirmado que la histamina tiene una importante función como
modulador y mediador de la inflamación, así como de la respuesta inmune, ya sea en condiciones normales
como patológicas, además se descubrió los efectos sedantes de los antihistamínicos que llevaron a inferir que
este transmisor tenía una función importante en el sistema nervioso central (SNC) (7).

ANTIHISTAMINICOS: Los antihistamínicos antagonizan de una forma competitiva a la histamina en los

receptores celulares de superficie específicos de, los cuales existen 4 tipos de receptores para la histamina en
la piel: los receptores H1 mayoritariamente se ubican en endotelio, músculo liso y sistema nervioso central,
los receptores H2 se sitúan también en las células parietales del tubo digestivo y los H3 en el sistema nervioso
central y el músculo liso bronquial. Los receptores H4 son actualmente objeto de investigación terapéutica y
se hallan presentes en las células dendríticas de la piel, el timo, el bazo, el intestino delgado y el colon. Los
antihistamínicos son eficaces en el tratamiento de la anafilaxia debido a su efecto agonista inverso sobre los
receptores H1 (8).

Los receptores H1 activan las fibras nerviosas sensoriales y participan en la formación del edema al causar
una vasodilatación arteriolar capilar, los antihistamínicos tienen una estructura similar a la histamina esta
similitud le permite competir por los sitios de unión en el receptor de histamina, todos los antihistamínicos
de los receptores H1 tienen efectos sedantes de los cuales algunos son muy potentes, actualmente han dejado
de ser usados y han sido reemplazados por los de segunda y tercera generación (9).

2
 / DGI – Revista de Investigación Universitaria

Los antihistamínicos de segunda generación no sedantes tienen efectos antiinflamatorios, también involu-
cran a la migración transendotelial a través de las células endoteliales de la dermis y a otros factores depen-
diente de la adhesión del eosinofilo al endotelio y de activacion de las plaquetas (PAF) dependiente de la
quimiotaxis del eosinofilo (10).

La actividad del receptor por el antihistamínico predice su eficacia en humanos, pues no es solo su vida
media y su afinidad, sino depende de la concentración del fármaco en el sitio del receptor in , un ejemplo es
que hay estudios que ha demostrado que aunque la desloratadina tiene una elevada afinidad por receptores
H1 y una vida media prolongada que la fexofenadina y levocetirizina, la capacidad para inhibir ronchas y la
respuesta aguda están disminuidas debido a que esta disminuida la capacidad de ocupación del receptor (11).

2. Objetivos

2.1 Objetivo general

 Evaluar la actividad protectora de antihistamínicos de 2da y 3ra generación

2.2 Objetivos específicos

 Determinar el tiempo de duración del efecto antihistamínicoH1 de segunda generación

 Determinar el tiempo de duración del efecto antihistamínicoH1 de tercera generación

 Comparar la potencia y eficacia de los antihistamínicos H1 de segunda generación frente a los

antihistamínicos de tercera generación

 Observar y comparar los cambios físicos e histológicos de los grupos de prueba

3. Materiales y Métodos (12)

 Método experimental: Se evidenciará un mejor control de la causa-efecto en el tratamiento de la

variable independiente, ya que estas serán manipuladas por el investigador y se aleatorizará la
variable dependiente.

 Método explicativo: Para este método es indispensable tener el conocimiento entre causa-efecto.
Además, es imprescindible la formulación de una hipótesis que, de alguna u otra manera, expliquen
las causas del problemática y cuestiones relacionadas con ella.

 Método analítico: Permite la identificación y el principio holístico de las variables para ser estu-
diados por separado y examinar cada parte considerando las particularidades.
3
 /EAP. Medicina Humana

 Método prospectivo: Tiene como objetivo relacionar las variables e identificar los hechos que ocu-
rrirán en un futuro planteando posibles causas y tratar de definir los efectos provocados.

3.1 Población

Para la investigación se utilizaron ratas de raza Mus musculus, de ambos sexos, de peso entre 200 –
250 gr, con una edad aproximada entre 6 a 8 semanas. Los roedores serán separados en jaulas bajo
cierta temperatura para un tratamiento antes de la administración de los fármacos en tres grupos.

3.2 Muestra biológica

Se utilizaron 12 ratones albinos de la especie Mus musculus.

3.3 Definición de variables:

Variables Definición concep- Definición opera- Indicadores Escala de Medi-

tual cional ción

Variable indepen- Derivados piperazi- Se administrará en

diente
nico y piperidinico diversas dosis a los
que bloquea de ratones albinos por
Cetirizina y levoce- forma reversible y vía parenteral- peri- Dosis Cuantitativa
tirizina
específica a recep- toneal
tores H 1.

4
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Variable depen- Se medirá la efica-

diente
cia y potencia con el
Valoración de la re- que actuará la levo-
Efecto protector an- Mayor efectividad
tihistamínico ducción del shock cetirizina aplicada
anafiláctico ante el al primer grupo de
efecto protector ratas ante la eficacia Cualitativo
presentado en la y potencia de la ce-
muestra biológica tirizina aplicada al
segundo grupo de Menor efectividad
ratas

3.4 Procedimientos y Técnicas:

Se dividió los ratones Mus musculus en 3 grupos, donde se aplicará fármacos antihistamínicos de segunda
generación (cetirizina), de tercera generación (levocetirizina) y un grupo control.

La dosis para ratones es equivalente a 0.08 veces la dosis para una persona de 60 kg (13).

La dosis equivalente de cetirizina de 10 mg en ratones seria de 0.8 mg y de levocetirizina de 5 mg para

ratones seria la equivalente de 0.4 mg, se procedió a diluir la dosis, para que la administración sea por vía
intraperitoneal.

Se seleccionó 5 ratones para la administración de cetirizina y otros 5 para administración de levocetirizina,

mientras 2 sirven de control.

Se administró a los 10 ratones con sus respectivos fármacos y después de 1 hora se aplicó histamina, se
realizan tres inyecciones de histamina (15 mg/kg) con un intervalo entre ellas de seis minutos tanto a los
grupos tratados como a al grupo control que no recibirán tratamiento.

Se espera compara los resultados de la capacidad antihistamínica mediante la protección brindada por
cada fármaco aplicado, viendo la parte de la población llega a presentar o no síntomas de alergias (inflama-
ción, urticaria, estornudos, sibilancia, hasta anafilaxia).

5
 /EAP. Medicina Humana

3.5 Aspectos éticos del estudio:

Se solicitó permiso a la Escuela Profesional de Medicina Humana de la UPeU para poder utilizar los
laboratorios y para el uso ético de los 12 ratones proporcionados por la escuela, manteniéndolos en condicio-
nes óptimas para la experimentación, evitando contacto con agentes infecciosos y agentes químicos perjudi-
ciales, nutrición adecuada y albergarlos en buenas condiciones para que no se alteren su conducta o sus
funciones fisiológicas y anatómicas.

3.6 Plan de análisis

En relación con los objetivos propuestos y de acuerdo a lo descrito previamente, se procedió con la expe-
rimentación, se aplicó antihistamínicos de segunda y tercera generación en grupos de cuatro ratones respec-
tivamente, la investigación busca comparar la efectividad antihistamínica mediante la relación entre la dosis-
tiempo de efecto, los datos serán anotados y a partir de estos se podrán sacar las conclusiones.

4. Cronograma

Actividad OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Presentación del trabajo de investigación X

a la Universidad Peruana Unión

Averiguaciones de diversos artículos y X X X X

material didáctico.

Separation de 12 ratones Mus musculus X

del bioterio.

Administracion de histamina en los ra- X

tones Mus musculus. *

Visualizacion de la reacción anafilactica y X

administracion de antihistaminicos. *

Apreciacion de la efectividad de los far- X

macos. *

6
 / DGI – Revista de Investigación Universitaria

Informe a nuestro asesor sobre los diver- X X X X X

sos capítulos en fechas limites

Presentación del proyecto como parte del X X

proceso investigativo

Nota: Las proposiciones en * fueron hechas el mismo dia

5. Presupuesto

Categoria de Fuente
Cantidades Precio
gastos financiadora

S/ 60.00 por
Histamina 1 unidad Investigadores
unidad
Fármacos a S/ 1.50 por
Levocetirizina 5 mg 5 unidades Investigadores
utilizar unidad
S/ 0.25 por
Cetirizina 10 mg 10 unidades Investigadores
unidad
Préstamo Labo-
Bagueta 1 unidad ratorio de Mi-
crobiologia
Préstamo Labo-
Micropipetas 3 unidades ratorio de Mi-
crobiologia
Materiales
Préstamo Labo-
Tubos de ensayo 3 unidades ratorio de Mi-
crobiologia
Jeringas de S/ 1.00 por
2 unidades Investigadores
tuberculina unidad
Guantes 8 unidades S/ 0.50 por par Investigadores

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 /EAP. Medicina Humana

Categoria de Fuente
Cantidades Precio
gastos financiadora
Ratones Mus Escuela de me-
Muestra 12 ratones S/ 6.00 por raton
musculus dicina

6. Referencias

1) Aquino-Miranda, Guillermo, and José-Antonio Arias-Montaño. Neuromodulación E Histamina:

Regulación de La Liberación de Neurotransmisores Por Receptores H 3. Salud Mental. Vol. 35,
2012. Accessed October 31, 2018. http://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-
2012/sam124j.pdf.
2) Alvarado, Gabriela Arciniega. “Determinación de Histamina Por El Método de Elisa En Pescado
Fresco Comercializado En El Mercado Municipal ‘El Arenal’ de La Ciudad de Cuenca.” Confe-
rence Proceedings 1, no. 1 (June 20, 2017). Accessed October 31, 2018. http://investigacion.utma-
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3) MAJNO, G, and G E PALADE. “Studies on Inflammation. 1. The Effect of Histamine and Seroto-
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5) Díez García, A., and M. Garzón. Regulación de Las Fases Del Ciclo Vigilia-Sueño Por La Hista-
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6) Chaves T., Ninfa Marlén, and Diego A. Nivia F. “Uso de Inhibidores de La Bomba de Protones Y
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Práctica Justificada?” Revista Colombiana de Enfermería 11, no. 10 (October 31, 2015): 82. Acces-
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7) Oscar W. Tincopa-Wong. “Urticaria Y Angioedema: Una Visión General.” Acta Médica Peruana
31, no. 2 (2014): 111–124. Accessed October 31, 2018.
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9) Montes MJ, José Flores, and Enrique Alfonso Barrón. “Histamine, Receptors and Antagonists.” Re-
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10) Gafaroni, Dres Federico, and Héctor Telechea. BILASTINA ¿POSIBLE TERCER GENERACIÓN DE
ANTIHISTAMÍNICOS?, 2017. Accessed October 31, 2018. https://www.colibri.ude-
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11) P. Staubach M. Metz N. Chapman‐Rothe C. Sieder M. Bräutigam J. Canvin M. Maurer. “Effect of

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12) María Jesús de la Iglesia Diez. “ACCIONES NEUROMUSCUTÁRES DE LOS CALCIOANTAGO-

NISTAS Y ANTIHISTAMINICOS 112 EN lA RATA.” Universidad Complutense de Madrid, 1993.
Accessed October 31, 2018. https://biblioteca.ucm.es/BUCM/tesis/19911996/D/0/D0055701.pdf.

13) “Nuevo Marco Regulatorio de Los Ensayos Clínicos de Primera Administración En Humanos”
(2007): 10. Accessed October 31, 2018. http://www.herbogeminis.com/IMG/pdf/resumen50.pdf.

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7. ANEXOS

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