La trisomía 21 es la causa genética más común de discapacidad intelectual moderada. La
incidencia de síndrome de Down en nacidos vivos es de alrededor de 1/733; la incidencia en la concepción es más del doble de esa cifra; la diferencia se explica por los abortos precoces. Además de deterioro cognitivo, el síndrome de Down se asocia a anomalías congénitas y rasgos dismórficos característicos (figs. 81-8 y 81-9; tabla 81-4). Aunque las características clínicas son variables, el conjunto de características fenotípicas es bastante homogéneo y permite la identificación clínica de la trisomía 21. Las personas afectadas son más propensas a tener cardiopatías congénitas (50%), como comunicación auriculoventricular, comunicación interventricular, comunicación interauricular aislada de tipo ostium secundum, conducto arterioso permeable y tetralogía de Fallot. Las anomalías gastrointestinales congénitas y adquiridas, y el hipotiroidismo son comunes (tabla 81-5). Otras anomalías son la leucemia megacarioblástica, disfunción inmunitaria, diabetes mellitus y los problemas auditivos y visuales (tabla 81-5). La demencia de tipo Alzheimer es una complicación conocida que se produce ya en la cuarta década y tiene una incidencia 2-3 veces mayor que la enfermedad de Alzheimer esporádica. La mayoría de los varones con síndrome de Down son estériles, pero algunas mujeres han sido capaces de procrear, con una probabilidad del 50% de tener embarazos con trisomía 21. Dos genes (DYRK1A, DSCR1) de la supuesta región crítica del cromosoma 21 pueden ser dianas terapéuticas. El retraso del desarrollo es universal (tablas 81-6 y 81-7; fig. 81-10). La alteración cognitiva no afecta por igual a todas las áreas del desarrollo. El desarrollo social está relativamente respetado, pero los niños con síndrome de Down tienen dificultades considerables para usar el lenguaje expresivo. Comprender los puntos fuertes del desarrollo de estos niños maximizará su proceso educativo. Las personas con este síndrome suelen beneficiarse de los programas dirigidos a la estimulación, el desarrollo y la educación. Estos programas alcanzan su máxima eficacia cuando se centran en las habilidades sociales, que suelen estar más desarrolladas en comparación con el retraso intelectual. Los niños con síndrome de Down también se benefician de la orientación anticipadora, que establece el protocolo para el cribado, la evaluación y asistencia de los pacientes con síndromes genéticos y trastornos crónicos (tabla 81-8). Hasta el 15% de los niños con síndrome de Down presentan un alineamiento incorrecto de la vértebra cervical C1, lo que conlleva un riesgo de lesión de la médula espinal con la hiperextensión o flexión extrema del cuello. La organización Special Olympics recomienda la participación en deportes y el entrenamiento, pero requiere una exploración radiológica (proyecciones de extensión y flexión completas) del cuello antes de la participación en deportes que puedan conllevar la hiperextensión o flexión radical, o una presión sobre el cuello o la columna cervical; estos deportes son las salidas con salto en natación, nadar a estilo mariposa, buceo, pentatlón, salto de altura, equitación, gimnasia, fútbol americano, fútbol, esquí alpino y ejercicios de calentamiento que causen tensión en la cabeza y el cuello. Si se diagnostica una inestabilidad atlantoaxoidea, Special Olympics permitirá la participación si los progenitores o tutores lo solicitan y sólo después de obtener una certificación por escrito de un médico y el reconocimiento de los riesgos por el progenitor o tutor. La mayoría de los niños con síndrome de Down no tiene problemas conductuales. Se estima que esta población tiene enfermedades psiquiátricas concurrentes en el 18-38% de los casos. Estas estimaciones son mayores que en los niños no afectados, pero menores que en los niños con niveles similares de discapacidad intelectual debido a otras etiologías. Se cree que todas las conductas mal adaptativas en personas con síndrome de Down tienen una relación intrínseca con la alteración cognitiva. Los niños con este síndrome suelen presentar dificultades conductuales, como falta de atención y testarudez, y necesidad de rutinas y monotonía. La agresión y la conducta autolesiva son menos frecuentes en esta población. Todas estas conductas pueden responder a intervenciones educativas o farmacológicas. La esperanza de vida de los niños con síndrome de Down es menor, por lo general de unos 50-55 años. Hay poca información prospectiva sobre los problemas médicos secundarios de los adultos con síndrome de Down. Los estudios retrospectivos han demostrado un envejecimiento prematuro y un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en los adultos con síndrome de Down. Estos estudios también han demostrado asociaciones negativas inesperadas entre el síndrome de Down y otras enfermedades médicas concurrentes. Las personas con síndrome de Down tienen una mortalidad menor de la esperada por tumores sólidos y cardiopatía isquémica. En este mismo estudio se ha observado un mayor riesgo de muertes de adultos debido a cardiopatía congénita, crisis comiciales y leucemia. En un estudio a gran escala, las leucemias representaron el 60% de todos los cánceres en personas con síndrome de Down y el 97% de todos los cánceres en niños con este síndrome. Hubo menor riesgo de tumores sólidos en todos los grupos de edad, incluidos los neuroblastomas y nefroblastomas en niños con síndrome de Down y los tumores epiteliales en adultos con este síndrome. La mayoría de los adultos con síndrome de Down puede realizar actividades de la vida diaria. Sin embargo, la mayor parte de los adultos con dicho síndrome tiene dificultades con las decisiones económicas, legales o médicas difíciles. En la mayoría de los casos se designa un tutor para los adultos con síndrome de Down. El riesgo de tener un hijo con trisomía 21 es máximo en mujeres que conciben por encima de los 35 años. Incluso aunque las mujeres más jóvenes tienen un riesgo menor, representan la mitad de todas las madres con bebés afectados por el síndrome debido a su mayor natalidad global. A todas las mujeres se les debería ofrecer el cribado del síndrome de Down en su segundo trimestre mediante 4 análisis séricos maternos (gonadotropina coriónica humana-b [b-hCG] libre, estriol no conjugado, inhibina y a-fetoproteína). Esto se denomina cuádruple cribado, que puede detectar hasta el 80% de los embarazos con síndrome de Down, frente al 70% con el triple cribado. Ambas pruebas tienen una tasa del 5% de falsos positivos. Hay un método de cribado durante el primer trimestre que utiliza el grosor de la translucencia nucal (TN) del feto, que puede efectuarse por separado o junto con la b-hCG y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A). En el primer trimestre, la TN por sí sola puede detectar ≤70% de los embarazos con síndrome de Down, pero con la b-hCG y la PAPP-A la detección llega al 87%. Si ambos cribados del primer y segundo trimestres se combinan utilizando TN y perfiles bioquímicos (cribado integrado), la tasa de detección llega al 95%. Si sólo se realiza el cribado cuádruple del primer trimestre se recomienda la a-fetoproteína en suero materno (que aparece disminuida en los embarazos afectados) como método de seguimiento en el segundo trimestre. La detección del ADN libre fetal en el plasma materno también es diagnóstica. La detección no invasiva de la trisomía 21 fetal mediante el análisis del ADN libre fetal en el suero materno es un avance importante en el diagnóstico prenatal del síndrome de Down. La secuenciación de ADN de última generación ha reducido el coste de este procedimiento, que tiene una precisión y aplicabilidad elevadas (tasa de detección del 98%). Los cribados neonatales también son útiles para otras trisomías, aunque las tasas de detección pueden ser distintas a las del síndrome de Down. En alrededor del 95% de los casos de síndrome de Down hay 3 copias del cromosoma 21. El origen del cromosoma supernumerario es materno en el 97% de los casos debido a errores en la meiosis. La mayoría de ellos se produce en la meiosis I materna (90%). Alrededor del 1% de las personas son mosaicos, en los que algunas células tienen 46 cromosomas, mientras que otro 4% de personas tiene una translocación que implica al cromosoma 21. La mayoría de las translocaciones en el síndrome de Down son fusiones en el centrómero entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, denominadas translocaciones robertsonianas. Las translocaciones pueden ser de novo o heredadas. De forma excepcional se han diagnosticado casos de síndrome de Down en pacientes con sólo una parte del brazo largo del cromosoma 21 triplicada (trisomía parcial). Los isocromosomas y los cromosomas en anillo son otras causas menos frecuentes de trisomía 21. Los pacientes con síndrome de Down sin anomalías cromosómicas visibles son los menos frecuentes. No es posible distinguir los fenotipos de personas con trisomía 21 completa de las que tienen una translocación. La tabla 81-9 recoge genes representativos en la trisomía 21 y sus efectos potenciales sobre el desarrollo. Los pacientes que son mosaicos tienden a presentar un fenotipo más leve. El análisis cromosómico está indicado en todas las personas en quienes se sospeche un síndrome de Down. Si se identifica una translocación deben realizarse estudios cromosómicos en los progenitores para determinar cuál de ellos es el portador de la translocación, que conlleva un riesgo elevado de recurrencia de tener otro hijo afectado. Este progenitor también puede tener otros familiares en riesgo. Los portadores de la translocación (21;21) presentan un riesgo de recurrencia del 100% de tener un niño con anomalías cromosómicas y otras translocaciones robertsonianas, así como t(14;21) tienen un riesgo de recurrencia del 5-7% cuando las transmiten las mujeres. Un desequilibrio de la dotación genómica contribuye de forma directa e indirecta al fenotipo del síndrome de Down y a su variación fenotípica.