Desarrollo funcional y Embriología © 2007 Global Science Books

La espermatogénesis en mamíferos

Joachim Wistuba * • Jan-Bernd Stukenborg • C. Marc Luetjens

Instituto de Medicina Reproductiva de la Universidad de Münster; Domagkstrasse 11, 48129 Münster, Alemania

Autor correspondiente: * Joachim.Wistuba@ukmuenster.de

ABSTRACTO

La formación de espermatozoides maduros es una de las funciones más esenciales de la vida. Se necesita una secuencia concertada de eventos para proliferar, mantener y
madurar las células germinales a partir de células madre de espermatogonias y culminando en gametos maduros. Aparte de los antecedentes genéticos, este proceso requiere
tejido altamente organizada en la que el complejo proceso de la espermatogénesis está fuertemente regulada por la interacción hormonal, la expresión diferencial de genes y la
comunicación célula-célula. Aunque los principios generales similares de la espermatogénesis se encuentran en todos los testículos de mamíferos en un patrón mucho
conservada, numerosas especies específicas de características tales como la eficiencia y la estacionalidad determinar las diferencias entre los diversos mamíferos. En este
artículo, nos centramos en los principios morfológicos, así como en la regulación y la acción de los genes seleccionados endocrino. in vitro enfoques.

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palabras clave: la regulación endocrina, la cultura de células germinales, el trasplante de línea germinal, la topografía testicular, testículo
abreviaturas: AMH, anti-Muellerian hormona; ARKANSAS, receptor de andrógenos; CDH-1, anteriormente conocido como E-cadherina; CG, gonadotropina coriónica; CREM, cAMP modulador elemento
de respuesta; DAZ, suprimido en azoospermia; DAZL, suprimido en azoospermia similares; MTC, Ets relacionados molécula; células ES, células madre embrionarias; FACS, fluorescencia clasificación
celular activado; FSH, hormona estimuladora folicular; RFSH,
folículo-estimulante receptor de la hormona, GDNF, de células glia línea-factor neurotrófico derivado; TFG? 1, GDNF familia de receptores alfa 1; GnRH,
liberadora de gonadotropina hormona; GPR54, receptor 54 G acoplados a la proteína; JSD, agotamiento spermatogonial juvenil; LH, hormona luteinizante; LHR, luteinizante receptor de la hormona; LIF, factor
inhibidor de leucemia; MACS, de células activadas por clasificación magnética; PGC, las células germinales de línea primor-; PR, receptor de progesterona; SACS, sistema de cultivo de agar blando; SCF, factor
de células madre; SCO, células de Sertoli solamente síndrome; SRY,
determinante del sexo región Y; SSC, células madre de espermatogonias; TP, proteínas de transición

CONTENIDO

NOTAS INTRODUCTORIAS................................................ .................................................. .................................................. ................ 99

Los sexos son diferentes: VS. OOGÉNESIS ESPERMATOGÉNESIS ................................................. .................................................. .. 100
El significado de la espermatogénesis: protección de la integridad genómica DURANTE la producción de gametos ....... 101
EXPRESIÓN DEL GEN y la espermatogénesis .............................................. .................................................. .................................. 102
espermatogénesis Arrested se correlaciona con la falta de expresión de genes ......................................... .................................................. .......... 102
PRINCIPIOS Testicular: topografía de la epitelio seminífero Y EFICACIA espermatogénica. 104
topografía testicular ................................................ .................................................. .................................................. ......................... 104
etapas de la espermatogénesis, las espermatogonias y tamaño clonal ........................................... .................................................. ............................... 104
-A la regulación endocrina CONCIERTO DE COMPLEJO acción de la hormona ......................................... .................................... 106
Kisspeptina, GnRH, inhibina, FSH y LH ......................................... .................................................. .................................................. .. 106
Los andrógenos y gestágenos ............................................... .................................................. .................................................. .................... 10 8
De trasplante de la línea germinal: maduración de gametos MACHO lejos de casa .................................... 1 10
ESPERMATOGÉNESIS ENTENDIMIENTO IN VITRO: Lecciones de CULTURE GERM CELL ............................................. ...... 1 11
AGRADECIMIENTOS ................................................. .................................................. .................................................. ................... 1 13
Referencias ................................................. .................................................. .................................................. ....................................... 1 13
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NOTAS INTRODUCTORIAS
La espermatogénesis se define como el proceso de la producción de gametos
masculinos. El sitio de la espermatogénesis es la gónada masculina, el testículo. Por
lo tanto, la espermatogénesis resume todos los eventos que transforman las
espermatogonias básica en altamente speci- espermatozoides maduros alized dentro
del testículo. Espermatogonias derivan de células germinales primordiales (PGCs)
que, después de entrar en el testículo, se desarrollan en gonocitos. Después de
espermatozoides génesis spermato- migrar de los testículos en los dymis epidi-
donde se preparan para alcanzar y fertilizar los óvulos, y transferir la información
genómica paterna a la generación siguiente.
que su lado interior está cubierto por la thelium epi- seminífero que contiene
células de Sertoli somáticas que proporcionan células alimento y de soporte de
la línea germinal. Antes de que un gameto puede salir del testículo, tiene que
pasar por varias etapas de maduración. Estos procesos incluyen multiplicación
mitótico y la propagación de las células espermatogonias madre (SSC), la
recombinación meiótica de material genético y la maduración cular testi- de
espermatozoides (Ehmcke et al. 2006). Varias etapas de desarrollo de las células
germinales son distinguirse de los cuales el haploidization del genoma es el
evento principal, la división meiótica. En el testículo de mamífero totalmente
desarrollado, la mayoría de las células no diferenciadas de la línea germinal son
de tipo A espermatogonias. Esta población de células incluye también las ESC.
Estos son los más importantes

En el testículo, las células germinales se encuentran en los túbulos de

Recibido: 13 de abril de 2007. Aceptado: 1 agosto, 2007.

Revisión invitada
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books
Figura 1 histología testicular de unos testículos de mamíferos. Diferentes secciones transversales
de los túbulos seminíferos de ( UN) hámster Djungario ( Phodopus sungorus), ( SEGUNDO) gato ( Felis
catus) ( DO) Macaca fascicularis ( Macaca fascicu- laris), ( RE) humano. Entre los mamíferos, la
organización basal del epitelio nal germi- y el intersticio es similar. Las células germinales y las células
de Sertoli somáticos de las diversas etapas de desarrollo se encuentran en los túbulos seminíferos,
mientras que las células peritubulares mioides cubren la lámina basal y las células de Leydig se
posicionan en el intersticio. Las diferentes etapas de células germinales y los tipos de células
testiculares somáticas se muestran en detalle en la fila inferior. Abreviaturas: espermatogonias (SPTG);
espermatocitos (SPTC), espermátidas redondas (r sptd), alargando y espermátidas alargadas (el sptd),
células peritubulares (PTC), células de Leydig (LC), células de Sertoli (SC). Barra de escala = 200 m.
Las células de la espermatogénesis, porque su tarea es proporcionar tanto la auto
renovación de las ESC y espermatogonias de tipo B que diferencian y dividen por
mitosis en etapas de células que son capaces de entrar en la meiosis. Diferenciada
tipo B spermatogo- nia convertirse en espermatocitos primarios sometidos a meiosis,
la reducción del contenido genómico en los espermatocitos secundarios. A partir de
entonces otra etapa de reducción genómico conduce a espermátides haploides,
el comienzo de la espermiogénesis.
Durante este período, las espermátidas tienen que alterar drásticamente su forma y
contenido. En este proceso de espermiogénesis los contenidos citoplásmicos
disminuye y el ADN se condensa. Las espermátidas forman la acrosom, un orgánulo
que es esencial para la interacción posterior con la membrana del huevo durante la
fertilización. Además, la forma de las células germinales se transforma de
relativamente redondeada en pequeñas células en forma de huso. Después de
alargamiento de las espermátidas, la forma típica de los espermatozoides se
consigue con una cabeza de apoyo del núcleo, la acrosom, una pieza intermedia
que proporciona metabólica
100
energía de la mitocondria, y el flagelo el requisito previo para la capacidad de
los espermatozoides para avanzar en el tracto femenino (ver de Rooij y
Grootegoed 1998; de Rooji y Rus- venden 2000).
Entre los mamíferos, los procesos básicos de nesis spermatoge- resultantes
en gametos masculinos maduros son muy similares. Son altamente organizados
y requieren endocrino complejo así como la regulación apoyado y mediada por
tipos de células somáticas, las células de Sertoli genómicos en los túbulos y las
células mioides peritubulares y las células de Leydig en el intersticio testicular ( Figura
1).
La primera parte de esta revisión presenta los rasgos característicos de la
espermatogénesis, el sentido genómico y aspec- tos de ciertas funciones de genes,
así como los requisitos previos estructurales y, finalmente, los mecanismos
endocrinos subyacentes. En las tres secciones siguientes se resumen principios
generales de la espermatogénesis en mamíferos y se describen las principales
diferencias entre la espermatogénesis y la ovogénesis. Se discuten algunos aspectos
hipotéticos de la evolución hombres sesgada con respecto a la espermatogénesis
como una herramienta para proteger la integridad genómica. En detalle, nos
centramos en ciertos genes bien exa minadas esenciales para el éxito de la
espermatogénesis.
La quinta sección se explican las estructuras del entorno testicular y se resumen
las observaciones sobre una de las características más importantes de los testículos,
las poblaciones SSC, conduciendo la producción de gametos de toda la vida.
Además, se revisan los hallazgos recientes sobre la organización de los testículos y
en la grafía topográfica de la espermatogénesis eficiente (Wistuba et al. 2003; Luetjens et
al. 2005).
La sexta sección se describe el eje endocrino en el cual hormonas regulan
la espermatogénesis y el metabolismo masculina; En particular, nos centramos
en las gonadotropinas y sus re- ceptors ya que se ha demostrado recientemente
que estas interacción ho- dinero de C-receptor difiere entre los primates (Gromoll et
al. 2003; Luetjens et al. 2005).
En la segunda parte de esta revisión, las dos secciones finales dilucidar nuevos
enfoques experimentales que aborden la ma- nipulación de la espermatogénesis por el
trasplante de la línea germinal y, finalmente, por cultivo de células germinales para
completar los procesos de espermatogénesis altamente complejas in vitro.
Los sexos son diferentes: VS. OOGÉNESIS
ESPERMATOGÉNESIS
La formación de los gametos masculinos funcionales es una de las funciones
más importantes en la vida de los hombres. Esta exigencia subyace en todas las
acciones metabólicas que finalmente resultan en la espermatogénesis, y que son
únicas y restringidas a la gónada masculina. Un gen localizado en el cromosoma
Y, el Sry (determinante del sexo región Y) es responsable de la formación de un
testículo. Sólo si este gen se activa durante el desarrollo fetal temprano, la cresta
genital indiferenciada, la gonadal
esbozo, se convertirá en un testículo con la capacidad de soportar matogenesis
sper- (tal como fue revisado por Wilhelm et al. 2007). Curiosamente, en ratones se
demostró que Embry células germinales ONIC como tales pueden desarrollar en
oocitos, así como en espermatogonias. Los mecanismos moleculares que
subyacen a la decisión individual sobre el destino de la célula germinal son aún
poco conocidos. Durante la embriogénesis la potencia de las células germinales
primordiales (PGCs) permite tanto, ya sea génesis spermato- o la ovogénesis. El
entorno proporcionado por la cresta genital obviamente influye en el inicio de la
meiosis. Si las células entran en una cresta genital femenina o se ponen en un
no-gonadal circundante,
las PGC se convierten en meiótica
ovocitos. Las células somáticas de una cresta genital masculino inhiben PGCs de
entrar en la meiosis y por lo tanto ellos directamente a un destino de la
espermatogénesis. El mecanismo molecular subyacente sugerido es una
retroalimentación entre PGCs y el medio ENTORNO de la gonadal esbozos. La
respuesta de PGCs a un entorno de masculinización es la síntesis de un factor
paracrino, la prostaglandina D2. El efecto de la prostaglandina fue demostrado
por su capacidad para masculinize nads El Go-embriones femeninos. Esta
molécula induce una transformación en la gónada femenina embrionario de
soportar células en células de Sertoli (Adams y McLaren 2002). En el varón, esta
señal de esta-
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.
lishes la interacción entre la línea germinal y el testículo loping desa-, lo que resulta
en una supresión de la meiosis y de este modo la iniciación de la vía de la
espermatogénesis. Un candidato Ther fur- involucrado en los procesos que
determinan el destino de las células germinales es el ácido retinoico. Este metabolito
se produce en el mesonefros de ambos sexos, pero en un entorno de ovario hace
que las células germinales para entrar en meiosis e iniciar la ovogénesis, mientras
que en la meiosis testículo fetal es inhibida por la degradación enzimática del ácido
retinoico (Bowles et al. 2006). Por otra parte, la interacción entre el medio ambiente
gonadal y los niveles de ácido retinoico parece ser un mecanismo importante para
ación initi- de cualquiera de ovogénesis o espermatogénesis.
La secuencia espacial de los eventos requeridos para generar gametos maduros en
mamíferos hembra es totalmente diferente de la masculina. La causa de las principales
diferencias entre macho y hembra producción de gametos y la maduración es que en los
hombres Fe- ninguna población de células madre auto-renovación tiene que ser man-
CONTENIDA. En el una secuencia macho altamente organizada de diferencias procesos
RENTIATION resultados en un produc- ción permanente durante toda la vida de mil
millones de espermatozoides. Estos se derivan de una relación tivamente bajo número de
células madre de espermatogonias indiferenciadas (SSC). En las hembras, todas las
células germinales ya están gene- clasificado en el nacimiento, diferenciada y detenidos en
la profase de la meiosis I. Esta producción de células germinales y la maduración parcial se
lleva a cabo durante el desarrollo fetal, una fase en la que la gónada masculina es muy
distante de la meiosis o maduración de la espermatogénesis.
En resumen, el número de oocitos son limitados y - una vez que todos se
agotan o se pierde por eventos citotóxicos natural - la fertilidad y la posibilidad
de producir descendencia se ha ido aunque el útero mantiene la capacidad para
un embarazo tan ciones de huevo-donaciones a las mujeres posmenopáusicas
se ha demostrado. En principio, una lata descendencia masculina padre hasta
que termine su vida; incluso perturbaciones pueden, al menos en parte, ser
compensados ​por la recuperación de la espermatogénesis siempre que la
población de células madre no se pierde o se destruye (Kühnert y Nieschlag
2004). Thermore Fur-, el objetivo de la espermatogénesis es la producción de
células móviles compactos, densamente empaquetadas, especializada para
acceder y fertilizar un óvulo. En contraste, los oocitos están adaptados para
almacenar los componentes esenciales como los ribosomas, gránulos
corticales, mRNA y proteínas para proporcionar las primeras etapas Våge sus
holguras embrionarias con metabolitos y la información genética para eventos
espaciales. El citoplasma tiene la capacidad de repro- gramo el núcleo de la
célula somática y regular desa- rrollo embrionario. Este proceso es imposible en
las células germinales masculinas a causa de la falta de citoplasma. Esta
diferencia resulta en un requisito alterada cumplido por los tejidos gonadales y
señales reguladoras. Por lo tanto, no es sorprendente que los ovarios y los
testículos muestran un patrón de organización completamente diferente.
Aunque tejido ovárico tiene diferentes tipos de células, que no están
organizados en una mayor disposición estructural. Tras el desarrollo del feto, el
ovario se dirige a mantener y nutrir la piscina de ovocitos presentes hasta el
inicio de la pubertad y más allá. Después de inicio de la pubertad,
Por otra parte, en el nivel genómico características específicas del sexo también
reflejan diferencias entre las células germinales masculinas y femeninas. El gametos,
espermatozoides y oocitos, presentan un patrón CIFIC metilación sexo-espe- que se
establece durante sis oogene- y la espermatogénesis. Se requiere que estos
patrones para la expresión de los genes impresos específicos de alelo en las células
somáticas. Para asegurar la especificidad sexo de la impronta, los exones que
controlan la ADN metiltransferasa enzima responsable de la metilación son
diferentemente regulada entre los sexos, resultando en varios expresión y las
funciones de esta enzima en la espermatogénesis y la ovogénesis (Mertineit et al. 1998).más rápidamente que los gametos femeninos (número de divisiones de células
El mayor número de divisiones de células germinales que tienen lugar en la
producción de esperma da lugar a un mayor número de intercambios genéticos.
mutaciones puntuales en los espermatozoides humanos que son responsables de la
acondroplasia y síndrome de Apert, enfermedades de dos autosómica dominante,
aumentan con la edad del hombre (Kühnert y Nieschlag 2004). Wheras oocitos están
en mayor riesgo a sufrir cambios numéricos o estructurales cromosómicas que
conducen a, por ejemplo, trisomía 21, debido a la
101
largo período de detención meiótica desde el nacimiento hasta la ovulación que, por ejemplo,
puede durar entre 10 y 50 años en los seres humanos.
El significado de la espermatogénesis: protección de la integridad
genómica DURANTE la producción de gametos
La reproducción sexual, un proceso no aleatorio, es crucial para la diversificación y
la adaptación - los parámetros clave del progreso cionario evolu-. Aparte de una
optimizados elección y el control de calidad mecanismos pareja durante los cesos
fertilización pro (por ejemplo FEDINA y Lewis 2004), una selección morfológica y
genética de los gametos se produce durante todo el pro- ceso de la gametogénesis
(por ejemplo, Bernasconi et al. 2004). En los organismos superiores, la tasa de
mutación se utiliza para des- cribe la proporción de mutaciones por gametos por
unidad de tiempo. Una explicación de la variación de las tasas de mutación entre
los sexos y, por tanto, diferentes tasas de cambios genéticos es la correlación
entre la frecuencia y el número de divisiones de células germinales (Haldane 1947;
Ellegren 2007). Las diferencias de sexo en la replicación y la mutación se asocian
con la célula número sion divi-, que es extremadamente alta en la
espermatogénesis y baja en la ovogénesis. Errores durante la replicación de los
cesos pro son la principal fuente de mutaciones. Cuanto más a menudo de ADN se
replica, más posibilidades se producen por dichos errores. Por lo tanto, las tasas
de mutación se elevan cuando el número de divisiones celulares aumenta en la
línea germinal. La tasa de mutación, siendo un requisito principal para la evolución,
puede ser consi- masculina dered sesgado (Li et al. 2002). Cuando la secuencia de
Diver gences de cromosomas se comparan, se hace posible para calcular una
relación mutación macho a hembra que difiere entre los grupos taxonómicos y es,
por ejemplo, mayor en primates que en roedores o carnívoros (para una revisión
ver gren Elle- 2007).
La diversidad genética entre los individuos de ambos sexos se eleva durante la
recombinación meiótica de los cromosomas. El proceso meiótica se limita
únicamente a las células de la línea germinal masculina y femenina. las tasas de
recombinación varía en las especies, sexos y cromosomas. Durante mucho tiempo
se pensó que sólo los cromosomas autosómicos juegan un papel en la construcción
de combinaciones genéticas recién agrupados. En mamíferos machos los
cromosomas sexuales son heterogametic y no pueden emparejarse con su
contraparte durante la primera división meiótica (sexo masculino, por ejemplo
cariotipo XY en placentaria) que conduce a ninguna nueva combinación. El
cromosoma Y ha adoptado un modo de recombinación especial resultante en la
recombinación dentro del cromosoma (Rozen et al. 2003; Skaletsky et al. 2003;
Willard
2003). El cromosoma contiene muchos pares de secuencias altamente
repetitivas con sí mismo para obtener la recombinación de las secuencias
génicas. Aunque existe sólo un alelo por individuo, varias copias de genes
pueden estar presentes. Como una posible razón de esta diferencia se supuso
que el exceso de recombinación podría poner en peligro la estabilidad de un
genoma éxito. La selección masculina heterogamético puede influir
negativamente en el éxito reproductivo. Así, una combinación genética estable
equilibrado puede ser de ventaja para obtener acceso a los ovocitos y lograr la
fertilidad (Lenormand y Dutheil
2005). Una sugerencia que explica este fenómeno puede ser que la selección no se
limita a un grupo taxonómico o para un individuo, sino que afecta los gametos como
tales ( “selección haploide”; Lenormand y Dutheil 2005). En la mayoría de las especies
gametos masculinos se sometería a un proceso de selección más fuerte que los
gametos femeninos debido a la producción de esperma ofrece posibilidades tational
más mu- y por lo tanto se necesitan más mecanismos de “control de calidad”. En
resumen, las células germinales masculinas pueden cambiar sus contenidos genéticos
germinales). Por el mismo hijo rea- que tienen que ser controlados con más fuerza en el
nivel mosomal cro- para proporcionar integridad genómica para el éxito reproductivo, es
decir, por descendencia maximizada.
Las características de las células madre de espermatogonias (SSC), que
representan la población de células en el testículo, espermatogénesis conduciendo por
tanto, auto-renovación y ción propaga- mitótico (ver abajo), parecen variar entre las
diferentes especies, pero sin duda se diferencian entre los taxones de los mamíferos.
esta ambivalente
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población celular cumple principalmente dos tareas en paralelo: en primer lugar el mantenimiento de
la línea germinal masculina individuo (auto renovación) siendo las células madre adultas y en segundo
lugar para generar células hijas que diferencian en gametos que transfieren el genoma a la siguiente
generación. La aceptación de que las células madre testiculares funcionan como una reserva de línea
activa germen mitóticamente menor, su función más importante es proteger la integridad del
patrimonio genético prospectivo. Sólo si esta tarea puede ser cumplida, un reemplazo permanente de
las células germinales sanas que mantienen una espermatogénesis normal está asegurada. Cuando
com- SSC desenrollar y pasos diferenciales tempranas de la espermatogénesis entre los roedores y
primates, primates exhiben una población adicional de células germinales progenitoras, mientras que
los roedores obvi- ormente no necesitan tales precursores. Tienen un espermatogonias de tipo único
(tipo A), que abarca dos tareas - la construcción de una célula madre selfrenewing regenerativo (es
decir, SSC) depósito y proporcionar células para la diferenciación reproductiva. Estas diferencias
deben estar vinculados a las diferencias entre los primates y roedores la esperanza de vida y el
número de posibilidades de primavera off-, es decir, diferentes estrategias de reproducción. Por lo
tanto, a largo especies vivas con un relativamente pequeño número de crías se encuentran en mayor
riesgo de estar expuesto a eventos adversos medioambientales que afectan a la integridad de la línea
germinal que las especies con una esperanza de vida más corta con una prole numerosa (Ehmcke
Estas diferencias deben estar vinculados a las diferencias entre los primates y roedores la esperanza
de vida y el número de posibilidades de primavera off-, es decir, diferentes estrategias de
reproducción. Por lo tanto, a largo especies vivas con un relativamente pequeño número de crías se
encuentran en mayor riesgo de estar expuesto a eventos adversos medioambientales que afectan a la
integridad de la línea germinal que las especies con una esperanza de vida más corta con una prole
numerosa (Ehmcke Estas diferencias deben estar vinculados a las diferencias entre los primates y
roedores la esperanza de vida y el número de posibilidades de primavera off-, es decir, diferentes
estrategias de reproducción. Por lo tanto, a largo especies vivas con un relativamente pequeño
número de crías se encuentran en mayor riesgo de estar expuesto a eventos adversos
medioambientales que afectan a la integridad de la línea germinal que las especies con una esperanza de vida más corta con una prole numerosa (Ehmcke et al. 2006). Concluyendo, tanto tegias estra- evolutivos son diferencialm
Por lo tanto en primates las células progenitoras testiculares de la línea germinal
se implementan como una herramienta adicional para la protección de la línea
germinal, un mecanismo evidentemente, no es necesario en roedores, probablemente
debido a una estrategia reproductiva adaptados a una menor esperanza de vida. Las
diferentes estrategias de repro- ducción se reflejan por la organización que difiere de la
población SSC en el testículo - dar evidencia de que Geny phylo- ha influido en las
características fisiológicas de las células madre de línea germinal (Ehmcke et al. 2006).

En conclusión, la producción de gametos masculinos aparece por un lado,

ofrecer un parque infantil para los pro- cesos evolutivos debido a la modalidad de la
espermatogénesis; Por otro lado, la calidad de gametos está soportado por un
conjunto de células madre de espermatogonias línea germinal sometidos a un control
Figura 2 histología testicular de muestras de pacientes infértiles. Todas las etapas de desarrollo de la
restrictivo.
espermatogénesis y tipos de posibles detenciones de espermatogénesis se muestran de manera representativa.

( UN) espermatogénesis completa con matids sper- alargados; ( SEGUNDO) espermatogénesis hasta la etapa de
La expresión génica y ESPERMATOGÉNESIS
espermátida redonda; ( DO) detención meiótica con espermatocitos como última etapa de desarrollo; ( RE) arresto

espermatogonias, ( E, F) atrofia mixta con túbulos todos contienen diferentes detenciones mentales desarrollos; ( G,
Descifrar genomas es un hito de la biología moderna. Un resultado importante de
H) no hay células germinales en los túbulos: ( GRAMO) única de células de Sertoli; ( H) túbulos contienen células
las bases del ADN secuenciado es que nosotros lo entendemos sólo una
más y están llenos de RIX mat- extracelular. Las flechas indican la etapa de células germinales más avanzada
pequeña porción de cómo funciona aliado de todo el genoma actu-. Análisis
por túbulo. Barra de escala = 200 m.
genómico comparativo entre los roedores, primates y los humanos mostró el
sorprendente hecho de que no parece que el número de genes a ser la principal
causa de la enorme diversidad phenotypyical entre las especies. splicing
alternativo de genes y la consiguiente variedad de proteínas iso formas pueden
hacer la diferencia e impulsar la complejidad funcional (Modrek y Lee 2002). espermatogénesis Arrested se correlaciona con la insuficiencia de la
expresión génica

Curiosamente, incluso si las especies están tan estrechamente relacionados como
los seres humanos a los chimpancés, genes relacionados con la
espermatogénesis-pression ex patrones en los testículos pueden diferir mucho más que
en otros órganos (Khaitovich et al. 2005). A diferencia de otros procesos metabólicos, la
mayoría de los genes espermatogénesis parecen carecer de mecanismos de copia de
seguridad. Si la expresión de un único gen implicado en una cierta secuencia de eventos
se altera la espermatogénesis, la espermatogénesis va a fracasar, a pesar de
numerosos genes están involucrados en la realización de maduración de los gametos.
Los efectos observados en estos casos - detención principalmente espermatogénica en
diferentes etapas de desarrollo de la espermatogénesis, como Sertoli-celular de sólo
(SCO, las células germinales se pierde completamente en los túbulos seminíferos), nial
spermatogo-, pre-meiótica o detención post-meiótica - son morfológica camente
comparable pero son causados ​por el fallo de varios genes diferentes ( Figura 2). La
mayoría de los genes génicas spermato- relevantes analizados con más detalle en lo
que va ha entrar en foco debido a los experimentos con ratones knockout o debido a
problemas de infertilidad de origen genético de los hombres.
Debido a la enorme cantidad de genes posiblemente pertinentes, esta revisión sólo
puede concentrarse en determinados genes relacionados con la espermatogénesis.
Estos pocos ejemplos demuestran cómo el fracaso de la expresión génica en
determinados puntos cruciales de resultados matogenesis sper- en el típico paradigma
morfológico de la detención de la espermatogénesis y el fracaso para generar gametos
macho intactas.
Las células madre de espermatogonias (SSC), que presentan la característica
más fascinante para ser capaces de mantener el potencial de la línea germinal
funda- mental de un individuo por su capacidad de auto renovación como células
madre adultas y para dar simultáneamente lugar a células hija que entran en la ruta
de diferenciación, habitar en un determinado nicho dentro de los túbulos testiculares
antes de que entren diferenciar ciclos mitóticos regulados por las células de Sertoli
(Hess et al. 2006). Incluso si las ESC logran colonizar un nicho dentro del epitelio
seminífero, este nicho de células madre tiene que comunicarse con otras células
gonial spermato- para iniciar los procesos de diferenciación. matogenesis Sper- sólo
se inicia cuando las ESC comienzan el proceso de diferenciación y se someten a la
división mitótica para formar clones de células germinales.

102
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.

Como hemos aprendido de estudios realizados en ratones mutantes, durante
este evento clave, la membrana spermatogonial tor recep- c-kit y su ligando factor de
células madre (SCF) (Yoshinaga et al. 1991), así como molécula relacionada-Ets
(ERM) (Hess et al.
2006) juegan un papel crucial en la regulación de células madre
colonización ción, expansión y diferenciación (Ohta et al. 2000). Si una de
las moléculas no se encuentra debido a la mutación, c-kit (codificada en el moteadoespermatogénesis temprano, pero también para el proceso de maduración de
blanco dominante, locus W) o SCF (codificada en el Acero locus), la
espermatogénesis se interrumpe en una fase muy temprana.
Morfológicamente se detiene a nivel de las células espermatogonias si
logran permanecer intacta en el epitelio seminífero o permanecer sólo
túbulos de la OCS. Mientras c-kit es una molécula expresada a principios de
la diferenciación de espermatogonias, SCF y ERM son productos de las
células de Sertoli. Ambos están involucrados en la formación del nicho de
células madre. En los ratones mutantes que carecen de c-kit génesis
spermato- endógeno se pierde por completo. Por lo tanto, este ratón tiene
BE- llegado una herramienta digna en ensayos de trasplante, siendo una
manifestación receptor espermatogénico natu-. Ofrece la ventaja de dejar
de ser capaz de soportar la espermatogénesis derivada del donante al
ofrecer un medio ambiente intacto somática testicular (tuba Wis- y Schlatt
2002). A diferencia de,
En comparación con los modelos de ratones, algunos hombres con
azoospermia muestran fenotipos similares en biopsias testiculares. En estos sies
biop- se han encontrado varios tipos de detención de la espermatogénesis. Un grupo testicular somática es el gatillo para la detención de la espermatogénesis
prominente de estos fenotipos detenidos es el llamado detención spermatocyte que
comprende principalmente todas las clases de células germinales detenidos en la
primera división meiótica. En un intento de determinar qué mecanismo se detiene
estas células en su desarrollo, el ciclo celular teins pro- participar entró en foco.
Debido a que el ciclo celular se ha ex- extremadamente conservadora durante la
evolución, los conocimientos adquiridos en moscas de la fruta ayudaron a dar a
conocer este tipo de mecanismos. Una mutación en el boule gen de la mosca de la
fruta ( Drosophila melanogaster) conduce a un fenotipo con células germinales halter
en la etapa de espermatocitos. Este fenotipo puede ser rescatado mediante la
inserción del gen humano BOULE en el genoma de la mosca (Xu et al. 2003).
Curiosamente, los hombres con azoospermia con un fenotipo similar tienen ninguna
expresión BOULE en sus testículos (Luetjens et al. 2004). Esto conduce a la
interrupción, debido al efecto que tiene BOULE para regular la traducción de
CDC25 ARNm en su proteína. Posteriormente, las formas Cdc25 con ciclina B la
maduración factor promotor, DRI meiosis Ving. Curiosamente, los pacientes
anteriormente mencionados no tienen expresión CDC25 y por lo tanto no muestran
etapas posteriores de células germinales (Luetjens et al. 2004). los BOULE gen
pertenece a la DAZ ( Suprimido en azoospermia) familia de genes que se identificó
por primera vez en los hombres con azoospermia con deleciones cromosómicas Y-
(Reijo et al. 1995), incluyendo los genes BOULE, DAZ-como (DAZL) y DAZ ( Xu et
al. 2003). Después de una duplicación de genes de boule, el nuevo gen Dazl
puesto de manifiesto que los espermatozoides maduros no se producen, pero las células
germinales estaban presentes y desarrolladas más allá de la meiosis. Los testículos sólo
contenían células anormales con morfología nuclear redondeada en el lumen de los túbulos
seminíferos (Dann
et al. 2006). Estos datos muestran que DAZ se requiere en matogonia sper- durante la
primera diferenciación de las células germinales y DAZL principalmente en la
espermátidas alargándose, es decir spermio- génesis.
Obviamente, el modulador de elemento de respuesta a cAMP (CREM),
un factor de transcripción de las cuales varias isoformas han sido
identificados en el ratón (Foulkes et al. 1992) y en el testículo primate (Behr
y Weinbauer 2001), también está involucrado en la regulación de la
expresión de genes que son necesarios para la espermiogénesis
(Sassone-Corsi 1995). CREM expresión es modulada por la FSH. Los
ratones machos knockout CREM exhibieron también se encontraron una
detención de la maduración espermátida redonda y los pacientes que
carecen de la expresión CREM a ser detenido en este nivel (Blendy et al. 1996;
Bauer Wein- et al. 1998). proteínas CREM se expresan tanto en las células
germinales y las células de Sertoli. Por lo tanto, no estaba claro whe- allí la
expresión del CREM en la línea germinal o en las células de Sertoli tic
soma- o en ambos es responsable del desarrollo miogenic sper- correcta.
Para responder a esta pregunta un cruzada sobre germen experimento de
trasplante de células se llevó a cabo en ratones CREM-deficientes.
Transplantado de tipo salvaje spermatogo- nia colonizado los testículos de
los destinatarios CREM deficientes con éxito y produjo espermatozoides
maduros, lo que indica que la célula germinal, pero no el medio ambiente
bajo la condición CREM-deficiente. Obviamente, et al. 2002).
Durante la maduración spermiogenic, las histonas del ADN son
reemplazadas y protaminas se reúnen en un núcleo de la célula germinal
masculina morfológicamente recién formado. Este proceso re- cuadernillos un
ajuste bien orquestada de las proteínas transitoriamente ex prensadas, las
proteínas de transición (TP), que ayudan desee integrar los desin- las histonas
y protaminas integran. En ratones knockout que carecen de TP, la
transcripción del ADN fue reprimida; formación nuclear, el desplazamiento de
la histona, y la deposición de protamina avanzaron normalmente, pero
condensación de la cromatina fue irreg- ular y muchos espermátidas finales
mostraron rupturas de ADN. SIN EMBARGO, muchos espermátidas maduras
permanecieron en el testículo, el número de espermatozoides del epidídimo se
redujo drásticamente y las células fueron anormales. Todos los ratones macho
eran estériles. Por lo tanto, en animales machos se requiere TPs para la
condensación normal de la cromatina de esperma, para reducir el número de
roturas en el ADN, et al. 2004).

originado en los primeros ancestros de los vertebrados y durante la evolución de
los primates las DAZ gen surgió de la duplicación de la DAZL gen (Tung et al. 2006).
Tanto cionario evo- genes tempranos BOULE y DAZL permanecer dentro de los
autosomas, pero la DAZ gen se transloca al cromosoma Y-. Por tanto, sólo se ve
afectada la espermatogénesis y sólo los hombres pueden tener este gen (Xu et al. 2003).tación mu- sólo tienen una sola onda de anillo de la espermatogénesis ocurran,
En los hombres, donde DAZ y DAZL co-existir, ambos genes comparten una alta
homología de hasta el 90% (Saxena et al. 1996). Un sorprendente característica de
la Y-cromosómico DAZ gen es la amplificación génica intra dando lugar a un
dominio de proteína se hace referencia como la región de repetición DAZ (Saxena et
al. 1996). Los estudios en hombres infértiles indican que las deleciones del DAZ genes
pueden causar defectos en la espermatogénesis a partir de la línea de células
madre. blanco de interrupción Dazl expresión en el ratón produce la esterilidad
completa de ambos sexos causadas por fallos de mantenimiento y de maduración
de las células germinales (Ruggiu et al.
Incluso si la espermatogénesis se ha completado una vez, se puede parar y
dejar más tarde. Este fenómeno se observó en una línea mutado de ratón en
desarrollo testicular un fenotipo interesante. En la cepa de '' juvenil letion dep-
spermatogonial (JSD) '' - ratones, los animales machos homocigotos para el
en la pubertad, seguida de su completa fallo y la terminación en un arresto
spermatogonial en el nivel de tipo A gonia spermato- (Beamer et al. 1988). Los
machos mutantes se obvi- ormente endocrinológicamente normal, con la
excepción de que los niveles séricos de FSH se incrementan entre la semana 4 y
semana
20, pero convertido en algo normal una vez más en un año de edad. experimentos de
trasplante de células germinales mostraron que el medio ambiente testicular mutante
es capaz de apoyar la diferenciación de espermatogonias normales trasplantado y que
un defecto intrínseco de las células germinales es la causa de la infertilidad masculina
en el JSD / jsd los ratones (para revisión ver Wistuba y Schlatt 2002).

Un estudio reciente (Rohozinski y Bishop 2004) reportó la pérdida de un gen

1997). Dazl fue detectable en espermatogonias de tipo B, leptotene pre y ligado al cromosoma X, mUtp14b, ser responsable del fracaso de la
espermatocitos zygotene. Sin embargo, histolo- tinción gica de testículo de 9 espermatogénesis. En el testículo, este gen se expresa principalmente desde la
semanas de edad ratas abajo regulados etapa zygotene hasta sper- ronda

103
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books
matids. En espermatogonias no es muy probable que ya débil expresión. El fracaso de
esta expresión es obviamente ent suffici- para destruir la espermatogénesis por la
pérdida de la acumulación de células germinales mitótico aunque en la presencia de
apoptosis normal. Como consecuencia, los resultados de muerte celular en
espermatogonias detención de la espermatogénesis, una vez que la primera ola de
espermatogonias ha pasado y se ha ido. ¿Por qué esta primera ola puede ser
producido todavía no está claro, pero no hay evidencia de otros experimentos (Yoshida et
al. 2006) que la primera onda de espermatogonias en ratones comienza directamente
de los gonocitos antes de establecer la población de células espermatogonias. Los
hallazgos en el
JSD / jsd modelo sería apoyar este concepto de una primera ola de
espermatogénesis diferente regulado.
Teniendo en cuenta estos pocos ejemplos seleccionados de alteraciones
genéticas, parecería que las influencias incluso menores en la información genómica
necesario para mantener nesis spermatoge- correctamente son suficientes para
interrumpir los cesos pro completas ( Fig. 3). Estas observaciones indican que el fondo
de micro genotipo de la espermatogénesis es extremadamente complejo y es hasta la
fecha sólo escasamente analizada y comprendida.
PRINCIPIOS Testicular: topografía de la epitelio seminífero Y
EFICACIA espermatogénesis testicular topografía
En general, los testículos de mamíferos consta de dos compartimentos, los
túbulos seminíferos y el intersticio. Este último es responsable del suministro de
sangre, ponses res- inmunológicos y contiene células de Leydig que median
nales endocrinas sig- de la pituitaria a los testículos y la espalda a otras
funciones del cuerpo.
Los túbulos contienen células de Sertoli sensibles a los andrógenos y
de toda la línea germinal. Tienen la forma de una lámina basal cerrado
producido por las células epiteliales que cubren peritubulares en el exterior
dividiendo los testículos en dos compartimentos intratesticulares de los
cuales el compartimento tubular interior se convierte inmunológicamente
privilegiado. Las células peritubulares se mi- oid y conducir el peristaltismo
necesario mover la motilidad de espermatozoides testicular alargado no
liberada de las células de Sertoli nutritivas en la dirección de los conductos
eferentes. A partir de ahí se ven obligados en el epidídimo, donde maduran
hasta capaces de fertilizar un óvulo. Las células de Sertoli polarizadas se
unen a esta matriz extracelular interior de la lámina basal, la formación de la
barrera sangre-testículo. Además de la función estructural y de apoyo para la
línea germinal,
104
Fig. 3 patrón de expresión de los siete genes relacionados con la
espermatogénesis. La interrupción de los resultados ción fun- de genes
en la detención de la espermatogénesis en diferentes vels le- de la
espermatogénesis. Este modelo representa los 10 diferentes etapas de la
espermatogénesis y los asocia con la expresión de la proteína de jsd, c-kit,
Dazl, boule, cdc25, CREM y protamina. La falta de JSD, c-kit y el resultado
Dazl en un arresto de espermatogonias, Boule y Cdc25-deficiencia
conduce a un alto meiótica, mientras que faltan CREM y ar- expresión
protamina descansa postmeiotically espermatogénesis. Abreviaturas
ciones: Espermatogonias A (A), espermatogonias B (B), preleptoteno (Pl),
leptotene (L), zygotene (Z), pachytene (P), spermatocyte secundario (II),
espermátidas redondas (RS), espermátidas alargándose (es), elon-
espermátidas cerradas (S).
señales drogenic desde el exterior en la línea de propagación de gérmenes
(Sharpe et al. 2003). Los actores principales de hormonas de las células de Sertoli
son la testosterona, FSH, hormona anti-Muellerian (AMH), y la inhibina.
En los mamíferos neonatales, FSH induce células de Sertoli feration proli-,
produciendo un número final de células que se diferencian terminalmente durante la
pubertad; después la célula de Sertoli pobla- ción pierde su capacidad de
proliferación y, aparte de una excepción conocida (véase a continuación), se
mantiene durante toda la vida estable. Typ- camente, la diferenciación terminal está
marcado por la expresión de AMH-regulada hacia abajo y por reexpresión de
andrógenos reguladas hasta ceptor (AR) (Tan et al. 2005). La excepción a este
principio es la ster del jamón Djungario, un modelo de roedor altamente estacional
(Meachem et al. 2005; Tarulli et al. 2006). Esta especie de hámster está adaptado en
Siberia a un entorno que impone una estacionalidad ing breed- extrema durante el
cual regresión testicular effec- detiene tivamente actividad espermatogénica
completamente durante hi- bernation. Este proceso es dependiente de la exposición
de luz total
es decir, la duración del día (Schlatt et al. 1995). Antes de reinicio de la temporada de
reproducción, los testículos se reconstruye funcionalmente. Inte- restingly, esta
plasticidad implica la formación repetida de proteínas de unión una característica de la
terminal de la célula de Sertoli diferenciación. La expresión de proteínas de unión
indica que las células de Sertoli no se diferencian terminalmente en estos animales
estacionalmente extremas (Tarulli et al. 2006).
etapas de la espermatogénesis, las espermatogonias y tamaño clonal
Una célula de Sertoli terminales diferenciadas solo soporta sólo un número limitado de
las células germinales; el número de células de Sertoli determina el tamaño de los
testículos final en mamíferos. Esta relación entre las células de células y germinales
de Sertoli define la carga de trabajo de células de Sertoli que obviamente no influye
en la eficiencia togenic sperma-, pero es muy probable que sea una característica FIC
especies-speci- del epitelio seminífero (Luetjens et al.
2005). Sin embargo, esto no tiene ningún impacto en el número de los gametos
producidos por fin. El número total de espermatozoides producida se correlaciona
positivamente sólo con el tamaño de los testículos, que se determina por el número de
células de Sertoli (Luetjens et al. 2005).
Los resultados recientes en primates proporcionan evidencia de que la carga
de trabajo de células de Sertoli está ligada al tamaño de clones de células
germinales. Este parámetro es la característica más importante de una célula de
Sertoli para la organización de la ar- quitectura intratubular del epitelio germinal
(Ehmcke et al. 2005; Luetjens et al. 2005; Wistuba et al. 2005; Ehmcke et al.
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.
2006).
El proceso de la espermatogénesis que conduce a la producción de gametos
masculinos fértiles comprende la proliferación de sperma- togonial células madre
(ESC), la división meiótica, el ciación y maduración de espermátidas diferen- (para
revisión ver Sharpe 1994). Todas estas tareas requieren un epitelio germinal a ser
muy organizado. El complejo patrón de resultados de diferenciación de células
germinales en los arreglos específicos de tipos de células ATED aso- designados
como etapas de la espermatogénesis (Wistuba et al. 2003; Luetjens et al. 2005). La
secuencia y el número de estas etapas han sido (a menudo de forma arbitraria) se
describe en diversos mamíferos y se han asumido para ser específico de la
especie.
Muchas publicaciones demuestran claras diferencias de organización
del epitelio germinal entre los primates y no primates, tales como roedores
(Clermont 1963; Alastalo
et al. 1998), sino también entre la propia orden de los primates (Wein- Bauer et al. 2001; diferentes de desarrollo de la línea germinal tienen que tener en cuenta que Deben
Wistuba et al. 2003; Luetjens et al. 2005). Roedores revelan varias generaciones de
espermatogonias de tipo A y también de varias generaciones de la proliferación de
tipo A espermatogonias que conduce a grandes tamaños de células clonales (de
Rooij y Grootegoed 1998). En el testículo murino, la población de espermatogonias
se puede dividir en una soltero, UN par, UN alineado,
A1, A2, A3 y A4 (de Rooij y Grootegoed 1998; de Rooij y Russell 2000; Dettin
et al. 2003). De ellos, sólo el A soltero espermatogonias se considera que son las
ESC. Todos los otros tipos de células espermatogonias ya están en el
proceso de diferenciación temprana y han perdido el potencial a la libre
renovar. Los primeros tipos de células espermatogonias, A par y A alineado,
formar clones de la falta de sincronización con el resto del epitelio ous
seminifer-. Las etapas derivados de estos más tarde, espermatogonias A1-A4,
sincronizan su expansión con la semi-
105
niferous ciclo epitelial (Ehmcke et al. 2006). Sin embargo, aunque la tasa de
rotación mitótica en el roedor testis peras AP- a ser baja, un gran número de
esperma se produce a partir de las ESC a través de muchas divisiones
mitóticas.
En contraste, en el orden de los primates sólo se han identificado
cuatro tipos diferentes de espermatogonias: la A oscuro, la A pálido, la A transición, y
varios tipos B-espermatogonias (Clermont 1969; Meistrich y van Beek 1993;
Zhengwei
et al. 1997; Ehmke et al. 2005). La A oscuro espermatogonias se consideran como
células madre de reserva que no se dividen cuando la espermatogénesis está
intacta, pero empezar a proliferar al daño testicular grave (van Alphen et al. 1988;
Ehmke et al. 2005). La A pálido espermatogonias se dividen durante cada ciclo de la
espermatogénesis y proporcionan dos tipos de células hijas. Estas células son o
bien una vez más auto-renovación Un pálido matogonia sper- o A transición, la última
etapa célula antes de la togonia B-sperma-, lo que significa que, en cierta medida,
una pálido gonia spermato- tienen propiedades de células madre. Los dos modos
conocerse las consecuencias organizativas en el epitelio seminífero.
El epitelio seminífero se caracteriza por las asociaciones de células
germinales FIC speci- derivados de rela- ciones topográficas de las células
germinales en desarrollo y en proliferación. Estas asociaciones conducen a fases
diferentes y especies específicas de la espermatogénesis que se pueden observar
histolo- gicamente en secciones transversales túbulo ( Fig. 4).
A, asociación de células germinales específico solo puede ocurrir en una sección
transversal tubular, llenando el espacio epitelial circular completa. Esto se designa como
una organización de una sola etapa y se observa en la mayoría de los mamíferos
analizados hasta el momento (siempre una etapa espermatogénica por sección transversal
tubular: musaraña
Fig. 4 Modelo de las posibles disposiciones de la sección
transversal de las etapas de espermatogénesis (de acuerdo
con el esquema simplificado de seis etapa- desarrollado para
la evaluación de la espermatogénesis humana, Clermont 1963;
McLachlan et al. 2,002) en los túbulos seminíferos de
mamíferos. (UN) Dos túbulos de una sola etapa sobre la base de
desarrollo segmental (etapa: I y VI). ( SEGUNDO) túbulos de varias
etapas comprenden entre uno y cuatro etapas diferentes por la
sección transversal (aquí: etapas I, III y V).
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books

moles: Mizukam et al. 2001; ratones: Oakberg 1956; ratas: Leblond y hipotálamo expresan un receptor GPR54 que se une peptina del beso, a través de una
Clermont 1952; jerbos: Segatelli et al. 2004; perros: Ibach et al. 1976; lobos: proteína G de cascada, y conduce a la liberación de GnRH (para una revisión véase
Bitencourt et al. 2007; murciélagos: Morigaki et al. 2001; gatos: Franca et al. 2003;
Smith et al. 2006). El contrato de arrendamiento inicial de re kisspectina, a partir de
Pumas: Leite et al. 2006; cabras: Franca et al. 1999; marsupiales: la fenómenos de la pubertad en ambos sexos, parece ocurrir en todos los mamíferos
zarigüeya: Lin et al. 2004; ratas de fricción: Peirce y Raza 1987, 2001; analizados hasta el momento. Este mecanismo ha sido demostrado para ratones
burros: Neves et al. 2002; primates: Strepsirhini y algunos Catarrhini: (Göttsch et al. 2004), ratas (Matsui et al. 2004; Navarro et al. 2004), ovejas (Messager et
Wistuba et al. 2003; Luetjens et al. al. 2005), monos (Shahab et al. 2005; Planta

2005). En contraste, cuando diferentes asociaciones de células germinales están
presentes simultáneamente en una sección transversal tubular, esta disposición se
caracteriza como organización de múltiples etapas: más de una etapa de la
espermatogénesis por tubulares de sección transversal (marsupiales: ratones de
salto: Peirce y se reproducen 1987, 2001; osos: Komatsu et al. 1996, primates:
algunos catar- rhini, platyrhini, grandes simios y los hombres: Wistuba et al. 2003;
Enomoto et al. 2004; Luetjens et al. 2005; Ehmke et al.
2005, 2006). Mientras que en los no primates este patrón de múltiples etapas es una excepción,
que parece ocurrir con más frecuencia en los testículos compañero pri-.
Después de la organización morfológica etapas del epitelio seminífero
se analizó de una manera más simplificada utilizando un esquema de seis
etapas (Clermont 1963; McLachlan
et al. 2002), el análisis comparativo de la organiza- ción de la espermatogénesis se
hizo posible. Como un logro importante, esta simplificación mostró nuevos
aspectos filogenéticos de testículo desa- rrollo (Wistuba et al. 2003; Luetjens et al. 2005).covalentemente, es biológicamente activo sólo en dos formas diméricas inhibina A
En los primates, una característica recientemente evolucionado de orga- nización
testicular es la alteración de la morfología de una sola etapa en el testículo.
Durante la evolución de los primates el desa- rrollo de una organización
multi-etapa se produjo de manera convergente y de forma independiente en ambos
grupos taxonómicos, el mono del Nuevo Mundo y en los grandes simios.
es muy probable que esté relacionado con el tamaño clonal de las
espermatogonias la sola etapa o de la organización de varias etapas. En un
sistema con muchas divisiones antes del inicio de osis Mei-, toda la circunferencia
del túbulo se llena de un tipo de célula en un momento en el que se desarrolla de
una manera Dinal longitu-. Si muchos diferentes tipos de células tienen que ser
gene- nominal, como en los primates superiores, los tamaños clonales son
pequeños y no pueden llenar todo el túbulo circunferencia dejando espacio para
otros clones de espermatogonias en diferentes etapas de desarrollo (Ehmke et al. 2005,interrelacionada con la FSH de gonadotropina y en el sexo masculino esta
2006). Aunque era aliado origen- pensó que una organización multi-etapa podría
influir en la eficiencia de la espermatogénesis del testículo negativamente, análisis
comparativo no mostró diferencias entre el orden de los primates, ni entre los
primates y roedores que fueron SUMED como- tener los testículos más eficientes
de todos los mamíferos analizados (Wistuba et al. 2003; Luetjens et al. 2005).
-A la regulación endocrina CONCIERTO DE COMPLEJO
acción de la hormona
Después del inicio de la pubertad, los mamíferos machos dependen en gran medida
de la producción de testosterona. Aunque Terone testos- se produce tras la
estimulación de LH en células de Leydig, muchas funciones masculinas son el blanco
de los andrógenos o sus metabolitos. Los órganos diana son la piel y los folículos
pilosos, culos Mus-, los huesos, el cerebro, la voz, la sangre, el pene, el epidídimo,
próstata y los testículos (Nieschlag y Behre 2004). Por otra parte, buil- ding y
mantenimiento de un testículo normalmente de trabajo que pro- duce maduran los
espermatozoides requiere un altamente compleja regulación crine endo-. función
reproductiva se controla a lo largo de un eje de endocrinos que unen el cerebro, el
hipotálamo, la glándula pituitaria y las gónadas. Cada uno de estos órganos contribuye
y reacciona a las hormonas, siendo a la vez objetivo y fuente de sig- nales ( La Fig. 5; para voltea de un positivo a un bucle de retroalimentación regulación negativa
una revisión véase Nieschlag y Behre 2004).
et al. 2006) y humanos (Dhillo et al. 2005). la secreción pulsátil de GnRH desde el
hipotálamo impulsa la hipófisis para liberar tanto de la hormona estimulante del
folículo (FSH), así como la hormona luteinizante (LH). Aun- que ambas hormonas
son esenciales en hombres y mujeres de su denominación se refiere únicamente a
la situación femenina. Estas gonadotropinas son también esenciales para nesis
spermatoge- normal. FSH se une a sus receptores expresados ​por las células de
Sertoli, que actúa para estimular la espermatogénesis, mientras ces indurata LH
las células de Leydig para producir testosterona (por ejemplo Nieschlag
et al. 1999; Luetjens et al. 2007). En primates adultos, así como en roedores adultos,
se informó de la secreción de tropina gonado- ser regulada por la secreción
hypotha- LAMIC GnRH, la hormona inhibina intratesticular y la testosterona en un
bucle de retroalimentación (Winters et al. 1996; Fingscheidt et al. 1998; Winters y
Moore 2004). La inhibina, una hormona glicoproteína testicular afectar
negativamente a los niveles de FSH y que consiste en dos subunidades unidas
y
B. Fuentes de la isoforma correspondiente, inhibina B, son principalmente las células
de Sertoli, pero también las células germinales e incluso las células de excavación
Ley- puede contribuir a la producción de inhibina (para revisión ver Meachem et al. 2001).
In vitro, LH y FSH STI secreción Mulate inhibina B de suspensiones de células cular
monios aisladas y cultivadas (Berensztein et al. 2000). Aunque sigue sin resolverse si
las células de Leydig son realmente capaces de producción de inhibina, el papel de las
células germinales en el Regla- mento de la secreción de inhibina se ha demostrado.
Se cree que los cambios de los niveles de inhibina B para servir como una señal
temprana de daño testicular.
En cuanto a los procesos regulativos, inhibina B está fuertemente
interacción endocrina se somete de forma natural ges Chan en el curso de la vida
(Meachem et al. 2001). La producción de inhibina B cambia alrededor de la
pubertad inicio. Se observa un aumento postnatal temprana de los niveles de
inhibina B que se correlaciona con la activación del eje tario-gonadal
hipotalámico-pitui- y como tal parece ser paralelo los cambios en la testosterona y
los niveles de LH más que los de FSH en este punto de tiempo temprano de
desarrollo de los testículos. Durante la formación de testículo Bertal prepu-, la
actividad de la inhibina B refleja fuertemente la proliferación de células de Sertoli y
la acción FSH. Después inhi- bin B permanece en un bajo nivel basal, lo que refleja
la densidad de células de Sertoli. Después de la pubertad cuando se ha
completado la espermatogénesis, las células germinales se convierten en el
principal determinante de la producción de inhibina B en la edad adulta. Los
cambios en los niveles de inhibina B son entonces correlacionadas con el estado
de proliferación de células germinales y dependen sólo secundariamente en FSH.
et al. 2000; Meachem et al. 2001). Curiosamente inhibina niveles B se correlacionan directamente
con el número de espermatozoides, dando una indicación de la eficiencia de la
espermatogénesis.
En resumen, durante la pubertad el control de interruptores de producción
de inhibina B de acción FSH a la espermatogénesis y la correlación con FSH
(Andersson et al. 1997; Kumanov et al. 2006).

La regulación de la inhibina B y la determinación del número de células de

Kisspeptina, GnRH, inhibina, FSH y LH
Antes de la aparición de la pubertad el hipotálamo pituitaria Ir- eje Nadal ha de ser
estimulado para iniciar la vida sexual de un mamífero. En el núcleo arqueado de
las neuronas del cerebro especializada (Kiss-1 neuronas) liberar kisspeptin para
inducir la secreción gona- dotropin liberadora de la hormona (GnRH). Después de
haber sido contactado por el beso-1 neuronas, neuronas GnRH en el
Sertoli en los testículos inmaduros son sólo dos de las numerosas funciones de la
FSH de gonadotropina heterodimérica. En la edad adulta, la FSH, un miembro de la
familia de hormonas de glicoproteína, juega un papel importante en la regulación de
la espermatogénesis (Simoni et al. 1997). produc- ción de células de Leydig y
maduración también está influenciada, como se demostró mediante la retirada de los
efectos de LH endógenas (Haywood et al.
2003). Todos estos efectos están mediados a través de G transmembrana acoplado a
proteína receptor de FSH (para revisión ver Simoni et al.

106
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.
1997). En un modelo de ratón transgénico carece de un receptor funcional FSH
(ratones FSHRKO; Krishnamurthy et al. 2001), la falta de estimulación FSH en los
tejidos diana dio como resultado la disminución de los niveles de testosterona en
suero. En los primates, la evidencia ha surgido que la FSH es la fuerza impulsora
más importante para la renovación de tipo A espermatogonias, para la
multiplicación de las espermatogonias y es apoyado por testos- acción Terone para
la actividad proliferativa en la línea germinal como tal (Luetjens et al. 2005; Wistuba et testosterona. La regulación de los niveles de andro- generación a través de
al. 2005). ULTERIORES más, la calidad de la espermatogénesis es notablemente
mella depen- de FSH (Krishnamurthy et al. 2000). Sin embargo, los datos se ha
informado de que apoyan un papel importante de la testosterona en este proceso
(McLachlan et al. 2002). La maduración testicular final espermatozoides, la espermiación,antes de que disminuyen y permanecen bajos hasta la pubertad. Durante la
depende claramente de la interacción de ambas hormonas FSH y testosterona,
respectivamente. La progresión de las células germinales a través de meiosis, es
decir, desde la etapa de spermatocyte a la etapa de espermátida no está regulado
por la gonadotropina, pero depende de la función de andrógenos solo, mediada por
las células de Sertoli (Tsai et al.
2006). Adicionalmente, similar a la testosterona, FSH protege las células de la
línea germinal contra apoptosis (Krishnamurthy et al.
2000; Wistuba et al. 2005; Luetjens et al. 2005). El ex pression de varios genes
también está regulada por FSH; por ejemplo, los factores de transcripción de células
glia derivado de la línea tor fac- neurotrófico (GDNF) o cAMP elemento de respuesta
modulador (CREM), esencial para la espermatogénesis, están bajo el control de su
ac- ción (de Cesare et al. 2000).
Entre las numerosas funciones de FSH tienen que cumplir rutas
altamente regulados de la transducción de señales en las células de Sertoli.
Por lo tanto, no es de extrañar que muchas vías están implicadas en la
transducción intracelular de la señal de FSH, como la vía cAMP-PKA, la vía
de la MAP quinasa, la ruta de phosphatdylinositol 3 quinasa, la fosfolipasa
107
Fig. 5 La regulación endocrina de fun- ciones macho a lo
largo del eje gonadal hipotalámico-pituitario-: kisspeptin se
secreta desde el cerebro y estimula la liberación de hormona
liberadora gonado- (GnRH), secretada por el hipotálamo, que
induce la liberación de ambas gonadotropinas, hormona
luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH) de la
pituitaria. LH estimula las células de Leydig de los testículos
para producir y liberar la testosterona, mientras que la FSH
estimula las células de Sertoli de los testículos para apoyar las
células germinales a someterse a la espermatogénesis. Serum
TES tosterone y la inhibina regulan por la pro- ducción de
kisspeptin, GnRH y ambas tropins gonado- en un bucle de
realimentación negativa.
vía A2 y la vía de calcio (revisado por Wal- ker y Cheng 2005). También es
muy probable que haya mayor diafonía entre todas estas vías de
transducción.
En el sexo masculino, la acción de otro gonadotrope Gly- coprotein
hormona, LH es también esencial para producir con éxito gametos maduros.
LH es la señal clave para las células de excavación Ley- para producir
la liberación de LH pituitaria es responsable de la constitución y el
mantenimiento del fenotipo masculino, como se mencionó antes. Durante el
desarrollo perinatal, los niveles de LH son elevadas por un período corto
pubertad los niveles de LH de nuevo suben y estimulan las células de Leydig
madurado para producir andrógenos. Después de la inicialización esta
relación endocrino se mantiene durante la edad adulta masculina en un bucle
de realimentación. El eje endocrino está regulado por la testosterona en
varios niveles, a partir de las regiones periventriculares del cerebro,
La espermatogénesis se estimula indirectamente por la secreción de testosterona
LH-conducido de las células de Leydig (Weinbauer et al.
2001). La importancia de los niveles normales de testosterona para la
espermatogénesis se puede extraer de pacientes de infertilidad con niveles de
testosterona en suero bajos acompañados de niveles de LH altos. La pituitaria
aumenta la liberación de LH para estimular la producción tosterone TES y de ese
modo aumentar la producción de esperma. Hasta el momento todavía no es posible
interrumpir la espermatogénesis con eficacia sin la inhibición simultánea de la
producción de andrógenos (Kamischke y Nieschlag 2004). Desafortunadamente esta
inhibición conduce a una deficiencia de andrógenos extratesticulares y tiene que ser
compensada mediante la administración de testosterona para mantener el fenotipo
masculino (Kamischke y Nieschlag 2004; Luetjens et al. 2007).
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books
Los efectos testiculares de LH están mediadas por las células de Leydig a
través de la LH-receptor (LHR). La acción de la LHR y LH en la reproducción
masculina fue impresionante demos- trated utilizando un modelo de ratón
knockout (KO). Si el receptor se interrumpe en la región del primer exón,
infertilidad en ambos sexos fue el efecto principal. En ratones macho el perfil
endocrino fue alterado: se aumentaron los niveles séricos de LH, testos- niveles
Terone fueron notablemente disminuyeron y los niveles de estradiol estaban
ligeramente elevados. Además, se observaron malformaciones del tracto
reproductivo como testículos abdominales, micropene y la disminución de peso
de los órganos del tracto reproductivo en estos ratones (LH / CG receptor KO
ratón, Lei et al. 2001).
En otro modelo de ratón LH KO, en el que el exón 11 fue interrumpido
(LuRKO ratón, Zhang et al. 2001; Huhtaniemi
et al. 2002), los ratones machos y hembras nacieron con un fenotipo normal del
tracto reproductivo y las anormalidades gicas morfologías desarrollados
solamente después del nacimiento. En el sexo masculino, el número de células
de Leydig y el volumen se redujeron y se elevaron los niveles de gonadotropina
(LH y FSH), mientras que los andrógenos se redujeron. Curiosamente, se
encontró que la espermatogénesis podría ser iniciado y completado la meiosis en
la línea germinal masculina. Se concluyó que estos procesos son conducidos, al
menos en parte, por la FSH. Las diferencias entre estos dos modelos podrían
deberse a las diferentes estrategias de interrupción de genes. En el primer
modelo, LHR tra- ducción no es posible debido a la interrupción sitio, situado en
el primer exón, mientras que en el LuRKO ratón, el exón 1 a 10 del gen de la LHR
se traducen.
En los primates, la función LHR es más compleja. El Tor recep- en los monos
del Viejo Mundo y los grandes simios interactúa con dos hormonas, la
gonadotropina coriónica (CG) y LH, respectivamente. CG mantiene el embarazo y
está implicado en la diferenciación sexual sólo durante la vida intrauterina en los
hombres; la expresión principal del receptor se encuentra en las células de Leydig.
La LH es crucial para androgenización y la gametogénesis pleta com-. En el primate
hembra, el receptor se expresa principalmente en las células granulosas de ovario.
La LHR es parte de la acoplado a proteína G de la glicoproteína de la familia de
receptores de hormonas, que comprende el receptor de FSH estrechamente
relacionado (FSHR)
y thyroidea-estimulante de hormonas receptor
(TSHR). Todos estos receptores presentan un gran dominio de unión
extracelular y un dominio transmembrana de siete. Sólo un exón codifica el
dominio transmembrana en todos los miem- bros de la familia, pero la región
bisagra de la LHR, que está altamente conservada entre todos los mamíferos
analizadas hasta el momento, difiere genómicamente desde el FSHR y el
TSHR por un exón adicional, a saber el exón 10 (Gromoll et al. 1996; coli as- et
al. 2002). Mientras que en el modelo de ratón LuRKO pre- natal diferenciación
sexual es normal y sólo se perturba desa- rrollo postnatal (Lei et al. 2001;
Zhang et al. 2001), la diferenciación sexual de primates requiere interacción
regular entre esta gonadotropina y su receptor (Gromoll et al.
2003). Esto es apoyado por el análisis de algunas mutaciones del receptor raras
se encuentran en el humano que resultan en la interacción hormona-receptor
perturbado y en un fenotipo de inversión sexual (Huhtaniemi et al. 2002).
LH es funcionalmente compone de dos proteínas, la LH? y LH?
subunidades. Hace unos 40 millones de años, un LH? la duplicación de
genes acompañada de un cambio de marco de lectura OC curred en un
primate ancestral, dando lugar a la nueva unidad de sub-CG? (Talmadge et
al. 1984; para la revisión de las diferentes especies ver Ben-Menahem y
Grotjan 2007). Esta nueva hormona se integró en los cesos regulación
endocrina pro y asumió sus funciones antes mencionadas (Maston y Ruvolo
2002; Wistuba et al. 2005; Luetjens et al.
2005). La suposición previa de una clara distinción entre la función de ambas
hormonas - CG establece y mantiene el embarazo, mientras que la LH es
necesaria para la diferenciación sexual masculina y la regulación de la pro-
ducción de andrógenos - fue refutada recientemente. En el tití común
neotropical ( C. jacchus, Platyrrhini), se demostró un papel alternativo para CG
en el sexo masculino. En todos los monos del Nuevo Mundo estudiados, el
exón 10 del receptor de LH no se expresa y se ha convertido en una parte de
los intrones (Zhang et al. 1997; Gro-
108
prostituta et al. 2003). El receptor mono forma iso Nuevo Mundo fue descrito
como LHR tipo II (Gromoll et al. 2003). Por lo tanto, mientras que la expresión
de este exón es esencial para la LH de unión en el ser humano (Gromoll et al. 2002),
que parece ser innecesario en monos del Nuevo Mundo. Esto fue posible
gracias a un fenómeno evolutivo que había ocurrido en todos los primates
platyrrhine analizados (Gromoll et al. 2003). Hay evidencia de que la pituitaria
de monos del Nuevo Mundo no produce LH pero CG (Müller et al. 2004). Por lo
tanto, las células de Leydig de estas especies son accionados por CG en lugar
de por LH. Por otra parte, la pubertad tití está marcado por un aumento en los
niveles séricos de CG (Chandolia et al. 2006; tuba Wis- et al. 2006) que es
paralelo a la reactivación notablemente la secreción de LH puberal aparición en
la pubertad presente en los monos del Viejo Mundo (Catarrinos; por ejemplo:
fábrica et al. 2005). Hasta la fecha aún no está claro qué mecanismo en el lado
femenino distingue entre la función de CG para el embarazo y durante los
procesos reproductivos. Primeros indicios muestran que la región promotora del
CG? ha cambiado y, dependiendo del órgano que expresa (pituitaria o
placenta), diferentes cantidades de CG? son producidos. Hasta ahora, el recién
Evolución- izada CG se explica como una consecuencia de ais- lamiento
geográfico que conserva un estado del sistema endocrino LH / CG gracias a
una situación existente cuando el ancestral taxones de primates Pical neotro-
se separó de la línea de mono del Viejo Mundo . Debe haber una deriva
evolutiva fuerte en el sistema de LH CG porque otros mamíferos han generado
alter- tipos nate LH-CG (Sherman et al. 2001). Por lo tanto, en términos de
diseño experimental animal, especies clave del Viejo Mundo MON asemejan a
la fisiología endocrina del ser humano mucho mejor que hacer las especies del
Nuevo Mundo.
Los andrógenos y gestágenos
Después de que las acciones de andrógenos principios tales como la producción de
testosterona por los testículos neonatal, y su efecto estimulante sobre el desarrollo
conducto de Wolff para formar los vasos deferentes y el epidídimo y la virilización del
seno urogenital, la testosterona se convierte en un jugador importante en la
espermatogénesis.
Los andrógenos, como la testosterona y DHT, pueden ini- ciar completar
la espermatogénesis sin la ayuda de tropins gonado- (Singh et al. 1995). FSH
sola conduce sólo a las etapas meióticas de la espermatogénesis (Singh y
Handelsman 1996). experimentos con hormonas de abstinencia clásicos en
ratas demuestran que un andrógeno es necesaria para la finalización de la
meiosis y la diferenciación de las espermátidas redondas en espermatozoides
(Ghosh et al. 1991). Publicaciones recientes demostraron claramente que el
receptor de andrógenos es esencial para la finalización de la meiosis y el
desarrollo de matozoa sper- en ratones knockout (Yeh et al. 2002; Chang et al.
2004).
En un intento de distinguir las funciones diferenciales de la testosterona
y sus metabolitos en los testículos, Tsai et al.
(2006) ratones en los que el receptor de andrógenos fue eliminado diferencialmente en
la Leydig, Sertoli o en las células germinales generado. Los ratones que carecen de la
AR en sus células germinales tienen la espermatogénesis cuantitativamente completo,
con lo que Sertoli andro- gen del receptor knock-out ratones muestran la
espermatogénesis sólo hasta meiosis I. La falta de un AR funcional en células de Leydig
tiene una gran influencia sobre la función androgénica de células de Leydig y conduce a
la detención de la espermatogénesis, predominantemente en la fase espermátide ronda.
Esto demuestra que las células de Sertoli, como el principal objetivo de la testosterona,
transmiten la señal e inician y mantienen la espermatogénesis.
La testosterona es también el regulador para la función de las células de Sertoli
para proporcionar apoyo estructura de la célula y mantener el fluido de los túbulos
seminíferos. Después de la maduración puberal, la expresión de la AR células de
Sertoli sigue de una manera túbulo-etapa específica seminiferous- (Al-Attar et al. 1997).
Las señales de andrógenos en las células de Sertoli ayudan a mantener la célula
morfo- logía, el desarrollo de la membrana basal, y la integridad del epitelio
seminífero (Wang et al. 2006). células de Sertoli son altamente especializados con
citoesqueletos bien elaboradas forma Taining man- celular, la posición, y el
transporte de orgánulos dentro de la célula. El citoesqueleto también estabiliza la
célula
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.

tabla 1 Breve compilación de las principales hormonas y sus receptores en el macho.

hormonas Abr. Estructura Tejido tipos de células

kisspeptina Kiss-1 familia Kiss1 (54 aminoácidos) Cerebro anterior, el hipotálamo Kisspeptina neuronas secretoras
hormona liberadora de GnRH decapéptido Hipotálamo, mesencéfalo, testículo células nerviosas Terminal (TN)

gonadotropina
Hormona estimuladora FSH la hormona glicoproteína Pituitaria células folículo-estrelladas

folicular
Luteinsing / coriónica LH / CG la hormona glicoproteína Pituitaria células secretoras pituitaria anterior
gonadotropes / hormona gonadotrope
La testosterona T Esteroide testículo células de Leydig

hormona antimulleriana AMH Factor de crecimiento transformante B, testículo fetal, neonatal testículos células de Sertoli

subfamilia GDNF
Progesterona PAG Esteroide Pituitaria células secretoras gonadotrope
Inhibina / activina Factor de crecimiento transformante B, testículo células de Sertoli, células germinales

subfamilia GDNF
factor de 3 similar a la insulina INSL3 familia de la insulina testículo Las células fetales de Leydig

Estrógeno mi Esteroide Testículo, epidídimo células inmaduras de Sertoli, células de Leydig, células

germinales, células epiteliales

receptores
G GPR54 receptor acoplado a proteína GPR54 G-receptor acoplado a proteína 1 Cerebro las neuronas GnRH

Receptor de GnRH GnRH G-receptor acoplado a proteína Pitiutary, testículo, próstata FSH y LH células productoras
(GPCR) superfamilia
Receptor de FSH RFSH G-receptor acoplado a proteína 1 FSH / testículo células de Sertoli, células germinales

LSH / TSH subfamilia

LH / CG Receptor LHR G-receptor acoplado a proteína 1 FSH / Testículo, epidídimo células de Leydig, células epiteliales

LSH / TSH subfamilia

receptor de andrógenos Arkansas receptor de la hormona nuclear NR3 Testículo, epidídimo, conductos de Wolff, células de Sertoli, células de Leydig, células germinales,

subfamilia cerebro anterior, la laringe neuronas, células epiteliales, células del músculo

receptor de progesterona PR receptor de la hormona nuclear NR3 Hipotálamo, la hipófisis,

espermatozoides, neuronastestículos, epidídimo, prostata, células peritubulares
subfamilia
receptor de la hormona AMHR receptores transmembrana testículo fetal, conductos de Müller células de Leydig, células epiteliales

antimulleriana
El receptor de estrógenos ER receptor de la hormona nuclear NR3 Hipotálamo, cerebro anterior, testículo, neuronas ER, células epiteliales, células de Sertoli,

subfamilia epidídimo células de Leydig, células germinales

Inhibina / activina Receptor Pituitaria

factor de 3 Receptor similar a INSL3R gubernaculum
la insulina

membrana en los sitios de contacto célula-célula, se adhiere y ayuda en el
movimiento de las células germinales en desarrollo y en la liberación de espermátidas
maduras durante espermiación. En los testículos, la relación morfológica entre
uniones estrechas y uniones an- choring es notablemente diferente de otros Thelia
epi-. Las uniones estrechas se encuentran en la región basolateral de las células de
Sertoli. Las células inter-Sertoli uniones estrechas de oclusión son los elementos
principales de la barrera sangre-testículo en el compartimiento basal del epitelio
seminífero. Una pérdida de la acción de la testosterona en las células de Sertoli
perjudica la formación apretada unión fun- cional (Wang et al. 2006). Testos- Terone
también juega un papel en la secreción de células de Sertoli de proteínas funcio-
nales y péptidos para nutrir desa- rrollo de células germinales, y de cooperar con las
células germinales en células germinales movi- miento y espermiación. la unión a la
AR en las células toli Ser- andrógenos activa una reacción transcripcional que
conduce a cambios en la transducción de la señalización, pero cómo testosterona
apoya la diferenciación de células germinales es en gran parte desconocida.
Gestágenos como la progesterona y la expresión de su receptor
genómico (PR) en los hombres han llamado la atención en el curso de los
intentos para inhibir la espermatogénesis en la anticoncepción hormonal
masculina con un gestágeno (Kamischke y Nieschlag 2004; Wenk y Nieschlag
2006). En las mujeres, la progesterona se sabe están asociados con las
funciones reproductivas en el ovario, útero, glándula mamaria y el cerebro,
pero en los hombres el conocimiento de la función y expresión Pat- tern es
limitada (Oettel y Mukhopadhyay 2004). PR se ex- pulsa en dos isoformas
principales, llamado PR-A y PR-B, que son el producto de dos sitios de inicio
de la transcripción diferentes y difieren por una extensión N-terminal (Conneely et
al.
2006). ratones knockout del receptor de progesterona macho (PRKO) son
fenotípicamente normales y fértiles (Lydon et al. 1995). Tales ratones machos han
elevado las concentraciones de LH, sugerencias ting una función de la
progesterona en el control de LH ción secreción (Schneider et al. 2005). Recientes
experimentos con una línea celular de meduloblastoma neuronal humano
sugerido que PR-A y PR-B tienen diferentes funciones en la regulación rone
mediada progeste- de promotor del receptor GnRH acti- vidad (An et al. 2005).
Curiosamente, en estas células rone progeste- estimulada GnRH transcripción del
mRNA, que muestra la complejidad de la participación de PR en la regulación del
sistema de GnRH humano (An et al. 2005). rimentos de cultivo de tejidos expe-
demostraron que las células de músculo liso son una fuente importante de PR
mRNA, independiente del sexo (Hodges et al.
1999). Aquí, el PR podría ejercer una función similar a su papel en otras células
musculares del tejido liso, es decir, la inhibición de calcio-ATPasa y la
regulación de la entrada de calcio, lo que obstaculiza la contracción celular y el
transporte de fluido (Crews y Khalil 1999; Fomin et al. 1999; Toshima et al. 2000;
Saner
et al. 2003). Se necesitan las células peritubulares de los testículos y las células
musculares lisas del epidídimo para mantener un flujo cons- tante de tubular y el
líquido del epidídimo con vencimiento espermátidas y espermatozoides. PR podría
ser generada al frenar este movimiento. Sin embargo, en el testículo, el número de
células positivas de relaciones públicas es muy bajo por lo que tal efecto puede ser
menor y en un ensayo de anticonceptivos en el mono cynomolgus con enantato de
noretisterona, otro gestágeno, un efecto lar testicu- directa no fue encontrado
(Junaidi et al. 2005). Las hormonas implicadas en la reproducción masculina y sus
receptores relacionados se resumen en Tabla 1.

2001) y la expresión es estimulado por los estrógenos. PR ex presion en los

hombres se encontró en la hipófisis, hipotálamo, en las células del músculo
liso de la próstata y el epidídimo y apenas en las células testiculares
peritubulares (Luetjens et al.

109
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books
De trasplante de la línea germinal: maduración de gametos MACHO
lejos de casa
Recientes experimentos trasplante de células o tejidos testiculares resultaron en
nuevos conocimientos sobre la biología testículo, el destino de células madre nial
spermatogo- y los mecanismos reguladores de la génesis spermato-. Aunque,
originalmente concebido como una nueva técnica de preservación de la línea
germinal para fines experimentales y terapéuticos (para una revisión véase Brinster
2002; Wistuba y Schlatt 2002; Orwig y Schlatt 2005; Dobrinski 2006), el trasplante de
células germinales testiculares y el injerto testicular también dio lugar a mucha
información en el desarrollo testicular y plasticidad.
En general, hay dos posibilidades de trasplantar la línea germinal
masculina: (i) trasplante de intratubular de células espermatogonias aislados en
los testículos de un destinatario empobrecido de la espermatogénesis endógeno.
(Ii) el injerto ectópico o ortotópico de piezas de tejido testicular inmaduras o
células en un animal huésped.
Estas dos vías de germen de trasplante de línea proporcionan diferentes
condiciones. el trasplante de células germinales testiculares, primero realizado
por Brinster y Zimmermann (1994) se lleva a cabo por digestión enzimática de
tejidos testiculares para obtener células espermatogonias aisladas. Estos se
microinjec- ted en los túbulos seminíferos de un host espermatogénico a través
de la red testicular o de los conductos eferentes. En el entorno del receptor las
células del donante colonizan los nichos de células madre ofrecidos por epitelio
seminífero de los destinatarios. Cuando la colonización tiene éxito, las células
espermatogonias comienzan a establecer la espermatogénesis derivada del
donante. Aparte de distancia filogenética, la edad del donante y / o ent recipi-
parece jugar un papel importante para el éxito de los trasplantes de células
germinales. El testículo de ratón inmaduro proporciona un entorno excelente para
la colonización célula donante Comparado con el adulto. Esta metodología se
utiliza efectivamente en el germen de experimentos de trasplante celular en
especies no roedor, por ejemplo conejos, perros y cerdos (para revisión ver
Dobrinski 2005).
El injerto de fragmentos de tejido testicular transplanta toda la línea
germinal del donante en otro organismo (Hona- ramooz et al. 2002), pero
manteniendo el control endocrino del entorno celular y la hormona local está
alterada. Ambas técnicas han demostrado ser adecuados para lograr la
plena espermatogénesis cuando se realizó el trasplante intra-especies y en
numerosos experimentos, se logró con éxito el trasplante de células
germinales incluso entre especies.
Sin embargo, testicular trasplante de células germinales falla cuando la
distancia filogenética entre el donante y pliegues anfitrionas in-. Hasta ahora, sólo
era posible trasplantar gonia spermato- de los roedores en ratones receptores, para
terminar con la maduración de los gametos completa. El trasplante de células
germinales de animales domésticos grandes o incluso primates y seres humanos
no lograron superar más de un estado temprano de la colonización gonial
spermato-. El espermatogonias fallan a someterse a diferenciación de la línea
germinal en el huésped (Dobrinski et al.
1999; Reis et al. 2000; Nagano et al. 2001a, 2002; Schlatt
et al. 2006). Obviamente las propiedades de nichos de células madre de
espermatogonias, esenciales para la liquidación espermatogonias, difieren entre los
grupos filogenéticos de mamíferos. Esto también puede ser debido a diferencias
significativas en la morfología testicular (ver arriba). Por otra parte, aunque las
espermatogonias trasplantado son “dirigida” a sus nuevos nichos, que pueden no
encajar correctamente en el nicho de acogida proporcionada por las células Toli Ser-
debido a alteraciones de los receptores de unión célula-célula.
La modificación genética de las células madre de línea germinal se usó para los
estudios sobre los acontecimientos fisiológicos en la reproducción masculina. Para la
generación de animales transgénicos es necesario para familiarizarse con diversos
factores que influyen en los procesos de la maduración. Para generar estos animales, los
vectores retrovirales se han utilizado para introducir genes en diferentes tipos de células.
In vitro, la entrega de genes mediada por retrovirus en las SSC se ha
demostrado (Nagano et al. 2001b). En contraste a otras células madre, tales
como células madre hematopoyéticas o células madre embrionarias, incluso la
expresión de retroviral
110
vectores en las ESC no es silenciada (Brinster 2002). Nagano et al. ( 2001b)
observado integración estable y la expresión de un transgén en las SSC
obtenida entre 2 y 20% de células madre en ratones adultos y inmaduras.
Después del trasplante estas ESC dio lugar a aproximadamente 4,5% Geny pro-
transgénico. La combinación de transfección vector retroviral y el trasplante
proporciona un enfoque poderoso para generar ganancia de función y / o la
pérdida de la función de animales transgénicos para los estudios sobre la
biología de células madre y cesos pro- espermatogénica (Brinster 2002).
Por desgracia, una evaluación adicional de la metodología reveló dos obstáculos
principales para el uso de los trasplantes de células germinales testiculares en términos de
preservación de células germinales.
En primer lugar, cuando se utilizó el modelo de ratón como un huésped para
células humanas (Reis et al. 2000; Nagano et al. 2002) se hizo evidente que la
distancia evolutiva entre los primates y roedores es demasiado grande para permitir
más que la supervivencia después del trasplante de espermatogonias entre especies.
Este problema puede ser resuelto mediante el desarrollo de protocolos servation
cryopre- que harían almacenamiento y posterior auto-logous nuevo trasplante
posible. Sin embargo, ción transplanta- de tejido o células de pacientes con cáncer
siempre tiene el riesgo de reintroducir las células cancerosas para el paciente
después del tratamiento exitoso, aunque el tejido puede exhibir ningún tumor en el
lugar. Un modelo de rata leucémica se utilizó pero trasplante re- de células
testiculares después de un trata- miento con éxito de los donantes resultó en una
recaída maligno completa en los animales de experimentación (Jahnukainen et al. 2001).
Se necesitan técnicas de separación extremadamente eficientes y probadas ex para
ordenar las células malignas de las ESC antes de volver a trans- plantación después
del tratamiento del cáncer puede convertirse en realidad.
En este contexto, se sugirieron dos vías para mejorar la metodología para
su posible uso terapéutico. periments Ex se realizaron en roedores eliminación
de células cancerosas por varios métodos de clasificación de células, tales como
células activadas por fluorescencia (FACS) o de células activadas por
clasificación magnética (MACS) (Fujita et al. 2005; Geens et al. 2007). Ambos
métodos prueban el principio, pero están todavía en una fase experimental.
El injerto de tejido testicular que resulta en para- ción exitosa de gametos
maduros se publicó por primera vez en 2002 (Ho- naramooz et al. 2002). Aparte de
mantener posiblemente las líneas germinales de animales en peligro de extinción o
transgénicos, esta demanda teórica de oxígeno me- fue motivado por la creciente
necesidad de ofrecer lidades posibili- para la línea de germen de preservación a los
pacientes sufi- prepuberal fering de tumores malignos y frente a la pérdida de la
fertilidad debido a terapias citotóxicas . Debido testicular de células germinales
trans- plantación de células humanas en anfitrión ratón falló y celulares técnicas de
clasificación permanecen experimental, un nuevo concepto fue probado. El injerto
de tejido testicular en castrados anfitriones inmunodeficiencias ciente ratón puede
pasar por alto el problema de interespecies perturbados células madre - la
comunicación nicho de trans- plantar las células germinales en su propio entorno
micro somática. Los espermatozoides madurado en el huésped sería entonces
disponible para la tecnología de reproducción asistida sin el riesgo de re-trasplante
de tumores malignos en el paciente curado. Después de la primera prueba exitosa
de principio (Hona- ramooz et al. 2002), el tejido testicular injertado se hizo madurar
a partir de varias especies como ratón, rata, cerdo, bovino, cabra e incluso
macacos (para revisión ver Dobrinski 2005). En ad- DICIÓN, los experimentos
realizados por Ohta y Wakayama (2004) en ratones demostraron que la edad del
huésped parece ser de mayor importancia que la androgenisation, ya que era
incluso posible para madurar espermátidas en anima- les hembra trasplantados con
fragmentos testiculares . Obviamente el estado pituitaria y los niveles de
gonadotropina son las variables gicos endocri- que controlan la maduración del
injerto. Aparte de la edad y el estado de los receptores, la edad de desarrollo del
tejido injertado es decisiva. Hasta ahora, cada vez que se injertó tejido adulto, la
finalización con éxito de la espermatogénesis en los trasplantes se no logra (Schlatt et
al. 2002). En general, esta técnica de trasplante se puede per- formado (injerto se
localiza ectópicamente en una posición diferente del cuerpo, por ejemplo bajo la
piel de la espalda así como ortotópicamente:
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.
injerto se localiza en el escroto), utilizando diversos enfoques: xenologously
entre individuos de diferentes especies, de manera heteróloga (entre dos
individuos diferentes de la misma especie) y autóloga (dentro de un fun-
individuo namiento simultáneamente como donante y huésped).
Hasta la fecha, el injerto de fragmentos de testículo ha fallado con
trasplantado humana y tití común neotropical ( Callithrix jacchus) tejido.
Curiosamente, este último presenta una organización testicular muy similar
a la humana (Jens Luet- et al. 2005).
Los experimentos de xenotrasplante en titíes (Wistuba et al. 2004)
resultó en la supervivencia del injerto pero túbulos detenidos togonial
sperma-, probablemente debido a la diferente endocrinología gonadotrope
en el huésped - ratones producen LH y los monos neotropicales necesitan
CG. Esta observación fue apoyada por un trasplante autólogo ectópico de
tejido testicular en estos primates logrando un injerto desa- rrollo hasta la
fase meiótica (Wistuba et al. 2006). Los estudios en curso indican que aquí
también el sitio de trasplante podría influir en el éxito del trasplante.
En contraste, el fracaso del desarrollo de trasplantes humanos para madurar
cuando injertado xenologously en inmuno destinatarios de ratón deficientes es muy
probablemente causado por el uso de material de los hombres adultos cuyo tejido
no es capaz de restaurar la espermatogénesis después del trasplante (Schlatt et al.
2006; Geens et al. 2007). Por lo que sabemos que sólo hay un estudio publicado
hasta ahora informar el trasplante de tejido testicular fetal humano en ratones.
Este informe demos- trada la maduración de la espermatogénesis hasta una
etapa / peripuberal previa en el receptor (Yu et al. 2006). injerto testicular humano
todavía sufre de un acceso muy limitado al material testicular. Éticamente tiene
que ser evaluada cuidadosamente, en ticular par- también por el riesgo de
zoonosis por la transferencia de genes de donantes huésped, es decir a través de
infecciones por retrovirus. En un estudio muy reciente en ratones y ratas, Hou et
al. ( 2007) de ácido trans- material de plantado contaminado con células
leucémicas y encontraron una transmisión completa de la malignidad en los
animales ent recipi-, en ratones, así como en las ratas, lo que indica que el tejido
transferido también mata receptores de otra especie. Hasta ahora xenoinjerto
para la preservación de la línea germinal aún está lejos de cualquier aplicación
terapéutica. El uso más realista para esta técnica es la prueba de fármaco
citotóxico o evaluar el potencial nant malign- de material injertado (Jahnukainen et
al. 2006). Resumiendo el estado de la técnica, el éxito del injerto testi- cular
depende
i) La edad del material donante debe ser inmaduro. Estoy-
material de maduro obviamente sobrevive períodos de isquemia mejor que el
material de los donantes maduros.
ii) La edad del receptor debe ser antes y alrededor
la pubertad debido a la hipófisis plenamente activa en la pubertad. Los altos niveles de
gonadotropina, en lugar de un estado constante androgénicos parecen apoyar el
desarrollo del injerto.
iii) La ubicación de los trasplantes puede ser crucial. En
titíes trasplante de tejido testicular en el escroto da lugar a la espermatogénesis,
pero no sobre la piel de la espalda.
iv) Las opciones terapéuticas se convertirán en no disponible
antes se han resuelto los problemas de zoonosis y la recaída maligno. Esto
último requiere métodos sofisticados para ordenar a las células malignas del
tejido del injerto.
clasificación de células representa un enfoque novedoso. clasificación de células
eficaz requiere aislamiento (y posiblemente el cultivo) de células testiculares,
destrucción selectiva de las células cancerosas y la posterior reorganización de las
estructuras testiculares. Muy recientemente se han alcanzado los primeros avances en
esta ruta. Estos estudios describen el reordenamiento de los túbulos seminíferos
después del injerto sedimentos de células individuales de células testiculares bajo la
piel de ratones inmunodeficientes (Gassei et al. 2006; Honara- mooz et al. 2007).
Honaramooz y sus colegas observaron
de novo túbulos generados con pleno espermatogénesis después de la
implantación de células de testículos de cerdo neonatales aislados. Los túbulos
reordenados mostraron similitudes morfogénicas y fisiológicas de tejido testicular
normal y demostraron la enorme plasticidad de las células somáticas y germinales
testiculares.
Mientras que, hasta la fecha, el transplante de línea germinal está lejos de ser una opción
terapéutica en los seres humanos, en términos de experi-
111
Acceso mental para la línea germinal y el medio ambiente testicular, el trasplante de
células germinales representa una técnica para analizar el desarrollo testicular y
espermatogénesis. En las revistas en idiomas extranjeros como el chino y ruso, los
médicos afirman que han tenido éxito en el trasplante de tejido testicular humano.
Aunque lejos de los experimentos de trasplante de línea germinal se informó esta
curiosidad científica que han dado como resultado al menos un nacimiento la vida
de un niño.
ESPERMATOGÉNESIS ENTENDIMIENTO IN VITRO:
Lecciones de CULTURE CÉLULAS GERMINALES
Separado del animal y se pone en la placa de cultivo,
in vitro expansión, diferenciación y manipulación de células germinales
masculinas se han vuelto cada vez más importante para entender la ology
Physicians premeiotic, meiótica y postmeiotic de la línea germinal (Hue et al. 1998;
Shinohara et al.
2000; Hasthorpe 2003; Izadyar et al. 2003; Kanatsu-Shino- hara et al. 2003;
Nagano et al. 2003; Kubota et al. 2004). Estos experimentos utilizaron una gran
variedad de in vitro condi- ciones y una amplia gama de diferentes factores de
apoyo, sino también demostraron la limitación de los enfoques para completar la
espermatogénesis in vitro debido a la falta de un sistema de cultivo óptimo
apropiado (Sofikitis et al. 2005). La hipótesis actual es que el enfoque debe
combinar con éxito los factores de crecimiento esenciales (por ejemplo, SCF,
GDNF, LIF y hormonas) con un entorno estructural que imita el nicho de células
madre de los testículos (Spradling et al. 2001). Los experimentos en la década
de 1960 y 70 en tejido testicular cul- tura en el microambiente testicular intacto
fueron fundamentales para el mantenimiento y desarrollo de células germinales in
vitro. En estos experimentos, la estructura tubular formada por ele- mentos de la
membrana basal y por las células de Sertoli se mantuvo durante un periodo de
cultivo de hasta ocho meses (Steinberger et al. 1970a, 1970b). En estudios
adicionales, cultivo de órganos realizó con tejido de roedores testicular fue ad-
vestido para explorar procesos de regulación mediante la variación in vitro
condiciones, la adición de hormonas y / o factores de crecimiento de control-ling
somática y la proliferación de células germinales premeiotic y diferenciación (Schlatt et
al. 1999; Meehan et al. 2000). Ex que presenta fragmentos de tejido testicular
inmaduro para la activina y FSH mantenido expansión proliferación celular y de
células germinales Sertoli se inició durante tres días de cultivo de órganos. Erkillä et
al. ( 1997) cultivadas túbulos seminíferos a exa mina de la influencia de la
testosterona sobre la apoptosis. Se encontró Rone Testoste- para suprimir la
apoptosis, y parece ser crucial para la supervivencia de las células germinales.
El siguiente paso de la cultura de la línea germinal tratado con células aisladas
separadas de los tejidos testiculares inmaduros, ob- CONTENIDAS por protocolos de
digestión enzimática similares a los aplicados en el trasplante de células germinales de
testículo. Las suspensiones de las ESC y las células germinales más diferenciadas a
partir de tejido prepuberal maduros e inmaduros fueron investigados en muchos estudios
y reveló que las células germinales de menores sobrevivieron mucho mejor que las
células adultas (Creemers et al. 2002; Nagano et al.
2003). Por lo tanto, para establecer líneas SSC y / o para estudiar el progreso togenic
sperma- de partida en la etapa de uso SSC de tejido juvenil es apropiado. Hasta la
fecha, han sido éxito-completamente establecido varios métodos para la lación iso- y
enriquecimiento de espermatogonias, tales como células activadas por fluorescencia
(FACS) (Shinohara et al. 2000; Guan et al. 2006), la sedimentación por gravedad en
Percoll (Koh et al. 2004), la técnica STAPUT (Dirami et al. 1999), células activadas
magnético sor- ting (MACS) (von Schönfeldt et al. 1999) y clasificación magnética
con Dynabeads (Hofmann et al. 2005). Para la mayoría de estos métodos de
enriquecimiento SSC, la disponibilidad de marcadores de superficie celular altamente
específicos es crucial. En ratones, algunos marcadores de espermatogonias
probadas son TFG -1 (factor neurotrófico de línea de células glia derivado (GDNF) de
la familia alfa receptor-;)?, Notch-1 ( Muesca superfamilia; codifica receptores de
superficie celular que participan en las decisiones de destino celular) c-kit
(transmembrana brana tirosina quinasa, expresado en la diferenciación de células;
von Schönfeldt et al. 2004), (tetraspanin transmembrana de proteínas brana CD-9;
Kanatsu-Shinohara et al. 2004a) y CDH-1 (anteriormente conocido como
E-cadherina; Tokuda et al. 2007). Asi que
 Desarrollo funcional y Embriología 1 (2), 99-117 © 2007 Global Science Books
ahora, todos estos marcadores se describen en los roedores. Ningún marcador fiable SSC
es conocido por los primates. Esto está probablemente relacionado con las diferentes
poblaciones de células espermatogonias mencionados anteriormente. Todos los
marcadores SSC utilizadas en los enfoques que tratan de detectar las células de ratón
SSC - sino también las células espermatogonias que se diferencian incluso un poco más
allá. Momentánea tariamente la TFG proteína? -1 parece ser el marcador de superficie
celular que selecciona la población de espermatogonias en el que la proporción de las
ESC no diferenciadas “reales” es el más grande.
Las condiciones fisiológicas necesarias para propagar y diferenciar células
germinales cultivadas fueron analizadas en cultivos convencionales (por
ejemplo, de Rooij y Grootegoed 1998; Feng et al. 2002; Izadyar et al. 2003;
Kanatsu-Shinohara et al.
2003). Para transferir la función de las células somáticas testiculares (es decir, células de
Sertoli y las células de Leydig, los cuales en el lugar son profundamente implicado en la
regulación de la dinámica de la espermatogénesis y de línea germinal, en el in vitro situación,
los tipos de células testiculares fueron co-cultivadas como células alimentadoras, o fueron
proporcionados medios que contienen factores de crecimiento (por ejemplo, leucemia LIF
inhibit- factor de ing; GDNF glia línea celular de factor neurotrófico derivado; Kubota et al. 2004;
SCF, factor de células madre; Dirami et al.
1999). En fecha tan reciente muestra, LIF parece apoyar el manteni- miento y
la diferenciación de las ESC in vitro mejor que el GDNF (Guan et al. 2006).
Aparte del apoyo celular y la presencia de medios de comunicación cionado
condi-, uno de los resultados de análisis de cultivo de tejidos y los experimentos de
trasplante de células germinales era la exigencia de un nicho para la solución de
SSC. Este nicho también está determinada por su estructura espacial. En cultivo
celular convencional, platos o frascos se utilizan comúnmente que no imitan estos
requisitos previos estructurales. La disponibilidad de un ambiente de cultivo
tridimensional mejorada de células germinales normales progresión (Hofmann et al. 1992)un desafío, aunque se ha conseguido notables progresos en la identificación
y apoyado in vitro meiosis con una mayor tasa de éxito (Lee et al. 2006, 2007). A
thodology me- estableció por primera vez para caracterizar excrecencia clonal de
células de médula ósea y los factores que regulan su diferenciación y expansión
(Horowitz et al. 2000), ha sido modificado para la expansión clonal de las células
germinales en cultivo y presenta un nuevo método para analizar el desarrollo de
células germinales. La matriz tridimensional en este enfoque se obtiene mediante el
uso de capas de agar, una fase de gel suave (0,35% de agar) y una fase sólida
subyacente (0,5% de agar) ( Fig. 6). esta com-
112
Fig. 6 Ilustración esquemática de la Cultura-Soft System-agar
(SACS). Las dos fases (fase gel (0,35% de agar; verde) y en fase sólida
(0,5% de agar; rojo)) se muestran en un aumento mayor en el lado
derecho. factores solubles (por ejemplo, factor de células madre (SCF);
estrellas) producido por células de soporte (círculos) en la fase sólida
difusa a través del sólido en la fase de gel (flechas). Las células
cultivadas (óvalos) en la fase de gel absorben estos factores sin contacto
célula-célula física directa entre células germinales y somáticas y
diferenciar. Imágenes de la expansión clonal de espermatogonias
SAC-cultivadas después de diferentes periodos de cultivo (B (día 0), C
(día 3), D (día 30)) que se encuentran en la fase de gel. Barra de escala
= 25 m.
disposición combinada del sistema de cultivo de agar blando (SACS) permite la
adición de células testiculares somáticas aisladas (como una especie de capa de
alimentación especificada) y o ciertos factores de crecimiento en la fase sólida
separada de la células germinales riched aisladas y en- sembraron en la fase de gel
de los sacos. Si bien existe contacto físico íntimo entre las células germinales y las
células de Sertoli en los testículos de mamíferos, in vitro estas interacciones directas
parecen ser de menor importancia para feration proli- o la diferenciación de células
de espermatogénesis (Tesarik
et al. 1998).
En el cultivo de células de germen de rata, se demostró que el paso crucial
para in vitro la maduración de las células germinales es la transi- ción de medio a
pachytene finales. Aquí, la expresión de proteínas reguladoras juega un papel
clave en los eventos meióticos (Perrard et al. 2003). Además, testos- Terone y
FSH tienen un efecto potenciador sobre las dos divisiones óticas Mei- y la
expresión postmeiotic de un gen específico de células germinales en
espermatocitos pachytene cultivadas de ratas. La testosterona y SCF se han
sugerido para mejorar Sertoli y las células germinales de supervivencia en
cultivo mediante la inhibición de apop- tosis (Tesarik et al. 2001). En principio,
estos resultados iden- tificar el inicio de la meiosis en células cultivadas como el
período crítico, dependiendo de la presencia o ausencia de factores endocrinos
y paracrinos y con el apoyo de las células de Sertoli (Vigier et al. 2004). Estos
factores implican varios de señalización intracelular moléculas Ting Activa-,
incluyendo miembros de la familia Bcl-2, Fas / Fas ligando y el factor de
necrosis tumoral relacionada con alfa-ligando inductor de apoptosis (TRAIL),
P53 y AMP cíclico sensible modulador elemento (CREM) ( Gnessi et al. 1997;
Tesarik et al. 2001; Gotaroli et al.
2004). los in vitro finalización de nesis spermatoge- de mamífero sigue siendo
de las condiciones de cultivo a largo plazo de las células madre de ratón
espermatogonias (SSC). Estas células no pierden su potencial original de
establecer la espermatogénesis, como lo demuestran los re-trasplante en un
receptor testículo en el que la liquidación y la maduración ocurrido
(Kanatsu-Shinohara et al. 2003; toyooka et al. 2003; Kanatsu-Shinohara et al. 2005;
Guan et al. 2006; Kubota y Brinster 2006) .Cuando los SSC de testículos de
ratón neonatales fueron cultivadas en un medio primario en presencia de
GDNF, LIF, EGF y bFGF, de vez en cuando colonias eran
 espermatogénesis en mamíferos. Wistuba et al.
encontrado que presenta similitudes con las formadas por las células madre
embrionarias o células epiblasto cultivadas. Cuando se seleccionaron estas colonias y
posteriormente se cultivaron en un medio secundario adaptado para las células madre
embrionarias (ES), que desa- trotaba un perfil de las células ES (Kanatsu-Shinohara
2004b). Este resultado indica que las espermatogonias ratón cultivadas aislada de
testículos neonatales puede dar lugar a células madre pluripotentes. Además, las
células germinales primordiales (PGCs) ob- CONTENIDA del epiblasto y trasplantadas
en los testículos dife- ferentiated en esperma (Chuma et al. 2005). Estos estudios
revelan una sorprendentemente alta plasticidad de la línea germinal masculina, como
también se llegó a la conclusión a partir de los experimentos de trasplante.
Un hallazgo reciente consecuente y emocionante fue que las células de los
testículos adultos presentan el potencial de dar lugar a células dife- ferentiated de
todas las tres capas germinales in vitro
(Guan et al. 2006). Estas conclusiones pueden abrir rutas para nuevas estrategias
terapéuticas, ya que el uso de células madre embrionarias con fines terapéuticos
sufre de implicaciones éticas, así como de una inestabilidad genética observada.
Una fuente de células madre se mantiene incluso en el tejido testicular
diferenciada. Las ESC tienen que cumplir con los requisitos de un vástago de la
vida de auto-renovación de células de la piscina larga y que son, evidentemente,
sólo una pequeña distancia de la pluripotencia. Métodos ya disponibles podría
permitir dirigir estas células a un estado ferentiated undif-, lo que les sirvan como
material de partida para construir los tejidos de las tres capas germinales
embrionarias sin destruir la vida. Además, se demostró que la impresión y
cromosómico equilibrio genético de esas células madre de línea germinal Tured
cul- son mucho más estables de lo que son en células madre embrionarias
(Kanatsu-Shinohara et al. 2004b).
Los estudios con el objetivo de generar el esperma de diversos tipos de células in
vitro reclamar una célula germinal ación diferenciada extremadamente rápida de células
ES (Nayernia et al. 2006a) y de células madre de médula ósea (Nayernia et al. 2006b)
bajo el trol con- de ácido retinoico. Estas conclusiones muy interesantes necesitan
confirmación, pero si estos enfoques pueden ser estable- cido de forma fiable, in vitro generación células germinales primordiales siguientes trasplante en testículo de ratón postnatal. Desarrollo 132,
de células germinales masculinas sería una herramienta muy elegante para el 117-122
tratamiento de la infertilidad.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos al Prof. E. Nieschlag, Instituto de Medicina Reproductiva para el apoyo
de esta opinión y debates fructíferos. Además agradecemos a Susan Nieschlag MA
para la edición de idioma del manuscrito. Los autores también están en deuda con
Reinhild Sandhowe- Klaverkamp, ​Heidi Kerseboom y Jutta Salzig del Instituto de
Medicina Reproductiva, Münster para la asistencia técnica.
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