Estrés y sistema inmune

Stress and immune system

Dra. Miriam Sánchez Segura,1 Lic. René Marcos González García,2 Lic. Yanelkys
Cos Padrón1 y DraC. Consuelo Macías Abraham1

1Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba

2Hospital General Docente “Enrique Cabrera”. La Habana, Cuba

Resumen

En los últimos años, el estudio de la interacción entre la conducta, función neural y

endocrina, y los procesos inmunes, ha desarrollado un campo de investigación
interdisciplinario. Cuando en los organismos vivientes se ve perturbado el equilibrio
homeostático por deficiencia o por exceso de los estímulos a los que el organismo
es capaz de ajustarse, se produce el estrés, el cual es, por lo general,
multifactorial. Se revisan las interacciones entre el sistema nervioso y el sistema
inmune, así como las influencias del estrés psicológico sobre la inmunidad tanto en
los animales como en los humanos.

Palabras clave: estrés, sistema inmune, sistema neuroendocrino, sistema nervioso

simpático, psiconeuroinmunología, citocina.

Summary

In the last years, the study of the interaction among behaviour, neural and
endocrine function and the immune processes, has developed an interdisciplinary
research field. When the homeostatic balance in the living organisms is disturbed
by deficiency or excess of stimuli, to which the organism is able to adjust, a
generally multifactorial stress is produced. The interactions between the nervous
system and the immune system, as well as the influences of psychological stress on
immunity, both in animals and humans, are reviewed.

Key words: Stress, immune system, neuroendocrine system, sympathetic nervous

system, psychoneuroimmunology, cytokine,

Durante los últimos años, la Psiconeuroinmunología, que es el estudio de la

interacción entre la conducta, función neural y endocrina y los procesos inmunes,
ha desarrollado un campo de investigación interdisciplinario. Previamente
desconocidas e insospechadas conexiones entre el cerebro y el sistema inmune (SI)
proveen una fundamentación para 2 importantes observaciones:

1. Que la manipulación de las funciones neural y endocrina altera la respuesta

inmune (RI), y que la estimulación antigénica, que induce una RI, conduce a
cambios en la función neural y endocrina.
 2. Que los procesos conductuales son capaces de influir en la reactividad
inmunológica y de este modo, el estatus inmune de un individuo tiene
consecuencias en su comportamiento.1-3

Los organismos vivientes tienen la capacidad de ajustarse a una cantidad, variedad

e intensidad de estímulos siempre y cuando estos oscilen dentro de un rango que
no altere la homeostasis del organismo. Si la cantidad y calidad de estos estímulos
está por debajo o por encima de ese rango, el equilibrio se ve perturbado y esta
deficiencia o exceso puede ser considerado como estrés, el cual es generalmente
multifactorial.4

Investigaciones realizadas en humanos y en animales de experimentación han

revelado que el estrés puede afectar la RI tanto humoral como celular.5-8 Las
condiciones estresoras pueden suprimir profundamente la RI de los linfocitos
sanguíneos, incluyendo la respuesta a mitógenos de las células T, actividad de las
células asesinas naturales (NK), producción de interleucina 2 (IL -2) e Interferón
(IFN) y la expresión del receptor de IL-2, así como otros aspectos de la RI celular y
humoral.9-11

Mientras que la mayoría de las condiciones estresoras suprimen las respuestas

inmunes, condiciones de moderada intensidad pueden incrementar dicha
respuesta.10,12

Debido a que el estrés es tan prevalente en la vida humana y ha sido implicado

como un modulador de la enfermedad en los humanos, el estudio de sus efectos
sobre el SI, el cual está encargado de mantener la integridad del organismo contra
el ataque de agentes patógenos, ha recibido considerable atención.

Interacciones entre el sistema nervioso y el sistema inmune

El concepto de que el cerebro puede modular al SI da origen a la teoría del estrés.

Recientes avances en el estudio de las interacciones entre el SNC y el SI han
mostrado una vasta red de vías de comunicación entre estos 2 sistemas.13,14 El
sistema nervioso simpático (SNS), el cual inerva extensamente los órganos
linfoides estableciendo conexiones anatómicas entre los sistemas nervioso e
inmune, regula la función del SI principalmente por la vía de neurotransmisores
adrenérgicos liberados a través de rutas neuronales.14,15 Las células inmunes
accesorias y los linfocitos tienen receptores de membrana para la mayoría de los
neuropéptidos y neurotransmisores como la norepinefrina, el principal
neurotransmisor liberado en las terminaciones nerviosas simpáticas, y estas células
responden a agonistas adrenérgicos, así como a otros neurotransmisores. Estos
receptores son funcionales y su activación conduce a cambios en las funciones
inmunes que incluyen la proliferación celular, el quimiotactismo y las respuestas
inmunes específicas.2,14

Existe una regulación recíproca entre el SNC y el SI, a través de la cual el SNC da
señales al SI por vía hormonal y neuronal, y el SI da señales al SNC a través de
polipéptidos producidos por las células inmunes. La principal vía hormonal por la
cual el SNC regula al SI es el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) a través de
las hormonas de la respuesta neuroendocrina de estrés.2,15

Las uniones entre el sistema nervioso y el SI son sugeridas por condiciones de

comportamiento de inmunosupresión, los efectos de las lesiones cerebrales y el
estrés sobre la RI y cambios fisiológicos y químicos que ocurren en el cerebro
durante esta respuesta.
Estas uniones incluyen glucocorticoides secretados por las glándulas adrenales,
catecolaminas y neuropéptidos secretados por terminaciones nerviosas simpáticas y
la médula adrenal, ciertas hormonas pituitarias, así como señales originadas en las
células inmunes accesorias tales como los monocitos y los macrófagos, que están
representadas principalmente por citocinas proinflamatorias.13,14,16

Bajo condiciones de estrés agudo, la activación del SNS conduce a una liberación de
norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares. A través
de interacciones con receptores a y b adrenérgicos, la epinefrina y la norepinefrina
median los efectos metabólicos y cardiovasculares adaptativos bajo condiciones de
estrés. Sin embargo, en condiciones de estrés crónico o prolongado, las acciones
excesivas de los productos del eje HPA y del SNS pueden conducir a alteraciones
patofisiológicas en muchos sitios del cuerpo incluyendo al SI.17

Las catecolaminas son otra parte integral de la respuesta fisiológica a los estresores
y son los efectores principales de la clásica respuesta “huída o lucha”. La activación
inducida por el estresor de las células cromafines de la médula adrenal, conduce a
la liberación de epinefrina a la circulación. Las elevaciones en plasma de epinefrina
están estrechamente relacionadas con las elevaciones en plasma de
glucocorticoides que sigue a la activación del eje HPA.11

1. Interacciones entre el SI y la pituitaria.

Se ha apreciado que las hormonas pituitarias ejercen efectos sobre las células del
SI que pueden ser de incremento de la función inmune (FI) o de inhibición de esta.

a) Efectos de incremento de la FI de la pituitaria.

En animales hipofisectomizados se ha demostrado que la respuesta autoinmune, la

inmunidad mediada por células (IMC) y la inmunidad mediada por anticuerpos
(Acs), queda interrumpida o afectada.12 Este hallazgo apunta hacia un papel de las
hormonas pituitarias en la generación de respuestas inmunes. La
inmunocompetencia es restaurada en estos animales mediante tratamiento con
prolactina.18 Por otro lado, se conoce que la hormona del crecimiento es necesaria
en la maduración y funcionamiento adecuado del SI. Enfermedades como la
acromegalia, donde la hormona del crecimiento es excesiva, está asociada con
hipertrofia del timo y de los ganglios linfáticos.19 Los ratones deficientes en
hormona del crecimiento y en tirotrofina, manifiestan deficiencia de la IMC, defecto
que es corregido parcialmente por la administración de hormona del crecimiento, y
totalmente cuando se añade a este tratamiento la tiroxina, de lo que se deduce que
la prolactina, la hormona del crecimiento y la tirotrofina, ejercen efectos positivos
sobre el SI.19,20

La neurohormona hipofisaria melatonina ejerce importantes funciones

inmunorregulatorias. Se ha reportado que la melatonina exógena contrarresta
completamente el efecto del estrés agudo por ansiedad sobre el peso del timo y la
respuesta de Acs a los hematíes de carnero.

Se ha sugerido que esta hormona ejerce su efecto anti-estrés sobre células

activadas por antígeno por la vía de un mecanismo opiatérgico, lo que apunta hacia
una posible regulación positiva de la RI que se encuentra suprimida bajo
condiciones estresantes.21

b) Efectos inhibitorios de las hormonas pituitarias.

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es liberada de la pituitaria bajo la
influencia del factor liberador de corticotropina (FLC), principalmente producido por
las neuronas de los núcleos paraventriculares del hipotálamo. La ACTH causa
liberación de glucocorticoides por la corteza adrenal, considerados potentes agentes
inmunosupresores. Se ha demostrado que la ACTH actúa directamente sobre los
linfocitos y puede aún ser sintetizada por estos. Por lo tanto, la liberación de ACTH
de la pituitaria y posiblemente de los linfocitos activados, ejerce efectos inhibitorios
sobre el SI.22 Los glucocorticoides constituyen el principal efector, y la señal del
sistema neuroendocrino y a través del receptor para glucocorticoides, ejercen
efectos múltiples sobre las moléculas y las células inmunes.8 Los corticosteroides
afectan negativamente muchos aspectos de la IMC y provocan el cambio de
respuesta de tipo T helper 1 (Th1) a respuesta de tipo T helper 2 (Th2).23

2. Efectos de las citocinas sobre el SNC.

Durante una RI, las citocinas son liberadas por los linfocitos activados y por los
macrófagos.

Estas citocinas proinflamatorias producidas en la periferia actúan sobre el cerebro

por 2 vías principales: 1. una vía humoral, que permite a los patrones moleculares
patógenos específicos actuar sobre receptores toll-like en aquellas áreas del cerebro
que están desprovistas de una barrera hematoencefálica funcional, las así llamadas
áreas circunventriculares, y 2. una vía neural, representada por los nervios
aferentes que inervan los sitios corporales de infección y daño. En ambos casos, las
citocinas producidas periféricamente inducen la expresión de citocinas cerebrales
que son producidas por macrófagos residentes y células microgliales.

Estas citocinas producidas localmente se difunden a través del parénquima cerebral

y actúan sobre áreas blanco del cerebro para organizar los componentes centrales
de la respuesta del huésped a la infección.14 La IL-1 y el factor de necrosis
tumoral (TNF) actúan sobre el hipotálamo para producir fiebre, presumiblemente
debido a que existen receptores para estas citocinas en las neuronas
hipotalámicas.24

Breder, Dinarello y Saper, comunicaron en su trabajo investigativo, que existe una

población de neuronas dentro del hipotálamo que contiene IL-1 dentro de sus
somas y axones. Estos autores argumentan que la IL-1 es una proteína neuronal
intrínseca y un modulador de la función neuronal, es decir, que no solamente es
una citocina, sino también un neuromodulador o una neurocina. Esto sugiere un
mecanismo por el cual una señal de la periferia puede convertirse en un sistema de
señal intrínseco para el SNC.25 Además, se ha señalado que cantidades
extremadamente pequeñas de IL-1 actúan en el cerebro, lo que produce supresión
de las respuestas inmunes celulares muy rápidamente y por un período de tiempo
prolongado.10

Algunos estudios han revelado que el cerebro produce IFN-a en respuesta al estrés
inflamatorio así como al no inflamatorio, lo que podría desempeñar un papel en la
fisiología normal. El IFN-a puede alterar la actividad cerebral para ejercer efecto de
retroalimentación sobre el SI.26

El IFN-a y el factor transformador del crecimiento b1 (TGF-b1), han sido

encontrados en diferentes regiones del cerebro. La amígdala contiene altos niveles
de FLC y ha sido implicada como un sitio central para la respuesta del
comportamiento y la respuesta autonómica relacionada con el estrés. El IFN-
a libera arginina vasopresina (AVP) de la amígdala y del hipotálamo. Los resultados
de diferentes estudios sugieren que el TGF-b1 puede modular la activación del eje
HPA, antagonizando la liberación del FLC y de la AVP.

Estos datos apoyan un papel para la amígdala en la comunicación bidireccional

entre el SI y el sistema neuroendocrino.27

Datos obtenidos de un estudio realizado en animales para investigar el papel de la

IL-6 durante el estrés psicológico, del cual se sabe que influye en el
comportamiento, sugirieron que esta citocina desempeña un importante papel en el
control de la emocionalidad, pero no en la regulación de la temperatura corporal
durante el evento estresor.28

El SNC y el SI, los 2 sistemas más complejos involucrados en el mantenimiento de

la homeostasis, representan un mecanismo integral que contribuye a la adaptación
del individuo y de las especies. 1 Entre estos 2 sistemas existe una estrecha
relación funcional en la adaptación fisiológica al estrés y es necesario un nivel
óptimo de funcionamiento de los mismos para lograr una existencia duradera.29

Influencias del estrés psicológico sobre el si

Las evidencias que sugieren que las experiencias estresoras o estrés psicológico
pueden alterar varios parámetros inmunes, se han acumulado en las últimas 2
décadas.9 Sin embargo, decir que el estrés reduce la RI, es una declaración
demasiado simplificada, debido a que las interacciones entre el SNC y el SI son
indudablemente complejas.30

Entre los factores sociales, físicos y biológicos que provocan estrés y por lo tanto,
pueden ser causa de inmunosupresión, se pueden citar: la incapacidad de
adaptación al medio, los traumatismos, grandes intervenciones quirúrgicas,
irradiación, infección, cáncer y en general otras enfermedades.5,31,32

Estresores psicosociales (desconfianza, soledad, aislamiento, exámenes

académicos), han sido estudiados en humanos y en primates, mientras que
estresores físicos (como el calor, frío, aprisionamiento, ruido, shockeléctrico, cirugía
y aislamiento), han sido los estresores más comunmente usados en roedores.12 El
estrés ha sido relacionado con una retención incrementada de virus en los tejidos,
con disminución del número de linfocitos circulantes y de la respuesta mitogénica in
vitro. Además disminuye la actividad de las células NK, un mecanismo potente para
la eliminación de células tumorales y la producción de IFN.9-12

Un estudio realizado en ratas, donde se probó la reactividad del SI determinando la

respuesta proliferativa después de estimulación mitogénica in vitro, así como la
capacidad para generar una respuesta primaria de Acs después de inmunización
con hematíes de carnero, demostró que la exposición del animal a
un shock eléctrico único o el habituarse a un aparato pasivo de evitación, indujo un
incremento de la RI in vitro e in vivo, de lo que podría deducirse que los estímulos
emocionales facilitan la respuesta inmune. Sin embargo, cuando el animal es
confrontado con una situación de conflicto (retención de la respuesta de evitación
después de un ensayo de aprendizaje único), la reactividad inicialmente
incrementada del SI disminuyó.

Los autores de este estudio concluyeron que el SI es capaz de reaccionar específica

e inmediatamente a diferentes estímulos psicológicos.8
También se ha observado en roedores que el estrés por inmovilización puede
provocar daños en los vasos del parénquima cerebral. Después de 30 días de
exposición al estrés, la mayoría de los animales revelaron reacciones inmunes y
neurosensibilidad. Algunos presentaron autoanticuerpos para la serotonina y la
norepinefrina. Este estudio sugiere que el daño vascular cerebral inducido por
estrés puede desempeñar un importante papel en la inducción de la reacción
inmune.33,34 El estrés por inmovilización es capaz además de inducir diferencias
en las reacciones del SI en diferentes cepas de roedores, que pueden clasificarse
por la intensidad de la RI humoral para antígenos (Ags) dependientes del timo
como altos, moderados y bajos respondedores. Los respondedores altos y
moderados están caracterizados por alta sensibilidad de la fase productiva de la RI
humoral y de la actividad fagocítica de los macrófagos, mientras que en los bajos
respondedores el estrés solo afectó ligeramente la fase productiva de la RI
humoral, pero la actividad de los macrófagos peritoneales disminuyó, lo que refleja
reacciones diferentes del SI a factores extremos.35

Otro estudio fue realizado en ratones para conocer las consecuencias del estrés
sobre la calidad y cantidad de la memoria inmunológica a largo plazo. Los animales
fueron sometidos a estrés social (evento agresivo) después de la infección por
inoculación de virus herpes simple (VHS). Se demostró que los ratones que
resultaron heridos mostraron una supresión de la respuesta de Acs y un deterioro
de la memoria para la producción de IL-4 e IL-10 específicas para el virus, mientras
que los no heridos mostraron RI y memoria inmunológica intactas. Se concluyó que
la combinación de herida con estrés social de confrontaciones repetidas estuvo
asociada con un defecto de la inmunidad protectora como una consecuencia de
niveles de Acs suprimidos y el deterioro de algunos aspectos de la memoria
inmunológica antiviral.36

Guayerbas y colaboradores, en su trabajo realizado en roedores, encontraron que

aquellos con altos niveles de emocionalidad/ansiedad en pruebas estándar de
comportamiento, tuvieron menor competencia de su SI (inmunosenescencia
prematura), demostrada por alteración en algunas funciones de los macrófagos
peritoneales tales como: adherencia al sustrato, quimiotaxis, fagocitosis y la
producción de anión superóxido.29

Por otra parte, en ratas sometidas a estrés por aprisionamientos repetidos, se

observaron todos los signos del estrés crónico, que incluyeron disminución del
tamaño y del peso del timo, incremento en el peso de las glándulas adrenales, así
como un incremento de los niveles de corticosterona basal.37

Estudios realizados en ratas sometidas al estrés del shock hemorrágico, pusieron de

manifiesto un papel supresor para la inervación noradrenérgica sobre el incremento
inducido por hemorragia del contenido en los tejidos de TNF-a in vivo. Se plantea
que los efectos de la norepinefrina son protectores para el daño tisular, pero
probablemente contribuyen a la inmunosupresión generalizada que sigue a un
trauma.38

Ya se ha comentado que el estrés psicológico puede afectar muchos componentes

de la RI innata y adaptativa a una variedad de patógenos que incluye al VHS. Un
estudio realizado en un modelo murino demostró que el estrés redujo la capacidad
del linfocito T citotóxico (Tc) de memoria específico para proteger contra una
infección letal intranasal o intravaginal por VHS.

El estrés, además, limitó la capacidad de estos linfocitos para limitar los niveles de
virus en el sitio de la mucosa con infección. Estos estudios son los primeros que
evalúan los efectos del estrés sobre la activación del linfocito Tc de memoria y su
función in vivo.39

Una investigación realizada en carneros sometidos a estrés agudo acerca de la

eficiencia de los granulocitos, demostró que la adherencia de estas células se
incrementó significativamente, lo que podría ser responsable de la depresión de la
inmunidad innata observada en animales estresados.40

Estudios realizados en humanos han revelado que los Acs de clase

IgA (IgA secretoria), importantes en la defensa contra virus y bacterias, se han
encontrado disminuidos en asociación con determinado tipo de
personalidad.5,41 Se conoce además que el nivel de IgA secretoria es regulado
negativamente durante los períodos de estrés crónico. En contraste, la respuesta a
un estresor agudo es un incremento transitorio de la misma. El proceso de
desconfianza en un individuo está asociado con activación neuroendocrina por
estrés, caracterizado por un incremento en el cortisol salival y este período de
activación del eje HPA está relacionado con cambios en la IgA salival. Se ha
demostrado además en los humanos que el incremento del cortisol se correlaciona
significativamente con disminución de los niveles de IgA secretoria en saliva.11

Investigaciones previas en humanos sugieren que ciertos tipos de exámenes

académicos pueden tener un impacto significativo sobre la salud física y
psíquica.42 Al revisar modelos de estrés mental (examen corto y escrito como
tipos subagudo y agudo de estresor), utilizados para comprender el efecto del
estrés sobre el sistema neuroendocrino e inmune, se comprobó que corto tiempo
(minutos) en la preparación para un examen escrito en estudiantes estresados,
induce la producción de citocinas proinflamatorias, las cuales pueden estar
relacionadas con respuesta Th1. Sin embargo, el estrés mental prolongado (de
varios días), causó una desregulación de la FI con cambio de la respuesta de
citocinas a respuesta Th2. El resultado de la función neuroendocrina e inmune
antes, durante y después del estrés mental, depende de múltiples variables, siendo
las más importantes la cantidad del estrés, tiempo de exposición, conducta
aprendida y ajuste del individuo. Unos pocos minutos de estrés pueden mejorar la
FI, pero tiempo prolongado de estrés mental tienen efectos deteriorantes, que
pueden conducir incluso a pérdida de la integridad inmune.30

Investigaciones llevadas a cabo en individuos sometidos a estados de tensión

emocional y propensos a la depresión, la ansiedad y la impotencia ante los retos de
la vida, arrojaron una disminución de la función de las células NK, la que
permaneció normal en aquellos individuos sometidos a las mismas condiciones,
pero que tenían buena capacidad para enfrentar con eficacia los estresores
ambientales.5,6 Una actividad anormal de las células NK también se ha encontrado
en pacientes expuestos a formas toxigénicas, las cuales conducen a condiciones
adversas de salud, con un amplio rango de consecuencias neuroinmunológicas y del
comportamiento.43

La supresión de la inmunidad innata y adaptativa que sigue a cualquier forma de

trauma, la cual está correlacionada con la magnitud del evento estresante, puede
afectar muchos parámetros de la inmunidad, lo que ha sido bien estudiado en
individuos sometidos a trauma quirúrgico y con quemaduras extensas. En este
último caso, están típicamente afectadas la opsonización, la fagocitosis y la
quimiotaxis, 44 y se ha apreciado cambio significativo de respuesta de citocinas en
la dirección Th2, lo que incrementa el riesgo de infección posquemadura y
demuestra que el fenotipo CD8+ más que el CD4+ es el que está presente.45
En pacientes sometidos a estrés quirúrgico, se ha encontrado disminución de la IMC
y de la actividad de las células NK. Es posible que la sepsis con liberación de
endotoxina disminuya la actividad de estas células. También se ha encontrado una
reducción del número de las células NK después de cirugía abdominal. Si se reduce
el trauma quirúrgico, consecuentemente se reduce la respuesta al estrés y la
supresión inmune responsable de las complicaciones infecciosas
posoperatorias.44,46 Se ha observado además en pacientes sometidos a cirugía,
cambios medibles en el número de células dendríticas. Estas células son
rápidamente movilizadas a la circulación en respuesta al estrés quirúrgico, lo cual
puede servir para preparar las defensas inmunes del huésped contra el trauma.47

El mecanismo de la inmunodepresión después de un traumatismo cerebral aún no

está esclarecido, pero se ha demostrado en pacientes con activación simpática
(“tormenta simpática”) debida a un trauma accidental agudo del cerebro, liberación
sistémica rápida de la citocina inmunoinhibitoria IL-10, procedente de monocitos no
estimulados a través de una vía dependiente de AMPc/ proteincinasa A mediada
por b adrenorreceptor. La rápida liberación de esta citocina de los monocitos
después de activación simpática, puede representar una vía común para la
inmunodepresión inducida por estrés.48

Estudios realizados en humanos, han puesto de manifiesto que contrario a la idea

de que el estrés suprime la inmunidad, estresores de corta duración incrementan
significativamente la reacción de hipersensibilidad retardada de la piel, y que el
tráfico de leucocitos a la piel inducido por estrés, puede mediar este incremento en
la FI. 49

Fillion y colaboradores, demostraron que tanto los individuos sometidos a

estresores agudos naturales tales como la desconfianza, divorcio o exámenes
académicos, así como los sometidos a estresores crónicos tales como el desempleo
y estados de depresión, presentaron una supresión de la proliferación de los
linfocitos a mitógenos como la Con A y la PHA.9

Estudios inmunológicos llevados a cabo en recién nacidos a término que sufrieron

estrés por hipoxia perinatal, demostraron que este evento deterioró la formación
del estatus inmune, tanto de la inmunidad celular (subpoblaciones linfocitarias)
como de la inmunidad humoral (concentraciones de inmunoglobulinas), es decir, la
hipoxia aguda provocó la formación de “inmunodeficiencia transitoria por estrés“.50

Se hace necesario que las ciencias psicológicas, biológicas y sociales estrechen de

forma muy cerrada sus investigaciones, relacionadas directamente con los eventos
estresantes a que están sometidos los individuos en los tiempos modernos y el
estilo de enfrentamiento de estos. Los estudios sobre el estrés y su repercusión
sobre la salud son necesarios para incrementar nuestros conocimientos y para
comprender los mecanismos responsables que producen cambios de la FI inducidos
por el sistema neuroendocrino, tanto en la salud como en la enfermedad.

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Recibido: 10 de mayo del 2007. Aprobado: 4 de junio del 2007.
Dra. Miriam Sánchez Segura. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado
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