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UNIVERSIDAD DE COSTA RICA

ESCUELA DE QUÍMICA
SECCIÓN DE QUÍMICA ORGÁNICA
LABORATORIO DE QUÍMICA ORGÁNICA GENERAL I
QU-0213
Nombre: Noelia Rechnitzer S. Carné: B65802
Asistente: Fernanda Rojas Grupo:08
Profesor: Luis Felipe Vargas Fecha:11/10/18-25/10/18

Práctica #5 y #6. Síntesis de Benzocaína y acetilación de una amina primaria


Resumen
Se realizó la síntesis de benzocaína a partir de etanol y acido p-aminobenzoico
utilizando diferentes catalizadores, ya fueran de Lewis y de Brønsted-Lowry, H2SO4,
H3PO4, HOAc, HCl y Zn, para poder estudiar cuál funcionaba mejor. De los ácidos
utilizados, ninguno dio el resultado esperado. Se obtuvo un porcentaje de rendimiento
de 40,58% para el H3PO4 y de 8,23% para el Zn. A estos productos se les calculó el punto
de fusión, donde se obtuvo uno menor a 70°C para el H3PO4 y uno mayor a 250°C para
el Zn. Por otro lado, se realizó la acetilación de o-toluidina con ácido acético y Zn para
evitar formar productos secundarios tóxicos y no aumentar la toxicidad de la reacción
obteniendo de producto 2-metilacetanilida. Se logró obtener un rendimiento de 5,90%
para la formación de 2-metilacetanilida, con un punto de fusión de 107,2°C-111,6°C %.
Con base en los resultados obtenidos se puede concluir que es un poco difícil lograr un
buen rendimiento utilizando los ácidos que se usaron, aunque los que debieron de
haber funcionado fueron H2SO4 y H3PO4, por otra parte, en la acetilación de o-toluidina
el Zn si funciona como catalizador porque forma un complejo con el ácido acético que
genera la activación del grupo carbonilo para el ataque de la amina y además se
recomienda en la medida de lo posible utilizar la mayor cantidad de compuestos
amigables con el ambiente en cualquier reacción que se llegue a realizar.

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Introducción
Los analgésicos son fármacos que eliminan o disminuyen el dolor. Existen los
analgésicos locales, como es el caso de la benzocaína, la cual se utiliza por su escasa
hidrosolubilidad. Los analgésicos pueden experimentar múltiples reacciones,
principalmente de adición nucleofílica-eliminación. Vistos químicamente, estos pueden
dividirse en el grupo de los ésteres y en el de las amidas. Mientras que los análogos del
tipo éster poseen acción rápida a causa de su fácil hidrólisis, los análogos tipo amida,
como la lidocaína, resultan más estables y con un tiempo de acción mayor (Loaiza,
2015).
La benzocaína, se encuentra en el grupo de los ésteres. Los ésteres se forman
mediante la reacción de los ácidos carboxílicos, con los alcoholes y debe ser realizada
en un medio ácido, a esto se le llama Esterificación de Fisher (Yurkanis, 2008).
Otro grupo de compuestos importantes que interacciona con los ácidos
carboxílicos y sus derivados son las aminas, que se caracterizan por ser compuestos
nitrogenados derivados del amoniaco (: NH3) que posee uno o más grupos alquilo o
arilo unidos al nitrógeno (Yurkanis, 2008). Estas tienen un carácter básico y nucleofílico
que se justifica por el par de electrones no enlazado sobre el átomo de nitrógeno, siendo
las bases orgánicas más importantes (Acuña, 2006).
Estas experimentan reacciones de acilación, donde las aminas primarias y
secundarias reaccionan en presencia de cloruros de ácido o un anhídrido de ácido para
formar una amida, como se muestra en la siguiente figura (Yurkanis, 2008).

Figura 1. Formación de una amida a partir de una amina y cloruro de ácido

Sin embargo, estas reacciones utilizan reactivos tóxicos que generan desechos no
deseados, por lo que en el laboratorio se opta por poner en práctica la Química Verde,
la cual ha surgido con el objetivo de prevenir o minimizar la contaminación desde su
origen, ocupándose así del diseño de procesos químicos que reducen o eliminan el uso

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y producción de sustancias peligrosas (Cabildo , Cornago , Escolástico , Farrán , & Pérez
, 2012).
Una forma de medir la eficacia de una reacción tomando en cuenta la Química Verde
es mediante la economía atómica, que es la relación entre el peso molecular del
producto deseado y el peso molecular de todos los reactivos. Paralelamente, se maneja
el concepto del Factor E, el cual corresponde al cociente de los subproductos formados
y el peso del producto final deseado (Cabildo , Cornago , Escolástico , Farrán , & Pérez ,
2012).
Es así, que un método alternativo incluye al zinc como catalizador, el cual posee un
bajo costo tanto en el metálico como en sus dales más habituales, destacando también
baja toxicidad o su compatibilidad con el medio ambiente (McMurry, 2012).
En este laboratorio, se estudiarán algunos de los conceptos y reacciones
mencionadas anteriormente, de forma que se analicen diversas reacciones en las cuales
se ven implicados los derivados de los ácidos carboxílicos I y II. Así, se pretende realizar
la síntesis de benzocaína a partir del ácido p-aminobenzoico e identificar las
condiciones en las que se debe ocurrir una esterificación de Fisher. Además, se va a
llevar a cabo la acetilación para una amina primaria y comparar la eficiencia de la
reacción usando un procedimiento alternativo.

Sección Experimental

El procedimiento se tomó del Manual de Laboratorio de Química Orgánica General


II(QU-0215), página 57-58, experimento #5: “Síntesis de Benzocaína” y página 61,
experimento #6 “Acetilación de una Amina Primaria”.

Síntesis de Benzocaína

Se colocó ácido p-aminobenzoico en una disolución de HCl y agua (1:1) en un balón


y se calentó a reflujo durante 20 minutos. Luego se enfrió la disolución, se filtró al vacío,
se secó el producto y posteriormente se colocó de nuevo en un balón con etanol
absoluto y H2SO4 como catalizador. Se disolvió la mezcla y se calentó a reflujo de nuevo,
luego se transfirió a un erlenmeyer y se dejó enfriar. Se agregó Na2CO3 saturado para

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basificar y se dejó enfriar el beaker. No se obtuvieron cristales, así que no se pudo seguir
el resto del procedimiento.

Acetilación de una Amina Primaria

Se mezcló o-toluidina y zinc en polvo con ácido acético glacial en un balón. Se


calentó a reflujo por hora y media. Luego, se enfrió la mezcla en un beaker que contenía
agua y hielo y se mantuvo en agitación. Se formaron cristales, se filtraron al vacío y se
secaron. Se midió la masa y el punto de fusión.

Resultados

Síntesis de Benzocaína

Cuadro I. Cuadro de síntesis de la formación de benzocaína a partir de ácido p-


aminobenzoico y etanol.

H2SO4
+

Nombre Ácido p- Etanol Benzocaína


aminobenzoico
Estequiometría 1 1 1
Fórmula C7H7O2N C2H6O C9H11O2N
Molecular
Masa Molar 137,138 46,060 165,192
(g/mol)
Masa (g) 1,01 3,95 1,22
Volumen (mL) 0,365 5,0 -
Densidad 1,37 0,789 3,20
(g/mL)
Moles 0,00736 0,0857 0,00736
Observaciones: La mezcla inicial era color crema y después de agregar el catalizador
igual pero más claro.

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Cuadro II. Resultados de la síntesis de Benzocaína según catalizador utilizado.

Catalizador Porcentaje de Punto de fusión (°C)


rendimiento (%)
HOAc _____ _____
HCl _____ _____
H3PO4 40,58 <70
Zn 8,23 >250
H2SO4 _______ ______

Acetilación de una Amina Primaria


Cuadro III. Cuadro de síntesis de la formación de 2-metilacetanilida a partir de o-
toluidina y ácido acético.

Zn
+

Nombre o-toluidina Ácido 2-metilacetanilida


acético

Estequiometría 1 1 1

Fórmula C7H9N C2H4O2 C9H11NO


Molecular

Masa Molar 107,156 60,052 149,19


(g/mol)

Masa (g) 4,992 15,669 6,951

Volumen (mL) 5 15 5,951

Densidad 0,9984 1,0446 1,16


(g/mL)

Moles 0,04659 0,26092 0,04659

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Cuadro IV. Determinación del porcentaje de rendimiento y punto de fusión del
producto esperado.

Masa vidrio Masa Masa Porcentaje de Punto de


reloj (g) producto puro producto puro rendimiento fusión (°C)
+ vidrio reloj (g) producto puro
(g) (%)
27,15 27,56 0,41 5,90 107,2-111,6
Observaciones: Cuando se colocó en reflujo y se mezcló, se tornó de color transparente
la mezcla. Al final, el producto era de color blanco y parecía algodón.

Muestra de Cálculo

1. Determinación del porcentaje de rendimiento de la formación de 2-


metilacetanilida a partir de o-toluidina y ácido acético:

𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑖𝑑𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜


𝑃𝑜𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡𝑎𝑗𝑒 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 = 𝑥100
𝑚𝑎𝑠𝑎 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜

0,41 𝑔
𝑃𝑜𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡𝑎𝑗𝑒 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 = 𝑥100
6,951 𝑔

𝑃𝑜𝑟𝑐𝑒𝑛𝑡𝑎𝑗𝑒 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 = 5,90 %

2. Explicación del cuadro de síntesis de la formación de benzocaína:

Masa de etanol absoluto: 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑒𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑥 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑒𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜


𝑔
= 0,789 𝑥 5,00 𝑚𝐿
𝑚𝐿
= 3,95 𝑔

La masa de o-toluidina y ácido acético glacial del cuadro III se calculan con la misma
metodología de cálculo.

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𝑚
Moles ácido p-aminobenzoico:
𝑀.𝑀

1,01 𝑔
𝑔
137,138
𝑚𝑜𝑙
= 0,00736 𝑚𝐿
𝑚𝑎𝑠𝑎 á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑝−𝑎𝑚𝑖𝑛𝑜𝑏𝑒𝑛𝑧𝑜𝑖𝑐𝑜
Volumen ácido p-aminobenzoico: 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑝−𝑎𝑚𝑖𝑛𝑜𝑏𝑒𝑛𝑧𝑜𝑖𝑐𝑜

1,01 𝑔
𝑔
1,37
𝑚𝐿
= 0,74 𝑚𝐿

En el cuadro III, así se obtiene el volumen de Zn.

Masa benzocaína: Tiene los mismos moles del reactivo limitante, es decir, el ácido p-
aminobenzoico.

𝑀𝑎𝑠𝑎 𝑏𝑒𝑛𝑧𝑜𝑐𝑎í𝑛𝑎 = 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 á𝑐𝑖𝑑 𝑝 − 𝑎𝑚𝑖𝑛𝑜𝑏𝑒𝑛𝑧𝑜𝑖𝑐𝑜 𝑥 𝑀. 𝑀 𝑏𝑒𝑛𝑧𝑜𝑐𝑎í𝑛𝑎


165,192𝑔
= 0,00736 𝑚𝑜𝑙 𝑥 = 1,22 𝑔
𝑚𝑜𝑙

La masa de 2-metilacetanilida del cuadro III, se obtiene con la misma metodología de


cálculo.

Discusión
En la práctica de “Síntesis de Benzocaína” y “Acetilación de una Amina Primaria” se
obtuvieron distintos resultados, se discuten a continuación.
La reacción y el mecanismo que se da en síntesis de Benzocaína, se muestra en las
siguientes figuras. El mecanismo corresponde a una esterificación de Fisher.

Figura 2. Reacción de esterificación de Fischer para la síntesis de Benzocaína.

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Figura 3. Mecanismo de reacción para la síntesis de Benzocaína.

Como se mencionó en la introducción, la esterificación de Fisher consiste en la


conversión de un ácido carboxílico en el éster correspondiente, con calor, un exceso de
alcohol y un catalizador ácido. La función de utilizar catalizadores ácidos como H2SO4,
H3PO4, HCl, HOAc (ácidos de Brønsted-Lowry) y Zn (ácido de Lewis), es mantener al ácido
carboxílico en su forma ácida y que activen al carbonilo, además de acelerar la reacción
(Ventura, 2011). Como el mecanismo de la esterificación de Fisher es reversible, se utilizó
un exceso de etanol absoluto, para que el procedimiento que estaba en equilibro se desplazara
hacia el lado del éster por el principio de Le Châtelier (McMurry, 2012).
Inicialmente, se agregó HCl diluido en agua 1:1 al ácido p-aminobenzoico y se mantuvo
en reflujo durante 20 minutos para que se protonara el grupo amino y no afectara cuando se
agregase el catalizador. Luego de ello, se filtró al vacío, se secó el producto y se mezcló con
etanol absoluto en medio ácido, es decir, con el catalizador, en este caso corresponde a
H2SO4. El catalizador ácido activa al grupo carbonilo, esto reduce la energía libre del
estado de transición de la reacción mediante la transferencia de protones. Este paso es
fundamental, ya que la activación depende de la diferencia del pKa entre el sustrato y
el catalizador a utilizar, debido a que el equilibrio es desplazado hacia la formación del
ácido más débil, es decir, el ácido con mayor pKa (Loaiza, 2015).
El etanol ataca al carbonilo formando una estructura tetraédrica donde posteriormente
uno de los grupos hidroxilo formado, se desenlaza de la cadena hidrocarbonada produciendo
agua y con ello se vuelve a formar el carbonilo para finalmente obtener la benzocaína (ver
figura 3); todo esto se realiza en un segundo reflujo para favorecer la formación del éster.
Posteriormente, se enfría la mezcla y se agrega carbonato de sodio, este se agregó para
eliminar el catalizador del medio, por lo que se obtiene una mezcla básica. En este punto se
debieron de obtener cristales, sin embargo, con el H2SO4 como catalizador, no se obtuvieron.
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La pKa de disociación del PABA (ácido p-aminobenzoico) en medio ácido es de 4,85 a
25°C (Yurkanis, 2008), lo que indica que para que el medio se mantenga con una acidez que
permita la reacción del PABA, el catalizador debe tener una pKa inferior a 4,85. En el caso
de ácido acético como catalizador, al tener una pka aproximada de 4,8, no permite que la
reacción se efectúe, ya que su acidez es muy cercana a la del PABA. Lo que se puede
confirmar con los resultados obtenidos en el cuadro II, en la reacción con ácido acético como
catalizador no se obtuvo ningún producto.
Por otro lado, se tiene HCl, pka= -7 (Yurkanis, 2008), como catalizador. En este caso es
un ácido muy fuerte, como se puede observar en su valor de pka. Por lo que se podría asumir
que se obtendría un buen porcentaje de rendimiento, ya que un medio más ácido facilitaría la
reacción, pero como se observa en los resultados obtenidos (cuadro II), experimentalmente
no ocurre. La razón de estos resultados se da debido al medio en que ocurre la reacción, al
ser un medio acuoso ácido, y ser el agua uno de los productos de la reacción, por el principio
de Le Chatelier, desplaza el equilibrio hacia los reactivos. Debido a que la reacción de
esterificación de Fischer es reversible, tanto el catalizador ácido como el agua en exceso
reaccionan con el PABA, de manera que este no cambie su estructura, lo que desfavorece la
reacción y provoca que esta no se dé.
En el caso del H3PO4, se obtuvo un sólido cristalino, pero al no poder determinar el punto
de fusión con exactitud y además menor al de la benzocaína (88°C-90°C), se descarta la
posibilidad que el producto obtenido sea benzocaína. El H3PO4 tiene un pka de 2,1 (Yurkanis,
2008), lo cual indica que por su acidez teóricamente debe ser un buen catalizador para dicha
reacción, al igual que el H2SO4 (pka= 1,99), pero con este no se obtuvo ningún producto. En
este caso, al ser ácidos con un valor de pka menor al del HCl, no son tan fuertes como este,
al neutralizar la disolución con Na2CO3, la disolución se vuelve lo suficientemente básica
para desplazar el equilibrio hacia los reactivos desfavoreciendo la formación de benzocaína.
Por último, el Zn, a diferencia de los demás catalizadores es un ion metálico. Los
iones metálicos ejercen su efecto catalítico porque se coordinan (forman complejos)
con átomos que cuentan con pares de electrones no enlazados. En otras palabras, los
iones metálicos son ácidos de Lewis (Yurkanis, 2008). Como se observa en el cuadro II,
sí se obtiene precipitado pero el punto de fusión es muy lejano al de la benzocaína por
lo que se puede afirmar que el ion metálico no es un buen catalizador para esta reacción,

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debido a que forman un complejo con el oxígeno y el hidróxido del ácido carboxílico,
por lo que luego del ataque nucleofílico, hay una competencia entre la eliminación del
nucleófilo o la eliminación del complejo que forma el ión metálico con el hidróxido
(Yurkanis, 2008).
En la segunda práctica, relacionada con los derivados de los ácidos carboxílicos, se
realizó la acetilación de una amina primaria utilizando un procedimiento considerado
dentro del marco de la Química Verde.
Para ello se utilizó ácido acético y Zn en lugar de piridina y CH2Cl2 y un cloruro o
anhídrido de ácido. La reacción no se realiza con piridina y CH2Cl2, debido a que la
piridina es un líquido incoloro e inflamable, se evapora muy fácilmente en el aire. Si la
piridina es liberada al aire, puede tomar de varios meses a años para que se degrade en
otros compuestos (ATSDR, 2016). En el caso del CH2Cl2, es un disolvente que se ha
detectado como un posible cancerígeno y con una alta toxicidad (Estrucplan, 2003). Al
utilizar estos dos disolventes aumenta la toxicidad de la reacción, por lo que se
prefieren utilizar los mencionados.
Como es evidente, la cantidad de reactivos utilizados en el método verde es menor,
lo que puede darse ya que el ácido acético actúa tanto como reactivo y como disolvente
de la o-toluidina (Dupont & Gockel, 1985).
Además, el Zn utilizado es un catalizador inocuo, que puede regenerarse por
procedimientos posteriores y que es utilizado frecuentemente por sus propiedades
destacables como ser un agente reductor fuerte y formar enlaces con un elevado
carácter covalente, así como la formación de complejos muy estables (Dupont & Gockel,
1985). De igual forma, el mayor desecho generado en este método es el agua, lo que
corresponde a un desecho inocuo y de baja toxicidad.
Cabe destacar que, en contraste a la síntesis de benzocaína, el Zn en esta ocasión sí
corresponde a un buen catalizador, esto porque el complejo que forma con el ácido
acético genera la activación del grupo carbonilo para el ataque de la amina, de manera
que se disminuye la nube de electrones, volviendo al carbono del carbonilo más positivo
y por ende, con mayor potencial electrofílico (McMurry, 2012).
Esta acetilación se llevó a cabo utilizando o-toluidina como reactivo inicial y se
muestra en la siguiente figura.

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Figura 4. Reacción para la síntesis de 2-metilacetanilida.

La o-toluidina actúa como nucleófilo, que ataca el carbono del ácido acético, en una
reacción de sustitución nucleofílica. Al igual que en la síntesis de Benzocaína, se
necesita un catalizador ácido para poder realizar la reacción. En este caso, el zinc, un
ácido de Lewis, como se mencionó anteriormente, se utiliza de catalizador.
Todavía no se sabe exactamente el mecanismo por el cual reacciona el zinc como
catalizador, se asume que el zinc reacciona primero con el ácido acético, formando un
complejo (acetato de zinc), que posiblemente reaccione con otros complejos formando
un anhidro acético que reacciona con la o-toluidina formando 2-metilacetanilida.
También, es importante recalcar que en esta ocasión el zinc favorece la reacción
debido a que no existe una competencia significativa en la eliminación en comparación
con el mecanismo de síntesis de benzocaína catalizado con zinc, que se mencionó
anteriormente.
En el cuadro IV, se puede observar los resultados obtenidos en la síntesis de 2-
metilacetanilida, en este caso se obtuvo un rendimiento de 5,90 %, lo que permite
afirmar la efectividad del zinc como catalizador. El punto de fusión de la 2-
metilacetanilida obtenida fue de 107,2°C-111,6°C. Una sustancia cristalina pura
presenta generalmente un punto de fusión característico y un rango de las
temperaturas de fusión muy pequeño, aproximadamente de 0.5°C a 1.0 °C (Ávila, 2014).
En este caso, la diferencia es mayor a esto por lo que el producto no es tan puro, sin
embargo, sí se obtuvo 2-metilacetanilida, pues el punto de fusión teórico de esta es
110°C, y se encuentra dentro del rango obtenido experimentalmente.

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Conclusiones
 Se ejemplificó la esterificación de Fischer y de esa manera se comprendió el
efecto del equilibrio químico en la reacción, el Principio de Le Châtelier y la
reversibilidad de una reacción.
 Como se demuestra en la síntesis de Benzocaína, elegir el catalizador correcto
es fundamental para obtener el máximo rendimiento en la síntesis orgánica, por
ejemplo, hay que tomar aspectos como la acidez y el disolvente, por ejemplo, con
la síntesis de Benzocaína con H2SO4 como catalizador.
 Pese a que los complejos de zinc, no suelen considerarse como catalizadores
para la síntesis orgánica, son catalizadores muy útiles en las condiciones
adecuadas como se demuestra en la síntesis de acetanilida, ya que permite
reducir la utilización de reactivos tóxicos, volviendo las síntesis más amigables
con el ambiente. Además, permitió obtener un rendimiento del 5,90% y un
punto de fusión de 107,2°C-111,6°C, en el cual se encuentra le punto de fusión
teórico de la 2-metilacetanilida.
 Se recomienda tomar en cuenta los principios de química verde, como se
ejemplifica en la síntesis de acetanilida, para reducir la producción de desechos
y la toxicidad de la reacción, como en este caso que en lugar de utilizar piridina
y diclorometano, se utilizó zinc.

Bibliografía
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