Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek dari formula bayi yang

dilengkapi dengan 2 oligosakarida susu manusia (HMO) pada pertumbuhan bayi, toleransi, dan
morbiditas.

Metode: Bayi sehat, berusia 0 hingga 14 hari, diacak menjadi protein utuh, susu formula berbasis
susu sapi (kontrol, n = 87) atau formula yang sama dengan 1,0 g / L 20 fucosyllactose (20 FL) dan
0,5 g / L lacto-N-neotetraose (LNnT) (uji, n ¼ 88) dari pendaftaran hingga 6 bulan; semua bayi
menerima formula tindak lanjut standar tanpa HMO dari 6 hingga 12 bulan. Endpoint primer
adalah berat badan melalui 4 bulan. Titik akhir sekunder termasuk tindakan antropometrik
tambahan, toleransi gastrointestinal, pola perilaku, dan morbiditas melalui usia 12 bulan.

Hasil: Kenaikan berat badan serupa pada kedua kelompok (perbedaan rata-rata [95%

confidence interval] test vs control: 0,30 [1,94, 1,34] g / hari; batas bawah

95% interval kepercayaan berada di atas margin noninferiority [3 g / hari]). Gejala pencernaan
dan pola perilaku adalah serupa di antara kelompok-kelompok; Pengecualian termasuk tinja yang
lebih lunak (P ¼ 0,021) dan lebih sedikit waktu bangun malam (P ¼ 0,036) pada kelompok uji pada
2 bulan. Bayi yang menerima tes (vs kontrol) secara signifikan memiliki lebih sedikit laporan orang
tua (P ¼ 0,004- 0,047) dari bronkitis melalui 4 (2,3% vs 12,6%), 6 (6,8% vs 21,8%), dan 12 bulan
(10,2% vs 27,6%) ; infeksi saluran pernapasan bawah (adverse event cluster) hingga 12 bulan
(19,3% vs

34,5%); antipiretik digunakan selama 4 bulan (15,9% vs 29,9%); dan penggunaan antibiotik
melalui 6 (34,1% vs 49,4%) dan 12 bulan (42,0% vs 60,9%). Kesimpulan: Susu formula bayi
dengan 20 FL dan LNnT aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan mendukung pertumbuhan
sesuai usia. Temuan hasil sekunder menunjukkan hubungan antara mengkonsumsi formula
suplementasi HMO dan morbiditas yang dilaporkan oleh orang tua yang lebih rendah (terutama
bronkitis) dan penggunaan obat (antipiretik dan antibiotik) menjamin konfirmasi dalam studi
masa depan.

Apa yang Dikenal

Susu manusia mengandung oligosakarida struktural yang beragam, yang dapat mendukung fungsi
gastrointestinal dan imun pada bayi yang diberi ASI.

Sejumlah penelitian telah melaporkan insiden infeksi yang lebih rendah, termasuk infeksi saluran
pernapasan, pada bayi yang diberi ASI dibandingkan dengan bayi yang diberi susu formula.

Apa yang baru

Susu formula yang dilengkapi dengan 20 fucosyllactose dan lacto-N-neotetraose, 2 oligosakarida

umum ditemukan dalam ASI, aman, dapat ditoleransi dengan baik dan mendukung pertumbuhan sesuai
usia.

Hasil temuan sekunder dari morbiditas yang lebih rendah

(terutama bronkitis) dan penggunaan obat (anti-pyretics dan antibiotik) dilaporkan pada bayi yang diberi
susu formula tambahan, asosiasi yang menjamin

konfirmasi dalam studi masa depan

ASI mengandung banyak oligosakarida yang beraneka ragam secara struktural, yang dikenal secara
kolektif sebagai oligo-saccharides (HMO) susu manusia, yang mewakili komponen padat ketiga terbesar
dari ASI setelah laktosa dan lipid (1,2). Tiga kelas oligosakarida dapat dibedakan dalam susu manusia:
netral.

Peserta

Kami mendaftarkan bayi yang sehat menggunakan kriteria inklusi berikut: 14 hari usia; kehamilan 37
hingga 42 minggu; Berat lahir

2500 hingga 4500 g; ibu telah dipilih secara independen, sebelum pendaftaran, tidak menyusui; susu
formula eksklusif pada saat

pendaftaran; dan persetujuan orang tua / wali sah. Kriteria eksklusi adalah penyakit bawaan atau
malformasi yang dapat mempengaruhi pertumbuhan; pralahir yang signifikan dan / atau penyakit
postnatal yang serius sebelumnya

pendaftaran; orangtua kecil (s); orang tua tidak diharapkan untuk mematuhinya

prosedur studi; dan partisipasi saat ini atau sebelumnya dalam uji klinis lain.

method

Ini adalah percobaan multicenter, acak, double-blind dari 2 kelompok paralel bayi yang diberi susu
formula yang terdaftar pada usia 14 hari. Bayi yang diberi susu formula yang memenuhi kriteria
kelayakan diacak sama untuk menerima kontrol atau formula tes melalui usia 6 bulan. Pengacakan
dilakukan menggunakan algoritma blok permutasi dengan Medidata Balance (New York, NY) dan
dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin bayi dan metode persalinan (vagina atau sesar) untuk
memastikan keseimbangan antara jenis kelamin bayi dan mode pengiriman antar kelompok. Orang tua /
pengasuh (akhirat ‘‘ orang tua ’), para peneliti dan staf pendukung penelitian dibutakan oleh rumus
penelitian; formula dikodekan oleh pabrikan (Pusat Teknologi Produk Nestle, Konolfingen, Swiss)
menggunakan kode nonspeaking tunggal per grup rumus.

Rumus kontrol adalah protein utuh, susu sapi berbasis formula whey-dominan bayi dengan asam lemak
rantai panjang jenuh panjang (67 kkal / 100 mL formula dilarutkan; 1,8 g protein / 100 kkal dengan whey:
rasio kasein dari 70 %: 30%). Rumus tes identik dengan kontrol kecuali untuk penambahan 2 HMO
(Glycom A / S, Kongens Lyngby, Denmark) menyediakan 1,0 g 20 FL dan

0,5 g LNnT per liter formula yang dilarutkan. Meskipun tidak secara langsung diukur, osmolaritas dari 2
rumus penelitian kemungkinan serupa (atau bahkan sedikit lebih rendah dalam formula uji) karena HMO,

yang menggantikan jumlah laktosa yang sama dalam formula uji, miliki
berat molekul lebih tinggi dari laktosa. Rumus tes dan kontrol didistribusikan pada kunjungan studi
sampai usia 6 bulan, ketika bayi di kedua kelompok susu formula beralih ke protein utuh

susu, formula tindak lanjut tanpa HMO untuk disusui melalui usia 12 bulan. Orang tua disarankan untuk
memberi makan formula studi kepada bayi mereka yang dianggap tepat, berdasarkan nafsu, usia, dan
berat badan bayi. Makanan pelengkap diizinkan mulai pada usia 4 bulan.

Penelitian dilakukan antara Oktober 2012 dan Juli

2015 di Dipartimento Materno Infantile AOUP ‘‘ Paolo Giaccone, ’’ Universita` di Palermo, Palermo,
Italia, dan di Departemen Pediatri di Rumah Sakit Jessa di Hasselt, Belgia. Penelitian ini disetujui oleh
komite etik kedua rumah sakit. Uji coba dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Konferensi
Internasional tentang pedoman Harmonisasi untuk Praktik Klinis yang Baik. Informed consent diperoleh
dari orang tua atau wali sah dari setiap bayi sebelum pendaftaran.

Study visit

Bayi menyelesaikan kunjungan awal pada usia 14 hari, diikuti oleh kunjungan pada usia 1, 2, 3, 4, 6, dan
12 bulan. Pada kunjungan awal, informasi demografi dan karakteristik partisipan dikumpulkan,
pemeriksaan klinis dilakukan dan antropometri (berat, panjang, dan lingkar kepala) diperoleh. Pada setiap
kunjungan berikutnya, pemeriksaan klinis dilakukan, antropometri diperoleh, dan toleransi pencernaan,
pola perilaku, dan asupan formula dinilai menggunakan buku harian kertas yang diisi oleh orang tua yang
mencerminkan 3 hari berturut-turut sebelum kunjungan. Orang tua juga memberikan informasi tentang
gejala penyakit dan penggunaan obat dalam buku harian, yang ditinjau dan dikonfirmasi oleh dokter pada
setiap kunjungan studi.

kuran Hasil

Hasil utama adalah berat badan (g / hari) antara pendaftaran dan usia 4 bulan (dihitung sebagai perbedaan
berat badan bayi antara kunjungan awal dan kunjungan pada usia 4 bulan, dibagi dengan jumlah hari
antara 2 kunjungan ini) , seperti yang direkomendasikan dalam pedoman dari American Academy of
Pediatrics Task Force pada Pengujian Klinis Bayi Formula (31). Periode dari 0 hingga 4 bulan merupakan
jangka waktu ketika susu formula digunakan sebagai satu-satunya sumber nutrisi. Hasil sekunder
termasuk pengukuran anthropometrik lainnya (berat badan, panjang, indeks massa tubuh [BMI], lingkar
kepala, dan skor z yang sesuai), toleransi pencernaan (perut kembung, gumoh, dan muntah), karakteristik
tinja (konsistensi tinja dan frekuensi) , pola perilaku (kegelisahan, kolik, dan bangun di malam hari),
asupan formula, dan morbiditas (efek samping yang dilaporkan orang tua [AE] dan obat-obatan yang
bersamaan).

Informasi terperinci mengenai prosedur pengukuran hasil disediakan dalam Tambahan Konten Digital 1
(http://links.lww.com/ MPG / A886). Secara singkat, antropometri diukur oleh personil penelitian terlatih
menggunakan prosedur standar; skor z dihitung menggunakan WHO 2006 Child Growth Standards (32).
Buku harian

Results
Sebanyak 175 bayi yang terdaftar (95 dari situs di Belgia dan 80 dari situs di Italia), dengan 87 dan 88
secara acak untuk menerima kontrol dan rumus tes, masing-masing (Gambar 1). Empat puluh empat
(25,1%) bayi (20 dalam kontrol; 24 dalam tes) menarik diri sebelum penilaian hasil primer (4 bulan
follow-up). Tingkat dropout sebanding antara kelompok dan dicatat dalam perhitungan ukuran sampel.
Alasan paling umum untuk penghentian adalah AE (n ¼ 11 dalam kontrol; n ¼ 12 dalam tes). Alasan lain
untuk penghentian sebelum 4 bulan termasuk permintaan orang tua / wali (n ¼ 3 dalam kendali; n ¼ 6
dalam tes); hilang untuk tindak lanjut / hilang (n ¼ 5 dalam kendali; n ¼ 6 dalam tes); dan lainnya (n ¼ 1
dalam kendali; n ¼ 0 dalam tes). Karakteristik dasar bayi dan antropometri dapat dibandingkan antar
kelompok (Tabel 1).

Conculasion

Percobaan acak ini menunjukkan bahwa formula bayi yang dilengkapi dengan 20 FL dan LNnT aman dan
ditoleransi dengan baik. Formula suplementasi HMO mendukung pertumbuhan bayi yang normal dan
sesuai usia selama periode pemberian makan 4 bulan, setelah pengenalan makanan pendamping dari 4
hingga 6 bulan, dan mengikuti peralihan ke formula standar tindak lanjut tanpa HMO di Usia 6 bulan
hingga 12 bulan. Selain itu, temuan hasil sekunder menunjukkan hubungan antara formula yang
dilengkapi dengan 20 FL dan LNnT dan tingkat yang lebih rendah dari morbiditas yang dilaporkan orang
tua (terutama bronkitis) dan penggunaan obat. Temuan sekunder ini menjamin konfirmasi dalam
penelitian selanjutnya.

Ucapan Terima Kasih: Para penulis berterima kasih kepada keluarga dan pengasuh yang menyetujui
partisipasi bayi mereka dalam penelitian ini, serta para peneliti dan tim studi mereka untuk kontribusi
besar mereka untuk penelitian ini. Para penulis juga berterima kasih kepada Isabelle Cristiani, Annemarie
Beekman, dan William Sauret untuk bantuan dengan manajemen percobaan, Jian Yan untuk peninjauan
dan komentar kritis atas rancangan naskah yang lebih awal, dan Nicole Cooper untuk bantuan editorial
yang didanai oleh Nestle´ Nutrition.

Kekuatan dan Keterbatasan

Penelitian saat ini adalah uji klinis pertama yang mengevaluasi formula bayi yang dilengkapi dengan 2
HMO (20 FL dan LNnT), sementara penelitian sebelumnya (26,34,48,49) hanya mempertimbangkan
HMO tunggal. Desain multicenter dan pendaftaran bayi oleh dokter anak perawatan primer memberikan
sampel yang mewakili bayi yang cukup sehat, mendukung generalisasi hasil. Selain itu, bayi diikuti
hingga usia 1 tahun, yang memungkinkan kita untuk menangkap efek berkelanjutan dari HMO yang
dikonsumsi selama 6 bulan pertama usia. Keterbatasan penelitian ini adalah tidak adanya pertumbuhan
dan data hasil sekunder dari kelompok referensi yang diberi ASI. Selain itu, data toleransi GI didasarkan
pada laporan induk, yang mungkin rentan terhadap under- atau overeport, meskipun instruksi dari staf
studi tentang bagaimana menyelesaikan buku harian, penggunaan istilah umum untuk gejala GI di buku
harian, dan double desain studi -blind mengurangi risiko bahwa orang tua dalam ujian

kelompok secara sistematis berbeda dari kelompok kontrol di bawah atau terlalu banyak melaporkan hasil
ini. Penggunaan penilaian morbiditas berdasarkan gejala / penyakit yang dilaporkan orang tua dan
penggunaan obat, daripada evaluasi langsung dan diagnosis setiap penyakit yang dicurigai oleh dokter
penelitian, juga merupakan batasan potensial. Meskipun kami tidak dapat menerapkan pendekatan
terakhir dalam uji coba ini karena meningkatnya beban pada peserta penelitian dan situs, informasi terkait
penyakit yang dilaporkan oleh orang tua dengan hati-hati diperiksa dan diverifikasi oleh dokter studi di
setiap kunjungan klinik, dan AE yang diminati. didefinisikan dengan baik dan mengidentifikasi a priori.
Tidak ada- theless, studi tambahan diperlukan untuk mengkonfirmasi apakah formula bayi HMO
memberikan perlindungan dari penyakit. Jika direplikasi, efek HMO pada morbiditas dan penggunaan
obat akan membawa implikasi positif yang besar bagi kesehatan bayi. Selain ini, sementara temuan kami
konsisten dengan bukti praklinis pada mekanisme yang mendasari potensial untuk efek HMO, konfirmasi
diperlukan dalam uji coba masa depan yang mencakup evaluasi biomarker untuk menyelidiki mekanisme
biologis. Percobaan di masa depan juga harus mempertimbangkan inklusi hasil yang terkait dengan
volume dan berat tinja, yang akan memberikan wawasan tentang apakah penambahan HMO memiliki
efek osmotik.