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1.- Introducción.
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 3

2. Aspectos Generales.

2.1. Fisiología normal de los eritrocitos.

La principal función de los eritrocitos es transportar la hemoglobina, que a su vez
también transporta oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos. Cuando esta
libre en el plasma alrededor del 3% se filtra por la membrana capilar hacia el
espacio tisular o a través de la membrana glomerular del riñón hacia el filtrado
glomerular cada vez que la sangre pasa por los capilares. Luego para que la
hemoglobina permanezca en el torrente sanguíneo humano, debe estar localizada
dentro de los eritrocitos.
Loa eritrocitos contienen anhidrasa carbónica, una enzima que cataliza la reacción
reversible entre el dióxido de carbono y el agua para formar ácido carbónico,
aumentando la velocidad de reacción unas miles de veces. La rapidez de reacción
posibilita que el agua de la sangre transporte enormes cantidades de CO2 y se
expulsa a la atmósfera como un producto de desecho del organismo por medio de
los pulmones. La hemoglobina de las células es un excelente amortiguador
acidobásico, de manera que los eritrocitos son los responsables de la mayor parte
del poder amortiguador acidobásico de la sangre completa.

2.1.1. Forma y tamaño de los eritrocitos.

Los eritrocitos normales son bicóncavos que tienen un diámetro medio de
de unos 7,8 micrómetros y un espesor de 2,5 micrómetros en su punto
más grueso en el centro. El volumen medio de eritrocitos es de 90 – 95
micrómetros cúbicos.
Las formas de los eritrocitos pueden cambiar mucho a medida que las
células son exprimidas a través de los capilares. En realidad el eritrocito es
una “bolsa” que puede deformarse casi de cualquier manera. Además,
debido a que la célula tiene un gran exceso de membrana por la cantidad
de material que tiene dentro, la deformación no estira mucho la membrana
y, en consecuencia, no rompe la célula, como ocurriría a otras muchas. El
siguiente cuadro muestra Utilidad de la forma eritrocitaria en el diagnóstico
de las anemias Hemolíticas
.
 4

Cuadro 1. Utilidad de la forma eritrocitaria en el diagnóstico de las anemias

Hemolíticas

Forma Causa Síndromes

Esferocitosis
Esferocitos Pérdida de la membrana hereditaria, Anemia
hemolítica
autoinmunitaria

Hemoglobinopatías:
Dianocitos Aumento del cociente talasemias;
superficie /volumen de los hemoglobina S, C,
eritrocitos Etc.; hepatopatías

Procesos
Esquistocitos Rotura traumática de la microangiopáticos,
membrana prótesis
intravasculares

Síndromes
Eritrocitos falciformes Polimerización de la drepanocíticos
hemoglobina S

Hepatopatías
Acantocitos ¿Lípidos de la membrana graves (anemias
anormales? con eritrocitos
espiculados)
Enfermedad por
Eritrocitos aglutinados Presencia de anticuerpos crioaglutininas
IgM
Hemoglobinas
Cuerpos de Heinz Hemoglobina precipitada inestables agresión
oxidante

Disponible en: Harrison’s Principios de Medicina Interna 16 ed.

 5

Ilustración 1.Diferentes tipos de eritrocitos.

Disponible en: Manual CTO de Medicina y Cirugía 7 ed.

2.1.2. Concentración de eritrocitos en la sangre.

El valor medio de eritrocitos por centímetro cúbico es el siguiente: En
varones normales es de 5200000(con una variación de 300000), en
mujeres normales es de 4700000 (con una variación de 300000). Las
personas que viven en altitudes tienen más cantidad de eritrocitos.

2.1.3. Cantidad de hemoglobina en las células

Los eritrocitos tienen la capacidad de concentrar hemoglobina en su
interior hasta unos 34 gramos por cada 100 mililitros de células. La
concentración no aumenta por encima de este valor porque esté es el
límite metabólico del mecanismo formador de la hemoglobina en la célula.
Además, en las personas normales el porcentaje es casi siempre cercano
 6

al máximo en cada célula. Pero cuando la formación de hemoglobina es

deficiente, el porcentaje de hemoglobina en las células puede reducirse
muy debajo de este valor, y el volumen del eritrocito puede también
reducirse por ka menor cantidad de hemoglobina que llena la célula.
Cuando el hematocrito, que es el porcentaje de sangre que son células
cuyo valor normal oscila entre 40 – 45 %, y la cantidad de hemoglobina en
cada célula son normales, la sangre completa de los varones contiene una
media de 15 gramos de hemoglobina por 1000 mililitros de células; en
mujeres contiene una media de 14 gramos por 100 mililitros.
Cada gramo de hemoglobina pura es capaz de combinarse con 1,34
mililitros de oxigeno. Luego que en un varón puede transportarse un
máximo de unos 20 mililitros de oxígeno combinados con hemoglobina por
cada 100 mililitros de sangre y, una mujer normal, 19 mililitros de oxígeno

2.1.4. Producción De Eritrocitos

2.1.4.1. Lugares del cuerpo donde se producen eritrocitos

La eritropoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a
cabo únicamente en ciertos órganos; en la vida embrionaria los
eritrocitos nucleados son producidos en el saco vitelino. Durante el
primer trimestre de gestación, el hígado es el principal órgano
eritropoyetico, pero también se produce un número razonable en el
bazo y en los ganglios linfáticos. Después de un mes de gestación
y tras el nacimiento, los eritrocitos se producen casi exclusivamente
en la médula ósea.
Hasta que la persona cumpla los 5 años la medula ósea de todos
los huesos producen eritrocitos. La médula ósea de los huesos
largos, excepto las porciones terminales de los húmeros y las
tibias, se hacen muy grasas y no producen más eritrocitos después
de los 20 años. Más allá de esta edad, la mayoría de los eritrocitos
continúa produciéndose en la medula de los huesos membranosos,
como vértebras, esternón, costillas y los iliacos. Incluso en estos
huesos la medula ósea es menos productiva a medida que
aumenta la edad.
 7

2.1.4.2. Génesis de los eritrocitos: Hematopoyesis

Alrededor de tres semanas después de la fecundación, a los lados
del esbozo primitivo, se observan grupos celulares llamados islotes
sanguíneos, a partir de los cuales se originan los vasos sanguíneos
y el sistema hematopoyético. Las primeras células precursoras
identificadas son los hemocitoblastos, que no poseen hemoglobina
y dan origen a los eritroblastos primitivos, los cuales contienen
hemoglobina (Hb) en su citoplasma y cuentan con núcleo.
Asimismo, es posible observar en esta etapa de la vida intrauterina
megacariocitos y granulocitos.
Todas las células sanguíneas derivan del tejido conjuntivo
embrionario, el mesénquima. En la especie humana, el embrión
contiene cuando menos dos fuentes de células madre
hematopoyéticas distintas, constituidas por linajes celulares
separados. Una de ellas se localiza en la esplacnopleura
paraaórtica y la otra en el mesonefros aortogonadal; previamente
se había considerado al saco vitelino, extraembrionario, como el
reservorio de las células hematoprogenitoras capaces de
autorrenovación. Los glóbulos rojos primitivos morfológicamente
reconocibles se originan primero a partir de los hemangioblastos,
los cuales son precursores mesodérmicos de los tejidos
hematopoyético y endotelial. Estos eritroblastos expresan los
genes de la globina embrionaria, en contraste con los genes de la
globina de la hematopoyesis madura, los cuales sólo se expresan
en los eritrocitos sin núcleo.
Hacia la octava semana, la hematopoyesis o hemopoyesis
intravascular ha disminuido de modo progresivo, y en la novena es
ya básicamente extravascular; el hígado es el órgano principal
donde se lleva a cabo.
Entre las semanas 12 y 16 dejan de producirse hemoglobinas
fetales, con lo que predomina la producción de hemoglobina fetal.
Hasta aquí, la actividad hematopoyética sigue estando
fundamentalmente relacionada con los eritrocitos y sus
precursores; otros órganos donde se realiza esta hematopoyesis
visceral son el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y los riñones. A
partir del quinto o el sexto mes, cuando la actividad visceral es
mayor, inicia su disminución gradual hasta el nacimiento, etapa en
 8

la que el hígado y el bazo sólo conservan vestigios de la importante

función que realizaron en la vida intrauterina.
Con respecto a la hematopoyesis en la médula ósea, ésta se inicia
en el cuarto mes de la vida fetal: primero ocurre la de la serie
leucocítica y después la de la estirpe eritroide. Para el séptimo
mes, la médula ósea ya se encuentra ocupada totalmente por
células de todas las series, con lo que se convierte desde entonces
en el órgano hematopoyético más importante.
En esta etapa, cualquier estímulo que haga aumentar la
hematopoyesis produce un incremento de la actividad extramedular
en el hígado y el bazo (pues el esqueleto del producto está
formado en gran parte de cartílago), lo que se manifiesta en
hepatoesplenomegalia. Por estas mismas características del
esqueleto de los recién nacidos y los lactantes, cuando es
necesario practicar el aspirado de médula ósea, se prefiere
realizarla en el tercio superior de la cara anterior de la tibia, ya que
este sitio permite, desde el punto de vista técnico, introducir la
aguja de aspirado.
En lo que concierne a los diferentes valores de las células
sanguíneas, tanto las precursoras de la médula ósea como las de
la sangre periférica, es importante mencionar que la celularidad de
la médula ósea en la infancia varía según la edad en que se
evalúa, de ahí la utilidad de revisar las tablas que se han publicado
al respecto, cada vez que sea necesario.
La biometría hemática (BH) del recién nacido normal muestra una
concentración de Hb entre 14 y 16 g/dl, con tendencia a la
macrocitosis; a partir del nacimiento hay una disminución
progresiva de esta cifra hasta alcanzar, al cuarto mes de vida, un
valor de casi 11.5 g/dl; este cambio significativo se conoce como
anemia fisiológica del lactante. Después de permanecer estable
hasta los tres a cuatro años, se produce un aumento moderado
hasta los 10 a 12 años, cuando empieza a ser más alta en varones
por los efectos hormonales propios de la edad.
En la médula ósea normal, se encuentran todas las células de la
sangre, maduras e inmaduras, de las tres estirpes celulares:
eritroide, mieloide y megacariocítica. Por otra parte, en la sangre
periférica en condiciones normales se hallan casi siempre células
 9

maduras, en tanto que en situaciones particulares (fisiológicas o

patológicas) es posible observar células inmaduras, como en la
eritroblastosis fetal, o neoplásicas, como en las leucemias. La
médula ósea en el adulto produce alrededor de 6 billones de
células/Kg./día: 2.5 de glóbulos rojos.

2.1.4.3. Estadios De Diferenciación De Los Eritrocitos

Diversos sistemas de cultivo han demostrado que los progenitores
eritroides tienen diferente potencial proliferativo. Los progenitores
eritroides más primitivos son denominados unidades formadoras de
brotes eritroides (BFUE), las cuales mantienen una alta tasa de
proliferación en respuesta a citocinas, mientras que los
progenitores eritroides más maduros, denominados unidades
formadoras de colonias eritroides (CFU-E) tienen un limitado
potencia de proliferación. Estos progenitores dan lugar a
precursores eritroides, dentro de los que se incluyen
proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos
policromatófilos, eritroblastos ortocromáticos, y reticulocitos; estos
últimos, a su vez, dan origen a los eritrocitos.
A lo largo de esta ruta de diferenciación, la eritropoyetina (EPO)
actúa como una de las principales citocinas reguladoras de la
eritropoyesis. Esta molécula es producida por células renales y en
menor proporción por células hepáticas.
La principal actividad de la EPO es controlar la producción de
células eritroides a través de la promoción de la sobrevivencia,
proliferación y diferenciación de progenitores eritroides en la
médula ósea. En células progenitoras eritroides tempranas (BFU-
E), la EPO actúa como agente mitogénico y promueve su
proliferación, mientras que en progenitores eritroides tardíos (CFU-
E), actúa como agente de sobrevivencia.
Es importante destacar que además de la EPO, citocinas como
interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), ligando de la tirosina
fetal 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales (SCF) participan
también en la eritropoyesis; estas citocinas son capaces de
sinergizar con EPO y regular la proliferación, diferenciación y
sobrevivencia de células progenitoras y precursores eritroides.
 10

Hematopoyesis

Disponible en: http://www.eritropoyetina.com/wp-

content/uploads/2007/06/eritropoyesis.png

2.2. Hemólisis y Anemias Hemolíticas

Desde el punto de vista etimológico, hemólisis significa destrucción de la sangre,
pero desde el punto de vista fisiopatológico se refiere al acortamiento de la
supervivencia de los editorcitos en la circulación sanguínea.
Etimológicamente, la hemólisis puede responder a causas muy diversas cuyo de
nominador común es una lesión del eritrocito que condiciona su desaparición
precoz de la circulación. Desde que migran de la medula ósea hasta que son
eliminados por el sistema mononuclear fagocítico, los eritrocitos viven
aproximadamente 120 días, es decir, unos 4 meses. En caso de hemólisis este
periodo normal de supervivencia se halla siempre acortado, aunque en diferente
 11

grado o intensidad, lo quede define a su vez, la gravedad del cuadro clínico .al
igual que en todo proceso en que disminuye la concentración de hemoglobina
sanguínea, el efecto de la hemólisis tiende a ser contrarrestado mediante un
aumento de la regeneración eritoblástica de la médula ósea. En condiciones de
estímulo máximo, la médula ósea normal es capaz de aumentar entre 6 y 8 veces
la producción de eritrocitos, lo que en teoría permite evitar la aparición de anemia,
incluso en casos de supervivencia de eritrocitos inferior a 20 días. Ello explica el
que algunos pacientes con hemólisis no existan anemia, hecho que se conoce
como “hemólisis compensada”. En general, es preferible emplear el término de
síndrome hemolítico para referirse a las manifestaciones clínicas y sus
correspondientes alteraciones biológicas que permiten poner de manifiesto la
presencia de hemólisis

2.2.1. Clasificación General De Las Anemias Hemolíticas

Dada la diversidad de las causas que pueden producir la hemólisis, la
clasificación de las anemias hemolíticas es siempre difícil. A ello contribuye
tanto el elevado número de enfermedades que por diferentes mecanismos
pueden dañar los eritrocitos como a la frecuencia de ciertos defectos
congénitos, especialmente en áreas geográficas como la mediterránea y el
continente africano. El diagnostico etiológico de una anemia hemolítica es
por tanto muchas veces difícil y requiere, casi siempre, la combinación a
partes iguales, de la habilidad clínica y conocimientos fisiopatológicos.

2.2.1.1. Clasificación Desde El Punto De Vista Etiológico

Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en:

a) Intracapsulares
Estos obedecen en todos los casos, a un mecanismo congénito

b) Extracapsulares
Estos tienen un origen adquirido.

Las excepciones a esta regla son la hemoglobinuria paraxoxística

nocturna en la que el trastorno intracorpusular es de origen adquirido
y el déficit de glucosa – 6 – fosfato –deshidrogenasa (G6PD) donde
el trastorno extracorpuscular tiene una base hereditaria.
 12

2.2.1.2. Desde El Punto De Vista La Fisiopatológico

Según la cual las anemias hemolíticas se clasifican en dos grandes
grupos:

a) Intravasculares
Si la hemólisis es intravascular, la destrucción de los eritrocitos
ocurre principalmente dentro de los vasos sanguíneos. Este tipo
de mecanismo presenta hemoglobinuria (reacción positiva para
sangre en la tira reactiva de orina) y hemosiderinuria y el Test de
Coombs directo es positivo (presencia de anticuerpos anti-glóbulo
rojo).

b) Extravasculares
Si la hemólisis es extravascular, la destrucción de los glóbulos
rojos ocurre principalmente en los sinusoides venosos del bazo y
otros órganos. Este tipo de mecanismo no presenta
hemoglobinuria y el Test de Coombs directo es negativo
(ausencia de anticuerpos anti-glóbulo rojo).

Aunque en la práctica es difícil delimitar con precisión el grado con

que cada uno de estos mecanismos contribuye a la destrucción
eritrocitaria, cuando predomina el extravascular, la hemólisis suele
ser crónica y acompañada de esplenomegalia, mientras que cuando
predomina el intra vascular es aguda y cursa con hemoglobinuria.

2.2.1.3. Clasificación Por Sus Manifestaciones Clínicas

Las manifestaciones clínicas de un síndrome hemolítico dependen de
la intensidad de la anemia y de su forma de presentación (aguda o
crónica). Dado que ambos factores dependen de en gran medida de
la causa que origina la hemólisis, la expresividad clínica de un
síndrome hemolítico puede variar desde la práctica ausencia de
sintomatología hasta una anemia grave con requerimiento
transfusional. Para su estudio la anemia hemolítica se clasifica en
dos grandes grupos:
 13

a) Anemia Hemolítica Aguda

Aparece bruscamente en un sujeto previamente sano, y recaracteriza
por las manifestaciones clínicas muy llamativas como fiebre, malestar
general, mareo, dolor abdominal, ictericia o palidez intensa, fatiga
muscular, taquicardia con palpitaciones y, eventualmente, emisión de
orina oscura. El color oscuro de la orina obedece a la eliminación del
exceso de hemoglobina plasmática libre (hemoglobinuria) producto
de la hemólisis intravascular y no debe confundirse con la coluria
propia de las hepatopatias por eliminación urinaria de bilirrubina y
pigmentos biliares. Si la anemia es muy intensa, puede existir
pérdida del conocimiento, signos de insuficiencia renal y shock
hipovolémico con grave riesgo para la vida del paciente. Si se trata
de un niño o un paciente joven, el antecedente de ingestión
medicamentosa es altamente sugestivo de déficit de G6PD o
hemoglobinopatía inestable, mientras que en un sujeto adulto, lo más
probable es que se trate de un trastorno adquirido de índole
inmunitaria (anemia hemolítica inmuno medicamentosa)

b) Anemia Hemolítica Crónica

Esta forma de anemia hemolítica se caracteriza por su forma de
aparición generalmente lenta e insidiosa, lo que permite al organismo
desarrollar los correspondientes mecanismos de adaptación. Por ello,
si la hemólisis no es muy manifiesta, la expresividad clínica es tan
poco acusada que incluso puede pasar inadvertidas. En formas más
graves puede existir un síndrome anémico de intensidad variable.
La exploración física pone de relieve una palidez cérea o una franca
ictericia con esplenomegalia palpable. La intensidad de la ictericia y
su distribución (piel y o mucosas) es variable, aunque en la mayoría
de los casos se halla limitada a la conjuntiva ocular (subictericia
conjuntival). La ictericia hemolítica obedece al exceso de bilirrubina
no conjugado o libre (denominada también indirecta) por lo que,
incluso cuando es muy intensa, nunca se acompaña de coluria
(ictericia acolurica) y prurito, excepto cuando coexiste con una
enfermedad hepatobiliar (litiasis y obstrucción de las vías biliares)
La edad es un dato clínico de gran trascendencia en el diagnóstico
de las anemias hemolíticas crónicas. Al igual que en las formar
agudas, cuando aparece en niños y en personas jóvenes, lo más
 14

probable es un origen congénito, por lo que debe indagarse la

posible existencia de antecedentes personales o familiares de
hemólisis (ictericia neonatal o frecuentes hepatitis). La realización de
un estudio familiar lo más completo posible, puede ser también de
gran utilidad clínica. Por el contrario, cuando aparece durante la edad
adulta, debe sospecharse, en primer lugar, el mecanismo adquirido.
No obstante, la elevada incidencia de alteraciones congénitas en el
entorno geográfico mediterráneo hace que la consideración del
origen étnico o la coexistencia de antecedentes de hemólisis tengan,
entre nosotros, mucho más valor.
Dado el carácter evolutivo de la anemia hemolítica crónica, la
expresividad clínica es más una consecuencia que del propio
síndrome. Estas complicaciones son tanto más importantes cuanto
mayor es la intensidad de la anemia.
Las debidas a las hipoxia crónica son especialmente evidentes en
caso de anemia muy intensa y de inicio neonatal (talasemia mayor y
anemia falciforme, principalmente) y consisten en retraso del
desarrollo óseo y crecimiento corporal, retraso del desarrollo gonadal
(caracteres secundarios y menarquia) y eventualmente úlceras
maleolares.
Este tipo de complicaciones suelen ir asociados a los efectos
secundarios que produce la excesiva eritropoyesis. Así, en casos de
anemia muy intensa es frecuente apreciar deformaciones del
esqueleto debidas a la expansión del tejido mieloide a expensas de
la eritropoyesis.

2.2.1.4. Clasificación dependiente de sus causas

Según las causas la anemia hemolítica se puede clasificar en dos
grandes grupos:

a) Anemias Hemolíticas Congénitas

Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos
congénitos de alguno de los tres componentes de los eritrocitos:
la membrana, las enzimas o la hemoglobina. Es frecuente que
estos defectos se conozcan a escala genómica, pero para su
diagnóstico seguiremos apoyándonos en gran parte en las
 15

manifestaciones clínicas y de laboratorio. Entre las cuales

podemos nombrar a las siguientes:

 Membranopatías
Éstos suelen descubrirse fácilmente por las alteraciones
morfológicas de los eritrocitos observables en los frotis de
sangre periférica. Existen tres tipos de alteraciones
hereditarias de la membrana eritrocitaria: la esferocitosis
hereditaria, la eliptocitosis hereditaria (incluida la
piropoiquilocitosis hereditaria) y la estomatocitosis hereditaria.

 Enzimopatías
Mientras maduran, los eritrocitos van perdiendo su núcleo, los
ribosomas y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para
la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa. El
metabolismo intermediario de los eritrocitos maduros
circulantes es bastante simple, en consonancia con sus
moderadas exigencias metabólicas. El hematíe tiene que
obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder
impulsar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico
intraeritrocitario. También se necesita energía en pequeña
cantidad para mantener al hierro de la hemoglobina en estado
ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la
membrana eritrocitaria. Aproximadamente un 10% de la
glucosa que consumen los eritrocitos se metaboliza a través
de la vía de la hexosa-monofosfato. Esta vía protege a la
hemoglobina y a la membrana de los oxidantes exógenos,
entre ellos ciertos fármacos.

 Hemoglobinopatías
Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan a la
estructura, la función o la producción de hemoglobina. Suelen
ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato
anormal en una prueba de laboratorio en una persona
asintomática, hasta provocar la muerte fetal intrauterina. Las
 16

distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia

hemolítica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos.

b) Anemias hemolíticas adquiridas

En muchos pacientes con anemia hemolítica adquirida, los
eritrocitos se forman con normalidad pero se destruyen
prematuramente por lesiones adquiridas mientras circulan con la
sangre. (Las excepciones son los raros procesos caracterizados
por una displasia adquirida de las células de la médula ósea y la
formación de eritrocitos estructural y funcionalmente anormales.)
La lesión puede estar mediada por anticuerpos o tóxicos, o
depender de alguna vicisitud que incida sobre los eritrocitos
circulantes, como hiperactividad del sistema mononuclear
fagocítico o lisis traumática causada por obstáculos naturales o
artificiales a su libre circulación. Las anemias hemolíticas
adquiridas pueden clasificarse en 2 grandes grupos:

 Anemias hemolíticas no inmunes

 Anemias hemolíticas autoinmunes.
En los cuales se basa esta monografía y paso a detallar a
continuación.

2.3. Definición.
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) obedece a un trastorno en regulación del
sistema inmune por el cual el organismo genera anticuerpos contra determinados
antígenos de la membrana eritrocitaria. En un 50 % de los casos la AHAI aparece
espontáneamente, es decir, sin que exista una causa aparente (AHAI idiopática),
mientras que el resto de los casos en el curso de una enfermedad adyacente (AHAI
secundaria) en un pequeño porcentaje de los casos, la anemia hemolítica parece
después de la ingesta de ciertos medicamentos (AHA inmuno medicamentosa). Dado
que la AHAI puede aparecer mucho tiempo antes de que lo haga la enfermedad, no
debe catalogarse como idiopática hasta que el seguimiento clínico del paciente
durante un periodo prudencial permita llegar esta conclusión. La expresividad clínica
de la AHAI es muy variable y se halla relacionada con el mecanismo de la hemólisis,
que a su vez, depende del tipo de autoanticuerpos (IgG, IgA, IgM), de su
 17

concentración en el plasma (titulación) y de si posee o no capacidad para fijar el

complemento (C3b y C4).

2.3.1. Autoanticuerpos.
Los autoanticuerpos son anticuerpos patológicos generados contra antígenos
de la membrana eritrocitaria cuya aparición se desconoce, aunque se atribuye a
un trastorno en la regulación del sistema inmune (enfermedad autoinmune). La
anemia hemolítica por autoanticuerpos constituye una de las causas mas
frecuentes de hemólisis por mecanismo inmune en la práctica clínica.

2.3.1.1. Características de los autoanticuerpos

Una de las características de los autoanticuerpos es que su actividad
depende de la temperatura, por lo que pueden clasificarse en tres
grandes grupos:

a) Autoanticuerpos calientes
Con actividad exclusivamente hemolítica a 37 oC. Estos anticuerpos
reaccionan a la temperatura corporal (termoanticuerpos) casi siempre
son de tipo IgG, rara vez IgM o IgA. Los termoanticuerpos autólogos
originan anemia hemolítica autoinmunitaria (o inmunohemolítica) por
termoanticuerpos.

b) Autoanticuerpos fríos o crioaglutinas

Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de tipo polisacárido
suelen ser IgM y la reacción se produce mejor a temperaturas
inferiores a 37°C (generalmente con capacidad aglutinante y
hemolítica entre 0 y 20 oC), de ahí el nombre de anticuerpos que
reaccionan en frío. Pocas veces el anticuerpo es una IgG (el
anticuerpo de Donath-Landsteiner de la criohemoglobinuria
paroxística).

c) Hemolisinas bifásicas
Autoanticuerpos que se fijan a la membrana eritrocitaria; esto ocurre
a baja temperatura y producen hemólisis a 37oC
 18

El diferente comportamiento clínico de los autoanticuerpos con lleva a la

necesidad de su tipificación completa, es decir, la identificación del tipo, análisis
de especificidad y del mecanismo de acción (fijación o no de los anticuerpos)
Los autoanticuerpos más frecuentes son del tipo IgG, segundos de IgM, siendo
excepcionalmente los del tipo IgA o IgD.
2.3.1.2. Autoanticuerpos IgG
Son autoanticuerpos calientes con escasa capacidad de activar el
complemento (C3b) y que se adhieren intensamente a la superficie
eritrocitaria. En la AHAI predominan los subtipos IgG1 e IgG3 que,
debido a su carácter incompleto o irregular, coproducen nunca
aglutinación espontánea de los eritrocitos. Su especificidad es
prácticamente siempre Anti – Rh y su actividad, aunque se desarrolle a
37oC, depende de la afinidad por el antígeno eritrocitario, el número de
moléculas activadas y la capacidad de fijar el complemento.
Su mecanismo de acción es en primer lugar la opsonización, es decir,
recubrir la superficie eritrocitaria y en segundo lugar, favorecer la
fagocitotocis de los eritrocitos sensibilizados por los macrófagos de
bazo (hemólisis extravascular) o activar el sistema de complemento.
(Hemólisis intravascular). Ambos mecanismos de hemólisis, aunque
independientes, pueden desarrollarse de forma simultánea.
EN la AHAI por anticuerpos calientes la hemólisis es generalmente
extravascular y obedece a la fagocitosis de los eritrocitos por los
macrófagos del bazo, la medula ósea y ocasionalmente, el hígado. Para
ello, estas células disponen de receptores que fijan las fracciones Fc de
las inmunoglobulinas IgG (IgG3 más que la IgG1) o los fragmentos C3b
de los complementos C3. Para que estos macrófagos realicen su
función es imprescindible un número mínimo de moléculas de IgG o de
C3b fijadas a las superficies eritrocitarias fijadas alrededor de 100
aunque, en algunos casos puede ser muy inferior (Alrededor de 10).
Cuando el número de IgGs adheridas es muy elevado se intensifica la
fagocitosis hepática. Del todo de AHAI por anticuerpos calientes, del 30
al 40 % de los casos estos son exclusivamente de tipo IgG, entre un 40
a 50 % IgG y complemento C3b, y en un 10 % sin IgG. En la AHAI por
anticuerpos calientes el componente hemolítico intravascular es mínimo,
pero cuando el cuadro clínico, se caracteriza por un brusco descenso de
la hemoglobina (anemia aguda), y la presencia de un autoanticuerpo
circulante con intensa actividad hemolítica (IgG3) y que fija el
 19

complemento. Su acción se desarrolla a través de la cascada de

complemento, con inactivación de la fracción de C3b y la
La presencia del autoanticuerpo (IgG) del complemento (C3b) sobre las
superficie eritrocitaria pude ponerse de manifiesto mediante una
antiglobulina polivalente obtenida por inmunización de conejos frente a
las proteínas del suero humano o mezclando autoanticuerpos
monoclonales de ratón y que contienen autoanticuerpos anti IgG y anti
C3b (suero de coombs). En lugar de la antiglobulina polivalente puede
emplearse también una antiglobulina específica contra determinadas
inmunoglobulinas (IgG, IgA o IgM) o las fracciones del complemento
(C3d y C4). La antiglobulina de coombs está formada por anticuerpos
incompletos o por el complemento. Ello constituye la base del método
diagnóstico que permite diferenciar la AHAI de cualquier otra causa de
hemólisis y que se conoce como prueba de la antiglobulina directa
(PAD) o prueba de coombs. Existe un subtipo e IgG que se fija a la
superficie eritrocitaria cuando la temperatura es inferior a la corporal y
activa intensamente la cascada del complemento a la temperatura a
corporal. Este autoanticuerpo tiene, por tanto, un doble comportamiento,
como anticuerpo frío a bajas temperaturas como anticuerpo caliente a
la temperatura corporal. Por ello, se le conoce como hemolisina bifásica
de Donath, landsteiner, cuya especificad es anti P. Clínicamente, su
presencia se manifiesta por una hemólisis intravascular muy intensa o
fulminante con hemoglobinuria (hemoglobina paraxocistica a frigore).

2.3.1.3. Autoanticuerpos Ig M
Son autoanticuerpos de carácter completo o regular y por tanto, con
capacidad para producir aglutinaciones espontáneas de los eritrocitos
tanto in vivo como in vitro. Su especificidad es casi siempre anti J o anti-
I y fijan siempre el complemento, por lo que la citolisis es un
mecanismo fisiopatológico fundamental de la hemólisis. La unión de los
anticuerpos IgM a la superficie eritrocitaria se realiza a 4 y 20 oC, por lo
que se les conoce también como anticuerpos fríos. Debido a que la
unión entre el anticuerpo y la membrana es muy débil, muchas
moléculas de IgM previamente fijadas se desprenden allanarlos
eritrocitos, de forma que sólo queda complemento. Cuando los
autoanticuerpos IgM aparecen en el curso de un síndrome
linfoproliferativo crónico (LLC o linfoma), suelen hacerlo con carácter
 20

clonal (producto de la secreción de la células neoplásicas) y dando

lugar a un cuadro clínico de hemólisis larvada y de lenta evolución
(enfermedad de las crioaglutinas). Por el contrario, cuando aparecen en
el curso de una infección vírica, por ejemplo, de una neumonía por
micoplasma pneumoniae, o la monoclonosis infecciosa, su carácter es
policlonal y se acompaña de un cuadro clínico generalmente aguado
(enfermedad de las crioaglutinas transitorias). Ocasionalmente pueden
aparecer de forma idiomática (sin carácter subyacente), en cuyo caso,
se acompañan también de un cuadro hemolítico crónico.

2.4. Fisiopatología General.

Independientemente de las causas que pueda inducir a la aparición de un
proceso autoinmune, este parece ser consecuencia de un trastorno de tolerancia
inmunológica o la pérdida de la capacidad supresora de los linfocitos T para
regular la respuesta inmune. Durante mucho tiempo esta fue la única teoría para
explicar que un determinado momento el organismo pudiera generar anticuerpos
contra sus propios antígenos de forma similar como lo hace normalmente contra
los antígenos extraños.
En la actualidad, parece que esta teoría de la inmunoregulación realizada por los
propios linfocitos va adquiriendo una importancia cada vez mayor. El hecho de
que ciertos medicamentos con potente actividad inmunosupresora puedan incluir
la aparición de un proceso autoinmune es una prueba de ello. Así, en el ser
humano, los linfocitos T están formados por poblaciones básicas: colaboradora
inductora, CD4, que activa a los linfocitos B, y supresora citotóxica (CD8), que la
disminuye. Dentro de la población CD4 existe una subpoblación capaz de
regular la actividad de los linfocitos T CD8 (subpoblación CD$ inductora a la
supresión) cuyo antígeno específico de membrana es el CD45R. En este
contexto, el desarrollo de un proceso autoinmune podría estar desencadenado
por proceso de inmunoregulación por alteración funcional de los linfocitos T CD8
o de la subpoblación T CD45R o por cualquier otro mecanismo relacionado con
la actividad de estas subpoblaciones linfocitarias.
Junto al trastorno inmunoregulador, también es posible la aparición de
autoanticuerpos sin necesidad de que responda a un antígeno determinado
(autoanticuerpos antígenos independientes). Esto sucede en casos de activación
policlonal de linfocitos B acompañada de intensa síntesis de inmunoglobulinas
con actividad de autoanticuerpos si casualmente encuentran el antígeno
apropiado. Esta situación parece haberse mostrado en el Lupus Eritomatoso
 21

(LE), en la trombocitopenia inmune (síndrome de Evans), en la enfermedad de

rechazo contra el huésped después del transplante de médula ósea (excesiva
producción de interleucina 6 por los linfocitos T), en la parasitosis, la ingestión de
ciertos medicamentos o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En
el curso de los síndromes linfoproliferativos (Leucemia linfática crónica o
leucemia de estirpe B) es probable que la producción de autoanticuerpos tenga
un mecanismo multifactorial. Así, en la leucemia linfática crónica (LLC), la
población linfoide predominante (CD5) solo tiene capacidad para producir IgM
monoclonal, por lo que, en caso de anemia hemolítica autoinmune por
anticuerpos IgG, el mecanismo debe situarse en un trastorno inmunoregulador
secundario a la neoplasia. Por el contrario cuando se trata de aglutinas frías de
carácter monoclonal (IgM), lo más probable es que sean producidas por la
propias células malignas. El mecanismo de la producción del anticuerpo frente a
agentes infecciosos, podría tener su explicación a través de un fenómeno de
inducción a la automatización por mimetismo antigénico.
Finalmente, el mecanismo fisiopatológico de la hemólisis difiere según el tipo de
anticuerpo implicado, los eritrocitos sensibilizados con autoanticuerpos calientes
son destruidos principalmente en el bazo y la médula ósea mediante el
mecanismo de eritrofagocitosis (hemólisis extravascular) y los eritrocitos
sensibilizados con autoanticuerpos fríos, dado que la fracción C3b del
complemento, son hemolizados en el propio sistema vascular o fagocitados por
las células de kupffer en el hígado (hemólisis de predominio intravascular). Esta
diferente forma de de actuar entre anticuerpos fríos y calientes explica también
la diferente respuesta del correspondiente síndrome hemolítico a la
esplenectomía. El diferente comportamiento de los autoanticuerpos frente a los
macrófagos de tejido obedece al diferente mecanismo de interacción con su
superficie: adherencia opsonínica que facilita la interacción con la membrana del
macrófago (generalmente bazo y médula ósea) y su fragmento Fc (anticuerpos
IgG anti - Rh), y adherencia inmune en la que la unión entre los macrófagos
(especialmente células de Kupffer) y los eritrocitos se estable a través de la
fracción del complemento (anticuerpos IgM – C3b). Una vez realizada la
adherencia entre eritrocitos y macrófagos se inicia el proceso de fagocitosis que
casi siempre es parcial y elimina fragmentos de membrana eritrocitaria
disminuyendo la relación entre la superficie y el volumen eritrocitaria. Ello explica
la frecuente presencia de esferocitos y microesferocitos circulantes en la AHAI y
que debido a su carácter prelítico son rápidamente eliminados por el bazo. Para
 22

entender más sobre la fisiopatología de la AHAI se hace necesario algunos

conceptos previos sobre la autoinmunidad.

2.4.1. Autoinmunidad.
Una de las características del sistema inmunitario tradicionalmente
aceptadas es su capacidad para distinguir lo propio de lo ajeno. La mayor
parte de los animales son capaces de reconocer una amplia serie de
materiales extraños y de generar reacciones contra ellos, pero en
circunstancias normales no ponen en marcha respuestas inmunitarias
contra los antígenos propios y por ellos se toleran así mismos. El
reconociendo de lo propio desempeña un papel importante en la génesis
de los receptores inmunitarios de los linfocitos T pero en general, se evita
el desarrollo de respuestas autoinmunitarias potencialmente nocivas
contra los autoantígenos. La autoinmunidad, por tanto, representa el
resultado final del fracaso de uno o más de los mecanismos básicos que
regulan la tolerancia inmunitaria.
La autoinmunidad significa simplemente la presencia de autoanticuerpos o
de linfocitos T que reaccionan contra autoantígenos y no implica
necesariamente que el desarrollo de autorreactividad tenga consecuencias
patológicas. La autoinmunidad puede producirse como un hecho aislado o
en el contexto de síndromes clínicos específicos. Se observa en ocasiones
en las personas ancianas sanas. Asimismo, la autoreactividad se puede
desarrollar durante diversas enfermedades infecciosas. La expresión de la
autoinmunidad puede ser transitoria, como sucede en muchos procesos
infecciosos, o persistentes. En ambas existe una tendencia a desarrollar
una autorreactividad contra una gran diversidad de tejidos u órganos.
Como se dijo, la autoinmunidad no conduce necesariamente a la lesión
tisular, e incluso en presencia de lesión orgánica puede ser difícil
determinar si ésta ha sido mediada por la autorreactividad. Así pues, la
presencia de autorreactividad puede ser la causa o consecuencia de un
proceso patológico en evolución. Además, la autorreactividad
desencadenada por un hecho incitante, como una infección o una lesión
tisular por un traumatismo o infarto, puede o no desembocar una
enfermedad.

2.4.2. Enfermedades Autoinmunitarias

 23

Existen pruebas claras de que la causa de ciertas enfermedades humanas

son una reacción inmunitaria frente a autoantígenos (autoinmunidad): cada
vez son más los trastornos que se atribuyen a este proceso. Sin embargo,
las pruebas no son en muchos casos absolutas y un problema importante
al respecto es que la simple presencia de anticuerpos o linfocitos T
autorreactivos no basta para calificar a una enfermedad como
autoinmunitaria. Por ejemplo, casi todas las personas sanas tienen
anticuerpos aparentemente no patógenos frente a autoantígenos.
Además, estos autoanticuerpos supuestamente inocuos aparecen en otras
formas delusión (por ejemplo, isquemia), en las que parecen contribuir a la
eliminación fisiológica de los productos de degradación hística. En el LES,
la presencia de numerosos autoanticuepos explica muchos de los cambios
observados. Además, estos mismos autoanticuerpos se identifican en las
lesiones anatomopatológicas mediante inmunofluorescencia o técnicas de
microscopia electrónica, En otros muchos procesos, como la panarteritis
nudosa, se sospecha una etiología autoinmunitaria aún no demostrada. De
hecho, en algunos casos de enfermedad, un antígeno exógeno (por
ejemplo, las proteínas del virus B de la hepatitis) puede ser el responsable
de la vasculitis resultante.
Las enfermedades de supuesto origen inmunitario varían desde algunas
en que existen respuestas inmunitarias específicas dirigidas contra un
órgano o tipo celular determinado y que producen una lesión hística
localizada hasta otras generalizadas caracterizadas por lesiones
multiorgánicas y asociadas a numerosos autoanticuerpos o reacciones de
inmunidad celular. En las segundas, los cambios los cambios
anatomopatológicos aparecen en el tejido conjuntivo y los vasos
sanguíneos de los órganos afectados. En consecuencia, pese al hecho de
que las reacciones producidas en estas enfermedades sistémicas no se
dirigen de manera específica contra los componentes del tejido conjuntivo
o de los vasos, suelen conocerse como enfermedades del colágeno
vascular o del tejido conjuntivo.
Resulta evidente que la autoinmunidad supone una pérdida de la
autotolerancia, lo que plantea la cuestión de cómo sucede esto.
Para comprenderlo, es importante familiarizarse en primer lugar con los
mecanismos de tolerancia inmunitaria normal.

2.4.3. Tolerancia Inmunitaria.

 24

La tolerancia inmunitaria es un estado en que el individuo es incapaz de

desencadenar una respuesta inmunitaria contra un antígeno concreto.
Específicamente, se denomina autolerancia o la ausencia de respuesta
inmunitaria frente a los antígenos de los propios tejidos. Evidentemente, tal
autotolerancia es imprescindible para que nuestros tejidos vivan en
armonía con un ejército de linfocitos merodeadores.
Se han propuesto dos grupos amplios de mecanismos para explicar el
estado de tolerancia:

Mecanismos de la Tolerancia Central y Periférica

http://www.medwave.cl/medios/perspectivas/ACTASgrupoESCLEROSIS/C
arcamoFigura2.jpg

2.4.3.1. Tolerancia central.

Se refiere a la eliminación de linfocitos T y B autorreactivos
durante su maduración en los órganos linfáticos centrales (es
decir, los linfocitos T en el timo y los B en la médula ósea). Se ha
 25

propuesto que muchos antígenos proteicos antólogos se procesan

y presentan por las CPA del timo asociado al propio CPH.
Cualquier linfocito T en desarrollo que exprese un receptor para
estos autoantígenos es objeto de una selección negativa (se
elimina por apoptosis) y, por tanto, el conjunto de linfocitos T,
periféricos resultante carece de tales células autoreactivas. Al
igual que en los linfocitos T, también hay una selección negativa
de linfocitos B autorreactivos. Cuando estos linfocitos B inmaduros
se encuentran un antígeno unido a la membrana durante su
desarrollo en la médula ósea, experimentan apoptosis. Por
desgracia, el proceso de eliminación de linfocitos está lejos de ser
perfecto. Muchos antígenos no se encuentran presentes en el
timo y, por tanto, los linfocitos T portadores de receptores para
ellos escapan a la periferia. También el sistema de linfocitos B
presenta fallos equivalentes y tales linfocitos B portadores de
receptores para distintos autoantígenos, como la tiroglobulina,
colágeno y ADN, pueden identificarse con facilidad en la sangre
periférica de personas sanas.

2.4.3.2. Tolerancia Periférica.

Los linfocitos T autorreactivos que escapan a la selección
negativa del timo pueden, en teoría provocar una catástrofe,
salvo que se eliminen o amordacen de algún modo. En tejidos
periféricos se han identificado varios mecanismos de seguridad
que silencien a estos linfocitos T potencialmente autorreactivos.

a) Anergia.
Se refiere a la inactivación funcional prolongada o
irreversible de los linfocitos, inducida por el recuento con
antígenos bajo ciertas condiciones. Se expuso antes que la
actividad de las células T especificas para el antígeno
requiere don señales: el reconocimiento del antígeno
peptídico en asociación con las moléculas propias del MHC
en la superficie de las células presentadoras de antígenos, y
un grupo de señales coestimuladoras o (segundas señales)
suministradas por células presentadoras de antígenos. Para
iniciar las segundas señales ciertas moléculas asociadas a la
 26

célula T, tales como CD28, deben unirse a sus ligandos (los

coestimuladores B7- 1 y B7 - 2) sobre las células
presentadoras de antígenos. Si el antígeno es presentado por
las células que no portan los coestimuladores, se libera una
señal negativa y la célula se vuelve anérgica. Una vez que los
linfocitos se vuelven anérgicos no pueden activarse ni siquiera
aunque el antígeno en cuestión sea presentado por las
células competentes presentadoras de antígeno (por ejemplo
las células dendríticas) que pueden proporcionar la
coestimulación. Dado que las moléculas coestimuladoras no
se expresan o se expresan débilmente en la mayoría de los
tejidos normales el encuentro entre células T autorreactivas y
sus autoantígenos reciben señal inhibidora de un receptor
denominado CTLA4 que se liga también a las moléculas B7
los ratones en los cuales se ha abolido el gen CTLA – 4
desarrollan una proliferación linfocitaria masiva y una
enfermedad autoinmune multisitsémica mortal con infiltrados
de células T que reconocen los autoantígenos en humanos.
Como las células T eligen utilizar CD28 para reconocer las
moléculas B7 y hacerse anérgicas es una cuestión inquietante
ante la cual no hay respuesta. Además, la anergia a las
células B en los tejidos. Se cree que si las son incapaces de
responder al estímulo antigénico subsiguiente y pueden ser
excluidas de los folículos linfoides.

b) Muerte celular inducida por activación

Otro mecanismo destinado a impedir la activación
incontrolada de los linfocitos T activados por el sistema
inmunitario normal consiste en la apoptosis de los linfocitos T
activados por el sistema Fas – ligando Fas. El ligando Fase
una proteína de membrana estructuralmente homóloga en
citadina TNF y que expresa fundamentalmente en los
linfocitos activados, puede suprimir la respuesta inmunitaria
mediante la inducción de apoptosis de estas células. En
teoría, esta muerte celular provocada por la activación puede
originar también la desaparición de los linfocitos T
 27

autorreactivos en la periferia que, a la larga, causaría su

eliminación por apoptosis dependiente de Fas.

c) Supresión periférica por linfocitos T.

Aunque la muerte celular y anergia desencadenadas por la
inactivación son los mecanismos fundamentales de la
autotolerancia periférica, existen otros mecanismos de
seguridad adicionales. Se ha prestado gran interés a los
llamados linfocitos T reguladores, que pueden la función de
otros linfocitos. Si bien los mecanismos que subyacen a sus
efectos no se conocen por completo, se sabe que algunas
citosinas elaboradas por estas células y factor trasformador
del crecimiento beta pueden amortiguar diversas respuestas
el sistema T; los linfocitos T reguladores pueden modular
asimismo la actividad de otros linfocitos T mediante vías que
suponen contactos intercelulares directos.

2.4.4. Mecanismo general de enfermedades autoinmunes

El fracaso de uno o más mecanismos de autotolerancia puede
desencadenar puede desencadenar un ataque inmunitario de los tejidos
con aparición de una enfermedad autoinmunitaria. Es evidente que las
células inmunocompetentes participan en la mediación de la lesión hística,
pero las influencias precisas que inician las reacciones contra sí mismas
se desconocen. Si bien sería atractivo explicar todas las enfermedades
auntoinmunes por un único mecanismo, actualmente está claro que hay
varía vías por las que puede cortocircuitarse la tolerancia, terminan así un
estado previo de la falta de respuesta a autoantígenos. En cada
enfermedad puede existir más de un defecto y los defectos varían de una
enfermedad a otra. Además el deterioro de la tolerancia y la iniciación de
la autoinmunidad suponen una interacción de complejos factores
inmunitarios, genéticos y microbianos. En consecuencia, se exponen en
primer lugar los mecanismos inmunitarios iniciadores (casi todos ellos
atribuibles al fracaso de la tolerancia periférica).

2.4.4.1. Fracaso de la tolerancia.

a) Fracaso de la muerte celular inducida por activación.

 28

La activación persistente de linfocitos T potencialmente

autoreactivos puede provocar su apoptosis
por la vía del sistema Fas – ligando Fas. En consecuencia, se
deduce que los defectos de esta vía pueden permitir la
persistencia y la proliferación de linfocitos T autoreactivos en
los tejidos periféricos. En respaldo de esta hipótesis, se sabe
que los ratones don defectos genéticos de Fas o del ligando
Fas contraen enfermedades autoinmunitarias crónicas
parecidas al LES. Si bien todavía no se han detectado
mutaciones de los genes Fas en ningún paciente LES, es
posible que haya otros defectos sutiles en la muerte celular
inducida por activación que contribuyan a la enfermedad
autoinmunitaria humana.

b) Fracaso de la anérgia de los linfocitos.

Recuérdese que los linfocitos T potencialmente autoreactivos
que escapan a la eliminación central se tornan anergicos
cuando se enfrentan a autoantígenos en ausencia de
coestimulación. De ellos se deduce que la anérgia puede
desaparecer si las células normales que no suelen expresar
moléculas coestimulantes se ven inducidas a hacerlo. De
hecho, esta inducción puede ocurrir después de infecciones o
en otras circunstancias en que existen necrosis hística e
inflamación local. Se han constatado la regulación al alza de la
molécula coestimulante B7-1 en el sistema nervioso central de
los pacientes con esclerosis múltiple, un enfermedad
supuestamente autoinmunitaria en que los linfocitos T reacción
contra la mielina. También se ha descrito una inducción
semejante en la sinovial de los pacientes con artritis
reumatoide y en la piel de los psoriacicos. Estas observaciones
plantean la variedad de posibilidades para poder manipular el
sistema inmunitario con el fin de interrumpir las vías de
coestimulación en las enfermedades autoinmunitaria.

c) Evitación de la necesidad de cooperación de linfocitos por

parte de los linfocitos B
 29

Muchos autoantígenos tienen múltiples determinantes, algunos

de los cuales son reconocidos por los linfocitos T y otros por los
linfocitos B, la respuestas de anticuerpos de estos antigenos
solo tiene lugar cuando los linfocitos B parcialmente
autorreactivos perciben la ayuda de los linfocitos T y la
tolerancia a estos antigenos pueden asociarse a la asociación
de la anergia de los linfocitos T o operadores en presencia de
linfocitos B específicos y plenamente competentes. Por tanto la
forma de tolerancia puede desaparecer si se sustituye o evita la
necesidad de linfocitos T cooperadores tolerantes. Una forma
de conseguirlo consiste en modificar en epitopo del linfocito T
con un autoantígenos, lo que permite su reconocimiento por los
linfocitos T cooperadores no eliminados. Estos linfocitos T
pueden cooperar entonces con los B e inducir la formación de
autoanticuerpos. Esta modificación de los determinantes de
linfocitos T de un autoantígenos puede deberse a la formación
de complejos con fármacos o microorganismos. Por Ej. En la
anemia hemolítica autoinmunitaria que aparece tras la
administración de ciertos medicamentos, puede deberse a la
alteración desencadenada por el fármaco, de la superficie de
los Hematíes con creación de antígenos que pueden
reconocerse por los linfocitos T cooperadores.

d) Fracaso de la supresión mediada por linfocitos T

La posibilidad de que una disminución de la función reguladora
de los linfocitos T produzca autoinmunidad resulta muy
atractiva. Distintos estudios han demostrado un tipo especial de
linfocitos T CD4, especificidad antigénica que secreta IL este
linfocito CD4 puede suprimir la proliferación especifica de
antigenos de otros linfocitos T y, lo que es más importante. Se
está investigando si la perdida de linfocitos T cooperadores
contribuye a la autoinmunidad humana.

e) Mimetismo molecular
Algunos microorganismos compiten epitopo con autoantígenos
y la respuesta inmunitaria contra ellos produce respuestas
similares contra los autoantígenos con reacción cruzada. Por
 30

Ej., después de una infección estreptocócica aparece a veces

una cardiopatía reumática porque los anticuerpos contra la
proteína M estreptocócica establece reacciones cruzadas con
glucoproteínas cardiacas. El mimetismo molecular puede
aplicarse a sí mismo a los epitopos de los linfocitos T. la prueba
más conveniente de este mecanismo procede de los clones de
linfocitos T reactivos contra una proteína básica de la mielina
encontrados en pacientes con esclerosis múltiples; estos
clones reaccionan también contra péptidos derivados de
distintas proteínas no propias tales como algunas de origen
virgen.

f) Activación policlonal de los linfocitos

La tolerancia se mantiene a algunos casos gracias a la anergia.
No obstante, puede producirse autoinmunidad si estos clones
autorreactivos, pero anergicos, se estimulan por mecanismos
independientes de antigenos. Varios microorganismos y sus
productos pueden estimular una activación policlonal (es decir,
sin especificidad antigénica) de los linfocitos B. D ellos, el mejor
investigado es el lipopolisacarido bacteriano que induce la
formación de anticuerpos anti-ADN, anti-Timocito y anti-
hematíe en linfocitos de ratón In Vitro. Además, algunos
superantígenos pueden unirse y activar un gran número de
linfocitos TCD4 de forma independiente de los antigenos. En
consecuencia, y en el contexto de una activación de linfocito T
superantígenos, algunos linfocito T autorreactivos pueden
resultar estimulados con la siguiente autoinmunidad.

g) Liberación de antigenos secuestrados

Independientemente del mecanismo exacto por el que se
consigue la autotolerancia, resulta evidente que la inducción de
la tolerancia requiere una interacción entre el antígeno dado y
el sistema inmunitario. Por tanto, cualquier autoantígeno que
quede completamente secuestrado durante el desarrollo será
considerado como extraño si se presenta posteriormente al
sistema inmunitario. Los espermatozoides y los antigenos
oculares pertenecen a esta categoría. Es probable que las
 31

uveítis postraumáticas y la otitis tras una vasectomía se deban

a respuestas inmunitarias dirigidas contra antigenos que se
encuentran secuestrados en el ojo y en el testículo en
condiciones normales. La mera liberación de los antigenos no
basta para provocar autoinmunidad; la inflamación asociada a
la lesión histica también es imprescindible para la regulación al
alza de las vías de coestimulacion necesarias para la
estimulación de la repuesta inmunitaria.

h) Exposición de determinantes propios y diseminación de

epitopos
Recientemente se ha constatado que el secuestro molecular de
antigenos es muchos más habitual que el secuestro anatómico.
Por tanto, cada proteína propia posee un número relativamente
escaso de determinantes antigénicos que pueden ser
precisados y presentados a los linfocitos T. durante el
desarrollo casi todos los linfocitos T capaces de reaccionar con
estos epitopos dominantes se eliminan en el Timo o se hacen
anérgicos en la periferia. Por otro lado, muchos
autodeterminados no se procesan y en consecuencia, no se
reconocen por el sistema inmunitario. De este modo los
linfocitos T específicos de estos epitopos crípticos no se
eliminan. De ello se deduce que tales linfocitos T pueden
causar una enfermedad autoinmunitaria si los epitopos crípticos
son presentados de una forma inmunògena. Se desconocen
las bases moleculares de la ocultación críptica y el
desvelamiento de estos epitopos aunque es probable que
tenga mucho que ver con la capacidad de la CPA para
procesar estos antigenos. La degradación parcial de un
antígeno en un foco de lesión histica es solo uno de los
mecanismo posibles de generación de epitopos crípticos en
cualquier caso, se acepta que con independencia del
desencadenante inicial de una respuesta autoinmunitaria, la
progresión y cronicidad de la respuesta autoinmunitaria se
mantiene por el reclutamiento de linfocitos T autoreactivos
capaces de reconocer auto determinantes normalmente
ocultos. La inducción de estos linfocito T autorreactivos se
 32

denomina a veces diseminación de epitopos, por que la

respuesta inmunitaria se disemina a determinantes no
reconocidos en un principio.

2.4. Cuadro Clínico.

Una de las características más destacadas de la AHAI es la variedad de su
comportamiento clínico ya que, junto a formas agudas, generalmente graves,
pueden observarse más crónicas, insidiosas y, muchas veces, difíciles de
diagnosticar. En general el cuadro clínico de una AHAI se caracteriza por un
síndrome hemolítico (agudo o crónico) cuya intensidad y evolución depende de
la naturaleza del anticuerpo implicado y de su concentración en el plasma.
Aunque la esplenomegalia es un hallazgo relativamente frecuente en este tipo
de anemia hemolítica, debe señalarse su frecuente asociación a Hepatomegalia,
lo que puede ser un dato clínicamente útil para diferenciarlas de otras anemias
hemolíticas en las que solo se observa esplenomegalia. La presencia de
adenopatías en el curso de una AHAI constituye un signo eventualmente
orientativo sobre el origen y el proceso: infeccioso (viral) o tumoral (linfoma). En
la práctica. Pueden considerarse tres formas clínicas de AHAI.

2.5. Clasificación.
La anemia hemolítica autoinmune se puede clasificar de la siguiente manera:
 33

 Anemia hemolítica Autoinmune (AHAI) Común (Anti- IgG

“Calientes”)
• Anemia hemolítica autoinmune idiopática.
• Anemia hemolítica autoinmune secundaria:
 Enfermedades linfoproliferativas.
 Conectivopatías
 Enfermedades diversas
 Colagenopatías.

 Enfermedad por Criaglutininas (Anti - IgM “Fríos”C3b)

• Primaria o idiopática.
• Secundaria:
 Enfermedades linfoproliferativas,
 Desórdenes autoinmunes,
 infecciones (M. pneumoniae, VEB, etc.)
 hemoglobinuria paroxistica nocturna.

 Hemoglobinuria paroxística a frigore (Anti – IgG bifásicos)

• Asociada a la sífilis terciaria.
• Postinfecciosa (virus).

 Anemia hemolítica inmunomedicamentosa

 34

2.4.1. Anemia hemolítica Autoinmune (AHAI) Común (Anti- IgG “Calientes”).

2.4.1.1. Etiología y Patogénesis

La etiología de la AHA abarca muchas teorías sobre la
autoinmunidad en general, cuya compleja discusión rebasaría los
alcances de este trabajo. Sin embargo, resumidamente se puede
decir que las teorías se pueden agrupar dentro de dos grandes
corrientes principales. La primera sugiere que el cambio
fundamental en la patogénesis ocurre en la membrana del eritrocito,
que forma un nuevo antígeno, o hace evidente un antígeno
intrínseco de manera anormal; y esto induce un estímulo al sistema
inmunológico que es esencialmente normal, para responder a ese
antígeno alterado.
El segundo grupo de teorías se basa en lo opuesto, colocando la
anormalidad en el propio sistema inmunológico. Esto implica que la
homeostasis inmune se rompe por pérdida de la capacidad de
autorreconocimiento de las células inmunológicamente
competentes, bajo circunstancias en que los antígenos eritrocíticos
son esencialmente normales. Estas corrientes hipotéticas básicas
poseen una gran cantidad de ramificaciones alternativas, o
subteorías. Entre estas destaca como atractiva para la explicación
etiológica de esta enfermedad, la posibilidad de intervención de un
agente exógeno de tipo infeccioso, que originaría una respuesta
inmune cruzada contra antígenos normal, por parte de un sistema
 35

inmune normal. Por ejemplo, se ha encontrado que algunas cepas

de Mycoplasrna sp. poseen determinantes antigénicos similares al
antígeno de los eritrocitos humanos. Hay suficiente evidencia de
reactividad cruzada en otras formas de enfermedad autoinmune
para que esta hipótesis sea mantenida entre las más atrayentes.
En contraste con el limitado conocimiento que se tiene de la
etiología de las AHA, se ha logrado una mejor comprensión de los
mecanismos de destrucción de glóbulos rojos en que intervienen
autoanticuerpos. Aunque algunos componentes del complemento
particularmente C`3 y C`4, pueden ser encontrados adheridos a la
superficie en las AHA de tipo Ac-calientes, parece ser que el
mecanismo clásico de hemólisis por fijación de complemento no es
el fundamental para la destrucción ‘‘in vivo”. La fragmentación de
los glóbulos rojos y la eritrofagocitosis son los procesos que
parecen participar con mayor relevancia. La fragmentación es el
mecanismo principal de daño y destrucción del eritrocito en casi
todos los estados hemolíticos congénitos o adquiridos.
La hemólisis por fragmentación depende de una serie de fuerzas
físicas y funciones fisiológicas; el eritrocito es convertido en un
microesferocito que es removido rápidamente de la circulación,
principalmente en la microcirculación esplénica. Además, al haber
el esferocito perdido superficie de membrana en relación a su
contenido, puede ser inestable osmóticamente aún a la tonicidad
normal del plasma, lo que conlleva a hemólisis coloidoosmótica
intravascular. Las fuerzas físicas que intervienen en el mecanismo
de fragmentación no han sido del todo esclarecidas. Se sabe que al
recubrirse el eritrocito con anticuerpos, complemento, o ambos,
puede favorecerse una interacción célula-célula por reducción del
potencial zeta (que normalmente causa la repulsión adecuada entre
células). Cuando las células que se han aproximado en exceso son
separadas por el trauma circulatorio (principalmente en el de la
microcirculación), pequeñas cantidades de membrana bajo la forma
de fragmentos de mielina, son desprendidas de la superficie. De
igual o mayor importancia puede ser la interacción de los eritrocitos
sensibilizados con células fagocíticas libres o fijas del sistema
retículo endotelial. Ya han sido demostrados los receptores que
poseen los fagocitos que reaccionan específicamente con lgG,
 36

complemento o ambos. Las subclases de inmunoglobulinas (lgG)

involucradas en la AHA no están uniformemente representadas.
Engelfriet determinó que en el 80 por ciento de los pacientes la
IgG1 sola o en combinación con otras subclases, era el anticuerpo
responsable; la lgG3 le seguía con un 15 por ciento de los casos;
en algunos pocos casos en que se halló IgG2 e lgG4 no existía
anemia hemolítica manifiesta. El grado de hemólisis de los
pacientes no está asociado al subtipo de inmunoglobulina
involucrado, pues dentro de una misma subclase se encuentra
variabilidad en un cuadro hemolítico. Por lo contrario, sí se
encuentra una relación directa entre la cantidad de anticuerpo
presente sobre la membrana del glóbulo rojo y el grado de
hemólisis. La eritrofagocitosis es un hallazgo muy frecuente en
pacientes con AHA activa y es fácilmente observable en las células
fagocíticas del bazo, y ocasionalmente en médula ósea, nódulos
linfáticos, e hígado. Se ha visto que a altas concentraciones de Ac,
las células del sistema retículo-endotelial hepático (células de
Kupffer) inician la función fagocítica, aumentado el proceso. El tipo
de antígeno, su concentración en la membrana, su disposición y
movilidad, son los factores que probablemente influyen en la
inducción de la eritrofagocitosis. Recientemente se ha encontrado
otro posible mecanismo de hemólisis, mediada por los linfocitos
cito-tóxicos circulantes dependientes de anticuerpos.
A pesar de que la sensibilización de los eritrocitos por
inmunoglobulina o complemento parece ser una parte necesaria del
mecanismo hemolítico de la AHA, también es aparente que otros
factores hasta ahora desconocidos están relacionados con el inicio
y la desaparición de la hemólisis y su severidad. Esto es sugerido
por la observación frecuente de pacientes que poseen una prueba
de antiglobulina directa fuertemente positiva, sin que haya
destrucción aumentada de glóbulos rojos. Una rápida hemólisis
puede empezar entonces de repente, sin que se presenten
hallazgos serológicos significativamente alterados. De allí que dos
pacientes con cuadros serológicos comparables pueden hemolizar
a muy diferente tasa. Finalmente, las remisiones pueden aparecer
abruptamente, de nuevo, sin que haya cambios serológicos
significativos. Constituye la forma de AHAI más frecuente ya que
 37

aparece, aproximadamente, en el 75% del total de casos, siendo su

incidencia de unos 10 casos por cada millón de personas. Presenta
una predilección especial por el sexo femenino, por lo que suele
observarse en mujeres de más de 40 años sin enfermedad de base
demostrable en la mitad de los casos (AHAI idiopático), aunque
puede existir cierta predisposición familiar a padecer enfermedades
autoinmunes. La forma secundaria de AHAI aparece durante el
curso evolutivo de enfermedades diversas, generalmente de base
inmunitaria, o asociada a neoplasias. Entre las enfermedades con
base inmunitaria destacan los síndromes linfoproliferativos, lupus
erimatoso (LE), conectivopatías no debidas a LE (dermatomiositis,
periarteritis nudosa, esclerodermia y otras), inmunopatías diversas
(artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, miastenia gravis),
enfermedades con componente inmune (anemia perniciosa,
púrpura trombopénica idiopática, colitis ulcerosa,
hipogammaglobulinemia y síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida). Las neoplasias son fundamentalmente carcinomas entre
los cuales destacan el quiste dermoide de ovario y el teratoma. La
aparición de AHAI durante la primera infancia es un fenómeno
bastante raro y prácticamente siempre existe el antecedente de
infección viral otra causa que puede favorecer a la aparición de la
AHAI es el embarazo, aunque en mucha menos frecuencia que las
situaciones anteriormente citadas.

2.4.1.2. Manifestaciones Clínicas.

En la mayoría de los casos, el síndrome hemolítico se caracteriza
por una anemia de inicio insidioso o poco manifiesto y de carácter
crónico. En un 82% de los casos, la anemia se asocia a
esplenomegalia palpable, (2 a 6 cm.) y en un 45% a hepatomegalia.
La existencia de un síndrome adenopático en el curso de la AHAI
es más rara, aunque puede observarse en aproximadamente un
34% de los casos. Muchas veces, esta sintomatología suele
confundirse con la de la enfermedad de base (Adenopatías, fiebre,
hipertensión, insuficiencia renal, petequias, equimosis, entre otras).
En un número menor de casos, el inicio del cuadro clínico es
agudo, con aparición de anemias intensas y reticulocitosis (> 50 %).
En estos casos, la observación de la morfología de la extensión
 38

sanguínea muestra policromasia, esferocitosis, esquistocitosis y,

ocasionalmente, eritroblastos circulantes. A veces, pueden
observarse también granulocitos neutrófilos o monocitos con
eritrofagocitosis. Junto a la anemia suelen observarse leucocitos de
intensidad variable con plaquetas normales, pero cuando la AHAI
común se acompaña de la plaquetopenia inmune se denomina,
Síndrome de Evans. El examen morfológico de la medula ósea
muestra nuestra en todos los casos un patrón de
hiperrregeneración eritroblástica característico del proceso
hemolítico y, más rara vez, rasgos megaloblásticos por déficit
latente de folato. El estudio bioquímico del plasma presenta las
alteraciones propias de la hemólisis, siendo el aumento de la
concentración de bilirrubina (Pla - bilirrubina) y de su fracción
indirecta de rasgos más constantes
La edad al inicio de las manifestaciones clínicas en los niños con
AHAIP varía ampliamente desde la etapa de la lactancia hasta la
adolescencia. Habitualmente el inicio es agudo con descenso
rápido en los niveles de hemoglobina. Asimismo, la mayor parte de
los pacientes presentan periodos breves de evolución, menores de
tres a seis meses. Sin embargo, en otros casos, la evolución de los
síntomas es insidiosa y progresiva por periodos de meses o años
antes que se establezca el diagnóstico, lo cual hace difícil precisar
el tiempo de inicio de las manifestaciones clínicas. En series
grandes de niños con AHAIP aproximadamente 48% de ellos
presentaron un curso agudo. En cambio la proporción de pacientes
con un curso más crónico ha variado entre 23 a 74%. Los niños
menores de dos y mayores de 12 años de edad al inicio de la
enfermedad tienen tendencia a presentar un curso crónico. Las
manifestaciones clínicas características de la AHAIP incluyen
decaimiento, anorexia, palidez, dolor abdominal e ictericia de
intensificación progresiva; puede ocurrir además emisión de orina
de color pardo obscuro a consecuencia de la hemoglobinuria. A la
exploración física puede observarse hepatomegalia y
esplenomegalia de intensidad variable. Con menos frecuencia se
manifiestan fiebre, tendencia hemorrágica, disnea, taquicardia y
linfadenopatías.
 39

En una serie de ocho niños estudiada en el Servicio de

Hematología del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional,
Instituto Mexicano del Seguro Social, se observó mayor frecuencia
de presentación de los signos de anemia (palidez, decaimiento y
anorexia) e ictericia, seguidos por otros hallazgos del examen
físico.

2.4.1.3. Clasificación.

a) Anemia Hemolítica Autoinmune Idiopática.

Se desconoce el mecanismo por el cual el organismo forma
anticuerpos contra sus propios glóbulos rojos, pero sí se conoce
los mecanismos inmunológicos capaces de destruir los glóbulos
rojos in vivo.
La anemia hemolítica autoinmune primaria (AHAIP) se
caracteriza por la presencia de anticuerpos capaces de actuar
contra los eritrocitos del propio paciente. Los anticuerpos han
sido caracterizados como inmunoglobulinas G (IgG) o M (IgM).
Éstas actúan directamente contra los antígenos de la membrana
del eritrocito o bien, mediante la formación de complejos
inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la
membrana eritrocitaria se produce por activación del sistema del
complemento.
Los anticuerpos más frecuentemente observados son de tipo
IgG, los cuales interactúan mejor con los eritrocitos a
temperatura de 37°C, que a temperaturas más bajas, por lo cual
son denominados anticuerpos "calientes". Estos son
predominantemente de las subclases IgG1, e IgG3, los cuales
por yuxtaposición de dos moléculas son capaces de generar
sitios de unión para el primer componente del complemento. Los
anticuerpos IgG están dirigidos contra antígenos del sistema Rh
en más del 70% de los casos. Los glóbulos rojos sensibilizados
por los anticuerpos IgG, son retirados de la circulación y
fagocitados por los macrófagos del bazo, los cuales poseen
receptores para el fragmento Fc de la IgG. Por su parte, los
anticuerpos tipo IgM, poco frecuentes en la AHAIP en niños,
interactúan mejor a temperaturas inferiores a 37°C,
 40

generalmente a 22 y 4°C por lo cual se denominan también

anticuerpos "fríos". Éstos se caracterizan por causar hemólisis
más graves, ya que sólo se requiere una molécula para activar el
sistema del complemento, con la formación de complejos
inmunes sobre la membrana del eritrocito. Habitualmente estos
anticuerpos están dirigidos contra antígenos del sistema I de la
membrana del eritrocito. El glóbulo rojo unido al complemento es
removido más eficientemente de la circulación por las células de
Kupffer del hígado, las cuales poseen receptores para la fracción
C3. Por esta razón el bazo no es el principal sitio de destrucción
de los eritrocitos en la AHAIP por anticuerpos tipo IgM.

2.4.1.4. Tratamiento.
El tratamiento de la AHAI común depende de su intensidad y de si
se halla o no asociada a una enfermedad subyacente. En la AHAI
secundaria, es preciso considerar de manera preferente la
enfermedad subyacente; aunque parece un hecho bien
demostrado que una vez iniciado el síndrome hemolítico su
evolución clínica sigue un curso propio e independiente al de ella.
En la AHAI idiopática el tratamiento es más empírico por cuanto se
basa, de manera exclusiva, las características del síndrome
hemolítico, que dependen, a su vez de la naturaleza y la
especificidad de los autoanticuerpos. En cualquier caso, el
tratamiento general de la AHAI por anticuerpos calientes tiene dos
variantes: sintomático y etiológico.

a) Tratamiento Sintomático.

 Transfusiones
Consiste en la transfusión de concentrados de eritrocitos
cuya aplicación debe limitarse solo a aquellos casos en los
que la gravedad de la anemia lo hace imprescindible. Esto
sucede en pacientes tratados con corticoides o
inmunosupresupresores que no responden y mantienen
concentraciones de hemoglobina por debajo de lo valores
normales críticos. No obstante, debe tenerse siempre en
cuenta que la transfusión es un tratamiento paliativo y que
 41

sirve para preparar o mantener al paciente en condiciones

para ser tratado adecuadamente. Aunque los problemas de
tipificación y practica de reacciones cruzadas en la AHAI por
anticuerpos calientes distan mucho de los que pueden
observarse en la AHAI por anticuerpos fríos, a veces, los
resultados de la tipificación ABO o Rh son poco fiables
debido a la existencia de fenómenos de aglutinación
espontanea. También puede falsear la realización de
pruebas cruzadas y la presencia de títulos elevados de
autoanticuerpos circulantes. Por ello, en caso de duda es
aconsejable trabajar con eluidos y realizar siempre las
pruebas por duplicado. Si, a pesar de ello, los resultados de
la pruebas serológicas de compatibilidad son poco
confiables, la administración de concentrados de eritrocitos
debe hacerse con mucha precaución.

b) Tratamiento Etiológico
Tiene como objetivo reducir los factores que intervienen en la
fisiopatología de la hemolisis. Por ello, pueden emplearse los
siguientes procedimientos diferentes:

 Corticoterapia.
Constituye el tratamiento de elección en la AHAI común por
autoanticuerpos calientes ya que con ello se consigue la
remisión del proceso en un 80% de los casos idiopáticos y el
50% de los casos secundarios. El efecto principal de los
glucorticoides es bloquear la interacción entre los
macrófagos y eritrocitos sensibilizados e impedir el proceso
de la fagocitosis. En parte, a través de su acción sobre el
sistema linfoide, reduce también el número de
autoanticuerpos circulantes y, por tanto, su número fijado de
eritrocitos.
En general, se emplea la prednisona que se administra a
dosis elevadas (aproximadamente 1 mg/kg/día) durante
varios días (en general, 3 a 4 con un máximo de 7 días)
hasta que la hemoglobina alcanza un valor de 110 g/L. Si no
se aprecia este aumento de Hb la dosis inicial de prednisona
 42

debe administrarse durante un mínimo de 3 semanas antes

de considerarla ineficaz. A continuación, la dosis se reduce
de forma progresiva hasta el mínimo necesario para
mantener el estado de remisión. Una vez restablecida la
cifra de hemoglobina, la reducción de la administración de
corticoides debe ser progresiva hasta conseguir, a ser
posible, el cese total de ella. Con todo, solo es posible
cuando los pacientes mantienen un buen estado de
remisión, ya que si no es así, la reducción de la dosis de
corticoides se acompaña de una reactivación de la actividad
hemolítica que precisa de la administración de una dosis de
recuerdo o mantenimiento de aproximadamente 15mg/día.
En caso de que el tratamiento inicial (1mg/día) sea ineficaz o
de que se precisen dosis de mantenimiento superiores a
15mg/día puede ensayarse la administración de andrógenos
sintéticos de acción atenuada o plantear la práctica de una
esplenectomía. Los niños agudamente enfermos deberán
ser tratados por medio de la administración intravenosa de
metilprednisolona en dosis de 100 a 200mg/m2 en las
primeras 24 a 48 horas, hasta que pueda utilizarse la
prednisona por vía oral. En estos casos, la administración de
prednisona deberá iniciarse antes de suspender la terapia
intravenosa.

En los niños con cuadros menos graves puede iniciarse el

tratamiento con prednisona en dosis de 40 a 60mg/m2/día (ó
1 a 2mg/kg/día), dividida en tres o cuatro tomas al día.
Después de cuatro a siete días puede administrarse la
prednisona en una toma única al día. En algunos casos se
requiere incrementar la dosis administrada en los primeros
cinco a siete días de iniciado el tratamiento.

Aunque en ocasiones se produce una reacción rápida al

tratamiento (en uno o dos días de iniciado), por lo general
ésta se observa hacia el final de la primera semana. La
respuesta favorable se caracteriza por estabilización de los
valores de hemoglobina en cifras de 10g/dl o mayores, con
 43

descenso de la cuenta de reticulocitos y disminución de los

títulos de anticuerpos en la prueba de Coombs directa.

En general, cuando ocurre respuesta favorable hacia el final

de la segunda semana de tratamiento, puede iniciarse la
disminución progresiva de la dosis de prednisona. En estos
casos puede suspenderse el corticoesteroide entre la quinta
y octava semanas siguientes a su iniciación.

En algunos casos se observa reaparición de nuevas crisis

hemolíticas después de haber ocurrido respuesta inicial
adecuada, o bien se requiere mantener el tratamiento
corticoesteroide por tiempo prolongado a dosis bajas por
actividad persistente de fenómeno hemolítico.

 Esplenectomía.
Es el tratamiento de elección en aquellos casos resistentes
a la corticoterapia. Con ella se consigue la remisión
completa en aproximadamente el 50% de AHAI idiopáticos y
en el 30% de formas secundarias pero solo se debe realizar
en las condiciones citadas anteriormente. La práctica de una
esplenectomía debe ir precedida de un estudio isotópico que
demuestre la existencia de secuestro esplénico.
Se ha demostrado que el efecto de la esplenectomía es
favorable en el 92% de los casos cuando de captación
esplénica/captación hepática es superior a 2 y solo en un
42% cuando es inferior a esa cifra. En caso de que se
sospeche la existencia de un síndrome linfoproliferativo
como causa de la AHAI, puede aprovecharse la
esplenectomía para realizar un estudio histológico del bazo,
así como observar el estado de los ganglios linfáticos.

 Inmunosupresores.
Constituye la terapéutica alternativa ante el fracaso de la
corticoterapia y la esplenectomía.
 44

No debe olvidarse que a la vez que en los mielosupresores

son mielotoxicos, por lo que deben seleccionarse siempre
de forma que la actividad inmunosupresora sea siempre
superior a la mielotoxica. La efectividad, en conjunto, de
estas drogas es variable y en cualquier caso, la remisión
alcanzada es corta. Los peores resultados se observan en la
población pediátrica. Este tipo de terapia debe ser reservado
sólo para casos de refractariedad a corticoides y
esplenectomia.
Los inmunosupresores de mayor uso son la tiopurinas (6 –
mercaptupurina y azotiopurina), el clorobumcil y
ciclofosfamida. Entre los más usados en la práctica clínica
están la azotiopurina (2 a 3 mg/ Kg. / día), única o asociada
a corticoides no ofrecen mayor ventaja. En el mejor de los
casos, las tasas de remisión alcanzada alcanzan el 40%. La
ciclofosfamida como agente único, se administra por vía oral
(1-2 mg/ Kg. / día) ó endovenosa (1,0 a 1,5 g/ m2/ bolo cada
4 semanas por 2 a 5 dosis). Produce una tasa de remisión
entre 16 a 55% (dependiendo si la anemia hemolítica es
secundaria o primaria, respectivamente). Sin embargo, esta
droga debe ser administrada por varias semanas antes que
pueda evidenciarse su efecto y con frecuencia debe
mantenerse de manera indefinida. El corambucil (2 a 3
mg/kg/día) que debe administrarse siempre con prednisona
(1mg/kg/día). Tanto el fármaco elegido como la dosis y
duración de la administración pueden variar ampliamente de
un caso a otro, pero siempre de acuerdo con la diferente
respuesta que puede presentar el paciente. Por ello, la
administración de inmunosupresores debe tantearse hasta
encontrar una dosis adecuada que consiga remontar la cifra
de hemoglobina y debe suprimirse cuando la cifra de
leucocitos descienda por debajo de 2 x 109/L19 .

 Inmunoglobulina Intravenosa.
La inmunoglobulina intravenosa ha sido utilizada en el
tratamiento de la AHAIP causada por anticuerpos IgG que
no han respondido al tratamiento con glucocorticoides. La
 45

dosis recomendada es de 400 a 500mg/kg/día por cinco

días consecutivos. También se han utilizado dosis
superiores a 1g/kg/día por cinco días, para lograr un
resultado favorable. Este efecto es transitorio y puede
requerirse repetir el tratamiento cada tres o cuatro semanas;
sin embargo, debido a que la AHAIP presenta con
frecuencia un carácter transitorio, habitualmente no es
necesario un tratamiento prolongado.

 Plasmaféresis.
La disponibilidad de separadores automáticos de células
sanguíneas ha hecho posible su utilización con el fin de
remover los anticuerpos eritrocitarios. Se ha observado
beneficio a corto plazo con este procedimiento,
especialmente en pacientes con hemólisis grave o
refractaria al tratamiento habitual.

 Otras Terapéuticas.
En algunos pacientes prednisona – dependientes, resistente
asociada a AHAI, se ha ensayado la administración de
gammaglobulina intravenosa a dosis de 400mg/kg/día
durante un mínimo de 5 días, si bien los resultados nunca
han sido tan espectaculares como los conseguidos en la
trombocitopenia inmune o purpura trombocitopenia
idiopática. Medicamentos en un inicio prometedores como,
por ejemplo, el Danazol, han quedado en un lugar
anecdótico debido a su escaso efecto terapéutico en este
tipo de enfermedad autoinmune. Finalmente, en la
enfermedad de las crioaglutinas con títulos muy elevados
del autoanticuerpo y anemia intensa, pueden ensayarse
plasmaferesis siempre que la sangre perfundida se haya
calentado previamente a 37oC en un sistema especialmente
adecuado para ello. En resumen, independientemente de la
enfermedad subyacente que pueda inducir a la AHAI, el
tratamiento de esta enfermedad es complejo y depende de
muchos factores entre los cuales destacan el
 46

comportamiento clínico, la gravedad del cuadro hemolítico y

la naturaleza del autoanticuerpo.

2.4.1.5. Medidas de Soporte

Básicamente nos referimos a la transfusión de sangre. En

pacientes con anemia severa, existe la tendencia errónea de
transfundir grandes volúmenes de sangre para rápidamente
normalizar los valores de hematocrito y hemoglobina. Esto puede
traer trágicas consecuencias, ya que incrementa enormemente la
tasa de hemólisis, habiéndose descrito innumerables casos de
mortalidad por esta razón. En general, se recomienda transfundir
solo la cantidad necesaria de sangre para conseguir un hematocrito
> 18%.

a) Unidades Menos Incompatibles

En general, se entiende como el acto de seleccionar la unidad

de sangre que presente las reacciones de incompatibilidad más
débiles respecto de otras, asumiéndose que ésta produciría
menores reacciones transfusionales. El seleccionar la unidad
menos incompatible no se considera como una alternativa
aceptable por la Asociación de Bancos de Sangre de Estados
Unidos (AABB) y se recomienda que su práctica debe ser
abandonada excepto en casos de extrema urgencia o en
situaciones en las que no se pueda realizar las pruebas
serológicas adecuadas.

b) Hemoglobinemia y Hemoglobinuria Post Transfucional

Estas, en pacientes con AIHA, han sido generalmente

atribuidas a un incremento en la tasa de hemólisis, aunque en
realidad son el resultado del incremento de la masa total de
eritrocitos disponibles para ser destruidos. Es decir, mientras
mayor sea la cantidad de células presentes en la hora cero,
mayor será el número de células destruidas en la siguiente
unidad de tiempo. De hecho, la causa más frecuente de
hemoglobinuria post transfusional en AHAI no es aquella
 47

inducida por aloanticuerpos sino que se debe al efecto

cuantitativo de la transfusión al incrementar la masa celular
eritroide sujeta a la destrucción por el auto anticuerpo.

c) Uso de Glóbulos Rojos Lavados

Antiguamente se empleó sangra lavada con la finalidad de

disminuir la incidencia de reacciones transfusionales no
hemolíticas febriles, algo que en la actualidad se realiza
mediante el empleo de filtros desleucocitadores. También se
creía que los eritrocitos lavados carecían de componentes del
complemento sobre su superficie lo que favorecería su
sobrevida en AHAI, algo que nunca ha podido se corroborado
por lo que no se recomienda continuar con esta indicación.

2.4.1.5. Diagnostico laboratorial.

El diagnostico de un síndrome hemolítico tiene por objetivos
demostrar la presencia de hemólisis y averiguar su origen. Los
métodos para demostrar la existencia de hemólisis consisten en el
estudio combinado de los siguientes métodos:

a) Hemograma
Obtenido mediante procedimientos electrónicos es de gran
utilidad en el diagnóstico diferencial de las anemias
hemolíticas. Aunque el VCM suele ser normal (anemia
normocítica), no es infrecuente observar ligeros aumentos
debido a la presencia de abundantes reticulocitos, de mayor
tamaño que los eritrocitos. La CCMH puede hallarse también
algo disminuida debido al menor contenido de hemoglobina de
los reticulocitos, a excepción de aquellas enfermedades con
aumento específico de la CCMH (menor de 350 g/L), por
ejemplo, la esferocitosis hereditaria (EH), donde esta magnitud
es de utilidad diagnóstica. La observación minuciosa de la
morfología eritrocitaria constituye aún hoy en día, y a pesar de
los avances de la automatización, una prueba obligada en el
estudio inicial detona anemia hemolítica. Esto se debe a que,
 48

en algunos casos, la observación morfológica de la extensión

sanguínea permite por sí sola establecer el diagnóstico.

b) Signos Biológicos de la Hemólisis

En la práctica existen diversas magnitudes biológicas del
plasma de gran utilidad diagnóstica, ya que constituyen signos
indirectos de destrucción eritrocitaria. Entre ellas, destacan los
siguientes pigmentos cuyo aumento de concentración
constituye un signo de hiperdestrucción eritrocitaria
(hipercatabolismo hemoglobínico); bilirrubina plasmática (Pla-
bilirrubina) y el estercobilinógeno fecal (Fae-estercobilinógeno).

 Bilirrubinas
En la anemia hemolítica, el aumento de la concentración de
bilirrubina en el plasma se realiza a través de su fracción no
conjugada, por lo que no se elimina por la orina (ictericia
acoluríca). Otro signo del hipercatabolismo bilirrubínico es el
aumento del estercobilinógeno fecal. Un adulto normal libera
entre 50 a 300 mg de estercobilinógeno fecal por las heces
en 24 horas. En un proceso hemolítico, esta cifra es
prácticamente siempre superior a las 400 mg/día, por lo que
su determinación constituye siempre un índice muy sensible
de destrucción eritrocitaria. En casos de anemia hemolítica
intensa, el aumento de la eliminación fecal de
estercobilinógeno se acompaña de un cierto grado de
urobilinuria, lo que confiere una coloración oscura a la orina
que puede sobreañadirse a la hemoglobinuria.

 La lactato deshidrogenasa (LDH)

Es una enzima del plasma cuya actividad suele hallarse
aumentada en el curso de la hemólisis por liberación a partir
de la lisis eritrocitaria. Esta incrementada en el caso de la
enfermedad hemolítica (es liberada a partir de los
eritrocitos). En promedio, alcanza valores 500 a 800 U/ mL.
No obstante, carece de gran especificidad, ya que puede
hallarse también aumentada en otras situaciones no debidas
 49

a la hemólisis periférica, por ejemplo, anemia megablástica,

infarto al miocardio, miopatías, carcinomatosis diseminada,
insuficiencia renal y ciertas hemopatías malignas del
sistema linfoide. De este grupo de enfermedades, la que
puede presentar más dificultades interpretativas es la
anemia megaloblástica, cuyo mecanismo fisiopatológico
(aborto intramedular de sus precursores eritroides) pude dar
lugar a alteraciones similares a magnitudes plasmáticas, por
ejemplo, el aumento de la actividad de la LDH. Aquí solo el
estudio de isoenzimas de la LDH permite diferenciar entre
un origen central o periférico de eritrocitos (hemólisis) existe
un predominio de la fracción LDH 2, en el aborto
intramedular de los eritroblastos (megaloblastosis)
predomina la LDH1.

 Haptoglobina
El descenso de la concentración de la haptoglobulina en
plasma (Pla - haptoglobulina) constituye otro signo de
destrucción eritrocitaria útil en la práctica clínica. Su
especificidad, no obstante, es similar a la de la actividad de
la LDH plasmática ya que en la anemia megaloblástica
presenta un comportamiento similar. La haptoglobulina es
una proteína sintetizada en el hígado y cuyes estructura se
halla determinada genéticamente en 3 fenotipos principales
con diferente capacidad para fijar hemoglobina. La Hp fija
hemoglobina, pero no grupos hemos libres o mioglobina y
forma con ella un complejo hemoglobina – haptoglobulina
(Hp - Hb) que es degradado por el hígado y eliminado
finalmente. Debido a ello, cuando la cantidad de Hb
plasmática es muy elevada se sobrepasa la capacidad de
fijación de la Hp y el complejo Hb – Hp desaparece
rápidamente. Ello explica el descenso de la Pla –
haptoglobulina, cuyo valor referencial oscila entre 0,5 y 1,5
g/L y que suele durar unas 48 horas. Pasado este tiempo,
asciende lentamente hasta adquirir valores prácticamente
normales, incluso sin que el proceso hemolítico agudo haya
remitido o persista de forma crónica. En realidad, constituye
 50

un mecanismo para frenar la eliminación urinaria de Hb, ya

que el complejo Hb – Hp no atraviesa al glomérulo renal.

Se puede hallar disminuida en caso de hemólisis

extravascular como anemia falciforme, esferocitosis
hereditaria, eliptocitosis, deficiencia de piruvato cinasa y
anemias megaloblástica. Un nivel bajo de haptoglobina nos
indica que existe un 87% de probabilidades de estar frente a
una anemia hemolítica. Debe desconfiarse de sus valores
en caso de hepatopatía crónica o aguda pues su síntesis
está venida a menos, si a esto se suma la posibilidad de
encontrar valores normales en caso de hemólisis secundaria
a neoplasias o inflamación crónica, hace que su
interpretación sea cautelosa.

 Hemoglonemia

Una vez excedida la capacidad de fijación de la

haptoglobina, los dímeros de hemoglobina son excretados
en la orina; sin embargo, muy rara vez aparecerá cuadros
de insuficiencia renal aguda. El color de la orina, variable de
rosado a negro, no sólo depende de la concentración de la
hemoglobina sino del estado de oxidación y grado de
disociación del grupo HEME. La presencia de estercobilinas
tornará las heces oscuras sin necesidad de sangrado activo
gastrointestinal.

 Hemoglobinemia

El aumento de concentración de la hemoglobina libre en

plasma o la hemoglobinemia. Su valor de referencia rara vez
excede a los 0,6mg/dL, pero cuando supera los 50mg/dL
confiere al plasma un color rojizo característico.Aumentos
significativos de la hemoglobinemia (15 – 60 mg/dL) solo se
observan en casos de hemólisis muy intensa (talasemia
mayor) o con marcado componente intravascular (anemias
 51

hemolíticas inmunes y microangiopatías). Cuando el valor

de la hemoglobinemia excede el umbral de reabsorción, se
elimina por la orina y aparece hemoglobinuria, que suele
acompañarse de albuminuria, debe diferenciarse de la
hematuria mediante el examen de sedimentación urinario y
el análisis espectroscópico de la orina recién emitida. En los
caso de hemólisis intravascular reciente, la hemoglobinemia
se acompaña de metahemalbunemia que es un derivado de
ella por intoxicación. La metahemalbuminemia persiste
durante varias semanas después del episodio hemolítico y
junto a la hemopexina confiere al plasma un color pardo o
marrón.

 Hemopoxemia.
El descenso de la concentración de la hemopexina en
plasma, sigue su curso similar al de la Pla – Haptoglobulina
pero tiene mucho menor valor práctico por cuanto es más
variable y su existencia sólo es apreciable cuando la
hemólisis intravascular es muy intensa.

 Glucohemoglobina
La concentración de la glucohemoglobina en plasma puede
ser también medida útil en el estudio de la hemólisis, ya que
suele disminuir hasta un 2 o 5 % (valores referenciales a 6 a
8 %). Obviamente la Hb A pierde gran parte de su valor
diagnóstico cuando la anemia hemolítica coexiste con
diabetes mellitus o hemorragia.

 Metahemalbumina.
La metahemalbumina puede identificarse bioquímicamente
mediante la llamada prueba de Schumm. Cuando la
hemólisis intravascular tiene carácter crónico, la eliminación
de pequeñas cantidades de hemoglobina por el riñón
 52

produce; por mecanismos de reabsorción, un depósito de

hemosiderina en las células del túbulo renal que puede
ponerse en evidencia mediante la tinción de Pels del
sedimento urinario (Hemisidenuria). La Hemisidenuria,
debido a que no aparece hasta 2 a 3 semanas de haberse
iniciado una hemólisis intravascular, constituye el mejor
criterio para afirmar su carácter crónico o persistente.

c) Destrucción de Eritrocitos y Regeneración Medular.

Aunque la determinación de la vida media eritrocitaria, continúa
siendo el procedimiento más directo y específico para
cuantificar el grado de destrucción eritrocitaria, su carácter
engorroso y molesto para el paciente, hace que se reserve
únicamente a aquellos casos en los que es estrictamente
necesario. El método más empleado para determinar la vida
media eritrocitaria se basa en marcar los eritrocitos del
paciente con cromo reactivo y reinyectarlos, procediendo luego
a practicar extracciones seriadas (cada 3 a 4 días durante un
mínimo de 20 días) y medir, cada vez, la intensidad de
reactividad residual. A partir de radiactividad inicialmente
inyectada, la vida media eritrocitaria corresponde a la mitad, y
puede calcularse a partir de la correspondiente representación
gráfica de los valores obtenidos. En un individuo normal el valor
de 51Cr T/2 varía entre 25 y 32 días y, como puede apreciarse
no se corresponde con lo real debido a los factores inherentes
a la técnica y por los que se pierde parte importante de la
radiactividad inicialmente inyectada. Con todo valor del 51Cr
T/2 constituye un medida útil en clínica por cuanto informa
sobre la supervivencia de del los eritrocitos en la circulación y
a la vez, cuantifica la intensidad con que se realiza dicha
eliminación. La determinación de la 51Cr T/2 suele
acompañarse de un estudio de la captación del 51Cr marcado
por los diferentes tejidos que intervienen en la destrucción
eritrocitaria (detecciones extrañas). Con ello, puede valorarse
la contribución de cada tejido a la eliminación y por tanto
conocer la influencia del bazo o del hígado (células de Kupffer)
en el mecanismo fisiopatológico de la anemia. Entre los
 53

procedimientos que indican la existencia de un aumento de la

actividad eritropoyética medular destacan los siguientes:

 Concentración de Eritrocitos en la Sangre

Es una determinación obligada cuando se sospecha la
existencia de un aumento de destrucción eritrocitaria
(hemólisis), ya que en esta situación se halla
característicamente aumentada. Normalmente, los
reticulocitos producto inmediato de la expulsión del núcleo
eritrolástico, se caracterizan por su forma esferoidal y
superficie invaginada durante 4 días que permanecen en la
médula ósea antes de aparecer en la sangre. En la anemia
hemolítica, la aceleración del proceso madurativo
eritrolástico se acompaña de una salida prematura de los
reticulocitos con lo que estos abandonan la médula ósea
antes de terminar su período madurativo normal. Este
fenómeno se conoce con el nombre de la desviación
reticulocitaria y se caracteriza por la presencia en sangre de
moderada macrocitosis y policromasia. Los macrocitos, de
coloración azulada y con un fino punteado basófilo, son
siempre un reflejo de estrés eritropoyético y su presencia, en
caso de reticulocitosis intensa es, prácticamente siempre
constante. Cuando la concentración de reticulocitos se
determina mediante el procedimiento morfológico
convencional de la tinción vital con azul de metileno nuevo,
debe analizarse la posible existencia de precipitado
intraeritrocitos no debidos a ARN. Entre ellos, destacan los
llamados cuerpos de Heinz espontáneos, cuya presencia
orina hacia determinadas causas de hemólisis, como el
déficit de G6OD causa de Favismo, o las hemoglobinas
inestables. Una forma de cuerpos de inclusión
intraeritrocitarias son los precipitados de exceso de
cadenas de globina como sucede en la alfa talasemia, en
sus formas de expresividad intermedia (hemoglobinopatía
H)en la actualidad , la incorporación a los analizadores
hematológicos automáticos de sistemas que miden la
concentración de reticulocitos en sangre de forma
 54

sistemática, permite conocer esta magnitud de forma mucho

más rápida y fiable que con el procedimiento morfológico
convencional, a la vez que suministran la información sobre
el grado de madurez de la población reticulocitaria
analizada. El conocer el número de eritrocitos circulantes en
el caso de anemia no sólo tiene valor diagnóstico, sino que
es una ayuda imprescindible en su seguimiento evolutivo.
Tal cual sucede con las diferentes formas de
descompensación caracterizadas por un descenso de la
hemoglobina y cuya orientación diagnóstica viene dada por
el recuento de reticulocitos. Así, si existe un incremento del
número de reticulocitos, lo más probable es que se trata de
una crisis hemolítica de hiperesplenismo, mientras que si se
aprecia intensa reticulopenia (menos del 1 %), puede
tratarse de una crisis de eritoblastopenia (Parvovirus
humano B19) o megaloblástica (déficit de folato).

 Concentración de la Creatinina Eritrocitaria

Es un marcador de inmadurez cuyos valores normales
oscilan entre 1, 4 y 9,0 mg/dL. Aunque existen
procedimientos semiautomáticos para su determinación, la
realización práctica de esta técnica es engorrosa, El
hallazgo de una muy buena correlación entre los valores de
creatinina eritrocitaria y el recuento automático de
reticulocitos, hace que este último procedimiento, aunque
relativamente costoso, sea el más aconsejable cuando se
requiere un rescuentro rápido y fiable.

 Examen Morfológico de la Médula Espinal

Se caracteriza por una hiperregeneración celular con un
gran aumento del número de eritroblastos, principalmente a
expensas de los tipos de ortocromáticos. La hiperplasia
eritroblástica crónica condiciona un gran consumos de
+acido fólico, por lo que es frecuente observar también un
cierto grado de megaloblastosis. En casos de
eritoblastopenia aguda, se aprecia una desaparición
 55

prácticamente total de los precursores eritroides, con algún

proeritoblastos gigante de morfología peculiar.

d) Prueba de Coombs (Prueba de Antiglobulina Directa).

La confirmación diagnóstica de AHAI exige siempre la
realización de la prueba de antiglobulina directa, conocida
clásicamente como Coombs. Esta prueba tiene como finalidad
demostrar la presencia de autoanticuerpos adheridos a la
superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente
(antianticuerpos humanos) llamado suero de Coombs. La
positividad de la PAD confirma la sensibilización de los
eritrocitos por el autoanticuerpo cuya naturaleza (IgG, IgG+,
C3b o C3b) puede conocerse fácilmente mediante la
antiglobulina específica correspondiente. Para realizar la PAD
basta mezclar los eritrocitos del paciente con la antiglobulina
polivalente (suero de Coombs); si existe autoanticuerpo y/o
complemento (C3b) adheridos a la superficie eritrocitaria se
producirá una aglutinación visible (PAD positiva), mientras que
si no existe sensibilización eritrocitaria tampoco se producirá
aglutinación (PAD negativa). Aunque, en general, la ausencia
de aglutinación es una prueba de que no existe autoanticuerpo,
cuando éste se halla a una concentración muy baja e inferior al
límite de detección de la técnica, la prueba de la PAD puede
ser también negativa. Las AHAI Coombs negativas presentan
una evolución clínica superponible a las positivas, aunque se
les atribuye un mejor pronóstico.

e) Prueba de Antiglobulina Indirecta.

La presencia del autoanticuerpo puede ponerse también de
manifiesto a partir del plasma o suero del paciente mediante la
llamada prueba de aglutinación indirecta (PAI). Para ello, en
una primera fase se incuba suero del paciente con sus propios
eritrocitos lavados al objeto de conseguir su sensibilización, y
en una segunda, se practica una PAD mediante el
procedimiento convencional si existe autoanticuerpos
circulantes se fijan a la membrana eritrocitaria durante la fase
de incubación y se pone de manifiesto mediante la PAD. La
 56

intensidad de la PAD es variable y dependen de la

concentración de moléculas de IgG o de C3b adheridas a la
superficie eritrocitaria. Aunque la PAD es positiva en más de
95% de casos de AHAI, al igual que cualquier otra técnica de
laboratorio, requiere una correcta interpretación: Ello obedece a
que la cantidad de IgG y/o C3 fijados a los eritrocitos varía
ampliamente de un estudio a otro. Así, entre 20 y 70 % de los
casos sólo se detecta IgG, entre el 20 a 60 % IgG y C3 y entre
un 7 a 15 % solo C3b. Es de señalar que en uno de cada
10000 individuos sanos es posible demostrar una PAD positiva
sin significado clínico aparente y que entre el 1 a 5 % de los
casos con características clínicas y hematológicas de AHAI son
PAD negativos (AHAI Coombs negativas). La ausencia de
PAD en caso de AHAI puede ser debida a la existencia de una
concentración de moléculas sensibilizantes (IgG y/o C3) inferior
a las requeridas por el límite de sensibilidad de la técnica
empleada.
Dado que el método convencional (reactivos comerciales y
procedimientos manual) permite detectar entre 300 a 500
moléculas de IgG, si estas se hallan entre 100 y 200 (cantidad
suficiente para producir hemólisis) el resultado de la PAD
puede ser dudoso para producirse hemólisis (positivo débil) o
incluso claramente negativo. En estos casos y siempre que la
clínica y otras pruebas hayan descartado cualquier otra causa
de hemólisis, pueden ensayarse la administración de pequeñas
dosis de corticoides y apreciar la respuesta o emplear otros
procedimientos diagnósticos más sensibles. Entre ellos, puede
mencionarse la medida del consumo de la antiglobulina que fija
el complemento (CAFC) o técnica de Gilliland, pruebas de
elución, la determinación de la PAD mediante inmunoanalisis,
el empleo de suero concentrado o la prueba de la fagocitosis
monocítica. Mediante los sistemas automáticos se consigue
aumentar la sensibilidad a valores de alrededor de 100
moléculas de autoanticuerpos fijadas sobre la superficie
eritrocitaria, por lo que este procedimiento es muy aconsejable
en la práctica hospitalaria.
Prueba de Coombs Directa e Indirecta
 57

Disponible en: http://adolfoneda.com/wp-

content/uploads/2009/12/Coombs_test_schematic1.png
f) Enzimoinmunoanálisis (EIA).
Es otro procedimiento muy sensible para detectar la presencia
de autoanticuerpos sobre la membrana eritrocitaria es el
enzimoinmunoanálisis o incubación de los eritrocitos
supuestamente sensibilizados en presencia de una anti Ig.
marcada con una enzima (fosfatasa alcalina) cuya actividad
será un índice del número de moléculas fijadas sobre la
superficie eritrocitarias.

2.4.1.5. Diagnostico Etiológico

Demostrada la existencia de hemólisis, el siguiente paso es
averiguar su origen. Dada la diversidad de causas que puede
condicionar la existencia de un síndrome hemolítico, la conducta
de seguir para alcanzar n diagnóstico definitivo debe seguir un
modelo convencional. De acuerdo con ello, la secuencia
diagnóstica de un proceso hemolítico debe basarse en tres pilares
fundamentales:

a) Historia Clínica del Paciente (Anamnesis y Exploración

Física)
 58

En muchos casos la historia clínica es en sí suficiente para

orientar adecuadamente el diagnóstico. Tal sucede, por ejemplo,
el paludismo, septicemia, la hepatopatía grave a la exposición a
agentes físicos y químicos diversos.

b) Examen Morfológico de la Sangre Periférica

Es una exploración fundamental en todo proceso hemolítico y en
algunos casos constituye el único criterio diagnóstico. Es el caso
de la anemia hemolítica microangiopática con la presencia de
esquistocitos (eritrocitos fragmentados) circulante. En otros
casos, la observación de ciertas alteraciones morfológicas es un
dato esencial para establecer el diagnóstico.
Como en ciertas membranopatías congénitas con alteraciones
características de la forma eritrocítica (esferocitosis hereditaria y
eliptocitosis congénita) o en el déficit de pirimidina - 5 –
nucleotidasa eritrocitaria, donde es característica la existencia de
un punteado basófilo de granos gruesos muy visibles.
c) Exploraciones Complementarias
Las pruebas más empleadas en el diagnóstico etiológico de un
síndrome hemolítico son las llamadas, en general, pruebas de
hemólisis. Entre ellas, destaca la prueba de Coombs directa y la
prueba de antiglobulina (PAD) directa de Coombs y la prueba de
fragilidad osmótica eritrocitaria (PFOE). Si la PAD es positiva se
trata de una anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y, en este
caso, la etapa siguiente es investigar la naturaleza del
anticuerpo. Si la PAD es negativa, aunque no excluye de la
entrada de AHAI, debe iniciarse el estudio de otras posibles
alternativas. Aunque es posible la existencia de AHAI Coombs
negativo, cuando la historia clínica es poco orientativa y las
exploraciones elementales de sangre no aportan datos
concluyentes, debe indagarse el posible origen congénito
mediante la realización de los estudios pertinentes. Entre ellos
destacan la PFOE y el estudio elemental de hemoglobinas
(desnaturalización térmica y electroforesis) y enzimas (G6PD,
piruvato cinasa y la glucosa fosfato isomerasa). La PFOE debe
realizarse en sangre fresca (PFOE directa) y después de
incubarla durante 24 horas a 37 OC (PFOE incubada). Todas
 59

estas pruebas deben complementarse siempre con el

correspondiente estudio familiar. Si el resultado es infructuoso,
cabe la posibilidad de realizar un escrutinio de hemoglobinuria
paraxocítica nocturna (HPN) mediante las pruebas de la
hemólisis en medio ácido (pruebas de Ham- Dacie), sacarosa y
el análisis de antígenos CD55 y CD59 en eritrocitos o leucocitos.
Finalmente, si con estos estudios tampoco puede averiguarse el
origen de la hemólisis debe programarse la realización de
estudios bioquímicos, metabólicos o moleculares más complejos
que incluyen un análisis de la actividad de todas las enzimas de
la glucólisis, pirimidina – 5 – nucleotidasa (P5N) eritrocitaria y un
análisis proteico de la membrana eritrocitaria mediante
electroforesis en gel de poliacrilamida.

2.4.1.6. Hallazgos de Laboratorio

En la misma serie de niños mencionada anteriormente se
observaron los hallazgos de laboratorio característicos de los
pacientes con AHAIP: anemia, macrocitosis, reticulocitosis,
hiperbilirrubinemia indirecta y concentración de hemoglobina libre
en plasma en valores superiores al normal. Aunque la anemia es un
hecho constante en los niños con AHAIP, los valores de
hemoglobina y hematocrito varían según la intensidad del
fenómeno hemolítico. Asimismo, el volumen corpuscular medio de
los eritrocitos suele encontrarse elevado, en relación con la
macrocitosis presente. Estos macrocitos corresponden a eritrocitos
jóvenes (reticulocitos) y su producción guarda relación directa con
la intensidad de la hemólisis y la capacidad de la médula ósea para
su producción. En el frotis de sangre periférica es frecuente la
observación de esferocitos, así como de los signos indirectos de
regeneración medular: macrocitosis con basofilia difusa; además,
con frecuencia aparecen normoblastos (glóbulos rojos nucleados),
cuando la hemólisis es intensa. Algunos pacientes con AHAIP
pueden presentar reticulocitopenia al inicio de la enfermedad en
relación con la presencia de anticuerpos específicos contra los
reticulocitos circulantes; en otras ocasiones, se encuentra impedida
la liberación de eritrocitos jóvenes hacia la circulación, por
mecanismos no bien precisados. Los valores de la cuenta de
 60

leucocitos pueden variar ampliamente aunque en la mayoría de

pacientes se halla en límites normales. La cuenta de plaquetas se
encuentra habitualmente en límites normales. Sin embargo, algunos
niños pueden presentar trombocitopenia acentuada y persistente;
esta asociación se conoce también con el nombre de síndrome de
Evans. Los niveles de bilirrubina sérica se encuentran
habitualmente sólo moderadamente aumentados con predominio de
la fracción indirecta. Por otro lado, en la mayoría de los pacientes
se observa ausencia o reducción de los niveles séricos de
haptoglobina, lo cual constituye uno de los índices más sensibles
de hemólisis. Por esta razón, además, si la proporción de
hemoglobina libre excede la capacidad de combinación de la
haptoglobina, ocurre hemoglobinuria con emisión de orina de color
rojo obscuro. La hemoglobina libre en plasma también se encuentra
elevada (mayor de 2 m g/dl). El diagnóstico de AHAIP se confirmará
por la demostración de anticuerpos en la superficie de los
eritrocitos. Lo anterior se investiga a través de la realización de la
prueba de Coombs directa. En esta prueba, los eritrocitos del
paciente interactúan con la antiglobulina del reactivo,
determinándose su grado de aglutinación. De esta manera la
aglutinación inducida por el reactivo anti-IgG, indica la presencia de
IgG en la superficie del eritrocito. Sin embargo, aproximadamente 2
a 5% de los pacientes con AHAIP tendrán una prueba de Coombs
directa negativa. Lo anterior ocurre debido a que esta prueba es
relativamente insensible; así se ha observado que menos de 10
moléculas de anticuerpos anti-Rh pueden acortar substancialmente
la sobrevida de los eritrocitos; en cambio, se requiere una
proporción superior a 500 moléculas de anticuerpos para dar una
prueba de Coombs directa positiva. Por consiguiente, puede ocurrir
hemólisis grave aún cuando la concentración de anticuerpos sobre
los eritrocitos se encuentre por debajo del nivel de detección de la
prueba de Coombs. Los anticuerpos también pueden ser
identificados por medio de la prueba indirecta de Coombs; esta
prueba implica la reacción del suero del paciente con eritrocitos con
antígenos conocidos. Si el suero del paciente contiene un
anticuerpo del antígeno correspondiente, se producirá aglutinación
o sensibilización de los glóbulos rojos. En este último caso, la
 61

adición de la antiglobulina de Coombs producirá aglutinación de los

eritrocitos sensibilizados. Finalmente, la definición precisa de la
naturaleza y especificidad de los anticuerpos implicados en el
desarrollo de la AHAIP, requiere de técnicas de laboratorio
accesibles principalmente en los centros hospitalarios de
concentración. Estas técnicas se refieren al panel de eritrocitos
conocidos, eluido del anticuerpo y otras para conocer contra que
antígenos de la membrana del eritrocito se dirige el anticuerpo.

2.4.2. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por Anticuerpos Fríos.

Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de tipo polisacárido suelen
ser IgM y la reacción se produce mejor a temperaturas inferiores a 37°C,
de ahí el nombre de anticuerpos que reaccionan en frío. Pocas veces el
anticuerpo es una IgG (el anticuerpo de Donath-Landsteiner de la
criohemoglobinuria paroxística). Los anticuerpos IgM de reacción en frío
aglutinan RBC con facilidad y se denominan crioaglutininas. Aparecen en
dos situaciones: 1) anticuerpos monoclonales producidos por una
neoplasia o paraneoplasia linfocítica, y 2) anticuerpos policlonales que
aparecen por reacción a una infección. En muchos ancianos, la "neoplasia"
es una gammapatía monoclonal benigna que no empeora y la proteína que
produce sigue siendo la única manifestación. En los pacientes que tienen
neoplasias no linfoides en ocasiones se encuentran crioaglutininas.
Aparecen habitualmente crioaglutininas transitorias en dos infecciones: la
causada por Mycoplasrna pneumoniae y en la mononucleosis infecciosa.
En ambos casos el título de anticuerpos suele ser demasiado bajo para
producir manifestaciones clínicas, pero su aparición ayuda a establecer el
diagnóstico; sólo en ocasiones aparece hemólisis. Con menos frecuencia
se encuentran crioaglutininas en otras infecciones víricas. Sus
manifestaciones suelen ser benignas. Gracias a su especificidad, el
anticuerpo puede tener valor diagnóstico. Las crioaglutininas que
reaccionan más intensamente con las células adultas que con las fetales
(del cordón) se llaman anti-I; estos anticuerpos se observan en los
procesos linfoproliferativos benignos (gammapatía monoclonal crónica con
crioaglutininas) y en las infecciones por Mycoplasma. Los que reaccionan
más intensamente con las células del cordón se llaman anti; estos
anticuerpos se encuentran en los linfomas agresivos y en la mononucleosis
infecciosa. Rara vez el anticuerpo reacciona con otros antígenos que son
 62

expresados lo mismo por células adultas que por células del cordón. Las
alteraciones clínicas que provoca el anticuerpo cuando el paciente se
expone al frío son de dos clases: aglutinación intravascular (acrocianosis) y
hemólisis. La acrocianosis es la coloración purpúrea intensa de los
miembros, orejas y nariz cuando la sangre se enfría lo suficiente como
para aglutinarse en las venas; desaparece al calentar esas partes y no
tiene los caracteres vasoespásticos del fenómeno de Raynaud.
Los pacientes también pueden tener síntomas del mismo origen al tomar
alimentos o bebidas fríos.
La hemólisis no suele ser grave y se manifiesta por una ligera
reticulocitosis y aglutinación de la sangre en los frotis, así como al pasar la
sangre por los analizadores de partículas (dando lugar a un volumen
corpuscular medio falsamente elevado). La intensidad de la hemólisis
depende de varios factores: 1. Título de anticuerpos. En los pacientes con
síntomas el título es, en general, superior a una dilución del suero de
1:2 000 y puede ser de hasta 1:50 000. Al recoger las muestras para medir
el título hay que tener cuidado de separar el suero de las células mientras
la temperatura se mantiene a 37°C para que el anticuerpo no sea
adsorbido por las propias células del paciente. 2. Amplitud térmica del
anticuerpo (la máxima temperatura a la que el anticuerpo reacciona con el
hematíe). En la mayor parte de los casos, esa temperatura es de 23 a
30°C. Los anticuerpos que tienen una amplitud térmica mayor (de hasta
37°C) producirán hemólisis más intensa, ya que es más probable que los
eritrocitos estén sometidos a esas temperaturas mientras circulan.
3. Temperatura ambiente. Como la reacción puede ocurrir tan sólo a
temperaturas inferiores a las del cuerpo, los principales factores
determinantes de la tasa de la hemólisis son la frecuencia y la intensidad
de la exposición al frío. La hemólisis de estos casos se debe
fundamentalmente a la acción hemolítica del complemento, porque no
existen receptores Fc funcionantes para los anticuerpos IgM. El
complemento se fija fácilmente, ya que basta una sola molécula de
complemento para que se produzca la unión de C1 y comience la
secuencia de reacciones. Sin embargo, los eritrocitos humanos normales
son muy resistentes a la acción hemolítica del complemento gracias a
varios mecanismos de defensa. Por eso, aparecerá una hemólisis masiva
con hemoglobinuria sólo cuando haya una activación masiva del
anticuerpo, como ante un enfriamiento brusco. La activación del
 63

complemento es intensa siempre porque en la superficie del hematíe se

acumula un producto de degradación del C3, el C3dg; esto es lo que se
detecta con los antisueros apropiados en la prueba de Coombs directa en
todos los pacientes con una enfermedad importante por crioaglutininas.
La mejor manera de tratar las manifestaciones cutáneas de este proceso
es manteniendo al paciente en un ambiente templado. La esplenectomía
no suele servir en este proceso. Los glucocorticoides tienen una eficacia
limitada, aunque los pacientes con la variedad pantérmica de la
enfermedad por crioaglutininas pueden responder favorablemente a este
tratamiento. En los pacientes con una gammapatía monoclonal benigna es
frecuente el empleo de clorambucilo o la ciclofosfamida, pero la eficacia de
este tratamiento suele ser escasa.
El rituximab (anti-CD20) ha sido eficaz en algunos casos. El tratamiento
apropiado de una neoplasia maligna responsable de la presencia de
crioaglutininas muchas veces consigue reducir el título de anticuerpos y la
intensidad de la hemólisis.
La enfermedad crónica por crioaglutininas no tiene tendencia a remitir. El
pronóstico en general está dominado por el linfoma subyacente, si lo hay.
En los pacientes en quienes la enfermedad con crioaglutininas parece
surgir espontáneamente el proceso linfoproliferativo maligno puede
empezar a manifestarse varios años después.

2.4.2.1. Manifestaciones Clínicas.

La AHAI por aglutinas constituye, al igual que la AHAI común un
síndrome clínico polimorfo q puede presentarse bajo dos formas
clínicas: crónicas y aguda transitoria.

a) Forma Crónica.
Es la forma más frecuente y aparece preferentemente a partir
de los 70 años. A esta forma de AHAI por autoanticuerpos
fríos se le conoce como enfermedad por crioaglutininas y
puede aparecer si causa aparente o enfermedad subyacente
(idiopática) o acompañado a neoplasias en especial del
sistema linfoide B y carcinomas metafasicos. Entre las
neoplasias del sistema linfoide destacan los linfomas
linfoplasmocíticos (inmunocitomas), la leucemia linfática
crónica (LLC - B) y la macroglobulina de Waldenstrom (MGW).
 64

Aunque la coexistencia de gammapatía monoclonal (casi

siempre tipo IgM, K o biclonal, IgM/IgG) es característica de la
MGW, la enfermedad por crioaglutininas secundaria a
síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) suele
acompañarse de la expansión clonal (Banda uniforme a la
electroforesis) de una (o dos) inmunoglobulinas plasmáticas,
así como también de alteraciones cromosómicas, por ejemplo
las trisomias 3 y 12 o cariotipo 48, XX, +3, +12, observado en
un 40% de estos pacientes.
Las neoplasias no hematológicas que con mayor frecuencia se
asocian a enfermedad por crioaglutinas son el carcinoma
pulmonar, el adenocarcinoma adrenal metafásico o metafásico
de colon y el tumor mixto de parótida, La forma crónica de
AHAI se caracteriza por una anemia moderada con ictericia y
esplenomegalia (síndrome hemolítico) que se mantiene
relativamente estable durante largos periodos de tiempo.
Ocasionalmente y cuando el paciente se expone a ambientes
fríos pueden aparecer crisis de hemolisis aguda intermitente
con hemoglobinuria y acrocianosis o cianosis de extremidades
distales (dedos de pies y manos, nariz y orejas,
principalmente) acompañada de signos inflamatorios y dolor
muy intenso, La acrocianosis obedece a la aglutinación de los
eritrocitos en la luz de los vasos superficiales de pequeño
calibre por efecto de las crioaglutinas. Aunque la acrocianosis
es un fenómeno reversible con el calor, una exposición
excesiva al frio puede producir necrosis cutánea limitada.
Junto a este trastorno circulatorio, la exposición al frio facilita
la actividad hemolizante de las crioaglutinas, que
desencadenan la cascada del complemento e inician una crisis
hemolítica. Por ello se recomienda a estos pacientes que
habiten en climas cálidos o templados donde no sea posible
la exposición corporal a bajas temperaturas del medio
ambiente.

b) Forma Aguda Transitoria.

Es más propia de niños y adultos jóvenes y, a diferencia de la
forma crónica, aparece siempre inmediatamente después de
 65

una infección viral, casi siempre debida a M, pneumoniae

(neumonía típica) o al virus de Epstein Barr (mononucleosis
infecciosa), aunque puede hacerlo después de una infección
por virus A de la gripe, citomegalovirus o listerosis,
Clínicamente se caracteriza por un síndrome hemolítico agudo
e intenso de carácter intravascular con hemoglobinuria, fiebre
diarrea, vómitos, cefaleas y ocasionalmente, shock
hipovolemico. Este cuadro clínico, pese a su aparatosidad,
autolimitado y casi siempre preevoluciona espontáneamente
hacia la remisión completa en poco tiempo. A diferencia de la
forma crónica de AHAI, la forma aguda se acompaña de un
marcado aumento de las inmunoglobulinas, pero éste tiene
siempre carácter policlonal, siendo frecuente en ambos casos
observar también un descenso de la tasa de complemento
sérico por hiperconsumo.

2.4.2.2. Diagnostico laboratorial.

El diagnostico de AHAI por crioaglutininas puede sospecharse ante
el gran aumento de la VSG y la aglutinación espontanea de los
eritrocitos en la extensión de sangre por lo que se disponen
formando “pilas de monedas”. Un dato muy característico y
orientativo desde el mismo momento de la extracción sanguínea, es
la aglutinación espontanea de eritrocitos, que desaparece cuando la
sangre se incuba a 37 oC. Este fenómeno es también responsable
de los errores de recuento de eritrocitos que aparecen al emplear
equipos automáticos para realizar el hemograma. Tales errores
consisten en una falsa disminución de la concentración de
eritrocitos con gran aumento de VCM (>110 fl) y CCMH (>460 g/L).
Este valor de concentración de eritrocitos no se correlaciona con el
hematocrito ni con la concentración de hemoglobina, que se hallan
excesivamente elevados. Este fenómeno obedece a que en los
sistemas basados en la impedancia cuando existen crioaglutinas
plasmáticas en exceso, los eritrocitos aglutinan y pasan varios a la
vez por el orificio capilar, lo reduce el recuento y aumenta el VCM.
Este artefacto desaparece cuando se realiza el recuento previa
incubación de la sangre durante 5 minutos a 37 oC. El diagnostico
de la enfermedad se basa en la determinación en la determinación
 66

del título de crioaglutininas en suero que en general es muy

elevado (>1/105) en la positividad de la PAD. A diferencia de la
AHAI por anticuerpos calientes (IgG), al tratarse de una AHAI por
autoanticuerpos fríos (IgM + C3b), la IgM desaparece de la
superficie eritrocitaria con el lavado, de forma que solo queda la
fracción C3b, causante de la intensa aglutinación eritrocitaria
cuando se añádela antiglobulina polivalente.

2.4.2.3. Tratamiento
En caso de forma crónica o enfermedad por crioaglutininas y dada
la escasa intensidad de la anemia, el mejor tratamiento es el
preventivo, evitando en lo posible la exposición al frio. Si existe
expresividad clínica manifiesta puede ensayarse la terapéutica con
inmunosupresores a bajas dosis y adaptadas a la respuesta del
paciente. Éste constituye de hecho el único tratamiento eficaz de
este tipo de AHAI, ya que la administración de corticoides o la
esplenectomía carecen de efecto terapéutico. Diversos estudios
aconsejan iniciar el tratamiento con clorambucil a dosis de 2 o 4
mg/día e ir aumentándolas en 2 mg. Cada 2 meses hasta observar
efectos deseados. Otra opción es administrar ciclofosfamida (250
mg/día) y prednisona (100mg/día) durante 4 días por cada 2 o 3
semanas. Estudios más recientes demuestran una buena respuesta
a la administración de x interferon. Afortunadamente para los
pacientes con enfermedad con Criaglutininas prácticamente nunca
se requiere transfusiones, ya que existen importantes problemas
técnicos para la tipificación de grupos sanguíneos y realización de
las pruebas cruzadas. Por un lado, la presencia del autoanticuerpo
adherido a la superficie de los eritrocitos, al facilitar la aglutinación
espontanea, hace poco fiable la determinación tanto del fenotipo
ABO como el grupo Rh Igualmente, la presencia del autoanticuerpo
libre en el suero, al estar dirigido contra antígenos muy frecuentes,
hace que las pruebas cruzadas sean positivas y resulte
prácticamente imposible encontrar sangre compatible. Además,
este autoanticuerpolibre puede enmascarar la presencia de un
aloanticuerpo. Por todo ello, las determinaciones serológicas deben
realizarse con sumo cuidado y siempre a 37 oC para minimizar el
efecto de la crioaglutinina. Igualmente, las transfusiones en
 67

pacientes con AHAI implican un alto riesgo de las reacciones

postransfusionales. Por todo ello, la administración de sangre a
estos pacientes debe hacerse con gran precaución y, a ser posible,
clon eritrocitos isogrupos ABO y Rh La sistematica recomendada se
basa en dos criterios a) transfusiones muy lentas de pequeñas
cantidades de sangre (100ml de concentración de eritrocitos,
aproximadamente) dos veces por dia y controlar la respuesta, y b)
transfusiones de salgre calentada a 37oC en estrictas condiciones
de control de temperatura. En caso de forma aguda, su carácter
autolimitado y transitorio desaconseja la puesta en práctica de
tratamiento alguno. Si la intensidad de la anemia lo aconseja
puede practicarse una transfusión de concentrados de eritrocitos o
plasmaferesis.

2.4.3. Hemoglobinuria Paraxistica “A frigore”

2.4.3.1. Etiologia y Patogenia.

La AHAI debida a criohemolisina bifásica de Donath Landsteiner
(D-L) constituye un síndrome hemolítico agudo que se conoce con
el nombre de hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF). Esta
enfermedad puede aparecer a cualquier edad aunque clásicamente
se ha considerado ligada a la sífilis terciaria se ha observado
también en el curso de otras infecciones, especialmente virales,
como gripe, rubeola, paperas, varicela o mononucleosis infecciosa.
El trastorno se inicia siempre algunas horas después de la
exposición al frio (exposición corporal, parcial total, ingestión de
bebidas muy frías u otros mecanismos) con la aparición de ictericia,
fiebre, cefalea, dolor lumbar y/o abdominal, calambres musculares y
emisión de orinas oscuras.

2.4.3.2. Diagnostico
El diagnostico se basa fundamentalmente en este cuadro clínico, el
cual se acompaña de hemoglobinemia (100 – 200 mg/dl)
hemoglobinuria y presencia de la criohemolisina (anticuerpo de D-L)
en suero. Los análisis generales de laboratorio presentan todos los
 68

componentes de un síndrome hemolítico y el examen de sangre

periférica muestra intensa alteración morfológica de los eritrocitos
con presencia de esferocitos, eritroblastos, anisocitosis,
policromasia y eritrofagocitosis neutrofilica.

2.4.3.3. Tratamiento
El tratamiento de este tipo de AHAI es casi siempre de soporte ya
que, independientemente de su estrecha relación con el frio, es un
proceso autolimitado y que regresa rápidamente con solo calentar
al paciente.

2.4.3.4. Pronostico
Finalmente el pronóstico de la HPF es, en general, bueno ya que la
crisis hemolíticas son autolimitadas y en adelante basta con
mantener al paciente alejado de ambientes fríos. En caso de que
aparezca asociado a la sífilis, la curación de esta implica la
desaparición de las crisis hemolíticas.

2.4.4. Anemia inmunohemolítica secundaria a fármacos

La anemia hemolítica inmunomedicamentosa (AHIM) es poco frecuente y
puede confundirse fácilmente con la AHAI común, debido a que la PAD
suele ser positiva. La AHIM, se ha asociado a la administración de ciertos
medicamentos muy empleados en la práctica clínica (penicilina y
alfametildopa, entre otros) y cuya acción puede realizarse a través de tres
mecanismos diferentes: a) mecanismo del Hapteno; b) mecanismo del
Neoantigeno, y c) mecanismo autoinmune o desconocido. Debe
mencionarse que la absorción inespecífica de un elevado número de
proteínas no forzosamente inmunoglobulinas a la superficie eritrocitaria,
puede ser causa de una PAD positiva sin reacción hemolítica acompañante
(mecanismo de la absorción de proteínas no inmunes). Un ejemplo
característico de esta situación es la positivización de la PAD con la
administración de cefalosporinas observada en aprox. 3% de los pacientes
sometidos a este tratamiento. Este efecto se atribuye a que las
cefalosporinas favorecen la absorción de diversas proteínas (albumina,
complemento, inmunoglobulinas y otros) sobre la superficie de los eritrocitos
y facilitan la positivización inespecífica de la PAD. Este fenómeno no
obstante carece de trascendencia clínica.
 69

a) Mecanismo del Hapteno.

En el mecanismo del Hapteno, el medicamento, o algunos de sus
derivados, se fija intensamente a la membrana eritrocitaria y actúa como
hapteno, es decir, uniéndose al anticuerpo sin que este contacte
directamente con ninguna estructura eritrocitaria. La penicilina es el
prototipo de medicamento que actuara a través de este mecanismo,
aunque pueden hacerlos también otros, por ej., la cefalotina, isoniacida,
quinidina, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina, carbromal,
cisplatino, ciclofenilo y bromodiacetilurea. Este efecto solo aparece
cuando el medicamento se administra a dosis muy altas, por ej., en el
caso de la penicilina a dosis mayores de 20 millones U/día o durante
periodos de tiempo muy prolongados, los anticuerpos antipenicilina son
fundamentalmente de tipo IgG y la PAD es positiva con anticuerpos anti-
IgG y anti-C3. Esta positividad puede persistir aun después de cesar la
administración del medicamento. Hay que señalar que la PAI es siempre
negativa, excepto en el caso de que se utilicen eritrocitos normales
previamente sensibilizados con penicilina.

b) Mecanismo del Neoantigeno

Constituye un mecanismo mucho menos frecuente que el anterior y
obedece a la formación de un antígeno nuevo cuando el medicamento
interacciona con la superficie del eritrocito. Este neoantigeno generaría
autoanticuerpos contra el eritrocito que solo actuarían en presencia del
medicamento. Los fármacos que actúan a través de este mecanismo son
ciertos antialgicos bien conocidos, por ej., la fenacetina, paracetamol y el
acido acetilsalicilico (AAS) y también la quinidina, la quinina, el acido
paraaminosalicilico (PAS) y la rifampicina. El anticuerpo contra el
neoantigeno es de tipo IgG o IgM y actúa siempre en presencia del
complemento. Este mecanismo de acción totalmente diferente al del
Hapteno, explica el que pequeñas dosis del medicamento pueden
producir intensas crisis hemolíticas y, debido a ello, este cuadro clínico
suele presentar la gravedad de un síndrome hemolítico agudo con
intensa hemoglobinuria y, ocasionalmente, insuficiencia renal. Se trata,
por tanto, de un síndrome hemolítico agudo de mecanismos
esencialmente intravascular, en el que la prueba de la PAD es siempre
 70

positiva por efecto del complemento fijado a la superficie eritrocitaria,

pero no de la IgG o IgM que desaparecen al lavar los eritrocitos.

c) Mecanismo Autoinmune
En este mecanismo, el medicamento parece actuar sobre el sistema
inmune, provocando la formación de autoanticuerpos que actúan
directamente contra la membrana eritrocitaria. El ejemplo más
característico de este mecanismo es el que ejerce la alfametildopa,
empleada en el tratamiento de la hipertensión, se trata, por tanto, de una
AHAI tipo IgG con especificidad anti-Rh, cuyo mecanismo de acción es
superponible al de una AHAI por autoanticuerpos calientes y al igual que
esta, la PAD es siempre positiva. El mecanismo íntimo de interacción
entre medicamento y el sistema inmune se desconoce.

El anticuerpo se detecta en la prueba de Coombs indirecta sólo cuando se

añade el fármaco a la mezcla en incubación. La hemólisis puede ser
bastante intensa, produciendo a veces signos de hemólisis intravascular,
pero la resolución suele ser rápida después de interrumpir el fármaco.

2.8. Factores de Riesgo.

2.8.1. Factores genéticos

Existen pocas deudas de que los factores genéticos desempeñan un
papel importante en la predisposición a las enfermedades
autoinmunitaria, como señalan estas observaciones:

a) Agrupación familiar de varias enfermedades autoinmunitaria

humanas, tales como LES, la anemia hemolítica autoinmunitaria y
tiroiditis autoinmunitaria.

b) Vinculación entre algunas enfermedades autoinmunitarias y la

HLA, sobretodo con los antigenos de clase 2.

c) Inducción de enfermedades autoinmunitarias en ratas

transgénicas. En el ser humano el HLA-B27 muestra una relación
intensa con el desarrollo de algunas enfermedades
autoinmunitaria como la espondilitis anquilosante. Cuando el gen
 71

HLA-B27 humano clonado se introduce en la línea germinal de la

rata, los animales transgénicos también sufren espondilitis
anquilosante. Este modelo proporciona una demostración directa
de la regulación genética de la autoinmunidad.
La función exacta de los genes CPH en la autoinmunidad no se
conoce por completo. Es probable que los alelos CPH de clase 2
influyan en la presentación de autoantígenos pepiticos con los
linfocitos T. Debe destacarse a si mismo que muchos pacientes
con el gen CPH pertinente relacionado con la susceptibilidad no
llegan a contraer una de estas enfermedades y que, por otro lado,
en personas sin el gen si pueden aparecer. La expresión de un
gen CPH determinado no es, por tanto, si no uno de los factores
que facilitan la inducción de la autoinmunidad y existen genes
fuera de la CPH que influyen claramente en la predisposición de la
misma (por ej. Síntesis de citosinas, proteasas.

2.8.2. Infección en la autoinmunidad

Varios microorganismos, tales como bacterias, micoplasmas y
virus se han relacionado con el desencadenamiento de la
autoinmunidad.

2.10. Epidemiología.

Aproximadamente el 40 a 60% de casos de anemias hemolíticas autoinmunes

corresponde a formas primarias, esto depende de la acuciosidad con la que se
busque la causa. Puede aparecer en cualquier grupo etáreo, con una
predominancia del género femenino sobre el masculino en una proporción 2:1.
No hay predilección por razas, pero se sabe de la presencia de más de un caso
en una misma familia (los tipos de HLA asociados con mayor frecuencia son A1,
B7 y B8).

Un hecho particular es la gran variación en la incidencia de anemia hemolítica

autoinmune, ya que varía entre 0,4 por 100,000 habitantes hasta 2 por 100,000
habitantes. Las causas de esto son diversas y comprenden desde estados
fisiológicos (la tasa de auto anticuerpos durante el embarazo es 1 en 50 000 la
cual es mucho más alta respecto a la población general) hasta idiosincráticas
(anemia hemolítica inducida por drogas)
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