Relación entre la Neuroinflamación

y la Enfermedad de Alzheimer
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Neuroinflammation In Alzheimer’s Disease
de
Heneka M, Carson M, Kummer M y colaboradores
integrantes de
University Hospital Bonn, Bonn, Alemania; University of California, Riverside, EE.UU.
El artículo original, compuesto por 18 páginas, fue editado por
The Lancet Neurology
14(4):388-405, Abr 2015

En la patogenia de la enfermedad de Alzheimer parecen existir interacciones

importantes con mecanismos inmunológicos, mediados por la astroglía
y la microglía.

Introducción la disminución de la capacidad fagocítica de la microglía.

En la patogénesisde la enfermedad neurodegenerativa La activación de la microglía es un proceso complejo.
se ha informado sobre el papel que parecen desempe- Fuera del sistema nervioso central, los macrófagos tienen
ñar, en conjunto, la inmunología y la neurobiología. La fenotipos proinflamatorios (denominados M1 y relaciona-
comprensión de la interrelación entre los sistemas inmu- dos con el aumento de las concentración de las citoqui-
nológico y nervioso parece ser la clave para la prevención nas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral
o el retraso de la mayoría de las enfermedades del siste- alfa [TNF-alfa] y las interleuquinas [IL] 1, 6, 12 y 18) y no
ma nervioso central de inicio tardío. Por ejemplo, en la inflamatorios (denominados M2, caracterizados por la
enfermedad de Alzheimer, la neuroinflamación parece secreción de interleuquinas antiinflamatorias y el incre-
desempeñar una función activa, no limitada únicamen- mento en la capacidad fagocítica). La microglía tiene gran
te a la aparición de las placas seniles y del entramado cantidad de fenotipos, que interaccionan con otras célu-
neurofibrilar. Los autores del presente estudio decidie- las y llevan a cabo su actividad fisiológica en el cerebro. 
ron investigar esta asociación mediante una búsqueda La microglía tiene mayor sensibilidad a los estímu-
de artículos en PubMed que incluyeran las palabras clave los inflamatorios en modelos de sistemas nerviosos
‘neuroinflamación’ o ‘inflamación’ y ‘Alzheimer’; también centrales envejecidos de ratas, ratones y primates, si-
efectuaron una búsqueda entre sus archivos y bibliografía. milar a lo observado en cerebros con neurodegene-
ración. Este fenómeno se denomina “preparación,
Microglía facilitación o sensibilización” (priming), la senescencia
Está conformada por fagocitos con una amplia distri- de la microglía parece causarlo y se asocia con la vejez.
bución en el sistema nervioso central y que desempeñan La activación de la microglía, como parte de la patogé-
diferentes funciones: analizan y vigilan la detección de nesis de la enfermedad de Alzheimer, la convierte en
patógenos y detritus celulares, aportan factores para la su objetivo terapéutico real; sin embargo, la activación
manutención y la plasticidad de los circuitos neuronales puede ejercer tanto efectos beneficiosos como nocivos,
y contribuyen con la protección y la remodelación de las debido a que la conversión de los efectos deletéreos se
sinapsis. Tanto la muerte neuronal como la presencia de logra mediante la regulación de las vías proinflamatorias
agregados proteicos provocan su activación, proceso que de modulación, como las de inflasoma NLRP3. La mo-
genera la migración de estas células hacia el sitio de la dificación debe estar restringida a la microglía. La tran-
lesión, en donde inician una respuesta inmune innata.  sición hacia un estado de activación se logra mediante
Específicamente en la enfermedad de Alzheimer, la micro- el tratamiento farmacológico con receptores nuclea-
glía se une a los oligómeros solubles beta amiloides (Abeta) res PPAR-gamma/RXR, PPAR-delta/RXR y LXR/RXR, ya
y a las fibras amiloides Abeta mediante receptores locali- que sus agonistas son antiinflamatorios potentes y esti-
zados en la superficie celular, como CARA1, CD36, CD14, mulan la fagocitosis mediante la inducción de CD36, lo
integrina alfa6beta1, CD47, TLR2, TLR4, TLR6 y TLR9. Los que promueve una mayor captación de fibras Abeta.
autores postulan que este proceso parece formar parte de
la reacción inflamatoria presente en la enfermedad de Al- Astroglía
zheimer, ya que, como respuesta a la ligadura con sus re- Una de las respuestas patológicas de los astrocitos
ceptores, las fibrillas Abeta se fagocitan y, de esta manera, es la astrogliosis reactiva, proceso complejo que inclu-
ingresan a la vía de los endolisosomas. Por el contrario, las ye múltiples etapas y reacciones. La remodelación de
formas solubles son sometidas a procesos de degradación estas células apunta a la neuroprotección y a la recu-
mediante las proteasas extracelulares. La falta de eficiencia peración del tejido neuronal dañado. Junto con la acti-
en la depuración de las fibras Abeta se identificó como una vación de la microglía, los astrocitos reactivos se acumu-
vía patogénica en algunos casos de enfermedad de Alzhei- lan alrededor de las placas seniles; esto se observó post
mer. Algunos investigadores sugirieron que el incremento mortem en cerebros humanos con enfermedad de
en la concentración  de las citoquinas es el responsable de Alzheimer. No obstante, algunos autores postulan que la
activación de las células de la glía puede suceder, incluso,
antes del depósito de la sustancia amiloide soluble.  COX-1 sobre la activación de la glía, el depósito de ami-
Los astrocitos reactivos incrementan la expresión de la
proteína fibrilar acídica glial (GPAF) y causan deterioro
funcional, aunque no parecen perder su propiedad de
organización porque no forman tejido cicatricial. Al igual
que la microglía, liberan citoquinas, interleuquinas y otras
moléculas luego de la exposición a Abeta, lo que exacerba
la respuesta inflamatoria. Además, parecen desempeñar
un papel en la internalización y la degradación de Abeta.
Mediadores y moduladores de la inflamación
En la enfermedad de Alzheimer, la microglía y los as-
trocitos parecen ser la fuente principal de las citoqui-
nas y contribuyen prácticamente en todos los aspectos
de la neuroinflamación, desde los procesos proinfla-
matorios y antiinflamatorios, hasta la quimioatracción
y la respuesta al depósito de la sustancia amiloide.
Las citoquinas parecen desempeñar un papel en la regu-
lación de la migración de la microglía hacia las áreas de la
neuroinflamación y, de esta manera, potencian la inflama-
ción a nivel local en la enfermedad de Alzheimer. Se ob-
servó que la exposición de la microglía a preagregados de
sustancia amiloide incrementa la producción de citoqui-
nas proinflamatorias, entre ellas, prointerleuquina 1beta,
IL-6, TNF-alfa y factor estimulante de colonias de macró-
fagos. Por ejemplo, se observó el incremento del riesgo
de la progresión hacia la demencia a partir del deterioro
cognitivo leve, con aumento de la concentración de las
citoquinas proinflamatorias en el líquido cefalorraquídeo.
Las caspasas constituyen una familia de proteasas in-
tracelulares, que desempeñan un papel en los pro-
cesos de inflamación y apoptosis. En estudios farma-
cológicos realizados en ratones con enfermedad de
Alzheimer, la utilización de inhibidores de las caspa-
sas tuvo un resultado favorable y de neuroprotección.  deben avanzar para comprender cuánto contribuye la
Las quemoquinas se asociaron con la regulación de la mi-
gración de la microglía hacia las áreas de neuroinflama-
ción, lo que parece potenciar la inflamación local en la en-
fermedad de Alzheimer. En estudios previos se halló que
la regulación por aumento (up-regulation) de las quemo-
quinas CCL2, CCR3 y CCR5 en la microglía reactiva se re-
laciona con esta enfermedad y, también, se detectaron en
los astrocitos reactivos circundantes a las placas de Abeta.
Los prostanoides, derivados del ácido araquidónico, son
sintetizados por la ciclooxigenasa-1 (COX-1), que tam-
bién es producida por la microglía. En un modelo con
animales se observó la supresión de la inhibición de la
loide y la expresión de los marcadores inflamatorios. 
La neuroprotectina D1, derivada del ácido docosahexae-
noico, ejerce un efecto neuroprotector y es uno de los
componentes principales de las membranas celulares; en
un estudio previo se determinó la reducción de su expre-
sión en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer.
Factores que conducen a la neuroinflamación
Si bien solo el depósito de la sustancia amiloide pa-
rece suficiente para la inducción de una reacción neu-
roinflamatoria y dado que este depósito precede a las
manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzhei-
mer, los autores estiman que existen factores exóge-
nos y endógenos que modifican la respuesta asocia-
da con la exposición de esta sustancia en la microglía,
como la inflamación sistémica, la degeneración del locus
coeruleus, la obesidad y los traumatismos cerebrales.
Conclusiones. Futuro
Diversas investigaciones indicaron que la neuroin-
flamación parece conducir el proceso patogénico en
la enfermedad de Alzheimer y, además, que la inte-
racción entre los receptores y los ligandos, que man-
tienen a la microglía controlada en el cerebro sano, se
altera en los trastornos crónicos neurodegenerativos,
aunque aún no se conoce cómo y cuándo se produ-
cen estas alteraciones en la enfermedad de Alzheimer.
Los autores sostienen que la teoría de la activación de la
microglía ha sido útil hasta el momento; sin embargo,
obstaculizó tanto el conocimiento como el reconocimien-
to de los diversos fenotipos microgliales y la plasticidad
de estas células. 
De igual manera, consideran que los estudios futuros
microglía y otros tipos celulares en la respuesta neuroin-
flamatoria en la enfermedad de Alzheimer; así, parecen
apropiados los estudios en animales que repliquen diver-
sas facetas de la enfermedad. Asimismo, recomiendan
efectuar más estudios en animales para explorar aspectos
extrínsecos como el traumatismo de cráneo, la obesidad
y la resistencia a la insulina, junto con la identificación de
biomarcadores nuevos con fines preventivos, diagnósti-
cos y terapéuticos, además de realizar ensayos clínicos
dirigidos a evaluar la respuesta inmunitaria en la patogé-
nesis de la enfermedad.
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