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©1989-2018 APM International -

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DÉPÊCHE DU 29/10/2018

La CT revoit la place des traitements de la SEP récurrente très active

Mots-clés : #agences sanitaires #produits de santé #neuro #HAS #évaluation #accès au marché #remboursement #prix #SEP

#Merck KGaA #Biogen #Mylan #Novartis #Sanofi #Roche

SAINT-DENIS (Seine-Saint-Denis), 29 octobre 2018 (APMnews) - La commission de la transparence

(CT) a procédé à une réévaluation des médicaments indiqués dans les formes très actives ou

hautement actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente, à savoir Elsep* (mitoxantrone, Mylan),

Tysabri* (natalizumab, Biogen), Gilenya* (fingolimod, Novartis) et Lemtrada* (alemtuzumab, Sanofi),

selon des avis mis en ligne jeudi.

Elle a aussi rendu un avis défavorable à l'inscription au remboursement de Mavenclad* (cladribine,

Merck KGaA) en raison de l'insuffisance des données d'efficacité et de tolérance présentées.

L'instance explique qu'elle a souhaité se repencher sur les médicaments indiqués dans les formes très

actives ou hautement actives de SEP récurrente, en raison du recul plus important sur ces produits et de

la disponibilité d'études post-inscription demandées lors des évaluations initiales. Elle a aussi voulu

anticiper l'arrivée de nouveaux produits, dont Ocrevus* (ocrélizumab, Roche) (cf dépêche du 30/07/2018

à 16:42) et Mavenclad*.

Elsep*, premier immunosuppresseur à avoir décroché une autorisation de mise sur le marché (AMM),

en 2003, avait jusqu'ici un service médical rendu (SMR) important et une note d'amélioration du SMR

(ASMR) modérée (niveau III).

La CT considère désormais que son SMR est faible et son ASMR nulle (niveau V) dans la SEP

récurrente hautement active associée à une invalidité évoluant rapidement, lorsqu'aucune alternative

thérapeutique n'existe. Cette nouvelle évaluation est justifiée par l'absence de nouvelles données,

l'évolution de la stratégie thérapeutique et un profil de tolérance défavorable de la molécule, notamment

marqué par un risque fréquent de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et des troubles majeurs de la

fertilité (risque d'aménorrhée définitive).

S'agissant de Tysabri*, le médicament disposait auparavant d'un SMR important et d'une ASMR III chez les patients ayant une forme agressive de SEP rémittente récurrente et une sérologie virus JC négative. Cette ASMR a été abaissée à IV (mineure) dans la SEP rémittente récurrente très active, "au même titre que" Gilenya*. Ce dernier conserve donc son ASMR IV.

Pour Tysabri*, la CT dit avoir pris sa décision en prenant notamment en compte de nouvelles études observationnelles comparatives versus les comparateurs cliniquement pertinents (Gilenya* en particulier), dont les résultats "hétérogènes, parfois contradictoires" ne permettent pas de conclure "avec robustesse sur l’apport supplémentaire de l’un par rapport à l’autre mais confirment leur place respective".

Les mêmes justifications sont avancées pour Gilenya*.

La commission rapporte que le médicament de Biogen est marqué par un risque de leuco- encéphalopathie multiple progressive (Lemp) et d’infections opportunistes, tandis que celui de Novartis peut être associé à des troubles du rythme cardiaque.

De son côté, Lemtrada* conserve son SMR modéré et son ASMR V dans la SEP rémittente récurrente très active malgré un traitement complet et bien conduit de première ou deuxième ligne.

La population cible d'Elsep* est estimée à moins de 100 patients par an, contre "environ 8.000 patients" pour Tysabri* et Gilenya* et "environ 4.000 patients" pour Lemtrada*.

"Compte tenu de l’évolution de la stratégie thérapeutique", la CT demande que des données

observationnelles communes à l’ensemble des médicaments indiqués dans la SEP récurrente très

active, sévère ou hautement active associée à une invalidité soient collectées.

Tysabri* et Gilenya*, traitements "de référence"

En termes de stratégie thérapeutique, la commission indique que l’utilisation des quatre médicaments

doit se faire en fonction de leur profil de tolérance, des caractéristiques et des préférences des patients.

Chez les patients ayant une maladie stabilisée sous l’un de ces traitements de fond, il n’existe pas de

données robustes évaluant l’intérêt clinique de la poursuite de ces immunosuppresseurs puissants par

rapport à la réinstauration d’un traitement de première ligne.

L'utilisation de Tysabri* peut être limitée par les risques importants qui y sont associés (Lemp, zonas et

atteintes hépatiques). "Ainsi, au-delà de deux ans, la poursuite du traitement ne doit être envisagée

qu’après évaluation du nombre de facteurs de risques du patient et réévaluation du rapport

bénéfice/risque pour le patient", recommande la CT.

Concernant Gilenya*, son utilisation est également limitée en raison de son profil de tolérance. Il peut

être utilisé au même stade que Tysabri* ou en relais de celui-ci, notamment lorsque le risque de Lemp

après deux ans de traitement est élevé.

"Faute d’essai comparatif et compte tenu de l’hétérogénéité des études observationnelles comparatives,

il n’est pas possible de distinguer l’efficacité de ces deux traitements avec un niveau de preuve

suffisant", écrit la commission, qui souligne que ces deux spécialités restent toutefois les traitements "de

référence" dans les formes très actives de SEP récurrente rémittente.

En raison des effets indésirables associés à Lemtrada*, son utilisation est préconisée dans les formes

très actives de SEP récurrente rémittente, malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un

traitement de fond, en alternative à Tysabri* ou Gilenya* ou en cas d’échec de ces traitements.

Enfin, au vu de l'AMM restreinte d'Elsep*, la commission juge qu'il s'agit d'un traitement de recours dans des situations d’impasse thérapeutique. Son utilisation est restreinte à un maximum de six perfusions sur six mois.

Pour Ocrevus*, une utilisation à la place ou en relais de Tysabri*, Gilenya* ou Lemtrada* peut être envisagée. Toutefois, il n’existe aucune donnée documentant son efficacité et sa tolérance dans ces situations cliniques. Le médicament a obtenu un SMR modéré et une ASMR V.

Mavenclad*, lui, n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique, estime la CT, qui ajoute que plusieurs immunosuppresseurs (dont le rituximab) sont parfois utilisés hors AMM dans la SEP récurrente "sans que des données robustes confirment leur intérêt clinique dans ces situations".

Incertitudes sur le profil de tolérance de Mavenclad*

Dans l'avis consacré à Mavenclad*, la CT indique qu'elle a conclu à un SMR insuffisant dans la SEP récurrente très active en prenant en compte la démonstration de la supériorité du produit uniquement versus placebo en termes de taux annualisés de poussées et de critères d’imagerie alors qu’une comparaison versus traitement actif était réalisable, et uniquement dans une population de patients ayant une SEP récurrente rémittente majoritairement peu active (hors AMM).

La commission a aussi retenu le caractère non robuste des données disponibles dans les SEP récurrentes rémittentes très actives (analyse post-hoc sur 30% des patients de l’étude). Des incertitudes sur le profil de tolérance à long terme sont par ailleurs évoquées.

Mavenclad* a décroché une AMM européenne en août 2017 (cf dépêche du 25/08/2017 à 11:24). Merck

KGaA avait retiré une première demande en février 2011 alors que l'Agence européenne du médicament

(EMA) allait rendre un avis négatif définitif en raison d'inquiétudes sur un risque de cancer.

gb/ab/APMnews

[GB1PH7LC9]

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