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291e-1

SEÇÃO 5 DOENÇAS VASCULARES PERIFÉRICAS E CORONARIANAS

291e P
Patogênese,

PPeter Libby
prevenção e
ttratamento da aterosclerose Monócito

PATOGÊNESE

CAPÍTULO 291e
A aterosclerose
ater
e osclerose continua send
sendo a principal causa de morte e incapacidade
prematura nas sociedades desenvolvidas. Além disso, as previsões atuais
estimam que no ano 2020 as doenças cardiovasculares, notadamente a
aterosclerose, serão a principal causa global do total de doenças. Embora
alguns fatores de risco generalizados ou sistêmicos predisponham ao seu
aparecimento, a aterosclerose afeta preferencialmente várias regiões da
circulação e apresenta manifestações clínicas distintas, as quais depen-
dem do leito circulatório afetado. A aterosclerose das artérias coronárias
costuma causar infarto do miocárdio (IM) (Cap. 295) e angina de peito

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose


(Cap. 293). A aterosclerose das artérias que irrigam o sistema nervoso
central frequentemente produz acidentes vasculares encefálicos e isque-
mia cerebral transitória (Cap. 446). Na circulação periférica, a ateros-
clerose causa claudicação intermitente e gangrena, podendo ameaçar a
viabilidade de um membro. O acometimento da circulação esplâncnica
pode produzir isquemia mesentérica. A aterosclerose pode afetar os rins
diretamente (p. ex., estenose das artérias renais) ou como um local co-
mum de doença ateroembólica (Cap. 301). FIGURA 291e.1 Corte transversal de uma artéria detalhando as eta-
Mesmo diante de um leito arterial específico, as estenoses causadas pas no desenvolvimento de um ateroma, da esquerda para a direita.
por aterosclerose tendem a ocorrer de maneira focal, em algumas áreas O painel superior mostra um detalhe da área enquadrada abaixo.
predispostas. Na circulação coronariana, por exemplo, o segmento pro- A monocamada endotelial sobre a íntima entra em contato com o
ximal da artéria coronária descendente anterior esquerda mostra susce- sangue. A hipercolesterolemia promove o acúmulo de partículas de
tibilidade especial à doença aterosclerótica. De modo semelhante, a ate- lipoproteína de baixa densidade (LDL) (esferas amarelas) na íntima.
rosclerose afeta preferencialmente os segmentos proximais das artérias As partículas de lipoproteína com frequência associam-se a compo-
renais e, na circulação cerebral extracraniana, a bifurcação das carótidas. nentes da matriz extracelular, notadamente proteoglicanos. O se-
Na verdade, as lesões ateroscleróticas muitas vezes se formam nos pontos questro dentro da íntima separa as lipoproteínas dos antioxidantes
de ramificação das artérias, regiões caracterizadas por distúrbios hidro- plasmáticos e favorece a modificação oxidativa. Essas partículas de
dinâmicos. Nem todas as manifestações da aterosclerose são decorrentes lipoproteína modificadas (esferas mais escuras) podem desencadear
de doença oclusiva estenótica. Por exemplo, a ectasia e o desenvolvimento uma resposta inflamatória local responsável pela sinalização das eta-
da doença aneurismática são comuns na aorta (Cap. 301). Além da este- pas subsequentes na formação da lesão. A expressão aumentada de
nose focal limitadora do fluxo, a aterosclerose da íntima não obstrutiva várias moléculas de adesão para leucócitos recruta monócitos para o
também ocorre de maneira difusa nas artérias acometidas, como de- local de uma lesão arterial incipiente.
monstrado em estudos de necropsia e de imagem intravascular. Depois da aderência, alguns leucócitos migram para a íntima.
Nos seres humanos, a aterogênese ocorre ao longo de muitos anos, A migração orientada dos leucócitos provavelmente depende de fa-
em geral muitas décadas. O crescimento das placas ateroscleróticas pro- tores quimiotáticos, como partículas de lipoproteína modificadas e
citocinas quimiotáticas representadas pelas esferas menores, como
vavelmente não segue um padrão linear, mas tem evolução descontínua
a proteína 1 quimioatraente do macrófago da quimiocina produ-
com períodos de inatividade relativa intercalados por outros de evolução
zida pelas células da parede vascular em resposta a lipoproteínas
rápida. Depois de um período “silencioso” geralmente prolongado, a ate- modificadas. Os leucócitos na estria gordurosa em desenvolvimento
rosclerose pode se retornar clinicamente manifesta. As manifestações clí- podem dividir-se e exibir expressão aumentada dos receptores para
nicas da aterosclerose podem ser crônicas, como a apresentação de angina lipoproteínas modificadas (receptores de depuração). Esses fagóci-
de peito estável induzida por esforço ou claudicação intermitente previ- tos mononucleares ingerem lipídeos e tornam-se células espumosas,
sível e reprodutível. Por outro lado, o primeiro indício da existência de representadas por um citoplasma preenchido com gotas lipídicas.
aterosclerose pode ser um evento clínico agudo bem mais abrupto, como À medida que a estria gordurosa evolui para uma lesão ateroscleróti-
IM, acidente vascular encefálico (AVE) ou morte súbita cardíaca. Outros ca mais complicada, células de músculo liso migram da média (parte
indivíduos jamais apresentam manifestações clínicas de doença arterial inferior da linha fina do painel inferior), através de membrana elástica
apesar da existência de aterosclerose generalizada detectada à necropsia. interna (linha ondulada contínua) e se acumulam na íntima em ex-
pansão, na qual depositam matriz extracelular que forma o bulk da
INÍCIO DA ATEROSCLEROSE lesão avançada (painel inferior, lado direito).
Uma visão integrada dos resultados experimentais em animais e dos es-
tudos sobre a aterosclerose humana sugere que a “estria gordurosa” re- (Fig. 291e.1). As lipoproteínas podem acumular-se na íntima das arté-
presenta a lesão inicial da aterosclerose. Essas lesões incipientes parecem rias porque se ligam a componentes da matriz extracelular, prolongando
advir com mais frequência de aumentos focais do conteúdo de lipopro- o tempo de permanência das partículas ricas em lipídeos dentro da pare-
teínas em algumas áreas da íntima. Em particular, a fração lipoprotei- de arterial. As lipoproteínas que se acumulam no espaço extracelular da
ca relacionada com as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), ligada à íntima arterial muitas vezes se associam a proteoglicanos da matriz extra-
apolipoproteína B, parece manter relação causal com a aterosclerose. Esse celular arterial, uma interação que pode retardar a saída dessas partículas
acúmulo de partículas lipoproteicas pode não resultar simplesmente de ricas em lipídeos da íntima. As partículas de lipoproteínas acumuladas
aumento da permeabilidade ou “extravasamento” no endotélio subjacente no espaço extracelular da íntima, principalmente as retidas pela ligação

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291e-2 a macromoléculas da matriz, podem sofrer modificações oxidativas. Evi- dos macrófagos. Além disso, o colesterol exógeno suprime a expressão
dências consideráveis sugerem um papel patogênico para produtos de do receptor de LDL; assim, o nível desse receptor de LDL na superfície
lipoproteínas oxidadas na aterogênese. As lipoproteínas sequestradas dos celular diminui sob condições de excesso de colesterol. Outros recepto-
antioxidantes (plasmáticos) no espaço extracelular da íntima tornam- res que poderiam mediar o acúmulo dos lipídeos nas células espumosas
-se particularmente suscetíveis à modificação oxidativa, dando origem são alguns receptores “removedores” dos macrófagos, preferencialmente
a hidroxiperóxidos, lisofosfolipídeos, oxisteróis e produtos aldeídicos da fazendo a endocitose de lipoproteínas modificadas, e outros receptores
degradação dos ácidos graxos e fosfolipídeos. As alterações das moléculas de LDL oxidado ou lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). A
apoproteicas podem incluir quebras no arcabouço peptídico e derivação fixação do monócito ao endotélio, a migração para a íntima e a matura-
de certos resíduos de aminoácidos. A produção local de ácido hipocloroso ção para formar macrófagos repletos de lipídeos representam, portanto,
pela mieloperoxidase associada a células inflamatórias dentro da placa etapas essenciais na formação da estria gordurosa, o precursor das placas
produz espécies cloradas, como as moléculas de clorotirosil. Evidências ateroscleróticas completamente formadas.
consideráveis sustentam a presença desses produtos de oxidação nas le-
sões ateroscleróticas. EVOLUÇÃO E COMPLICAÇÕES DOS ATEROMAS
Embora a estria gordurosa costume preceder o desenvolvimento de uma
PARTE 10

Recrutamento de leucócitos O acúmulo de leucócitos caracteriza a for- placa aterosclerótica mais avançada, nem todas evoluem para formar ate-
mação de lesões ateroscleróticas incipientes (Fig. 291e.1). Assim, desde romas complexos. Ao ingerir lipídeos do espaço extracelular, os fagócitos
seu início, a aterogênese envolve elementos de inflamação, um processo mononucleares que possuem os receptores removedores podem retirar as
que hoje fornece um tema unificador na patogênese dessa doença. Os lipoproteínas da lesão em desenvolvimento. Alguns macrófagos repletos
tipos de células inflamatórias geralmente encontrados no ateroma in- de lipídeos podem deixar a parede arterial, exportando o lipídeo no pro-
cipiente são macrófagos derivados de monócitos e células dendríticas, cesso. O acúmulo de lipídeos e, portanto, a propensão a formar ateroma,
linfócitos T e B e mastócitos. Em camundongos, a hipercolesterolemia ocorre se a quantidade de lipídeos que entram na parede arterial exceder
Doenças do sistema cardiovascular

aumenta a porção de monócitos, em particular pró-inflamatórios que aquela removida por fagócitos mononucleares ou outras vias. Os macró-
penetram preferencialmente no ateroma nascente. Algumas moléculas fagos também proliferam nas placas em resposta a fatores de crescimento
de aderência ou receptores para os leucócitos expressos na superfície da hematopoiético sobre-expressos nas lesões, outro aspecto da regulação
célula endotelial arterial participam do recrutamento dos leucócitos para dinâmica e fluxo de células durante a aterogênese.
o ateroma nascente. Citocinas pró-inflamatórias podem aumentar a ex- A exportação pelos fagócitos pode constituir uma resposta à sobre-
pressão de moléculas de adesão de leucócitos. carga local de lipídeos na lesão em desenvolvimento. Outro mecanismo, o
Forças de cisalhamento laminar, como as encontradas na maioria transporte reverso de colesterol mediado por lipoproteínas de alta densi-
das regiões das artérias normais, também podem suprimir a expressão dade (HDL), provavelmente fornece uma via independente para a remo-
das moléculas de adesão dos leucócitos. Os locais de predileção para le- ção de lipídeos do ateroma. Essa transferência de colesterol da célula para
sões ateroscleróticas (p. ex., distal à divisão do fluxo) costumam apresen- a partícula HDL envolve moléculas de superfície celular especializadas
tar baixa tensão de cisalhamento e/ou distúrbio de fluxo. O cisalhamento como os transportadores do conjunto de ligação ao cassete de trifosfa-
laminar pulsátil ordenado do fluxo sanguíneo normal aumenta a produ- to de adenosina (ATP) (ABC). ABCA1, o gene com mutação na doença
ção de óxido nítrico pelas células endoteliais. Além das suas proprieda- de Tangier, um distúrbio caracterizado por níveis muito baixos de HDL,
des vasodilatadoras, essa molécula pode atuar em concentrações baixas, transfere colesterol de células para partículas de HDL nascentes e ABCG1
constitutivamente produzidas pelo endotélio arterial como um autacoide para partículas maduras de HDL. O “transporte reverso de colesterol”
anti-inflamatório local, por exemplo, limitando a expressão das molécu- mediado por esses transportadores ABC possibilita que o HDL carrega-
las de adesão. A exposição de células endoteliais à tensão de cisalhamento do com colesterol distribua-o para os hepatócitos por meio da ligação ao
laminar aumenta a transcrição do fator 2 Krüppel-like (KLF2), que au- receptor de remoção B1 ou outros receptores. A célula hepática pode me-
menta a atividade de diversas funções endoteliais salutares, incluindo a tabolizar o esterol em ácidos biliares que são excretados. Assim, os ma-
da sintase do óxido nítrico. O estresse de cisalhamento laminar também crófagos podem desempenhar um papel vital na economia dinâmica do
estimula as células endoteliais a produzir superóxido dismutase, uma acúmulo de lipídeos na parede arterial durante a aterogênese.
enzima antioxidante. Esses exemplos indicam como as forças hemodinâ- Algumas células espumosas repletas de lipídeos dentro da lesão da
micas podem influenciar os eventos celulares responsáveis pelo início da íntima em expansão morrem. Algumas células espumosas podem morrer
lesão aterosclerótica e potencialmente explicam a localização preferencial como resultado de morte celular programada ou apoptose. Essa morte de
das lesões ateroscleróticas em pontos que sofrem distúrbios do fluxo ou fagócitos mononucleares resulta na formação do centro rico em lipídeos,
baixo estresse de cisalhamento. com frequência denominado núcleo necrótico, nas placas ateroscleróticas
Uma vez capturado na superfície das células do endotélio vascular estabelecidas. O prejuízo na depuração das células espumosas mortas (efe-
pelos receptores de adesão, os leucócitos penetram na camada endotelial rocitose) nas placas talvez acelere a formação do núcleo lipídico. Os macró-
e fixam residência na íntima. Além dos produtos das lipoproteínas modi- fagos carregados com lipoproteínas modificadas podem sintetizar micro-
ficadas, as citocinas (mediadores proteicos da inflamação) podem regular partículas ou exossomas (que contêm microRNAs reguladores), citocinas
a expressão das moléculas de adesão implicadas no recrutamento dos leu- e fatores de crescimento que podem, posteriormente, sinalizar alguns dos
cócitos. Por exemplo, a interleucina 1 (IL-1) ou o fator de necrose tumoral eventos celulares na complicação da lesão. Embora o acúmulo de macrófa-
(TNF) induzem ou aumentam a expressão das moléculas de adesão de gos repletos de lipídeos caracterize a estria gordurosa, o desenvolvimento
leucócitos nas células endoteliais. Como os produtos de oxidação da lipo- de tecido fibroso formado pela matriz extracelular tipifica a lesão ateros-
proteína podem induzir a liberação das citocinas pelas células da parede clerótica mais avançada. A célula do músculo liso sintetiza o volume da
vascular, essa via pode constituir um elo adicional entre o acúmulo arterial matriz extracelular da lesão aterosclerótica complexa. Inúmeros fatores de
das lipoproteínas e o recrutamento dos leucócitos. Citocinas quimiotáticas crescimento ou citocinas elaboradas por fagócitos mononucleares podem
parecem orientar a migração dos leucócitos para dentro da parede arterial. estimular a proliferação e a produção de células do músculo liso da matriz
Formação das células espumosas Uma vez residentes na íntima, os fagó- extracelular. As citocinas encontradas na placa, incluindo a IL-1 e o TNF,
citos mononucleares transformam-se em macrófagos e tornam-se células podem induzir a produção local de fatores de crescimento, incluindo for-
espumosas repletas de lipídeos, uma conversão que depende da capta- mas de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores de cres-
ção das partículas lipoproteicas por endocitose mediada por receptores. cimento dos fibroblastos e outros, os quais podem contribuir para a evolu-
Poderia-se supor que o receptor “clássico” da LDL seria responsável por ção e complicação das placas. Outras citocinas, notadamente interferon-γ
mediar essa captação lipídica; entretanto, os humanos ou animais que (IFN-γ) derivados de células T ativadas dentro das lesões, podem limitar a
não possuem receptores de LDL eficazes em razão de alterações gené- síntese de formas intersticiais de colágeno pelas células do músculo liso. Es-
ticas (p. ex., hipercolesterolemia familiar) apresentam várias lesões ar- ses exemplos ilustram como a aterogênese envolve uma mistura complexa
teriais e xantomas extra-arteriais ricos em células espumosas derivadas de mediadores que determinará as características de certas lesões.

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O acúmulo de células de músculo liso e sua elaboração da matriz ex- 291e-3
tracelular provavelmente estabelecem uma transição importante, levando
a uma lesão fibrogordurosa no lugar de um simples acúmulo de células Células da musculatura lisa
espumosas derivadas do macrófago. Por exemplo, PDGF elaborados por
plaquetas, macrófagos e células endoteliais ativadas podem estimular a
migração de células de músculo liso normalmente residentes na túnica A
média para a íntima. Esses fatores de crescimento e citocinas produzidas
localmente podem estimular a proliferação, na íntima, de células de mús- Linfócito T
culo liso residentes ou de células-tronco residentes, assim como aquelas
que podem ter migrado da média. O fator de crescimento transforma-
dor β (TGF-β), entre outros mediadores, estimula a produção de colá-
geno intersticial pelas células do músculo liso. Esses mediadores podem

CAPÍTULO 291e
Macrófagos
originar-se não apenas das células vasculares vizinhas ou dos leucócitos
(via “parácrina”), mas também, em alguns casos, da mesma célula que B
responde ao fator (via “autócrina”). Em conjunto, tais alterações das cé-
lulas musculares lisas, sinalizadas pelos referidos mediadores que atuam
a curta distância, aceleram a transformação da estria gordurosa em uma
lesão mais fibrosa rica em matriz extracelular e células musculares lisas.
Além dos mediadores produzidos localmente, os produtos da coagu-
lação sanguínea e a trombose provavelmente contribuem para a evolução D
e complicação dos ateromas. Esse envolvimento justifica o uso do termo

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose


aterotrombose para abranger as ligações entre aterosclerose e trombose.
A formação da estria gordurosa começa embaixo de um endotélio morfo-
logicamente intacto. Entretanto, nas estrias gordurosas avançadas, pode C
haver rupturas microscópicas na integridade endotelial. Microtrombos
FIGURA 291e.2 Ruptura, trombose e cicatrização da placa. A. Remo-
ricos em plaquetas formam-se nesses locais de desnudamento mínimo
delamento arterial durante aterogênese. Na fase inicial da história de
do endotélio em razão da exposição da matriz extracelular trombogênica desenvolvimento de um ateroma, o crescimento frequentemente é
da membrana basal subjacente. As plaquetas ativadas liberam numerosos para fora, preservando o calibre do lúmen. Esse fenômeno de “dilata-
fatores como o PDGF e TGF-β, os quais promovem a resposta fibrótica. ção compensatória” é responsável, em parte, pela tendência da angio-
A trombina não apenas gera fibrina durante a coagulação, como também coronariografia de subestimar o grau de aterosclerose. B. Ruptura da
estimula receptores ativados pela protease que podem sinalizar migração, cobertura fibrosa da placa causa trombose. A ruptura física da placa
proliferação e produção extracelular de matriz do músculo liso. Muitos aterosclerótica costuma provocar trombose arterial ao possibilitar que
microtrombos murais arteriais resolvem-se sem manifestações clínicas fatores de coagulação sanguínea entrem em contato com o colágeno
por meio de um processo de fibrinólise local, reabsorção e reparo endo- trombogênico encontrado na matriz extracelular arterial e no fator
telial e, ainda, podem levar à evolução da lesão por meio da estimulação tecidual produzido pelas células espumosas derivadas do macrófago
dessas funções pró-fibróticas das células do músculo liso (Fig. 291.2D). presente no núcleo lipídico das lesões. Desse modo, locais de ruptu-
ra da placa formam o foco para os trombos. A parede arterial normal
Microvasos À medida que as lesões ateroscleróticas avançam, desenvol- tem vários mecanismos fibrinolíticos ou antitrombóticos que tendem
vem-se múltiplos plexos de microvasos em conexão com os vasa vasorum a resistir à trombose e dissolver os coágulos que começam a se formar
da artéria. Redes microvasculares recém desenvolvidas podem contribuir in situ. Essas moléculas antitrombóticas ou trombolíticas incluem a
de várias formas para complicações da lesão. Tais vasos sanguíneos formam trombomodulina, ativadores do plasminogênio tecidual e do tipo uro-
uma extensa área de superfície para o trânsito de leucócitos e podem servir quinase, proteoglicanos de sulfato de heparina, prostaciclina e óxido
como porta de entrada e de saída de leucócitos provenientes do ateroma nítrico. C. Quando o coágulo sobrepuja os mecanismos fibrinolíticos
estabelecido. Os microvasos nas placas também são focos de hemorragia endógenos, ele pode propagar-se e levar à oclusão arterial. As conse-
dentro das placas. Assim como os neovasos da retina diabética, os microva- quências dessa oclusão dependem do grau de vasos colaterais exis-
sos no ateroma podem ser friáveis e propensos à ruptura, bem como podem tentes. Em um paciente com doença arterial coronariana (DAC) oclu-
produzir hemorragias focais. Esse extravasamento vascular pode provocar siva crônica de múltiplos vasos, os canais colaterais frequentemente
trombose in situ, levando à geração de trombina local, que, por sua vez, é já se formaram. Nessas circunstâncias, mesmo uma oclusão arterial
capaz de ativar células musculares lisas e células endoteliais por meio de total pode não causar infarto do miocárdio (IM) ou pode produzir um
ligação dos receptores ativados por protease. As placas ateroscleróticas com infarto inesperadamente pequeno ou sem elevação do segmento ST
frequência contêm fibrina e hemossiderina, uma indicação de que os episó- em razão do fluxo colateral. Em um paciente com doença menos avan-
dios de hemorragia intraplaca contribuem para as complicações da placa. çada e sem lesões estenóticas substanciais para estimular a formação
de vasos colaterais, a ruptura súbita da placa e a oclusão arterial cos-
CALCIFICAÇÃO Conforme avançam as placas ateroscleróticas, também tumam produzir infarto com elevação do segmento ST. São esses os
acumulam cálcio. Microvesículas derivadas de células lesadas estimulam pacientes que podem apresentar infarto do miocárdio ou morte sú-
a calcificação e esse processo contribui para localizar regiões com alto bita como primeira manifestação de aterosclerose coronariana. Em al-
grau de inflamação. A mineralização da placa aterosclerótica recapitula guns casos, o trombo pode sofrer lise ou organizar-se em um trombo
muitos aspectos da formação óssea, incluindo a participação reguladora mural sem ocluir o vaso. Esses casos podem ser clinicamente silencio-
de fatores de transcrição, como o Runx2. sos. D. A fibrose induzida por trombina e a cicatrização subsequentes
causam resposta fibroproliferativa que pode levar a uma lesão mais
Evolução da placa Células musculares lisas e macrófagos morrem na fibrosa, a qual pode produzir uma placa excêntrica que causa esteno-
placa aterosclerótica. Na verdade, os ateromas complexos com frequência se hemodinamicamente significativa. Assim, um trombo mural não
apresentam um caráter predominantemente fibroso e lhes falta a celula- oclusivo, mesmo que clinicamente silencioso ou que cause angina ins-
ridade observada nas lesões menos avançadas. Essa escassez relativa de tável e não infarto, pode provocar uma resposta de cicatrização que
células musculares lisas no ateroma avançado pode advir do predomínio pode promover fibrose da lesão e obliteração luminal. Essa sequência
de mediadores citostáticos, como TGF-β e IFN-γ (que têm capacidade de de eventos pode converter um ateroma “vulnerável” com cobertura
inibir a proliferação de células musculares lisas) e também de apoptose de fibrosa fina, a qual é propensa à ruptura, em uma placa fibrosa mais
células musculares lisas. Portanto, durante a evolução da placa ateroscle- “estável” com cobertura reforçada. A angioplastia de lesões coronaria-
rótica, um equilíbrio complexo e altamente regulado entre entrada e saída nas instáveis pode “estabilizar” as lesões por meio de um mecanismo
semelhante, produzindo uma ferida seguida de cicatrização.

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291e-4 de lipoproteínas e leucócitos, proliferação e morte celulares, produção e ras de tromboses fatais tenderam a ter coberturas fibrosas finas, núcleos
remodelamento da matriz extracelular, além da calcificação e neovascu- lipídicos relativamente grandes, alto conteúdo de macrófagos, remodela-
larização, contribuem para a formação da lesão. Muitos mediadores rela- mento para fora, e calcificação pontilhada (e não densa). Estudos mor-
cionados a fatores de risco aterogênicos, incluindo aqueles derivados de fométricos dessas lesões mostraram que, nos locais da ruptura da placa,
lipoproteínas, tabagismo e angiotensina II, induzem a produção de citoci- os macrófagos e linfócitos T predominam e contêm relativamente poucas
nas pró-inflamatórias e alteram o comportamento das células intrínsecas células musculares lisas. As células que se concentram nos locais de ruptu-
da parede vascular e leucócitos infiltrantes, responsáveis pela patogênese ra da placa possuem marcadores da ativação inflamatória. Além disso, os
complexa dessas lesões. Assim, os avanços na biologia vascular levaram a pacientes com aterosclerose ativa e síndromes coronarianas agudas apre-
uma melhor compreensão dos mecanismos que ligam os fatores de risco sentam sinais de inflamação disseminada. Os mediadores inflamatórios
à patogênese da aterosclerose e suas complicações. regulam os processos que controlam a integridade da cobertura fibrosa da
placa e, portanto, sua propensão à ruptura. Por exemplo, a citocina IFN-γ
CONSEQUÊNCIAS FISIOPATOLÓGICAS DA ATEROSCLEROSE derivada das células T, a qual é encontrada nas placas ateroscleróticas,
As lesões ateroscleróticas são onipresentes nas sociedades ocidentais, e sua pode inibir o crescimento e a síntese do colágeno das células musculares
prevalência é crescente em todo o mundo. A maioria dos ateromas não cau- lisas, como salientado anteriormente. As citocinas derivadas dos macrófa-
PARTE 10

sa sintomas, e muitos jamais produzirão manifestações clínicas. Inúmeros gos ativados e células T lesionais podem impulsionar a produção de enzi-
pacientes com aterosclerose difusa morrem por outras doenças não relacio- mas proteolíticas capazes de degradar a matriz extracelular da cobertura
nadas, sem jamais ter uma única manifestação significativa de aterosclero- fibrosa da placa. Desse modo, mediadores inflamatórios podem prejudicar
se. O remodelamento arterial durante a formação do ateroma é responsável a síntese do colágeno necessária à manutenção e reparo da cobertura fi-
por parte da variabilidade nas expressões clínicas da doença aterosclerótica brosa, bem como desencadear a degradação das macromoléculas da ma-
(Fig. 291e.2A). Durante as fases iniciais do desenvolvimento do ateroma, a triz extracelular, processos que enfraquecem a cobertura fibrosa da placa
placa em geral cresce para fora em direção oposta ao lúmen vascular. Os va- e aumentam sua suscetibilidade à ruptura (as denominadas placas vulne-
Doenças do sistema cardiovascular

sos afetados pela aterogênese tendem a aumentar de diâmetro, fenômeno ráveis) (Fig. 291e.3). Ao contrário das placas com essas características de
conhecido como dilatação compensatória, um tipo de remodelamento vas- vulnerabilidade, aquelas com matriz extracelular densa e cobertura fibrosa
cular. O ateroma em crescimento não oblitera o lúmen vascular, até que o relativamente espessa, sem núcleos lipídicos ricos em fator tecidual signi-
volume da placa aterosclerótica supere cerca de 40% da área ocupada pela ficativos, parecem resistentes à ruptura, não devendo provocar trombose.
lâmina elástica interna. Assim, durante grande parte da sua história natural, As características funcionais da placa ateromatosa, além do seu grau
o ateroma não causa estenose que possa limitar a perfusão tecidual. de invasão luminal, influenciam as manifestações clínicas da doença.
As estenoses limitadoras do fluxo comumente se formam mais tarde A evolução no conhecimento da biologia das placas esclareceu os diver-
na história da placa. Muitas dessas placas produzem síndromes estáveis, sos meios pelos quais a aterosclerose pode causar manifestações clínicas
como angina de peito provocada por esforço ou claudicação intermitente e as razões pelas quais a doença pode se manter silenciosa ou estável por
nos membros inferiores. Na circulação coronariana e em outros leitos, longos períodos, intercalados por complicações agudas em determinados
mesmo a obstrução vascular total causada por um ateroma nem sempre momentos. O avanço do conhecimento sobre a aterogênese lança novas
provoca infarto. O estímulo hipóxico dos episódios repetidos de isquemia luzes sobre os mecanismos que a ligam aos fatores de risco que discutire-
em geral induz a formação de vasos colaterais no miocárdio, atenuando mos adiante, indicando as formas pelas quais as intervenções terapêuti-
as consequências da oclusão aguda de uma artéria coronária epicárdica. cas modernas podem melhorar o prognóstico e sugere novos alvos para
Em contrapartida, muitas lesões que causam síndromes ateroscleróticas futuras intervenções.
agudas ou instáveis, principalmente na circulação coronariana, podem
originar-se de placas ateroscleróticas que não produzem estenose limita-
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
dora do fluxo. Na angiografia convencional, essas lesões podem produzir
apenas irregularidades luminais mínimas e em geral não preenchem os O CONCEITO DE FATORES DE RISCO DA ATEROSCLEROSE
critérios angiográficos tradicionais para serem consideradas “significati- O estudo sistemático dos fatores de risco para aterosclerose surgiu da fu-
vas”. Os trombos que surgem dessas estenoses não oclusivas podem expli- são de resultados experimentais, assim como de estudos transversais e,
car a frequência de IM como a primeira manifestação da doença arterial por fim, dos longitudinais em humanos. O Framingham Heart Study, de
coronariana (DAC) (em pelo menos um terço dos casos) em pacientes observação prospectiva em uma comunidade, forneceu suporte com ri-
que não referem história pregressa de angina de peito, uma síndrome ge- gor científico ao conceito de que a hipercolesterolemia, a hipertensão ar-
ralmente causada por estenoses limitadoras do fluxo. terial e os outros fatores de risco estão correlacionados com risco cardio-
vascular. Outros estudos observacionais semelhantes realizados em todo
Instabilidade e ruptura da placa Estudos patológicos de necropsias forne-
o mundo corroboraram o conceito de “fatores de risco” para as doenças
ceram evidências significativas acerca do substrato microanatômico respon-
cardiovasculares.
sável pela “instabilidade” das placas que não causam estenose crítica. Uma
Desde o ponto de vista prático, os fatores de risco cardiovasculares
erosão superficial do endotélio ou uma ruptura ou fissura franca da placa
que surgiram a partir desses estudos se enquadram em duas categorias:
em geral produzem o trombo que desencadeia o episódio de angina instá-
os modificáveis pelo estilo de vida e/ou por fármacos e aqueles que não
vel, ou o trombo obstrutivo e relativamente persistente que causa IM agu-
podem ser modificados, como idade e sexo. O peso das evidências em
do (Fig. 291e.2B). A ruptura da cobertura fibrosa da placa (Fig. 291e.2C)
favor dos diversos fatores de risco é variável. Por exemplo, a hipercoleste-
permite contato entre os fatores da coagulação no sangue e o fator tecidual
rolemia e a hipertensão arterial certamente aumentam o risco coronaria-
altamente trombogênico expresso pelas células espumosas derivadas dos
no, porém o grau de contribuição de outros fatores de risco considerados
macrófagos, presentes no núcleo lipídico da placa. Se o trombo subsequente
não tradicionais, como níveis de homocisteína, níveis de lipoproteína (a)
for não oclusivo ou transitório, o episódio de ruptura da placa poderá ser
[Lp(a)] e infecção, permanece controverso. Além disso, alguns biomar-
assintomático ou causar sintomas isquêmicos episódicos, como angina em
cadores preditores do risco cardiovascular podem não participar na via
repouso. Os trombos oclusivos e persistentes em geral causam infarto agu-
causal da doença ou de suas complicações. Estudos genéticos utilizando
do do miocárdio, principalmente na ausência de circulação colateral bem
associação genômica ampla (GWAS) e randomização mendeliana ajuda-
desenvolvida que supra o território afetado. Episódios repetidos de ruptura
ram a distinguir entre marcadores de risco e fatores que contribuem para
e cicatrização das placas constituem um mecanismo provável de transição
causar a doença. Por exemplo, estudos genéticos recentes sugerem que a
da estria gordurosa para uma lesão fibrosa mais complexa (Fig. 291e.2D).
proteína C-reativa (PCR) não medeia em si a aterogênese, apesar de sua
O processo de cicatrização das artérias, assim como nas feridas cutâneas,
capacidade de predizer o risco, enquanto Lp(a) e apolipoproteína C3 sur-
envolve o depósito de nova matriz extracelular e a fibrose.
giram como fator de risco causal. O Quadro 291e.1 lista fatores de risco
Nem todos os ateromas mostram a mesma propensão à ruptura.
implicados na aterosclerose. As seções adiante analisam alguns desses
Estudos patológicos das lesões incriminadas em infartos agudos do mio-
fatores e as abordagens para sua modificação.
cárdio demonstraram várias alterações características. As placas causado-

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291e-5

Redução na
produção de colágeno

Aumento na
Fibrilas de
degradação do colágeno
colágeno
MPM-1, 8, 13

Fator tecidual
Células da
pró-coagulante
musculatura lisa

CAPÍTULO 291e
Interferon-γ Ligante CD40

Célula CD40
espumosa
Célula T Célula T

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose


Íntima

Média

FIGURA 291e.3 Vias inflamatórias que predispõem as placas ateroscleróticas à ruptura e provocam trombose. Corte transversal de uma
placa ateromatosa na parte de baixo da figura mostrando o núcleo lipídico central que contém células espumosas (em amarelo) e células T
(em azul). As camadas íntima e média também contêm células musculares lisas (em vermelho) que são fonte de colágeno arterial (apresentado
como estruturas espiraladas em tripla hélice). Células T ativadas (do tipo helper 1) secretam a citocina interferon-γ, a qual inibe a produção de
novo colágeno intersticial necessário ao reparo da capa fibrosa protetora da placa (no alto à esquerda). As células T também podem ativar os
macrófagos na lesão intimal expressando o mediador inflamatório ligante CD40, que se liga a seu receptor correlato (CD40) sobre o fagócito.
Essa sinalização inflamatória causa produção em excesso de colagenases intersticiais (metaloproteinases matriciais [MPMs] 1, 8, e 13) que
catalisam a etapa inicial limitante da velocidade da quebra do colágeno (no alto à direita). A ligação do CD40 também faz os macrófagos
produzirem fator tecidual pró-coagulante em excesso. Assim, a sinalização inflamatória põe o colágeno na cobertura fibrosa da placa em
risco duplo – reduzindo a síntese e aumentando a quebra –, deixando a capa suscetível à ruptura. A ativação inflamatória também estimula
a produção de fatores teciduais, o que desencadeia a formação de trombo na placa rompida. Esses mecanismos associam a inflamação na
placa às complicações trombóticas da aterosclerose, incluindo as síndromes coronarianas. (Adaptada de P Libby: N Engl J Med 368:2004, 2013.)

Dislipidemias As anormalidades nas lipoproteínas plasmáticas e os dis- de idade e colesterol LDL entre 70 e 189 mg/dL; e (4) aqueles sem DCVAS
túrbios no metabolismo lipídico classificam-se entre os fatores de risco estabelecida e sem diabetes melito, com idade entre 40 e 75 anos, que te-
mais bem compreendidos e solidamente estabelecidos para aterosclerose. nham colesterol LDL entre 70 e 189 mg/dL e risco calculado de DCVAS
O Capítulo 421 descreve as classes de lipoproteínas e seu metabolis- ≥ 7,5%. Disponibilizou-se uma calculadora de risco on-line com base em
mo em detalhes. coortes combinadas para ajudar médicos e pacientes a calcular seu risco
O American College of Cardiology e a American Heart Association (http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/Preven-
(ACC/AHA) publicaram em 2013, novas diretrizes para avaliação de risco, tionGuidelines/Prevention-Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp).
medidas de estilo de vida e controle do colesterol. Os painéis que produ- Há outras ferramentas validadas para cálculo do risco que incorporam a
ziram essas diretrizes seguiram a abordagem com base em evidências. história familiar de DAC e um marcador da inflamação (PCR de alta sensi-
As diretrizes de 2013 para colesterol concentram-se nos inibidores da bilidade [PCR-as]) que se aplicam a ambos os sexos nos EUA (http://www.
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas), e reynoldsriskscore.org). Existem aplicativos disponíveis que calculam o ris-
não em outras classes de medicamentos moduladores de lipídeos, incluin- co em mídias portáteis.
do derivados do ácido fíbrico, inibidores da absorção do colesterol, como As diretrizes de 2013 enfatizam uma abordagem centrada no pa-
a ezetimiba, e produtos com niacina. As diretrizes citam a falta de evidên- ciente e recomendam que médicos e pacientes mantenham um diálogo
cias em ensaios clínicos randomizados contemporâneos que corroborem a sobre risco-benefício antes de iniciar o tratamento com estatina, sem
eficácia desses agentes modificadores de lipídeos não estatinas para redu- depender apenas do risco calculado ou da classificação arbitrária em ca-
ção de episódios cardiovasculares. As diretrizes para o colesterol definem tegoria. Enfatizam, ainda, que medicamentos não são mais importantes
quatro grupos beneficiados com o uso de estatinas (Quadro 291e.2): (1) do que um estilo de vida saudável. As diretrizes também fazem algumas
todos os indivíduos que tenham doença cardiovascular aterosclerótica sugestões práticas acerca da conduta em caso de sintomas musculares
(DCVAS) clinicamente evidente, sendo, então, considerada “prevenção atribuídos às estatinas, uma questão preocupante para muitos pacientes,
secundária”; (2) aqueles com colesterol LDL ≥ 190 mg/dL sem uma causa assim como para os profissionais.
secundária, como ingestão elevada de gorduras trans ou saturada, diversos Em uma diferença marcante das diretrizes anteriores, as de 2013
medicamentos ou algumas doenças; (3) indivíduos com diabetes melito eliminam as metas de LDL como objetivos da terapia. O painel tomou
sem doença cardiovascular estabelecida que tenham entre 40 e 75 anos essa decisão porque os principais ensaios clínicos não titularam a terapia

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291e-6 QUADRO 291e.1 PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA ATEROSCLEROSE belecidas. Assim, o benefício provavelmente resulte da “estabilização” das
lesões ateroscleróticas sem que haja redução substancial da estenose. Tal
Colesterol LDL alto
Tabagismo estabilização das lesões ateroscleróticas e a consequente diminuição dos
Hipertensão (PA ≥ 140/90 mmHg ou sob medicamento anti-hipertensivo) eventos coronarianos podem resultar da saída de lipídeos ou da influência
Colesterol HDL baixoa (< 1,0 mmol/L [< 40 mg/dL]) positiva sobre aspectos da biologia da aterogênese discutidos anteriormen-
Diabetes melito te. Além disso, como as lesões volumosas tendem a projetar-se para fora, e
História familiar de DAC prematura não para o interior do lúmen vascular em razão do aumento complemen-
Idade (homens ≥ 45 anos de idade; mulheres ≥ 55 anos)
tar, a redução dessas placas pode ser não aparente na angiografia. O bene-
Fatores de risco ligados ao estilo de vida
Obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) fício consistente produzido pelas estatinas talvez dependa não apenas de
Inatividade física seus efeitos salutares sobre o perfil lipídico, mas também de uma modula-
Dieta aterogênica ção direta da biologia da placa que independa da redução lipídica.
Fatores de risco emergentes À medida que aumenta a prevalência de síndrome metabólica e de
Lipoproteína diabetes melito, muitos pacientes apresentam concentrações baixas de
Fatores protrombóticos
HDL (< 1,0 mmol/L [< 40 mg/dL]). A dosagem do colesterol HDL na linha
PARTE 10

Fatores pró-inflamatórios
Glicemia de jejum alterada de base indubitavelmente mantém correlação com o risco cardiovascular.
Aterosclerose subclínica Ainda assim, a utilidade das terapias que aumentam os níveis do coles-
a
Colesterol HDL ≥ 1,6 mmol/L (≥ 60 mg/dL) tem sido visto como fator de risco “negativo”. terol HDL no sangue como intervenções efetivas para reduzir o número
Abreviações: DAC, doença arterial coronariana; HDL, lipoproteína de alta densidade; IMC, de eventos cardiovasculares foi questionada. Os níveis sanguíneos de HDL
índice de massa corporal; LDL, lipoproteína de baixa densidade; PA, pressão arterial. variam inversamente com os dos triglicerídeos e o papel independente de
HDL e triglicerídeos como fatores de risco cardiovascular ainda não foi
em função de uma meta, mas usaram doses fixas de estatinas. Em vez estabelecido. As diretrizes de 2013 não preconizam qualquer terapia espe-
Doenças do sistema cardiovascular

disso, as novas diretrizes sugerem intensidades diferentes na terapia com cífica para elevação do HDL. De fato, em diversos ensaios recentes não foi
estatinas em função da categoria de risco (Fig. 291e.4). possível demonstrar que a elevação do colesterol HDL melhore os desfe-
As diretrizes de 2013 focadas na terapia com estatinas refletem um chos cardiovasculares, e estudos genéticos recentes colocaram em dúvida
conjunto de evidências rigorosas extenso, corroborando a efetividade se os níveis baixos de HDL seriam um fator de risco causal para eventos
dessa classe de medicamentos na redução de eventos cardiovasculares e ateroscleróticos. Perda de peso e atividade física podem aumentar o HDL,
em uma relação risco/benefício aceitável (Fig. 291e.5). Além disso, como e essas medidas relacionadas com os hábitos de vida devem ser adotadas
atualmente quase todas as estatinas estão disponíveis como genéricos, os universalmente (Quadro 291e.3). O ácido nicotínico, particularmente
custos caíram muito e já não impedem seu uso. em combinação com estatinas, produz um forte aumento do HDL, mas
A utilização clínica de estratégias farmacológicas efetivas para re- os dados de ensaios clínicos não confirmaram a efetividade do ácido ni-
dução do LDL reduziu acentuadamente os eventos cardiovasculares, mas cotínico para redução do risco cardiovascular. Os agonistas dos receptores
com uma carga considerável de risco residual mesmo em pacientes trata- nucleares fornecem outra via potencial para a elevação dos níveis de HDL.
dos com estatinas de alta intensidade. Assim, as pesquisas em curso estão Contudo, os pacientes tratados com agonistas dos receptores do prolife-
avaliando outros caminhos para abordar a carga residual de doença car- rador dos peroxissômicos α e γ (PPARα e γ) não demonstraram, consis-
diovascular a despeito do tratamento com estatinas. Os estudos genéticos tentemente, melhora dos resultados cardiovasculares e pelo menos alguns
de inibidores identificaram a pró-proteína convertase subtilisina kexin agonistas do PPAR foram associados a agravamento dos desfechos cardio-
tipo 9 (PCSK9) como um fator regulador dos níveis de LDL associado a vasculares. Outros agentes em fase de desenvolvimento clínico elevam os
desfechos cardiovasculares. A interação do receptor de LDL com a PCSK9 níveis de HDL ao inibir a proteína de transferência de ésteres de colesteril
acelera a degradação do receptor e, assim, permite maiores concentra- (CETP). Dois desses agentes foram submetidos à avaliação clínica em lar-
ções de LDL na circulação. Variantes genéticas que reduzem a atividade ga escala e não lograram demonstrar eficácia para melhora dos desfechos
da PCSK9 parecem proteger contra eventos cardiovasculares. Anticorpos cardiovasculares. Estudos clínicos atualmente em andamento irão avaliar
monoclonais que neutralizam a PCSK9 reduzem os níveis da LDL mesmo a eficácia de dois outros inibidores da CETP que carecem de algumas das
nos pacientes tratados com estatina e atualmente estão sendo investiga- ações adversas não desejadas encontradas no primeiro agente testado.
dos como uma nova terapêutica para redução do risco cardiovascular. O mecanismo por meio do qual a elevação nos níveis de LDL pro-
As terapias hipolipemiantes não parecem exercer seus efeitos bené- movem a aterogênese talvez envolva modificação oxidativa. Ainda assim,
ficos sobre os eventos cardiovasculares por meio de “regressão” acentuada ensaios clínicos rigorosos e bem controlados falharam em demonstrar
das estenoses. Os estudos realizados com monitoração angiográfica ou com que a terapia antioxidante com vitaminas melhora os desfechos das
imagem intravascular das terapias hipolipemiantes demonstraram ter ha- DAC. A respeito de fatores de risco não tradicionais, como homocisteína
vido redução, no máximo, modesta das estenoses das artérias coronárias e infecção, os ensaios clínicos em larga escala utilizando vitaminas para
durante o estudo, apesar de numerosas evidências de redução dos even- redução da homocisteína ou antibióticos não reduziram os eventos car-
tos. Esses resultados sugerem que o mecanismo benéfico da redução dos diovasculares. Portanto, a base atual de evidências não sustenta o uso de
lipídeos por estatinas não requer redução substancial nas estenoses já esta- vitaminas ou de antibióticos para reduzir o risco cardiovascular.
Hipertensão arterial (Ver Cap. 298.) Dados de estudos epidemiológi-
QUADRO 291e.2 RESUMO DOS QUATRO GRUPOS BENEFICIADOS COM ESTATINA cos corroboraram a relação entre hipertensão arterial e risco ateroscleró-
DESCRITOS NAS DIRETRIZES DE 2013 DO ACC/AHA PARA tico. Evidências extensas de estudos clínicos estabeleceram que o trata-
TRATAMENTO DO COLESTEROL SANGUÍNEO PARA REDUÇÃO
mento farmacológico da hipertensão arterial seja capaz de reduzir o risco
DO RISCO CARDIOVASCULAR EM ADULTOS
de AVE, insuficiência cardíaca e eventos de DAC.
• DCVAS clínica “prevenção secundária”
• LDL-C ≥ 190 mg/dL sem causa secundária (p. ex., gordura saturada/trans, Diabetes melito, resistência à insulina e síndrome metabólica (Ver
medicamentos, algumas doenças) também Cap. 417.) A maioria dos pacientes com diabetes melito mor-
• Prevenção primária com diabetes melito: idade 40-75 anos, re de aterosclerose e de suas complicações. O envelhecimento e a alta
LDL-C 70-189 mg/dL
frequência de obesidade são as causas subjacentes da atual epidemia de
• Prevenção primária sem diabetes melito: idade 40-75 anos,
LDL-C 70-189 mg/d, risco estimado de DCVAS ≥ 7,5% diabetes melito tipo 2. O perfil anormal das lipoproteínas associado à re-
sistência à insulina, conhecido como dislipidemia diabética, é responsável
Abreviações: ACC/AHA, American College of Cardiology e American Heart Association;
DCVAS, doença cardiovascular aterosclerótica; LDL-C, colesterol lipoproteína de baixa por parte do elevado risco cardiovascular dos pacientes com diabetes tipo
densidade. 2. Embora indivíduos diabéticos com frequência tenham níveis de coles-
Fonte: Adaptado de NJ Stone et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood terol LDL próximos da média, as partículas de LDL tendem a ser menores
Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J Am Coll Cardiol
2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. e mais densas e, portanto, mais aterogênicas. Outras características da

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291e-7
Grupos de benefício para DCVAS
Hábitos de vida saudáveis formam a base da prevenção de DCVAS.
Nos indivíduos não tratados com medicamentos redutores de colesterol, recalcular o risco estimado em 10 anos de DCVAS a cada
4 a 6 anos nos indivíduos com idade entre 40 e 75 anos sem DCVAS clínica ou diabetes melito e com LDL-C entre 70 e 189 mg/dL.

Idade ≤ 75 anos
Sim Estatina com alta intensidade
(Estatina com intensidade moderada se não
Adultos com idade Sim for candidato a estatina de alta intensidade)
DCVAS
> 21 anos candidatos
clínica
a terapia com estatina
Idade > 75 anos OU se não for candidato
Sim a estatina de alta intensidade
Não Estatina em intensidade moderada

CAPÍTULO 291e
Definições de terapia com
estatina de intensidade
alta e moderada LDL-C Sim Estatina em alta intensidade
≥ 190 mg/dL (Estatina com intensidade moderada se não
Alta Moderada for candidato a estatina de alta intensidade)
Doses diárias Doses diárias
reduzem o reduzem o
LDL-C em cerca LDL-C em cerca Não
de ≥ 50% de 30 a < 50%
Sim Estatina com intensidade moderada
Diabetes

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose


Tipo 1 ou 2
idade 40-75
anos Risco estimado de DCVAS
Sim em 10 anos ≥ 7,5%
Estatina em alta intensidade
Não

Risco estimado de DCVAS em 10 anos


com equações de coortes combinadas

≥ 7,5% risco estimado Sim Estatina em intensidade


de DCVAS em 10 anos moderada a alta
e idade 40-75 anos

Não

O benefício da terapia com estatina para prevenção de DCVAS pode ser menos evidente em outros grupos
Em indivíduos selecionados, considere fatores adicionais que influenciam o risco de DCVAS e os riscos e benefícios da DCVAS
e os efeitos adversos, as interações medicamentosas e as preferências do paciente quanto ao tratamento com estatinas.

FIGURA 291e.4 Principais recomendações para terapia com estatina para prevenção de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS).
LDL-C, colesterol lipoproteína de baixa densidade. (De NJ Stone et al: J Am Coll Cardiol, 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.)

dislipidemia diabética incluem níveis de HDL baixos e de triglicerídeos suficiente, os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), saxagliptina e
elevados. A hipertensão costuma acompanhar a obesidade, a resistência alogliptina, não demonstraram benefícios cardiovasculares. De fato, a sa-
à insulina e a dislipidemia. Esse conjunto de fatores de risco comumente xagliptina foi associada a um pequeno aumento de insuficiência cardíaca.
encontrado passou a ser denominado síndrome metabólica (Cap. 422). A população diabética parece se beneficiar particularmente das estraté-
Independentemente da questão legítima sobre se os componentes agru- gias anti-hipertensivas que bloqueiam a ação da angiotensina II. Assim,
pados conferem mais risco do que cada um isoladamente, o conceito de o esquema anti-hipertensivo para os pacientes com síndrome metabólica
síndrome metabólica pode ter utilidade clínica. deve incluir, sempre que possível, os inibidores da enzima conversora da
Os objetivos terapêuticos para intervenção nesses pacientes incluem angiotensina ou os bloqueadores dos receptores da angiotensina. Muitos
a abordagem das causas subjacentes, como obesidade e atividade física desses indivíduos vão necessitar de mais de um agente anti-hipertensivo
deficiente, por meio da instituição das medidas relacionadas com o estilo para alcançar a meta das diretrizes de 2013 para indivíduos com idade
de vida. A comprovação de que o controle estrito da glicemia reduziria o igual ou superior a 18 anos com diabetes melito, que é manter pressão
risco das complicações macrovasculares do diabetes melito mostrou-se arterial sistólica inferior a 140 mmHg e pressão diastólica inferior a 90
muito mais difícil do que a de seus conhecidos efeitos benéficos sobre mmHg.
as complicações microvasculares, como retinopatia e doença renal. Com
Sexo masculino/estado pós-menopausa Décadas de estudos observacio-
efeito, o controle “estrito” da glicemia pode aumentar os eventos adver-
nais verificaram que os homens têm risco de doença arterial coronariana
sos em pacientes com diabetes tipo 2, conferindo uma importância ainda
maior que as mulheres antes da menopausa. Entretanto, após a menopau-
maior ao controle agressivo de outros aspectos de risco nessa população
sa, o risco se acelera nas mulheres. Embora os estudos observacionais e
de pacientes. A esse respeito, diversos ensaios clínicos demonstraram
experimentais tenham sugerido que a terapia de reposição de estrogênio
benefícios inequívocos obtidos com a terapia com estatina em pacientes
reduza o risco coronariano, ensaios clínicos randomizados em larga escala
diabéticos com todos os níveis de colesterol LDL (mas não naqueles com
não demonstraram benefício líquido da terapia com estrogênio, com ou
doença renal em estágio terminal ou insuficiência cardíaca avançada).
sem progestinas associadas, nos desfechos de DAC. No estudo Heart and
Entre os agentes hipoglicêmicos orais, a metformina possui a melhor
Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), mulheres na fase da pós-
base de evidências para a redução de eventos cardiovasculares. Os novos
-menopausa sobreviventes de infarto agudo do miocárdio foram distribuí-
agentes hipoglicemiantes orais testados em ensaios com força estatística

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291e-8

50 46

45
38

Mortes vasculares evitadas por 1.000 40


30
35

30 20
25
25 21
PARTE 10

16
20
11 17
14
15 11
8
≥30%
10
≥20% a <30% Risco de
4
5
Doenças do sistema cardiovascular

5 7 8 morte vascular
≥10% a <20% em 5 anos
1,2
0 1,7 ≥5% a <10%
1 2,2
1,5 2,7
<5%
2
2,5
Redução do colesterol LDL (mmol/L)
com tratamento com estatina
FIGURA 291e.5 Na metanálise Cholesterol Treatment Trialists Collaboration foram incluídos 27 ensaios clínicos randomizados que avalia-
ram a terapia com estatina. Os autores encontraram redução profunda nos eventos vasculares maiores e nas mortes por causas vasculares
(não mostrado) proporcionalmente ao grau de redução no colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) obtida com tratamento com
estatina. Esse diagrama mostra os resultados desta metanálise para morte vascular. (De Lancet 380:581, 2012.)

das aleatoriamente em dois grupos tratados com estrogênio/progesterona e câncer de mama. O grupo do estrogênio sem progestina da WHI (con-
ou placebo. Esse estudo não demonstrou redução na recorrência de eventos duzido em mulheres sem útero) foi suspenso precocemente em razão de
coronarianos no grupo tratado ativamente. Na verdade, no início dos cin- aumento nos acidentes vasculares encefálicos, tendo falhado em fornecer
co anos de duração do estudo, ocorreu tendência a aumento nos episódios proteção para IM ou morte por DAC durante a observação por período de
vasculares nas mulheres tratadas. O acompanhamento ampliado dessa co- sete anos. O excesso de eventos cardiovasculares nesse estudo talvez tenha
orte não revelou qualquer benefício no grupo que recebeu tratamento ati- sido resultado de aumento no tromboembolismo (Cap. 413). Os médicos
vo. O estudo The Women´s Health Initiative (WHI), utilizando um esque- devem trabalhar com as suas pacientes para obter informações que os auxi-
ma semelhante de estrogênio mais progesterona, foi interrompido devido liem a ponderar o pequeno, mas evidente, risco de DAC da terapia com es-
a um pequeno, mas significativo, risco de eventos cardiovasculares, AVE trogênio ± progesterona versus os benefícios nos sintomas pós-menopausa
e na osteoporose, levando em conta as preferências pessoais. Análises post
hoc de estudos observacionais sugerem que a terapia com estrogênio em
QUADRO 291e.3 NUTRIÇÃO E ATIVIDADES FÍSICAS BENÉFICAS PARA A mulheres mais jovens ou próximas da menopausa, mais do que nas mulhe-
SAÚDE DO CORAÇÃO RECOMENDADAS NO CAPÍTULO SOBRE res inscritas no WHI, pode conferir benefício cardiovascular. Assim, o mo-
HÁBITOS DE VIDA DAS DIRETRIZES DE 2013 DO ACC/AHA PARA mento em relação à menopausa ou a idade na qual a terapia com estrogênio
REDUÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR é iniciada podem influenciar no equilíbrio risco/benefício.
A população adulta deve ser estimulada a ter comportamentos saudáveis A ineficácia da terapia com estrogênio na redução de risco cardio-
para o coração, incluindo: vascular enfatiza a necessidade de atenção redobrada aos fatores de ris-
• Optar por dieta com ênfase na ingestão de vegetais, frutas e grãos inte- co sabidamente modificáveis nas mulheres. As metanálises confirmam
grais; incluir laticínios com baixo teor de gordura, aves, peixes, legumes,
óleos vegetais não tropicais e nozes; e reduzir o consumo de sódio, açúca-
a eficácia das estatinas para redução de episódios cardiovasculares em
res, bebidas adoçadas com açúcar e carnes vermelhas. mulheres como prevenção primária, assim como naquelas que já tenham
• Adaptar esse padrão de dieta às necessidades calóricas, preferências tido evento cardiovascular.
alimentares pessoais e culturais e à terapia nutricional para outros qua-
dros clínicos (inclusive diabetes melito). Coagulação desregulada ou fibrinólise A trombose é a causa final das com-
• Obter esse padrão seguindo dietas como a DASH, a dieta da USDA ou a plicações mais graves da aterosclerose. A tendência a formar trombos e/ou
dieta da AHA. a provocar a lise de coágulos após sua formação influencia as manifestações
• Praticar exercícios aeróbios de intensidade moderada durante 2 horas e da aterosclerose. A trombose provocada por ruptura de ateroma e posterior
30 minutos por semana, ou 1 hora e 15 minutos (75 min) por semana de resolução podem promover o crescimento de placas. Certas características
atividade física aeróbia intensa, ou uma combinação equivalente de ativi-
dade física aeróbia de intensidade moderada a alta. A atividade aeróbica
individuais podem influenciar a trombose ou a fibrinólise e têm recebido
deve ser praticada por períodos com no mínimo 10 minutos, preferencial- atenção como possíveis fatores de risco coronarianos. Por exemplo, os níveis
mente distribuídos ao longo da semana. de fibrinogênio correlacionam-se com o risco coronariano e fornecem infor-
• Obter e manter um peso saudável. Consultar o Obesity Expert Panel Re- mações acerca desse risco independentemente do lipidograma.
port (Relatório do Painel de Especialistas sobre Obesidade) de 2013 para A estabilidade de um trombo arterial depende do equilíbrio entre
recomendações sobre como perder e manter peso.
os fatores fibrinolíticos, como a plasmina, e os inibidores do sistema fi-
Abreviações: ACC/AHA, American College of Cardiology e American Heart Association; brinolítico, como o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1).
DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension; USDA, U.S. Department of Agriculture.
Fonte: Adaptado de RH Eckel et al: 2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to
Os indivíduos com diabetes melito ou com síndrome metabólica apresen-
Reduce Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 2013, doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.003. tam níveis elevados de PAI-1 no plasma, o que provavelmente contribui

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liado com exames de imagem, e a diminuição no peso reduz os níveis de 291e-9
proteína C-reativa. Os agentes infecciosos também podem fornecer estí-
Risco de Framingham modificado 30,0 mulos inflamatórios relacionados com risco cardiovascular.
A terapia com estatina provavelmente reduz os eventos cardiovas-
pela proteína C-reativa
25,0
culares, em parte alterando aspectos inflamatórios da patogênese da ate-
20,0 rosclerose. Por exemplo, nos ensaios clínicos conduzidos em populações
de prevenção primária (JUPITER) e secundária (PROVE-IT/TIMI-22), a
15,0
análise pré-especificada mostrou que os que atingiram níveis mais bai-
10,0 xos de LDL e proteína C-reativa tiveram resultados clínicos mais satis-
>10,0 fatórios do que aqueles que só obtiveram nível mais baixo do marcador
5,0 3,0–10,0
1,0–3,0
inflamatório ou da lipoproteína aterogênica (Fig. 291e.7). O efeito anti-
g/L -inflamatório das estatinas parece independente da redução de LDL, pois
0,0 <5
0,5–1,0 mm
e
10–20 5–10 <5 -as

CAPÍTULO 291e
Risco de Framingham calculado em 10 anos PCR essas duas variáveis correlacionaram-se de maneira muito precária em
indivíduos isolados em múltiplos experimentos clínicos.
FIGURA 291e.6 O nível de proteína C-reativa contribui para o valor
preditivo do escore de Framingham. PCR-as, proteína C-reativa de alta Modificação no estilo de vida A prevenção da aterosclerose constitui
sensibilidade. (Adaptada de PM Ridker et al: Circulation 109:2818, 2004.) um desafio de longo prazo para todos os profissionais de saúde e às po-
líticas de saúde pública. Tanto os profissionais individualmente quanto
para o risco aumentado de eventos trombóticos. A Lp(a) (Cap. 421) pode as organizações encarregadas de garantir a saúde pública devem se es-
modular a fibrinólise, e os indivíduos com níveis elevados de LP(a) apre- forçar para auxiliar os pacientes a otimizarem seus perfis de fatores de
sentaram risco aumentado de DAC. risco muito antes de a doença aterosclerótica se manifestar. O acúmulo

Patogênese, prevenção e tratamento da aterosclerose


O ácido acetilsalicílico reduz os eventos de DAC em vários contex- atual de risco cardiovascular na juventude e em determinadas populações
tos. No Capítulo 293 discute-se a terapia com ácido acetilsalicílico na minoritárias representa uma preocupação particularmente incômoda na
cardiopatia isquêmica estável; no Capítulo 294 revisam-se as recomen- perspectiva da saúde pública.
dações para terapia com ácido acetilsalicílico nas síndromes coronárias As Diretrizes para Estilo de Vida para Redução do Risco Cardiovas-
agudas; no Capítulo 446 descreve-se o papel do ácido acetilsalicílico na cular de 2013 da ACC/AHA 2013 estão baseadas em revisões rigorosas
prevenção do AVE isquêmico recorrente. Na prevenção primária, os da- das evidências. Poucas intervenções nos hábitos de vida foram submeti-
dos das pesquisas mostram que o tratamento com doses baixas de ácido das a avaliações rigorosas em ensaios clínicos. Portanto, essas diretrizes
acetilsalicílico (81 mg/dia a 325 mg em dias alternados) pode reduzir refletem uma análise judiciosa de estudos observacionais cuidadosamen-
o risco do primeiro IM em homens. Embora o recente estudo Women’s te selecionados e de estudos de intervenção que tenham sido baseados
Health Study (WHS) tenha mostrado que o ácido acetilsalicílico (100 mg principalmente em biomarcadores ou em desfechos substitutos, e não em
em dias alternados) reduziu os AVEs em 17%, ele não evitou a ocorrência desfechos cardiovasculares “duros”. O Quadro 291e.3 resume as reco-
de IM nas mulheres. As diretrizes atuais da AHA recomendam o uso de mendações da ACC/AHA sobre estilo de vida.
dose baixa de ácido acetilsalicílico (75 a 160 mg/dia) para mulheres com O plano terapêutico de todos os pacientes atendidos por clínicos
risco cardiovascular alto (≥ 20% de risco em 10 anos), para homens com gerais deve incluir medidas para avaliar e minimizar seu risco cardio-
risco de DAC ≥ 10% em 10 anos e para todos os pacientes com doença vascular. Os médicos devem orientar seus pacientes acerca dos riscos do
cardiovascular estabelecida que não apresentem contraindicações. tabagismo e aconselhá-los sobre as medidas e os recursos necessários ao
abandono desse hábito. De forma semelhante, devem aconselhar seus pa-
Inflamação As evidências clínicas acumuladas demonstram que os cientes a seguir uma dieta alimentar e a realizar atividades físicas que os
marcadores da inflamação mantêm correlação com risco coronaria- auxiliem a manter seu peso na faixa ideal. Tanto as afirmações dos Natio-
no. Por exemplo, níveis plasmáticos de proteína C-reativa, medidos por nal Institutes of Health (NIH) quanto da AHA recomendam pelo menos 30
PCR-as, predizem o risco de IM prospectivamente. Os níveis da proteína minutos diários de atividade física moderada a intensa. A obesidade, so-
C-reativa também estão correlacionados com o prognóstico dos pacien- bretudo o padrão masculino de acúmulo centrípeto ou visceral de gordura,
tes com síndromes coronarianas agudas. Ao contrário de diversos outros pode contribuir para os elementos da “síndrome metabólica”. Os médicos
novos fatores de risco, a proteína C-reativa adiciona informações predi- devem incentivar seus pacientes a se responsabilizarem pessoalmente
tivas às obtidas a partir dos fatores de risco estabelecidos, como aquelas pelos comportamentos relacionados com a modificação dos seus fatores
incluídas no escore de Framingham (Fig. 291e.6). Estudos de randomi- de risco para o desenvolvimento de doença aterosclerótica prematura.
zação mendeliana não sustentaram um papel etiológico para a proteína A conscientização e a orientação do paciente podem eliminar a necessi-
C-reativa na doença cardiovascular. Por conseguinte, a proteína C-reativa dade de medidas farmacológicas que visam reduzir o risco coronariano.
atua como biomarcador validado de risco, mas provavelmente não como
fator contribuinte direto para a patogênese. Questões na avaliação do risco O número crescente de marcadores do
As elevações nos reagentes de fase aguda, como o fibrinogênio e risco coronariano representa um desafio para o clínico. Os marcadores
a proteína C-reativa, refletem a sobrecarga inflamatória global, e não dosados no sangue periférico incluem as frações de LDL, as concentrações
apenas focos vasculares de inflamação. O tecido adiposo visceral libera de homocisteína, Lp(a), fibrinogênio, proteína C-reativa e PAI-1, mielope-
citocinas pró-inflamatórias, as quais estimulam a produção de proteína roxidase e fosfolipase A2 associada à lipoproteína, além de avaliação com
C-reativa e podem representar um estímulo extravascular importante exames de imagem de aterosclerose subclínica, entre muitos outros. Em
para a elevação dos marcadores inflamatórios em indivíduos obesos e geral, tais exames especializados agregam pouco às informações dispo-
com sobrepeso. De fato, os níveis de proteína C-reativa aumentam com níveis a partir de uma anamnese e um exame físico minuciosos, combi-
o índice de massa corporal (IMC), ou o acúmulo de gordura visceral ava- nados com a medição das lipoproteínas plasmáticas e da glicemia de je-

Grupo N Taxa
Placebo 7.832 1,11
LDL ≥ 70 mg/dL, PCR-as ≥ 2 mg/L 1.384 1,11
LDL < 70 mg/dL, PCR-as ≥ 2 mg/L 2.921 0,62
LDL ≥ 70 mg/dL, PCR-as < 2 mg/L 726 0,54
LDL < 70 mg/dL, PCR-as < 2 mg/L 2.685 0,38 P < 0,001

FIGURA 291e.7 Evidências, com base no estudo JUPITER, de que tanto a redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL) quanto as
ações anti-inflamatórias contribuem para o benefício da terapia com estatinas na prevenção primária. Ver texto para explicação. PCR-as,
proteína C-reativa de alta sensibilidade. (Adaptada de PM Ridker et al: Lancet 373: 1175, 2009.)

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291e-10 jum. A dosagem da PCR-as pode se mostrar uma exceção, tendo em vista O progresso na genética humana representa uma grande esperan-
sua robustez na predição do risco, facilidade de dosagens reproduzíveis ça de previsão de risco e de individualização da terapia cardiovascular.
e padronizadas, relativa estabilidade nos indivíduos ao longo do tempo, Muitos relatos iniciais identificaram polimorfismos de nucleotídeo úni-
capacidade de agregar informação ao risco associado às medições padro- co (SNP) em genes candidatos como preditores de risco cardiovascular.
nizadas, como os componentes do escore de risco de Framington, e, mais A validação desses marcadores genéticos de risco e a responsividade a
importante, a demonstração em ensaios de larga escala (JUPITER) que a fármacos em múltiplas populações têm frequentemente se mostrado de-
terapia por ela determinada pode reduzir os eventos cardiovasculares nos cepcionantes. A era dos GWAS levou à descoberta de sítios de variação
pacientes considerados inelegíveis de acordo com os critérios tradicionais genética que indicam de forma reprodutível elevação do risco cardiovas-
de avaliação de risco. A obtenção de informações sobre história familiar de cular (p. ex., cromossomo 9p21). O advento de tecnologia que permita
aterosclerose prematura (um indicador de suscetibilidade genética obtido sequenciamento rápido e com custo relativamente baixo do exoma ou
de forma simples), juntamente com o marcador de inflamação PCR-as, de todo o genoma é promissora para a identificação de novos alvos tera-
possibilita a reclassificação correta do risco nos indivíduos, em particular pêuticos, predição aguçada do risco e aplicação de medidas preventivas
aqueles cujos escores de Framingham os colocam em risco intermediário. ou terapêuticas de forma mais individualizada. Apesar de extremamente
Os dados disponíveis não sustentam o uso de exames de imagem promissores, os escores genéticos para predição do risco ainda não de-
PARTE 10

para rastreamento de doença subclínica (p. ex., medição da espessura da monstraram, de forma consistente, superioridade sobre os algoritmos
íntima/média da carótida, calcificação das artérias coronárias e uso de utilizando as ferramentas tradicionais.
angiotomografia computadorizada das coronárias). O uso inapropriado
dessas modalidades de imagem pode induzir alarme excessivo em indiví- O DESAFIO DA IMPLEMENTAÇÃO: MUDANDO O COMPORTAMENTO DE
duos assintomáticos e levar à realização de procedimentos diagnósticos e MÉDICOS E PACIENTES
terapêuticos invasivos de valor não comprovado em casos de aterosclero- Apesar do declínio nas taxas de morte por doença arterial coronariana
se assintomática ou de achados incidentais. A aplicação generalizada des- ajustadas para a idade, a taxa de mortalidade cardiovascular mundial está
Doenças do sistema cardiovascular

sas modalidades de rastreamento deve aguardar provas de que terapias- aumentando em razão do envelhecimento da população e da redução das
-alvo com base na sua aplicação produzam benefícios clínicos. doenças contagiosas e do aumento na prevalência dos fatores de risco nos
As Diretrizes de 2013 para Avaliação do Risco Cardiovascular da países em desenvolvimento. Ainda há enormes desafios para a tradução
ACC/AHA recomendam o uso dos novos marcadores de risco caso haja da base das evidências atuais na prática. Os médicos necessitam saber
incerteza após ter sido avaliado quantitativamente o risco usando o cal- como ajudar os indivíduos a adotar um estilo de vida saudável de uma
culador de coorte combinada. As diretrizes afirmam que história familiar, maneira culturalmente apropriada e empregar seus recursos farmacoló-
PCR-as, escore do cálcio na artéria coronária (CAC) ou índice tornozelo- gicos cada vez mais potentes de forma mais econômica e efetiva. Os obs-
-braquial (ITB) podem, então, ser considerados para informar as decisões táculos à implementação dos dados baseados em evidências na prevenção
de tratamento. As diretrizes desestimulam a medição rotineira da espes- e no tratamento da aterosclerose incluem fatores econômicos, educacio-
sura íntima-média da carótida (CIMT) para avaliação do risco de primei- nais, conhecimento dos médicos e adesão dos pacientes aos esquemas
ro evento de DCVAS na prática clínica. As diretrizes consideraram incerta recomendados. Os objetivos futuros no tratamento da aterosclerose de-
no momento a contribuição para avaliação do risco de primeiro evento vem incluir implementação mais disseminada das diretrizes baseadas
de DCVAS do uso de apolipoproteína B (ApoB), doença renal crônica, em evidências atuais acerca do controle dos fatores de risco e, quando
albuminúria ou aptidão cardiorrespiratória. necessário, da utilização de fármacos.

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