Circulación pulmonar

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Marco Maggiorini, Peter Bärtsch, y Erik R.
Swenson

Resumen

Aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y la presión arterial pulmonar (PPA) al ascender a
gran altitud universalmente se producen en los seres humanos y otros mamíferos, aunque la magnitud
puede variar casi cinco veces entre los individuos, a través de especies, y con el tiempo en la altitud de
años a muchas generaciones. Los mecanismos que conducen a la hipertensión pulmonar hipóxica son
numerosos y tienen diferentes contribuciones a la presión medida en un momento dado. La primera y
la respuesta mejor caracterizada es la vasoconstricción pulmonar hipóxica aguda (HPV). Su relevancia
fisiológica o ventaja, en su caso, en los seres humanos sanos que se mueven a la altitud sigue siendo
incierto, pero cuando es muy excesiva que puede dar lugar a los pocos días a un edema pulmonar de
altitud (EPA). Sostenida muy alta Pap durante semanas y meses puede conducir a la insuficiencia
cardíaca congestiva derecha de gran altura también conocida como mal de montaña subaguda (SMS)
o “corazón pulmonar o cardiaca derecha aguda de gran altura”. Con una duración más larga de alta
presión en la circulación pulmonar no puede haber cuestión de días suf remodelación fi ciente de la
vasculatura para proteger los capilares pulmonares, por lo tanto, evitar la EPA, y en pocas semanas
cambios compensatorios en el lado derecho del corazón para superar la

M. Maggiorini, Unidad MD (*) Médico de

Cuidados Intensivos,
Hospital Universitario de la Universidad de Zurich,
Zurich, Suiza
e-mail: klinmax@usz.uzh.ch

P. Bärtsch, MD (*)
División de Medicina Deportiva, Departamento de Medicina
Interna, Clínica Universidad de Medicina, Universidad de
Heidelberg, Heidelberg, Alemania e-mail:
peter.bartsch@med.uni-heidelberg.de

ER Swenson, MD
Sistema de Salud VA Puget Sound, Universidad de
Washington, Seattle, WA, EE.UU. e-mail:
eswenson@u.washington.edu

ER Swenson y P. Bärtsch (eds.), Gran Altitud: Adaptación Humana a la hipoxia, 85

DOI 10.1007 / 978-1-4614-8772-2_5, © Springer Science + Business Media Nueva York 2014
86 M. Maggiorini et al.

mayor resistencia vascular pulmonar y por lo tanto evitar SMS. Esta condición de la hipertensión
pulmonar de altitud (HAPH) ahora se reconoce como una mala adaptación a la residencia a largo
plazo a gran altura en algunas pero no todas las poblaciones de gran altitud. En este capítulo,
vamos a discutir los diferentes aspectos de la circulación pulmonar en la altura de la respuesta
fisiológica normal a la hipoxia ambiental para su contribución a la fisiopatología de las
enfermedades relacionadas a gran altitud y la revisión en profundidad de la obra de la última
década en estas áreas.

ayuda en la reducción de PVR (es decir, la vasodilatación pulmonar

Introducción dependiente de oxígeno en lugar de HPV) con el nacimiento y la asunción

de respiración de aire con el fin de eliminar el derecho 75-90% a la

Aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y la presión izquierda de maniobra más allá de los pulmones de sangre venosa en el

arterial pulmonar (PPA) al ascender a gran altitud universalmente se útero [ 5 ].

producen en los seres humanos y otros mamíferos, aunque la
magnitud puede variar casi fi vefold entre los individuos, a través de
especies, y con el tiempo en la altitud de años para muchos
generaciones. Además, los mecanismos que conducen a la
hipertensión pulmonar hipóxica son numerosos y tienen diferentes
contribuciones a la presión medida en un momento dado [ 1 , 2 ]. La
primera y la respuesta mejor caracterizada es la von EulerLiljestrand
re fl ex o vasoconstricción pulmonar hipóxica aguda (HPV). Su
relevancia fisiológica o ventaja, en su caso, en los seres humanos
sanos que se mueven a la altitud sigue siendo incierto. Se ha
postulado que moderadamente elevada presión arterial pulmonar
(PPA) optimiza la entrega sistémica de oxígeno mediante el
aumento de flujo sanguíneo en las áreas de pulmón con sangre
relativamente menor flujo, reclutando de este modo una mayor
fracción del área total de la superficie capilar alveolar para el
intercambio gaseoso [ 3 ]. Debido a que la magnitud de HPV es tan
variable y los más altamente adaptado a gran altitud (tales como
nativos de la meseta y de gran altitud mamíferos tibetano) tienen la
hipertensión pulmonar menos, el argumento no es un muy
convincente. Parecería que la sensibilidad al oxígeno de la
vasculatura pulmonar o VPH se desarrolló junto con la
vasoconstricción hipercápnica como un mecanismo para desviar el
flujo sanguíneo lejos de las regiones pulmonares mal ventiladas con
las vías respiratorias o patología localizada espacio aéreo en la vida
postfetal [ 4 ] Como una ventaja para la supervivencia en la neumonía
o un traumatismo torácico, o muy tarde a gestación
Un aumento excesivo de PPA con la exposición de alta altitud
es claramente desventajoso y conduce ya sea de forma aguda a
edema pulmonar de altitud (EPA) [ 6 , 7 ], (Tomado en detalle en el
Cap. 21 ), O en cuestión de semanas o meses para la
insuficiencia cardíaca congestiva derecha de gran altura también
conocida como mal de montaña subaguda (SMS) [ 8 , 9 ]. Esta
última enfermedad, que sería más apropiado denomina “cor
pulmonale o insuficiencia cardíaca derecha aguda de gran altura”,
fue primero descrita en el ganado adoptadas para verano pastos
altos (> 3000 m) en las Montañas Rocosas y llamado “Enfermedad
de pechuga” [ 10 ]. En este capítulo, vamos a discutir los diferentes
aspectos de la circulación pulmonar en la altura de la respuesta
fisiológica normal a la hipoxia ambiental a su contribución a la
fisiopatología de las enfermedades altos relacionados con la altura
y revisar en profundidad la obra de la última década en estas
áreas.
Respuesta fisiológica de la
circulación pulmonar en la alta altitud
Aguda pulmonar hipóxica
Vasoconstricción

El VPH es un proceso complejo con elementos de su

expresión derivada de múltiples puntos en el eje
neuro-cardiopulmonar, con la variación en
5 circulación pulmonar
intensidad y mecanismos en el tiempo [ 11 ]. Además de la
respuesta hipóxica intrínseca de los vasos pulmonares que
pueden ser provocadas en células aisladas pulmonares de
músculo liso vascular y los vasos, hay numerosos modulación
extrínseca influye en sensibles al oxígeno in vivo que incluye el
endotelio vascular, células rojas, quimiorreceptores, sistema
nervioso autónomo , y la inervación de pulmón. La respuesta de
la circulación pulmonar a la hipoxia ambiental se caracteriza en
gran parte por la contracción de las células musculares lisas
dentro de las pequeñas arteriolas pulmonares y las venas de un
diámetro inferior a 900 μ m, las venas que representa
aproximadamente el 20% del aumento total en PVR [ 12 ,
13 ]. Aunque no se piensa generalmente que la hipoxia actúa a nivel
microvascular o acinar, las células endoteliales de los capilares
pulmonares responden a la hipoxia con membrana despolarización [ 14Rho-quinasa [ 21 ]. El cambio en la tensión de oxígeno que estimula
]. Hasta ahora no se ha encontrado evidencia de constricción
capilar [ 15 ] Pesar de la evidencia de que otros vasoconstrictores
son activos en este nivel y en torno a las células perivasculares del
parénquima que contienen actina y miosina micro filamentos [ dieciséis
].
HPV en animales intactos y los seres humanos parece expresarse
plenamente dentro de varias horas y tiene varios componentes
temporales. El primero se produce con 5 min con una media de tiempo
de aproximadamente 90 s Morrell et al. [ 17 ]; Considere et al. [ 18 ];
Talbot et al. [ 19 ]. Una segunda fase de mayor elevación de la presión
es evidente y mesetas en 2 h [ 19 ]. En los estudios de las arterias
pulmonares aisladas, los pulmones o células musculares lisas
vasculares tercera fase de tomar hacia arriba de 8 h se ha demostrado
[ 20 ]. Los mecanismos detrás de estas fases de tiempo diferentes no
ha sido bien estudiado, pero los estudios vaso aislado sugerir la
primera fase es intrínseca contracción del músculo liso con las fases
posteriores que representan la suma de otros numerosos moduladora
influencias que actúan sobre el músculo liso [ 11 ] Como se discute a
continuación. Todas estas respuestas hipóxicas diferentes son
totalmente reversibles e inmediatamente con el retorno a la normoxia.
Por el contrario, con la hipoxia sostenida existe la
remodelación de la vasculatura con la hipertrofia del músculo liso
y la hiperplasia endotelial que conduce a más fija resistencia al
flujo sanguíneo y una pérdida relativa de sensibilidad hipóxica
aguda como se discutirá a continuación.
87
HPV en el ámbito de la Vascular Smooth
Muscle
Existen varios mecanismos involucrados en el VPH que se
activan en paralelo o de forma secuencial, lo que lleva al
aumento crítico de calcio intracelular y / o una sensibilidad al
calcio mejorada de la actina-miosina que
inicia la contracción [ 2 ].
la concentración de calcio intracelular se incrementa por la inhibición
de la hipoxia mediada de varios canales de potasio, que conduce a la
despolarización de membrana y la entrada de calcio extracelular a
través de canales de tipo L, y una liberación de calcio del retículo
sarcoplásmico (SR), con la consiguiente adicionalmente en reflujo a
través del almacén de los canales de calcio operados (SOCC).
Además, la sensibilidad al calcio de los elementos contráctiles se
mejora a través de un aumento inducido por hipoxia en la actividad de
estos componentes de HPV se señaliza por una alteración en el
estado redox de las células musculares lisas [ 2 , 11 , 22 ,
23 ]. Si un aumento o una disminución de las especies reactivas de
oxígeno (ROS) es responsable de la transducción de señales VPH
sigue siendo objeto de debate, pero es un caso fuerte que emerge que
la hipoxia aumenta la generación de ROS mitocondrial (ver Cap. 1 )
Como una señal de corriente arriba para el VPH. Está claro que la
exposición de alta altitud aumenta estable circulante marcadores de la
producción de ROS y las personas con mayor HPV parece generar más
ROS y menos bioactivos especies de NO a través del pulmón [ 24 ].
La modulación dependiente del endotelio de VPH
El endotelio vascular pulmonar genera una variedad de mediadores
vasoactivos que actúan de una manera paracrina de las células
musculares lisas vasculares circundantes. Estos incluyen óxido nítrico
y la prostaciclina como vasodilatadores y endotelina-1 tanto como un
vasoconstrictor a través de la unión a endotelina A receptores y un
vasodilatador mediante la unión a receptores de endotelina B que
causan la liberación de NO. células endoteliales PA humano aislado
expuestos a 3% de oxígeno producen más de peróxido de hidrógeno y
por lo tanto también pueden ser una fuente de ROS que inician HPV
88
[ 25 ]. El endotelio también produce monóxido de carbono (CO) a
través de hemo-oxigenasa-2 [ 26 ], Que está regulado por la hipoxia son vasodilatadores y otros que son vasoconstrictores. células
[ 27 ]. CO dilata los vasos mediante la activación de la guanilato
ciclasa para generar GMP cíclico en una manera similar a NO.
Sulfuro de hidrógeno (H 2 S), un agente reductor fuerte, generada
en la hipoxia se vasoconstrictores en la circulación pulmonar por
varios mecanismos como fi ed aún no completamente cuanti [ 28 ].
Cabe señalar que muchos de estos “Gaso-transmisores” alterar
las concentraciones de uno al otro, por lo que es difícil de evaluar
la contribución de cada uno a la modulación de HPV [ 29 , 30 ].
Como se mencionó anteriormente, las células endoteliales
microvasculares pulmonares responden a la hipoxia con
despolarización de la membrana. Wang et al. [ 14 ] Han sugerido
que el endotelio vascular capilar debido a su íntima proximidad a
gas alveolar es el sitio donde el rápido y ef detección deficiente de
oxígeno se produce para iniciar HPV. Proponen que su
despolarización de la membrana se propaga de forma retrógrada a
los vasos de resistencia aguas arriba a través de
inter-endoteliales célula conexina
uniones 40-dependientes Gap. La evidencia de este novedoso
concepto está apoyado por menor HPV, y una mayor V / Q
descalce e hipoxemia cuando conexina ratones 40-de fi ciente
están expuestos a la hipoxia o la reducción ventilación regional.
Modulación de eritrocitos dependiente del VPH
Los glóbulos rojos pueden contribuir a HPV y presiones
pulmonares de varias maneras. Aunque disminución
hypoxiamediated en deformabilidad podría reducir la resistencia
vascular medido ow y aumento fl [ 31 , 32 ], Las mediciones
directas de las células rojas humanos y otros mamíferos a través
de una gama de PO 2
de 120 a 47 mmHg no muestran evidencia de signi fi cambios no
puede deformabilidad con hipoxia [ 33 ]. Con elevaciones en el
hematocrito con la altitud, las presiones vasculares pulmonares
aumentan en parte debido al aumento de la viscosidad sanguínea y
aumenta directos en la resistencia vascular pulmonar, como se
muestra por estudios de hemodilución a gran altura en pacientes con
mal de montaña crónico (CMS) [ 34 ] Y en estudios con animales [ 35 ].
cambios mediadas por células rojas
M. Maggiorini et al.
en PVR con hipoxia representar un equilibrio entre los efectos que
endoteliales directa NO barrido por la oxihemoglobina HPV [ 36 ] Y
ROS generación por las células rojas de hipoxia [ 37 ] Mejore el VPH.
Por el contrario el comportamiento oxylabile de glóbulos rojos y
hemoglobina que conducen a la vasodilatación de s-nitrosotiol de
liberación [ 38 ] Y la generación de NO a partir de nitrito con la
hemoglobina desaturación [ 39 ] Insensibiliza VPH. células rojas
Además desoxigenadas también liberan ATP que activa las células
endoteliales producción de NO a través de la unión al receptor
purinérgico [ 40 ] Y así actuar de una manera vasodilatadora. De esta
manera paralela a las diversas y, a veces compiten interacciones de
las células endoteliales de mediadores vasoactivos sobre el VPH, la
contribución de los glóbulos rojos es igualmente complicado y el
resultado neto sobre PVR puede variar dependiendo del grado y la
duración de la hipoxia.
La modulación neurohormonal
dependiente del VPH
La vasculatura pulmonar está inervado por fibras simpáticas
noradrenérgicas de las grandes arterias y venas de conducto
hasta 50 μ m vasos en las especies de mayor tamaño, como
hombre y los perros, pero mucho menos en las especies más
pequeñas [ 41 ]. Además de la liberación de norepinefrina con
simpático vasoconstricción causando activación a través de 1
alfa-receptores adrenérgicos en el músculo liso vascular, otros
neurotransmisores opuestas vasodilatadores tales como
neuropéptido Y y el péptido intestinal vasoactivo pueden ser
liberados [ 41 ]. Además hay oponen vasodilatadores inervación
parasimpática que es dependiente de NO [ 42 ]. La hipoxia,
detectada en los quimiorreceptores periféricos que aferentes del
proyecto a las áreas de control cardiovasculares medulares en el
tronco cerebral además al centro de control respiratorio, activa
tanto parasimpático y simpático flujo de salida al pulmón. La
denervación de los cuerpos carotídeos y la pérdida de entrada
aferente de los quimiorreceptores periféricos aumenta HPV [ 43 , 44
]. El arco eferente de esta respuesta es no bien definido, pero es
transportado por el nervio vago debido a la vagotomía reduce
HPV [ 45 , 46 ]. Los estudios que utilizan la atropina y propranolol
sugieren
5 circulación pulmonar 89

que la actividad parasimpática vasodilatadores es más dominante Otro modulación influencias sobre el VPH
que la actividad simpática en HPV inhibición [ 46 , 47 ]. Otros datos
sugieren una contribución más fuerte simpático [ 48 ]. Sin embargo, Además de los muchos mecanismos implicados en el control del
no todos los estudios hallar pruebas para la modulación neural de tono vascular pulmonar en el ambiente hipóxico; antecedentes
VPH [ 49 , 50 ]. La razón de esta discrepancia no está clara, pero los genéticos individuales [ 62 , 63 ], Una historia de la susceptibilidad
estudios hallazgo ningún efecto sobre el VPH han empleado familiar [ 64 - 66 ], Y los factores ambientales como el frío, la
fármacos bloqueantes de los receptores en lugar de interrupción vía intensidad de la actividad de ejercicio y otros factores de estrés [ 52
neural. Es totalmente posible que la modulación ] (Higo. 5.3 ) También contribuyen. estado de pH y dióxido de
chemoreceptormediated periférica de HPV pueden implicar otras la carbono tienen una considerable influencia sobre el VPH con
liberación de neurotransmisores a través de la inervación de pulmón alcalosis y la hipocapnia tanto HPV disminuyendo en animales y
además catecolaminérgicos o colinérgicos agonistas como se ha seres humanos [ 67 ]. Por último, la infección, incluso bajo grado o
descrito anteriormente. En los seres humanos, el hallazgo de que la inflamación circulante y de producción local en los productos
una respuesta ventilatoria fuerte hipóxica (casi totalmente una inflamatorios
respuesta mediada chemoreceptor- periférica) está asociada con
HPV más débil apoya la mayoría del trabajo de los animales [ 51 ]. como leucotrienos,
tromboxano, y citoquinas, como el factor de necrosis tumoral,
interleucina-6 [ 68 - 71 ], O la activación de sus receptores en la
vasculatura [ 72 ] Aparecerá para modular HPV (tanto positiva
Dado que las personas con VPH exagerada están en mayor como negativamente) en estudios con animales, aunque no hay
riesgo de edema pulmonar [ 52 ], Sería interesante determinar cuál estudios en los seres humanos. Sepsis conduce a la orden de
de los muchos procesos que contribuyen al VPH son los más aumento de magnitud en la producción de NO por la regulación
importantes en este subgrupo de la población vulnerable. En lo que positiva de la NO sintasa inducible isoforma [ 73 ] Con supresión
se refiere a la mediación neurohormonal de VPH, virtual de HPV.
EPA-susceptibilidad puede provenir de una mayor activación del
sistema nervioso simpático generalizada a la hipoxia [ 53 , 54 ].
Además, debido a una menor capacidad de respuesta de los
quimiorreceptores periféricos hipóxica [ 55 , 56 ], Los sujetos Hipoxia factores inducibles y HPV
HAPEsusceptible respirarán menos a cualquier altitud dada o PIO
ambiente 2 . Como resultado tendrán alveolar inferior, arterial El estudio de HPV continúa identificando nueva detección,
señalización y mecanismos efectores una vías; el más reciente
bronquial, y PO venosa mixta 2, todos los cuales establecen el PO 2 detectada
por la vasculatura pulmonar, aunque PO alveolar 2 es [más es el papel de los factores inducibles por hipoxia (HIF)
dominante 11 ]. (discutido en Chaps. 1
y 2 ). Hierro está emergiendo como un elemento crítico en el VPH
y cambios vasculares pulmonares con la hipoxia. Los suplementos
La vasculatura pulmonar expresa receptores adrenérgicos y de hierro y la quelación del hierro reducen y aumentan el VPH,
colinérgicos, así como otros receptores, tales como por respectivamente [ 74 , 75 ], Posiblemente a través de la alteración
angiotensina tiroxina, la adenosina, los péptidos natriuréticos, y los del metabolismo HIF [ 76 ] Que implica prolil hidroxilasas, la O 2 enzimas
estrógenos, por nombrar sólo unos pocos. Por lo tanto, puede sensibles que degradan HIF y requieren hierro. En dos cepas de
responder a circulante mediadores vasoactivos con la dilatación por ratas con diferentes respuestas pulmonar hipóxica, actividad de
la epinefrina a través de beta-2 receptores [ 41 ], Los estrógenos [ 57 ]HIF-1, y la expresión de proteína HIF-mediada fueron mayores en
y péptidos natriuréticos [ 58 ], Y la constricción con angiotensina [ 59 la cepa con mayor hipertensión pulmonar [ 77 ]. En contraste, los
], La adenosina [ 60 ] Y tiroxina [ 61 ]. La respuesta neurohormonal ratones con heterocigotos HIF 1-alfa de fi ciencia tienen más
completo de la respuesta vascular pulmonar a la hipoxia es a débiles respuestas agudas y crónicas de hipoxia en aislados
menudo descuidado en las discusiones sobre el VPH, y si bien es pulmonares miocitos lisos vasculares y vasos pulmonares que los
cierto difícil de estudiar, una mejor comprensión es muy necesaria. ratones de tipo salvaje [ 78 ,

79 ]. Curiosamente, cuerpo carotídeo sensibilidad a

90
hipoxia en estos mismos HIF 1 alfa-ratones de fi ciente
heterocigotos se presiona [ 80 ], Aunque esto no parece disminuir
la respuesta ventilatoria hipóxica. Además evidencia de apoyo
farmacológico para la mediación HIF-1 alfa de HPV se demostró
en ratones mediante la reducción de la hipertensión pulmonar
hipóxica [ 81 ] Y con el aumento de la ventilación en los seres
humanos durante el ejercicio hipóxico [ 82 ] Con digoxina, un
conocido inhibidor de la actividad transcripcional HIF-1 alfa [ 83 ].
En la actualidad no está claro cómo HIF-dependiente de la
transcripción de genes afecta HPV, pero probablemente implica
alteraciones en la señalización de calcio liso músculo vascular
pulmonar [ 81 ].
La vasoconstricción hipóxica crónica y
Remodelación
Con la exposición crónica a gran altitud de muchas semanas a
años de pulmón aumenta la resistencia vascular y hay una
pérdida de la relajación vascular inmediata al oxígeno [ 84 ].
hipertrofia de la media de las arterias pulmonares es el patrón
histológico característico de la hipertensión pulmonar crónica de
alta altitud [ 85 ]. remodelación vascular con hipertrofia recipiente
es debido a una inhibición de la tasa normal de la apoptosis y
una mayor estimulación de células endoteliales y la proliferación
del músculo liso. inhibición hipoxia mediada por la actividad del
canal de potasio y el aumento de las concentraciones de potasio
y de calcio citosólico que figura prominentemente en HPV aguda
persistir y participar en la señalización proliferativa.
Cada uno de los varios tipos de células en la vasculatura
(endoteliales, músculo liso, y broblastos fi adventicia) sufren
cambios temporales: y locationspeci fi c en la proliferación,
producción de matriz extracelular, factor de crecimiento, y la
expresión de citoquinas [ 86 ]. Además, la vasculatura puede
contener células progenitoras que surgen de la propia
embarcación o migran en fuera de una piscina de células
progenitoras circulantes. Además, los leucocitos circulantes
monocíticas y fibroblastos mononucleares son reclutados en la
pared del vaso por señales quimiotácticas generados por hipoxia
tal como la endotelina-1, en proteínas quimioatrayente de
monocitos
1, vascular factor de crecimiento endotelial-A y
M. Maggiorini et al.
factor de crecimiento tumoral-B, y no ejercen efectos paracrinos
proliferativos sobre las células pared del vaso residente [ 87 , 88 ].
ROS [ 89 , 90 ] Y otra pro- en mediadores inflamatorios generados
por las células hipóxicas parece ser central en la señalización de
una cascada de refuerzo de la transcripción génica y la liberación
del factor de crecimiento [ 91 ]. El factor nuclear de células T
activadas isoforma 3 (NFATc3), que se activa por ET-1 de unión a
receptor de endotelina-A y Rho quinasa, es otro factor de
transcripción que impulsa hipertrofia del músculo liso vascular
pulmonar. Su regulación a la baja por la deleción del gen en
ratones reduce espesor de la pared de la arteria pulmonar con
intermitente y crónico hipoxia [ 92 , 93 ].
HIF-señalización puede contribuir a este inflamatoria PROIN fl
y estado proliferativo, porque además de su papel en la
supervivencia de hipoxia, HIF conduce la transcripción de genes
de muchos en proteínas inflamatorias [ 94 ]. Esto puede implicar
en parte HIF mediada por la regulación de los ARN o hypoxamirs
micro recién descubiertas, que regulan la expresión de un gran
número de genes implicados en el control del crecimiento (tanto
positivos como negativos) de endotelial pulmonar y células
musculares lisas.
En
estudios de células con hipoxia, estos incluyen miRNA210 [ 95 miRNA-328]
[ 96 ], Los genes miARN-21 [ 97 ], Los genes miARN-17 [ 98 ].
antagonistas de ADN complementario de cadena simple de los
genes miARN-17, miRNA-21 (antagomirs), o la sobreexpresión de
los genes miARN-328 en ratones reducir la hipertensión de la arteria
pulmonar en la hipoxia crónica [ 96 - 98 ]. Más allá de un único estudio
de los escaladores ascendiendo a poco más de 8000 m en la que
una variedad de miRNAs fueron alteradas en la sangre [ 99 ],
Incluyendo los genes miARN-21, se sabe poco acerca de estos
hypoxamirs en los seres humanos, pero dada su ubicuidad en todo
el reino animal, es probable que jueguen un papel en HPV y la
hipertensión pulmonar de altitud (HAPH) en los seres humanos y
pueden representar dianas terapéuticas . Prestar apoyo general a la
función crítica de HIF y su regulación con la hipoxia sobre el VPH;
Los ratones que son heterocigótica de fi ciente para HIF-2 alfa [ 100 ];
y HIF-1 alfa [ 78 , 79 ] Desarrollar menos la remodelación vascular y
la hipertensión pulmonar con hipoxia crónica. Además, los seres
humanos con una ganancia alfa HIF-2 de la mutación de función
tienen mayor VPH y presiones pulmonares de normoxia ligeramente
más altos que en los controles [ 101 ].
5 circulación pulmonar
Fig. 5.3 La figura ilustra el mecanismo fisiopatológico común entre EPA
y la insuficiencia cardíaca derecha de gran altura. Un vasoconstricción
excesiva pulmonar hipóxica (VPH) que conduce a un aumento de la
proporción en
aumento de la resistencia vascular. Con más hipoxia sostenida
algunos de estos mismos mediadores junto con otros múltiples
mecanismos de señalización y efectoras iniciar y sostener una
remodelación del lecho vascular pulmonar a un mayor aumento
93
la presión arterial pulmonar (PPA) a gran altura es el denominador común
entre estas enfermedades de gran altitud. Diferentes factores genéticos, la
susceptibilidad individual y los factores ambientales pueden estar en el origen
del VPH excesiva
PVR. Como se representa en la Fig. 5.3 estos eventos en un poco de
plomo de EPA con la exposición aguda e insuficiencia cardíaca
derecha con la exposición crónica a más altura. Reversibilidad del
aumento de la RVP varias semanas después del regreso a baja altitud
subraya la
94
Tabla 5.1 hemodinámica pulmonar en pacientes adultos con enfermedad de las montañas subaguda
A su ingreso
En reposo
La frecuencia cardíaca (beats.min -1 ) 63 ± 10
El índice cardíaco (L.min -1 . metro 2 ) 3.15 ± 0.69
La media de PPA (mmHg) 26 ± 4
Pra (mmHg) 8±4
PPAO (mmHg) 11 ± 4
PVR (dyn.sec.cm -5 ) 273 ± 197
Los resultados en la tabla se obtuvieron de Anand IS et al. [ 9 ]. Los pacientes ( n = 21) fueron ejercidos en una cinta rodante a
máximo esfuerzo limitada por síntomas (protocolo de Bruce). Los resultados se expresan como media ± SD
* p < 0,001, ** p < 0,01, *** p < 0,05 vs. valor en reposo sobre la admisión
HAPH concepto que resulta de la incapacidad de algunas personas
para adaptarse a la hipoxia crónica.
En Lowlanders Después de una breve
exposición de la alta altitud (EPA)
Desde el primer mediciones hemodinámicas realizados en
pacientes ingresados ​en el hospital con EPA, se ha demostrado
que esta condición está asociada con la presión arterial
pulmonar elevada [ 111 - 116 ]. En estos primeros estudios
significan Pap fue en promedio de 49 mmHg, pero varió de 14 a
117 mmHg. Esta variabilidad puede ser explicada por las
diferencias de altitud de ocurrencia, la evacuación frecuente de
altitud más baja en el momento del diagnóstico, y tratamientos
con diuréticos y / o oxígeno. En un estudio hemodinámico
prospectivo de sujetos susceptibles HAPE- después de un rápido
ascenso a
4559 m dentro de las 24 h, se encontró que significa Pap fue en
promedio de 42 mmHg (rango 36-51 mmHg) en los sujetos que
desarrollaron edema pulmonar y 33 mmHg (rango 28-42 mmHg)
en los que no están en desarrollo EPA durante su estancia en la
alta altitud [ 104 ]. En nuestro estudio, así como en otros anteriores
investigaciones, hemodinámica invasiva
mediciones realizadas a gran altura muestran consistentemente
que la presión de la aurícula izquierda, como se evaluó por
oclusión de la arteria pulmonar segmentaria transitorio (arteria
pulmonar presión de enclavamiento) es normal tanto en sujetos
sanos y en aquellos con EPA. Estos resultados descartan
eficazmente cualquier elemento de la disfunción ventricular
izquierda como una causa de la presión arterial pulmonar
elevada.
M. Maggiorini et al.
Después de 12-16 semanas
En ejercicio pico En reposo
99 ± 14 * 70 ± 12
5,28 ± 1,15 * 3,59 ± 0,68 ***
40 ± 8 * 16 ± 3 *
16 ± 13 ** 2±2*
13 ± 5 8 ± 2 ***
268 ± 90 107 ± 38 *
En los recién llegados tras una exposición
prolongada (SMS)
La evidencia indirecta de la presión arterial pulmonar elevada y
SMS se ha encontrado en los niños de ascendencia china Han
nacidos a baja altura, que murieron después de un promedio de
2 meses de residencia en Lhasa [ 8 ] Y en soldados indios, que
no lograron aclimatarse a las grandes alturas de 5,800-
6.700 m [ 9 ]. En los bebés, autopsia reveló hipertrofia masiva y
dilatación del ventrículo derecho, la dilatación del tronco pulmonar,
hipertrofia de la media extrema de las arterias pulmonares
musculares y muscularization de las arteriolas pulmonares [ 8 ]. En
soldados indios, características clínicas compatibles con
insuficiencia cardíaca derecha congestiva aguda desarrollada
entre la semana 3 y 22, un promedio de 11 semanas después de
que fueron estacionados en altitudes entre 5,800 y 6,700 m [ 9 ].
Antes de trekking a sus puestos en altitud extrema, los soldados
se habían aclimatado durante 1 semana a 3.000 metros y luego
1-3 semanas a altitudes de entre 3.000 y 4.500 m. Después del
puente aéreo a baja altura, la exploración clínica reveló taquipnea,
taquicardia, distensión venosa yugular, la ampliación hepática y
ascitis. La ecocardiografía confirmó la ampliación del ventrículo
derecho y mostró dimensiones ventricular izquierda normal y la
fracción de eyección. A su ingreso, media Pap fue en promedio de
26 mmHg en reposo y aumentó a 40 mmHg (ver tabla 5.1) durante
el ejercicio leve. Después de 12-16 semanas significan Ppa
disminuyó en promedio a 16 mmHg. Pulmonary presión de
oclusión de la arteria estaba dentro de la normalidad
distancia
(Mesa 5.1 ). No hubo hipoxemia grave y / o policitemia
excesiva de estos soldados.
5 circulación pulmonar
Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que en las tierras
bajas hipertensión pulmonar excesivo no es un fenómeno transitorio
y puede continuar con la remodelación de los pequeños vasos
pulmonares débilmente muscularized y no musculares pocas horas
después de la exposición a la hipoxia [ 118 - 121 ]. Así ascenso
gradual a la altura puede dar lugar a una distribución más
homogénea de HPV y protección de los capilares pulmonares de
presión elevada y flujo, por lo que la posibilidad de EPA sólo es un
riesgo temprano. Sin embargo, cuando se produce exagerado
engrosamiento pronunciado de los medios de comunicación de la
arteria pulmonar, los aumentos PVR suficiente para engendrar
insuficiencia ventricular derecha.
La insuficiencia cardíaca derecha o cor pulmonale pueden ocurrir
en las tierras bajas a las pocas semanas o meses después del
ascenso a gran altitud [ 8 , 117 , 122 ]. La dilatación considerable e
hipertrofia del ventrículo derecho visto con la ecocardiografía [ 123 ] Y
la autopsia [ 8 , 123 ], Sin ninguna evidencia hemodinámica de la
insuficiencia ventricular izquierda, indican claramente que los
síntomas y signos clínicos observados en cuestión de semanas y
meses después de la exposición a gran altitud son independientes de
la edad y debido a un fallo del ventrículo derecho secundaria a
HAPH.
Otros factores también pueden contribuir al desarrollo de
insuficiencia cardíaca derecha de gran altura. En ambos
soldados indios con y sin cor pulmonale exposición a altitudes
[ 85 , 128 ]. Los bebés nacidos en altitudes entre 3.500 y
por encima de 5800 m aumentó el agua corporal total y sodio [ 9 , 124
]. En este último exposición grupo a la altitud extrema
disminución de la sangre renal eficaz fl concentraciones de
norepinefrina en plasma y aldosterona OW y aumentó, mientras
que la renina actividad plasma no cambió [ 124 ]. Estos hallazgos
sugieren que la activación del sistema neurohumoral puede
contribuir a edema y formación de ascitis en sujetos susceptibles
a la aguda insuficiencia cardíaca derecha de gran altura. En
soldados indios policitemia fue moderada (concentración de
hemoglobina promediado <20 g / dL) y por lo tanto poco probable
que sea un factor importante en esta configuración.
En montañeses que vuelven de baja altitud
(re-entrada EPA)
EPA no sólo es confinado a las tierras bajas después de un rápido
ascenso a gran altura, sino que también ha sido
95
reportado en los residentes de gran altura que regresan a sus
hogares después de días o semanas a baja altura. De 113
residentes de gran altitud en desarrollo EPA después de reascent
10% pasaron menos de 7 días, el 55% de 14-20 días y 19% más de
27 días a baja altura (ref). La reentrada EPA también ha sido descrita
en un tibetano con CMS después de una estancia de 12 días a baja
altura [ 125 ]. La susceptibilidad para el reingreso EPA parece darse
en familias y afectan principalmente a los niños [ 126 ]. Estudios
realizados en Leadville, Colorado han demostrado que los niños que
descienden a Denver, Colorado desarrollaron reingreso EPA
después de permanecer sólo 3-6 días a baja altura [ sesenta y cinco ].
Mediciones hemodinámicas en Denver (1600 m) mostraron, en
comparación con los controles emparejados por edad y residencia,
que en estos niños HAPE-susceptible significa Pap fue mayor
mientras que la respiración de aire ambiente (22 vs. 16 mmHg) y aún
más en hipoxia (56 vs. 18 mmHg) [ 127 ].
En montañeses: idiopática o
asociada con CMS
Una transición incompleta del fetal madure patrón de la
circulación pulmonar en los recién nacidos a gran altura o
una pérdida de aclimatación mientras vivir a gran altitud son
posibles mecanismos HAPH líderes en nativos de alta altitud
4.500 m puede mostrar la persistencia de los valores PPA cerca
systemiclike durante varias semanas después del nacimiento [ 129 ].
Hay evidencia de que al menos en algunos casos elevados Ppa
persisten durante la infancia [ 130 , 131 ] Conduce, dentro de los
primeros meses de vida, ya sea a cardiopatía pulmonar con
insuficiencia cardíaca derecha fatal [ 8 ] O a una hipertensión
pulmonar crónica compensada de gran altura en la edad adulta con
el patrón típico histológico [ 132 , 133 ]. se informó de características
hemodinámicas pulmonares de tales pacientes en nativos de los
Andes [ 134 ], La mayoría de ellos examinaron a una altitud de 4.300
m, y los chinos Han que desarrollaron la enfermedad después de
haber vivido entre los 11 y 36 años en Lhasa (3658 m) [ 123 ]. La
media de la Pap promedio de 45 mmHg en sudamericanos y 40
mmHg en los chinos Han (Fig. 5.1 ). La presión de la aurícula
derecha, pulmonar presión de oclusión arterial (presión de
enclavamiento) y el gasto cardíaco estaban dentro de lo normal en el
paciente
96 M. Maggiorini et al.

grupos. exámenes ecocardiográficos recientes realizados en altas

altitudes residentes del Cerro del Pasco con un CMS confirman Bases genéticas de la alta altitud
estos resultados e indican que estos pacientes tienen la función hipertensión pulmonar
ventricular izquierda normal, por lo general [ 135 ]. Si el aumento de
PPA es una causa o una consecuencia de la enfermedad no ha Un fondo genético de susceptibilidad a HAPH se asume en gran
sido establecida. parte por los estudios en pacientes con edema pulmonar
(revisado en Cap. 21 ) Según lo sugerido por las
Desarrollo de insuficiencia cardíaca derecha o cor pulmonale observaciones anecdóticas de que el EPA se da en familias [ 64 -
puede ocurrir en los residentes de la altitud de origen étnico 66 ] Y más recientemente por análisis de genes candidatos, con
diferente en el Tíbet [ 123 , 128 , 131 ], Kirguistán [ 136 ] Y los especial participación de genes que codifican para el NO,
Andes [ 85 ]. La dilatación considerable e hipertrofia del ventrículo endotelina, y el sistema renina-angiotensina. No obstante, la
derecho visto con la ecocardiografía [ 135 , 137 ] Y en la autopsia Pap es más baja en los tibetanos cuando se compara con otro
[ 8 , 123 ], Sin evidencia de insuficiencia ventricular izquierda, residente poblaciones a gran altura [ 85 , 142 , 144 ] Y se están
indican que la exposición a largo plazo a gran altura en todas acumulando pruebas de que con el mismo grado de residentes
estas poblaciones diferentes son independientes de la edad y hipoxia inspirados de baja altitud tiene menor exhalado
debido a un fallo del ventrículo derecho secundaria a HAPH. concentraciones de NO en comparación con las personas que
viven en la alta altitud [ 145 , 146 ]. La mayor producción de NO
endógeno encontrado en nativos Ladakhi [ 147 ] Y sherpas que
Los pacientes con enfermedad de CMS o de Monge (véase viven a gran altura [ 148 ] Se atribuye a una
cap. 22 ) Tienen generalmente un grado más leve de la sobrerrepresentación de los alelos de tipo salvaje G y 4b en el
hipertensión pulmonar de CMS que las poblaciones descritas gen de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y vinculado
anteriormente y no es seguro que esta condición necesariamente a la observación de que la combinación de los genotipos de tipo
debe considerarse una variante de HAPH. Las altas presiones salvaje GG y BB se asoció adaptación gran altitud. Sin embargo,
pulmonares son, en parte debido a la alta viscosidad de la estos resultados parecen ser confinado a una población de
sangre polycythemic [ 138 ]. Esto ha sido demostrado por estudios origen asiático-indio. Por el contrario, en gran altitud nativos
de hemodilución en pacientes CMS donde se observan amerindios no se encontró eNOS polimorfismo del gen que se
reducciones considerables en PPA y PVR [ 34 , 139 ]. La asocia con residencia en la alta altitud o CMS [ 63 ]. La inserción
aplicación de la disminución del 21% en el PVR encontrado por [ 34 Ala 287 pb (I) / deleción (ID) polimorfismo del gen de la ACE se
] Después de una reducción del 16% en el hematocrito (del 65 al ha estudiado en varias poblaciones. Una sobrerrepresentación
54%) a los recientes datos de Groepenhoff et al. [ 140 ] En la que de alelo I (genotipos II y I) se encontró en sujetos Highlands
un grupo de controles sanos gran altitud también se estudió (Hto kirguisas con está asociado con HAPH [ 136 ]. Esta observación
72 vs. 54%), se obtiene un PVR casi equivalente en los no pudo confirmarse en los Andes, donde, en comparación con
pacientes CMS con los controles después de esta corrección. Un las tierras bajas de la misma área, el genotipo II y I fueron
hallazgo similar se reveló utilizando los datos de Hoffman et al. [ 138excesivamente en ambos residentes de gran altitud sin y con
]. La insuficiencia cardíaca derecha no es omnipresente en los CMS [ 63 , 149 ]. En amerindios la I / I genotipo estaba asociado
pacientes con CMS [ 110 , 128 , con un buen rendimiento atlético y la capacidad de mantener la
saturación de oxígeno arterial alta, mientras que aumenta la
altitud y el D / D genotipo con niveles de hemoglobina superiores
[ 63 , 149 ]. Otros polimorfismos de genes que podrían modificar
140 - 142 ] Y parece ocurrir sólo como una gran manifestación posterior HPV han sido también investigado: receptor-1 de angiotensina
de la enfermedad después de muchos años (fig. 5.2 ). De hecho, los
pacientes con CMS y mucho mayor hipertensión pulmonar e
insuficiencia cardíaca derecha puede simplemente constituyen
aquellos en el lado extremo derecho de una amplia distribución de
presiones de la arteria pulmonar hipóxica, tal como se ve en las tierras
bajas [ 143 ].
5 circulación pulmonar
y 2, endotelina-1, factor de crecimiento endotelial vascular, y el gen
BMPR-2. Sin embargo no se encontró ninguno de ellos estar
relacionado con HAPH [ 150 - 153 ].
Debe apreciarse que el poder de estos estudios de asociación
de fi nitivamente dirección de la causalidad posible está
severamente limitada por el pequeño número de sujetos en cada
informe. Los únicos estudios con potencia más adecuado son tres
investigaciones independientes que encontrar un polimorfismo en el
gen HIF2alpha es mucho más expresado en tibetanos, que como
grupo tienen presiones arteriales pulmonares inferiores, mayor
producción de NO y hematocritos menores [ 154 ]. Por último, no
podemos excluir que la variación entre poblaciones de diferente
origen étnico puede simplemente re fl ejan diferencias en la
adaptación debido a la duración del tiempo que estas poblaciones
han residido en las montañas.
Prevención y Tratamiento de la
hipertensión pulmonar de altitud
Existen tratamientos no bien establecidos para la
hipertensión pulmonar de gran altitud, además de descenso.
En residentes de baja altitud con EPA, en que el tratamiento
se discute en el Cap.
21 , PPA normaliza en cuestión de días después de descenso a baja
altitud [ 114 ]. En aquellos con SMS, los síntomas se resuelven en
cuestión de semanas a nivel del mar [ 9 ]. En residentes de gran altura
que emigran a baja altitud debido a la insuficiencia cardíaca derecha y
/ o CMS, los síntomas se resuelven y PPA normaliza las pocas
semanas de residencia a baja altura [ 155 ]. Estos resultados sugieren
que HAPH es una enfermedad relativamente benigna, que se resuelve
espontáneamente cuando se alivia la hipoxemia ambiental.
Sin embargo, hay pacientes con HAPH que no quieren
descender a vivir a baja altura. En estas circunstancias HAPH
puede reducirse o tratado por el uso de vasodilatadores
pulmonares. En una serie de niños con re-entrada EPA y
persistentes semanas HAPH después de la resolución EPA
mientras que residen a una altitud de 3050 m, el tratamiento con
el cativamente canal de calcio bloqueador de diltiazem signi fi
disminuyó PPA y la mejora de la tolerancia al ejercicio [ 156 ]. En
residentes de gran altura con y sin CMS, la reversibilidad parcial
de elevado
97
PPA con nifedipina en la altitud de La Paz (3.600 m) fue exitosa
en 23 de 31 residentes de gran altitud con moderada a severa
hipertensión pulmonar sin signos de insuficiencia cardíaca
derecha [ 157 ]. Más recientemente, el inhibidor de la
fosfodiesterasa 5, tadala fi l, ha sido utilizado con éxito en el
tratamiento de HAPH [ 158 ]. Sin embargo, debido a la experiencia
limitada y la aparición de dolor de cabeza [ 159 ] Se necesitan más
estudios antes de la recomendación general se puede dar.
opciones más nuevas están surgiendo, como imitando la
vasodilatación pulmonar NO mediada con la administración de
activadores de la guanilato ciclasa soluble [ 160 ]. El inhibidor de la
Rho-quinasa, fasudil, se encontró que para disminuir la presión
de la arteria pulmonar y PVR en pacientes con HAPH en
3,200-3,600 m [ 161 ]. Agentes de ambas clases están en pruebas
en humanos etapa tardía. Por último, la acetazolamida, un
estimulante respiratorio probada a gran altura [ 162 ] Y el inhibidor
de HPV aguda [ 163 , 164 ] Mejora los síntomas de la CMS y
disminuye ligeramente PVR después de 24 semanas de
tratamiento [ 165 , 166 ].
Tomados en conjunto, los resultados de estos estudios indican
que para la prevención y el tratamiento de HAPH vasodilatadores
pulmonares, particularmente los antagonistas del calcio son la
primera elección, porque son baratos y disponibles en la mayoría
de los países.
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pulmonar. En: Manual de la fisiología: el sistema cardiovascular.
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hipoxia de las vías respiratorias: papel de la presión de la arteria pulmonar.
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fetales durante el desarrollo en tensión normal y el aumento de
oxígeno. J Appl Physiol.
1992; 73: 213-8.
 Función endocrina
12
Jean-Paul Richalet

Resumen

Adaptación a un entorno estresante como la hipoxia de altitud afectará a los sistemas hormonales
más. Las hormonas del estrés (cortisol, epinefrina, norepinefrina, prolactina) se estimulan en
hipoxia aguda pero el sistema adrenérgico es redujeron reguladas en la hipoxia prolongada. La
hormona tiroidea se incrementa en la hipoxia, sin cambios en la TSH. Parathromone se estimula y
receptores parathromone desensibilizado con la exposición prolongada. La leptina se incrementa
y la grelina disminuye con la exposición a la hipoxia. La hormona del crecimiento es poco
afectada por la hipoxia aguda y respuesta de GH inducida por el ejercicio es potenciada por la
hipoxia aguda. LH y FSH disminución con hipoxia aguda. La respuesta hipofisaria a factores
hipotalámicos se modi sustancialmente fi ed en la hipoxia de altitud. El posible papel de los
factores hypoxiainducible en la regulación de las hormonas en la altura que queda por explorar.

El efecto de la hipoxia aguda y sostenida en algunos sistemas

Introducción
Adaptación a un nuevo entorno necesita un sistema de
información que primero informa al cuerpo de las características
del medio ambiente y segundo desencadena respuestas
biológicas que pueden ser más o menos “adaptativo” a las
nuevas condiciones ambientales. El sistema nervioso y el
sistema endocrino (o neuro-endocrino) son donde se producen la
percepción y los procesos de adaptación.
J.-P. Richalet, MD, Ph.D. (*)
Université Paris 13, Paris Sorbonne Cité, 74 rue Marcel
Cachin, 93017 Bobigny, Francia e-mail:
richalet@univ-paris13.fr
endocrinos ha sido ampliamente estudiado, como por ejemplo
hormonas involucradas en el balance de agua y electrolito o el
sistema adrenérgico. Se sabe mucho menos acerca de otros, tales
como las hormonas tiroideas o sexuales.
receptores hormonales son clasificados como receptores de
membrana (catecolaminas, angiotensina, hormona antidiurética
(ADH), hormona de crecimiento (GH), hormona paratiroidea (PTH),
prolactina) y receptores intracelulares, nuclear o citoplásmica
(cortisol, aldosterona, estrógenos, progesterona, T3, T4). Poco se
sabe sobre el efecto de la hipoxia sobre receptores nucleares. Sin
embargo, la expresión de estos receptores puede ser modulada
por la hipoxia [ 1 ]. Se sabe más acerca de algunos receptores de la
membrana,
receptores de por ejemplo, G-proteína mediadas tales como

ER Swenson y P. Bärtsch (eds.), Gran Altitud: Adaptación Humana a la hipoxia, 237

DOI 10.1007 / 978-1-4614-8772-2_12, © Springer Science + Business Media Nueva York 2014
238
β- adrenérgicos, muscarínicos receptores,
receptores adenosinérgico [ 2 ].
La exposición a la hipoxia se ha demostrado para producir
tanto Down- y regulación al alza. Por ejemplo, la liberación de
cortisol se activa y la liberación de aldosterona es mitigado por
la hipoxia, a pesar de estas dos hormonas son secretadas por
contigua zonas en el mismo órgano. Algunas vías endocrinas o
neuroendocrinas se activan en respuesta al estrés hipóxico,
otras vías se hicieron romos. Una resistencia parece a ciertos
estímulos, lo que limita los efectos de las vías activadas. Por
último, una adaptación óptima al entorno estresante dependería
de un equilibrio adecuado entre la activación y la resistencia [ 3 ]. como sangre adrenal flujo (mayor en la ventilación espontánea), la
Uno puede especular sobre una vía común que implica factores
inducibles por hipoxia (HIF) en la modulación (activación o
inhibición) de la secreción de algunas hormonas en condiciones
de hipoxia. Amplios estudios están en progreso en los
mecanismos de detección de oxígeno a nivel celular y molecular
(véanse los capítulos. 1 y 2 ).
Las hormonas del estrés
El estrés es un término genérico para cualquier circunstancia que
tiende a molestar a una persona o sistema de su equilibrio “normal”
en reposo. En ese sentido, la hipoxia es un factor de estrés que
induce una reacción endocrina de las glándulas suprarrenales. Si la
respuesta fisiológica de estas glándulas a la hipoxia es específico o
similar a la respuesta a otros factores de estrés que queda por ser
clari ed fi.
El cortisol
Tanto la hipoxia altitud aguda y sostenida estimular la corteza
suprarrenal. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol se
incrementan, a menudo de forma transitoria [ 4 - 13 ]. Sin embargo, no
todos los estudios informan de un cambio en el plasma de cortisol [ 14 - 18nativos del nivel del mar a nivel del mar, pero la adrenalina y la
]. Cuando exposición a la altitud se asocia con otro estrés, como el
ejercicio, el frío o el peligro, es más probable [aumento de los niveles
de cortisol 8 , 10 , 19 ].
mal agudo de montaña: El estado clínico influye en la liberación
de corticosteroides. En los aumentos generales de cortisol más
cuando la subida es aso-
J.-P. Richalet
o ado con AMS [ 20 ]. El aumento de cortisol plasmático puede
preceder a la aparición de los síntomas de AMS [ 8 ]. El ritmo diurno
de cortisol se mantiene a gran altura y se acompaña de una
variación en paralelo en la puntuación de AMS, con valores
máximos a las 8 am [ 21 ]. Después de 1 semana a 6.542 m de
cortisol en plasma se eleva, a continuación, disminuye con la
aclimatación posterior, más el apoyo de una asociación con AMS [ 22
, 23 ].
ACTH no es el único controlador de la secreción de cortisol
durante el estrés hipóxico. Otros factores también pueden interferir, tal
estimulación de los receptores de estiramiento pulmonares (que
puede inhibir la respuesta de ACTH), y bajo PO tejido adrenal 2 [ 24 ].
Una posible relación entre la respuesta hipóxica ventilatoria (HVR) y
de cortisol en plasma se evoca [ 25 ].
Cualquiera que sea el mecanismo, la estimulación de la corteza
suprarrenal parece ser una característica común a gran altura. Si se
trata de una respuesta especí fi ca a la hipoxia o una respuesta fi co
no específica a la tensión queda por establecer.
Sistema adrenérgicos
hipoxia de altitud activa el sistema adrenérgico tanto en reposo como
durante el ejercicio submáximo (ver también caps. 6 , 8 y dieciséis
para más detalles). Con la exposición continuada a la hipoxia, la
hiperplasia de la médula suprarrenal se produce. Plasma u orina
norepinefrina (NE) aumenta constantemente [ 12 , 13 , 27 - 30 ]
Mientras que la epinefrina muestra los cambios más contrastadas, ya
sea un aumento transitorio o ningún cambio [ 13 , 30 , 31 ]. La
dopamina también se ha demostrado que aumenta en la hipoxia [ 32 ].
La elevación de la concentración de NE arterial plasma es
probablemente causado por una liberación NE de todo el cuerpo
superior desde eliminación en todo el cuerpo NE se modifica. Estos
cambios se producen a pesar de una mayor O sistémico 2 entrega
después de altitud aclimatación [ 33 ]. habitantes permanentes de
gran altura muestran niveles de NE en plasma más altos que los
dopamina niveles similares [ 34 ].
Una característica importante del sistema adrenérgico en
respuesta a la hipoxia prolongada es la desensibilización de β- receptores
adrenérgicos [ 35 ,
36 ]. Un número de estudios humanos y animales muestran
Función 12 Endocrino
una disminución de la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio [ 35 -
37 ], Una respuesta de frecuencia cardiaca inferior a la activación
adrenérgica (ejercicio o infusión de isoproterenol) [ 38 , 39 ], Una
regulación a la baja de β- receptores [ 28 ,
39 - 41 ] y células de la sangre α receptores 2-adrenoceptores [ 31 ], autores están de acuerdo que la alta altitud induce una elevación en la
Y una modulación de la expresión del gen G proteínas y la función
[ 2 ].
Este embotamiento de β- respuesta adrenérgica es equilibrada
por la regulación al alza de los receptores muscarínicos, la
regulación a la baja de los receptores a la adenosina [ 42 - 44 ]. La
frecuencia cardíaca máxima disminución en la hipoxia crónica evita
la necesidad de oxígeno del miocardio desde superior a la oferta y
protege el miocardio contra el riesgo de anoxia tisular. Este
embotamiento es un mecanismo claro de la autorregulación de la
función cardiaca y el equilibrio de oxígeno dentro del miocardio [ 35 , puede jugar algún papel, para se observaron niveles deprimidos de las
36 , 45 ].
Los receptores adrenérgicos se encuentran no sólo en el
corazón y los vasos sanguíneos, sino también en muchos otros
órganos (grasa corporal, riñón, etc.), que participan en el control de
numerosas funciones y los sistemas endocrinos, por ejemplo, el
control de la glucosa en sangre y la utilización de sustratos, la renina
liberar por el riñón, las hormonas tiroideas. Así, la activación del
sistema adrenérgico y posterior desensibilización del receptor
inducida por la hipoxia pueden influir en diversas respuestas
hormonales. Durante una subida simulada al Monte Everest, la
respuesta lipolítica in vitro a la epinefrina,
isoproterenol, GH, y PTH
disminuido. La exposición prolongada a la hipoxia hipobárica dio lugar a
una potente reducción de la movilización de lípidos, a través de una
disminución en la e fi ciencia de
β- adrenérgico, GH y de PTH vías lipolíticas [ 46 ] Como
será discutido más en el capítulo.
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas juegan un papel importante en la regulación de la
tasa global de metabolismo del cuerpo y son esenciales para el
crecimiento y desarrollo normales. Las hormonas tiroideas aumentan el
consumo de oxígeno y la producción de calor. También aumentan la
disponibilidad de oxígeno mediante el aumento de la ventilación y el gasto
cardíaco así como la masa de glóbulos rojos. En ese sentido, podrían
desempeñar un papel en la adaptación a largo plazo a la hipoxia de
altitud.
239
Gran altura estimula la liberación de hormona tiroidea. Un aumento
en yodo unido a proteínas, fi informó en primer lugar en 1966 [ 47 ], Ha
sido confirmada por observaciones de aumento de la captación y la
liberación de yodo de la glándula tiroides [ 48 ]. La mayoría de los
concentración plasmática de ambas fracciones de T4 libre y total de
tiroxina [ 30 , 47 , 49 - 57 ]. T3 también aumenta [ 30 , 49 , 50 , 55 ],
Aunque en menor medida que la T4. Algunos autores reportan ningún
aumento de T3, sino más bien un aumento de la T3 reversa (rT 3) [ 51 , 53
, 58 ], Quizás debido a una inhibición de la conversión de T4-T3 debido
a la hipoxia, con un aumento concomitante en la concentración de rT3
y un T4 elevada: relación de T3 [ 53 , 58 ]. Dichos cambios también se
observan en otros estados de estrés y están posiblemente causados
​por un aumento de la liberación de los corticosteroides. Agotamiento
hormonas tiroideas después de una expedición a 4,360-6,194 m en
condiciones de culto extenuantes y dif fi [ 58 ]. Frío de mayo también en
los niveles de hormonas fl uencia de la tiroides. T3, probable que sea
la hormona tiroidea más importante para la habituación frío, disminuye
con la exposición al frío, mientras que T4 y TSH permanecen
inalteradas [ 59 ]. Una elevación concomitante de hormonas tiroideas
sobre tarifas y metabólicas basales a gran altura sugiere que estos
cambios están relacionados causalmente [ 57 ].
La mayoría de los estudios muestran la concentración de línea
de base TSH inalterada a gran altura a pesar de los niveles
elevados de T3 y T4 [ 18 , 30 , 50 - 52 , 54 , 55 ]. Este “disociación”
es notable como TSH se considera que es el principal regulador de
la actividad de la tiroides, y altos niveles de hormonas tiroideas ya
sea suprimir este estímulo pituitaria o re fl ect el aumento de la
concentración de TSH.
Se han propuesto varias explicaciones para el aumento de la
tiroxina TSH-independiente. En los hombres de trekking a altitudes
de 3,505-3,658 m, se encontró unión a tiroxina globulina (TBG) fi
cientemente elevado a explicar el aumento T4 [ 50 , 57 ]. El
aumento de T3 y T4 a gran altura es a menudo acompañado por
un aumento en las concentraciones de noradrenalina o plasma
epinefrina [ 30 , 56 ]. La glándula tiroides está inervado por ramas
simpática y adrenalina puede estimular la secreción de hormona
tiroidea a través de
β- receptores adrenérgicos. El nivel de sin cambios
240
TSH en presencia de niveles elevados de T4 podría reflejar una alteración
de la regulación por retroalimentación o función hipofisaria perturbado.
Pero la mayoría de los estudios no muestran ninguna evidencia de un mal
funcionamiento hipofisario, como una respuesta completamente normal de
TSH se observa después de la administración de TRH [ 51 , 53 - 55 ].
Para comparar los cambios neuroendocrinos altitud
inducida con o sin desequilibrio de la energía y para explorar
cómo la energía suficiencia altera el proceso de aclimatación
endocrino, 26 hombres jóvenes se estudiaron durante 3
semanas a 4300 m, con un grupo adecuadamente alimentado
a mantener el peso corporal y el otro con calorías restringidas.
T4 libre, TSH, y NE mostraron patrones similares entre los dos
grupos (T4 aumentó pero TSH no cambió), lo que sugiere que
el estímulo hipóxico es capaz de anular la caída de T4 inducida
por la restricción calórica [ 60 ].
Los altos niveles de hormonas tiroideas en la hipoxia
prolongada y severa sugieren hipertiroidismo como una posible
adaptación de protección a este ambiente extremo [ 49 ]. Aumento
de la liberación de hormonas de la tiroides sería beneficioso en la
hipoxia ya que estas hormonas aumentan 2,3-diphophoglycerate
en los eritrocitos, facilitando la liberación de oxígeno a los tejidos,
desplazando la curva de disociación de la oxihemoglobina a la
derecha. Por otra parte, el aumento hypoxiainduced en
2,3-diphophoglycerate disminuiría la respuesta de la eritropoyetina
a la hipoxia [ 61 ]. En contraste, no se observó diferencia en la
respuesta de tiroides entre los sujetos susceptibles de AMS y los
sujetos resistentes [ 19 , 58 ], Lo que sugiere que las hormonas
tiroideas juegan un papel menor en la primera fase de
aclimatación. Sin embargo, se ha demostrado que las hormonas
tiroideas aumentan alveolar aclaramiento de fluido a través de un
aumento de la actividad Na, K ATPasa [ 62 ], Lo que podría jugar
un papel protector en el desarrollo de edema pulmonar de altitud.
En resumen, las concentraciones plasmáticas de hormonas
tiroideas, en particular, T4, aumentan con hipoxia aguda y sostenida.
Este aumento no se acompaña de un cambio constante en los
niveles de TSH, pero es probablemente debido al aumento de la
actividad adrenérgica. En muchos estudios realizados en las
montañas, la exposición al frío puede haber contribuido a la
estimulación de la glándula tiroides.
J.-P. Richalet
Las hormonas de calcio y
fosfato de Balance
Una compleja interacción de tres hormonas (PTH, calcitonina y
la vitamina D) en diversos tejidos (intestino, hueso y riñón) es
responsable del mantenimiento de las concentraciones
normales de calcio y fosfato en el cuerpo los fluidos. En cuatro
hombres expuestos durante 6 días a 3450 m, calcio ionizado
plasma disminuye, la excreción de cAMP nephrogenous
disminuyó, pero el suero PTH intacta no cambió, lo que sugiere
una respuesta renal alterada a la PTH [ 63 ]. Altitud inducida
alcalosis respiratoria puede interferir con la homeostasis del
calcio desde alcalosis se ha demostrado para reducir el calcio
ionizado y por lo tanto estimular la secreción de PTH [ 64 ].
En diez de las tierras bajas que viven durante 3 semanas a
6542 m, el calcio sérico total y el fosfato se mantuvieron
sin cambios, mientras que la PTH y 25-OH D3 fueron
elevados y 1,25- (OH) 2 D3 se disminuyó. Estas
observaciones podrían explicarse bien por una inhibición
inducida por hipoxia de renal 1 α- hidroxilasa resulta en
una tendencia a la hipocalcemia y un hiperparatiroidismo
secundario, o por una resistencia a la PTH [ 22 , 23 ]. La
conversión de 25-OH D3 en
1,25- (OH) 2 D3 en el riñón por la enzima 1 α- hidroxilasa podría ser
O 2 - dependiente. En respuesta a esta disminución de la producción
de vitamina D activa, PTH sería liberado en exceso, el
mantenimiento de un nivel normal de calcio en plasma, a pesar de
una baja ingesta de calcio. Alta PTH y baja 1,25- (OH) 2 los niveles
de D3 podría ser debido a una desensibilización de los receptores
de PTH. Observaciones realizadas en 4350 m muestran una
respuesta de AMP cíclico urinaria despuntada a la PTH favorecen
la resistencia a la hipótesis de PTH [ sesenta y cinco ].
En resumen, la altitud parece estimular la liberación de
PTH e inhibir la vitamina D activa, resultando en un balance de
calcio y fosfato inalterada. La desensibilización de los
receptores de PTH, que son G receptores acoplados a
proteínas como ß-adrenoceptores, debe examinarse como un
mecanismo de protección similar a lo que ocurre dentro del
tejido del corazón o la grasa con la desensibilización de
sistema adrenérgico.
Función 12 Endocrino 241

Hormonas Controlling de glucosa en

sangre y el apetito

Glucosa, insulina y glucagón

Descansando glucosa en la sangre se ha informado que reducirse [ 18

, 56 ], Sin cambios [ 66 ], O transitoriamente el aumento de [ 9 ] A
gran altura. Aguda (1 h) y, de una manera más marcada, prolongado
(3 semanas) la exposición a 4.300 m Aumento de la utilización de la
glucosa en sangre durante el ejercicio [ 67 ]. La altitud y el bloqueo
beta utilización de la glucosa durante el ejercicio submáximo
augment [ 68 ]. de insulina en plasma aumenta después de una
exposición prolongada a gran altitud, como en la Operación Everest
II [ 69 ] Y la expedición Sajama [ 70 ], Pero se encontró sin cambios
después de un 7 semanas de expedición al Monte Everest [ 18 ]. la
insulina sérica y de péptido C se encontraron un aumento en la
hipoxia aguda durante el ejercicio intenso por sujetos sedentarios [ 71
]. La tolerancia a la glucosa disminuye con hipoxia aguda, lo que
sugiere que la disminución en el uso periférico de la glucosa durante
el ejercicio hipóxico podría ser un factor adicional que representa la
hipoxia inducida por la hiperglucemia [ 72 ]. activación
Hypoxiainduced del sistema adrenérgico podría suprimir la liberación
de insulina [ 73 ]. Este mecanismo podría facilitar la glucogenólisis
hepática y aumentar la glucosa en sangre. glucagón ayuno fue
encontrado sin cambios a gran altura [ 69 ]. Glucosa e insulina
concentraciones en una prueba de tolerancia oral a la glucosa
fueron significativamente rebajado por una actividad de montañismo
25 días sólo en sujetos con alta sulfato dehydroepiandrosterone-
(DHEA-S), lo que sugiere que la DHEA-S es esencial para la
aclimatación fisiológica al desafío montañismo [ 74 ]. Para explorar
cómo la energía suficiencia altera el proceso de aclimatación
endocrino, 26 hombres fueron estudiados durante 3 semanas a 4300
Fig. 12.1 ( una ) Los niveles de glucosa. ( segundo ) El cambio en los niveles de insulina. ( do )
m, con un grupo adecuadamente alimenta a mantener el peso Los niveles totales de testosterona. Para cada grupo a nivel del mar (SL) y durante el
corporal (ADQ) y el otro con calorías restringido (DEF). La glucosa período de intervención de 21 días. DEF, la dieta de fi ciente en calorías,

en ayunas e insulina mostraron un aumento despuntada en DEF en la hipoxia. Los valores son
medios ± SE. P < 0,05, significantes de SL línea de base (*), cant significante de
comparación con ADQ [ 60 ] (Higo. 12.1a, b ).
sujetos alimentados adecuadamente en hipoxia (ADQ, ‡), y significantes de sujetos
alimentados con una dieta hipocalórica en normoxia (HYPO, §). De ref. [ 60 ]

La leptina y la grelina 1

En resumen, hay una clara modi fi cación de la homeostasis de la La leptina es secretada principalmente por el tejido adiposo
glucosa y hormonas relacionadas se demostró a gran altura, proporcionalmente a su masa. Los más emblemáticos
probablemente debido a las condiciones de la ingesta de alimentos no

fueron controlados en la mayoría de los estudios. 1 Este párrafo fue escrito en colaboración con Didier Chapelot.
242
acción de la leptina es reducir la ingesta de alimentos, tanto por
una central y un mecanismo periférico. La leptina estimula los
neuromediadores de saciedad y aumenta la disponibilidad y la
oxidación de la grasa endógena. La secreción de la leptina
también depende de sustratos de energía, principalmente a través
de su fuerte estimulación por la insulina. La leptina se ha
considerado inicialmente como una posible causa de la pérdida de
altitud inducida de apetito. Los resultados primero, obtenidos en
sujetos varones expuestos a
4.559 m después de activo (escalada) o ascenso pasiva
(helicóptero), mostraron un rápido aumento de la leptina, con una
magnitud proporcional a la disminución en el apetito [ 75 ]. Esto se
confirmó en sujetos expuestos a 3.600 y 4.550 m [ 76 ]. Sin embargo,
en condiciones similares, se reportaron observaciones opuestos con
una disminución dramática en la leptina después de la exposición a
3.600 m [ 77 ] o 5.050 m [ 78 ]. Es importante señalar que en todos
estos estudios, la ingesta de alimentos disminuye y las
contribuciones respectivas de la hipoxia y la ingesta de alimentos
sobre la leptina no se evaluaron. Cuando la ingesta fue controlada
con el fin de mantener el peso corporal, la leptina no cambió [ 60 ],
Este ser a favor del papel fundamental del equilibrio de energía en la
secreción de leptina. Además, en este estudio, la disminución de la
masa grasa en el grupo de sujetos mantenidos en la restricción
calórica fue acompañado por una disminución de la leptina.
Consistentemente, cuando los sujetos se mantuvieron en equilibrio
estable de energía, la insulina aumentó rápidamente, lo que puede
explicar el aumento de la leptina observado en la altura. Como era de
esperar, sin aumento de la leptina se encuentra cuando la ingesta de
alimentos es ad libitum [ 78 ]. La disminución de la ingesta de
alimentos que inducen una disminución de la masa grasa y por lo
tanto de la leptina, el papel de la leptina en la altura es incierto. En
ratas expuestas a hipoxia intermitente durante 10 días, los niveles de
leptina estaban estrechamente relacionados con la cantidad de masa
grasa alcanzado después de la exposición hipóxica [ 79 ]. Hasta la
fecha, el efecto de la hipoxia sobre la secreción de leptina es muy
controvertido (véase el debate en el Journal of Applied Physiology , [ 80recientemente para reducir el desarrollo de la hipertensión pulmonar
, 81 ]). En conjunto, parece que la exposición aguda a hipoxia (24 h)
induce un aumento en la liberación de leptina, independientemente
de la condición de la ingesta de alimentos [ 82 ]. Con la aclimatación a nítrico sintasa endotelial y endotelina 1 [ 91 ]. Por lo tanto, esta
la altitud, la leptina es mayor de lo esperado de los cambios en el
peso corporal, aunque la medición de la grasa
J.-P. Richalet
la masa es a menudo insuficiente [ 18 ]. Estas observaciones llevaron
a algunos autores a sugerir que la exposición hipóxica (intermitente?)
Podría ser propuesto para el tratamiento de la obesidad [ 83 ]. En
nativos de alta altitud, la leptina es encontrado consistentemente más
baja que en los nativos del nivel del mar, con una relación inversa
entre la altitud y la concentración de leptina [ 84 ,
85 ]. Sin embargo, todavía no está claro si una masa de grasa más bajo
en los nativos de gran altitud podría contribuir a este efecto. Por último,
el argumento más fuerte contra de un papel para la leptina en la pérdida
de peso corporal inducida por la altitud fue dada por una demostración
estudio que leptina ratas resistentes a reducir su ingesta de alimentos y
disminuyen su peso corporal cuando se expone a la hipoxia [ 86 ].
La grelina, un secretagogo de GH endógena secretada por las
células gástricas, es un polipéptido con propiedades orexigénicos.
Se ha considerado un candidato para el papel de la iniciación de la
comida ya que un aumento de su concentración en sangre se
informó antes de las comidas tomadas a horas fijas [ 87 ] O
espontáneamente solicitada [ 88 ]. Sin embargo, este supuesto papel
ha sido cuestionada por resultados que muestran que un aumento
de este tipo puede depender principalmente de procesos de
acondicionamiento [ 89 ]. Una posible implicación de la grelina en el
anorexia inducida por hipoxia no ha recibido ninguna de fi nitivo
demostración experimental pero después de 7 días a 4300 m, la
grelina se reduce realmente [ 76 ] Y estos niveles más bajos se
encuentran de nuevo después de 7 semanas de exposición a 5.200
m [ 18 ]. Una inhibición de la grelina por la hipoxia es apoyado por
resultados en ratas criadas en altitud simulada [ 90 ]. Sin embargo,
este efecto puede, una vez más, ser mediada por la insulina, que se
encontró a ser elevados en este modelo animal. Por otra parte, se
informó de una correlación negativa fuerte en los seres humanos
entre la grelina y la insulina [ 88 ], Un umbral de insulina que sea
necesario para alcanzar la grelina a aumentar. Curiosamente, la
grelina tiene propiedades vasodilatadoras y se ha descubierto
arterial, remodelado vascular pulmonar, e hipertrofia ventricular
derecha en la disminución de la sobreexpresión tanto de óxido
disminución inducida por hipoxia en la grelina puede representar un
mecanismo perjudicial en términos de adaptación cardiovascular a
la hipoxia.
Función 12 Endocrino
otras hormonas
La prolactina
la liberación de prolactina es estimulada por TRH y inhibida por la
dopamina. la liberación de prolactina aumenta en respuesta a
distintos factores de estrés, incluyendo el ejercicio, la hipertermia,
el ayuno, la cirugía. Los informes sobre la respuesta de prolactina
a gran altitud son pocos y poco convincentes: elevación de [ 92 ] O
reducida [ 30 , 93 ] Se han descrito los niveles de reposo de
prolactina.
Los estudios sobre la exposición hipóxica aguda en su mayoría se
han realizado en las tierras bajas de sexo masculino, mientras que la
hipoxia crónica se ha estudiado con mayor frecuencia en los nativos de
altura femeninos. la concentración de prolactina en mujeres nacen y
viven en
4.340 m, en comparación con la de las mujeres a nivel del mar, se
disminuye en la hipoxia crónica [ 94 ]. la fertilidad del aumento y
disminución de la frecuencia de los trastornos menstruales también
se han observado entre las mujeres de alta altitud en comparación
con las mujeres que viven a nivel del mar [ 94 ]. La dopamina y,
posiblemente, la noradrenalina, inhibidores de la prolactina, se han
sugerido como una causa de esta alteración como la concentración
de dopamina aumenta a gran altura (ver arriba). El aumento inducido
por ejercicio en la prolactina está bien documentada [ 93 , 95 - 97 ],
Aunque el mecanismo no está claro. Durante el ejercicio en la
hipoxia normobárica, se encontró prolactina en plasma aumentado [ 97
], Sin cambios [ 93 ] O disminuido [ 96 ], En comparación con la
normoxia. Se observó una respuesta de prolactina romos durante el
ejercicio en normoxia con concomitante cara de enfriamiento, lo que
sugiere que la exposición al frío puede disminuir la liberación
inducida por el ejercicio prolactina [ 95 ]. Después de 7 semanas a
gran altura, un aumento de prolactina junto con la disminución de la
testosterona y progesterona aumentan, sin ningún cambio en
estradiol, probablemente debido a condiciones estresantes crónicas [ 18de la endotelina a un ejercicio máximo en la hipoxia hipobárica aguda (70
].
La secreción de prolactina está bajo la influencia de numerosos
reguladores que podrían ser alterados por la hipoxia. alta intensidad
de trabajo, el nivel de lactato en sangre, una dieta rica en grasas
induce un aumento de la prolactina y podría explicar los resultados
que varían en altura. Cualquiera que sea el mecanismo que altera los
niveles basales de prolactina, parece ser anulado por
243
hipotalámico influencia ya que la respuesta de prolactina a la
administración de TRH no se altera en la hipoxia [ 30 , 53 , 54 ].
En conclusión, la secreción de prolactina parece ser alterado
únicamente en la exposición aguda como un estrés fi c no específica. En
las mujeres expuestas a nivel de hipoxia crónica prolactina disminuye en
comparación con las mujeres a nivel del mar.
La endotelina
El endotelio tiene acciones potentes sobre la hemostasis, el tono
vasomotor, y la permeabilidad vascular. La célula endotelial
produce vasodilatadores, PGI2 (con cAMP como segundo
mensajero) y monóxido de nitrógeno (NO) (con cGMP como
segundo mensajero). La célula endotelial produce también
vasoconstrictor agentes tales como endotelina, factor de
crecimiento derivado de endotelio (EDGF) y factor derivado de
contratación endotelio (EDCF2). La endotelina aumenta
catecolaminas, renina, y las acciones de ADH y modula el
crecimiento del músculo liso. La endotelina aumenta la síntesis y
secreción de ANP [ 98 ]. La endotelina inhibe la liberación de renina
de glomérulos aislados de rata, a través de un mecanismo de
entrada de calcio, y el aumento inducida por el isoproterenol en la
liberación de renina se inhibe por la endotelina [ 99 ].
La hipoxia aumenta la liberación de endotelina a partir de
arterias mesentéricas de rata in vivo [ 100 ], E induce la expresión
del gen de endotelina y secreción en cultivaron humana endotelio
[ 101 ]. expresión de endotelina-1 y el gen del receptor de
endotelina se ha mejorado en los pulmones de ratas expuestas a
la hipoxia crónica [ 102 ].
En los seres humanos, no se observó ningún cambio en la respuesta
min a 3.000 m) en comparación con la normoxia [ 17 ]. En sujetos
gravemente expuestos a
4559 m, la endotelina en plasma aumentaron doble, en
correlación con la presión arterial pulmonar; nifedipina rebajado
presión pulmonar pero no tuvo efecto en plasma de endotelina [ 103
]. La administración de un bloqueador del receptor de la
endotelina (bosentan) redujo la presión arterial pulmonar en
sujetos de forma aguda expuestos a 4.559 m [ 104 ]. En 34 sujetos
expuestos a 4.559 m, el aumento de la presión arterial pulmonar
se correlacionó con la ganancia
244
Fig. 12.2 Descansando las concentraciones plasmáticas de GH, IGF-I y la IGFBP-3 en nueve escaladores de élite masculinos en el nivel del mar y después de la exposición a gran altitud
hipoxia crónica. La media (± SEM) (* P < 0,05 vs. el nivel del mar). De ref. [ 18 ]
en endotelina plasma desde venosa a la sangre arterial a través de
los pulmones; Sin embargo, no se determinó si esta ganancia era
una causa o una consecuencia del aumento de la presión pulmonar
[ 105 ]. La expedición Sajama mostró los primeros datos sobre la
endotelina en plasma durante el ejercicio y la hipoxia prolongada. A
pesar de la endotelina en plasma puede no reflejar las
concentraciones locales de endotelina liberada, la observación de
que el plasma qué aumentó la endotelina con la exposición
hipóxica, incluso en reposo, pero no con ejercicio intenso lo que
sugiere que el estrés de cizalla no es un estímulo importante para
la liberación de endotelina a gran altura y que cambios metabólicos
en la célula endotelial, inducidas por la hipoxia, pueden jugar un
papel central [ 23 , 104 ].
Hormona de crecimiento
GH se sintetiza y se libera de la hipófisis bajo
el control hipotalámico de
hormona (estimulante) y somatostatina (de inhibición) de
liberación de GH. GH tiene una importante acción anabólica en
diversos tejidos. El patrón pulsátil de la secreción de GH complica
cambios determinar en los niveles de línea de base.
En los residentes de gran altitud, varios estudios han
documentado niveles elevados de GH [ 9 , 106 , 107 ]
J.-P. Richalet
con mantenido ritmo circadiano [ 9 ]. residentes del nivel del mar
agudamente expuestos a gran altitud no mostró ningún cambio en
el nivel de reposo de GH [ 106 ,
107 ]. Sin embargo, se encontraron en gran medida el aumento de los
valores de GH en los hombres después de diez semanas de exposición a
6000 m, posiblemente debido al esfuerzo de los sujetos y la
exposición prolongada a un entorno estresante y frío [ 10 ].
Durante el ejercicio intenso en normoxia, GH aumenta la
concentración de [ 108 ]. Uno de los mediadores de la acción de la GH,
IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina), también aumenta
durante el ejercicio intenso, aunque el aumento
es pequeño, breve y muestra una
patrón de GH-independiente [ 109 ] (Higo. 12.2 ). El aumento de GH
inducida por el ejercicio está fuertemente potenciada en la hipoxia,
produciendo una mucho antes y más rápido de lo elevan en normoxia
[ 8 , 18 , 97 , 106 , 110 ]. Sin embargo, la exposición aguda a la altitud
moderada (2.325 m) embota la respuesta de la GH a submáximo
ejercicio físico en individuos no entrenados [ 111 ]. Se ha sugerido que
la influencia de la hipoxia sobre los niveles de GH durante el ejercicio
se debe principalmente a los cambios en la carga de trabajo relativa,
en lugar de a un efecto de la hipoxia per se [ 112 ].
La respuesta de la GH a la estimulación del hipotálamo (por la
hormona liberadora de GH) se potenció en
2600 m en comparación con el nivel del mar [ 54 ]. Se encontró
muy variable entre los ocho hombres
Función 12 Endocrino
expuesta a 4350 m y se encontró una respuesta despuntada a
GHRH en algunos sujetos [ 30 ]. La concentración de IGF-1 se
elevó [ 54 ] O sin cambios [ 30 ] A gran altura, mientras que la
proteína de unión de IGFBP-3 se mantuvo sin cambios [ 30 , 54 ]. comprometer la adaptación a la altura [ 120 ]. Por el contrario, la
Sin embargo, en los sujetos expuestos durante 3 semanas a
6542 m, IGF-1 era normal [ 70 ], Así como en los corredores de
maratón a 4.000 m [ 113 ].
En resumen, descansando GH es poco afectada por la hipoxia aguda,
mientras que la respuesta de GH inducida por el ejercicio es potenciada
por la exposición hipóxica aguda. Con la hipoxia y en los residentes de
gran altitud sostenida, la concentración de GH en general se incrementa.
Este aumento podría desempeñar un papel en la modificación del
metabolismo para satisfacer necesidades cada vez mayores en la altura.
Las hormonas sexuales
Las hormonas sexuales masculinas, incluyendo la testosterona, la
hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH),
están integrados en un número de sistemas de regulación con
complejos mecanismos de retroalimentación. Hipotalámica hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) estimula la hipófisis para
secretar LH, un estímulo importante para la producción de
testosterona, y FSH, que influyen en la producción de testosterona
indirectamente mediante la sensibilización de LH-receptores.
Testosterona aumenta de forma rápida y transitoria durante ejercicio
a corto plazo [ 11 , 108 ,
114 , 115 ]; Por el contrario, el ejercicio prolongado
disminuye el nivel de testosterona [ 11 , 108 ].
La exposición aguda a altitudes (desde 1650 a
3.048 m) ha sido reportado para aumentar los niveles de reposo de
testosterona dentro de unos pocos días [ 7 , 116 ], Un efecto
posiblemente relacionado con aumento de la actividad suprarrenal.
Otros han registrado una disminución de la testosterona a
3,048-4,250 m [ 92 , 117 ]. Una influencia de una alta prolactinemia
concomitante [ 92 ], Así como un mayor nivel de estradiol [ 117 ],
Podría ser responsable de una disminución de la testosterona. En
consonancia, la hipoxia crónica no induce ningún cambio en los
niveles de testosterona de los residentes adultos highaltitude [ 118 ] A
pesar de un aumento a principios de la testosterona y la aparición de
la pubertad ha sido grabado en los varones jóvenes de gran altitud
245
[ 119 ]. En los hombres de edad avanzada a gran altitud, los altos
niveles de testosterona se asociaron con un aumento de la
hemoglobina y más hipoxemia durante el sueño, lo que podría
progesterona es probable que aumente el HVR de residentes a gran
altitud polycythemic [ 121 ]. Sin embargo, se ha encontrado ninguna
evidencia de que la progesterona podría mediar en el aumento de la
HVR durante el embarazo [ 122 ].
Durante el ejercicio anaeróbico intenso la relación LH
testosterona es modi fi, es decir, la testosterona aumenta sin
cualquier elevación significativa de LH [ 115 ]. A gran altura en
el otro lado (sin ejercicio intenso), LH y FSH tienen una
tendencia a disminuir [ 7 , 92 , 117 , 123 ]. Curiosamente, al igual
que con el ejercicio intenso, el cambio de LH no paralela a la
de la testosterona, quizá reflectante in fl uencias de otros
mediadores tales como las catecolaminas [ 92 ].
Después de 7 semanas a gran altura se encontró un aumento
disminución de testosterona y progesterona sin ningún cambio en los
niveles de estradiol [ 18 ]. Cuando la ingesta fue controlada con el fin
de mantener el peso corporal a 4300 m, la testosterona aumentó de
forma aguda en la altura pero no disminuyó con el tiempo (3
semanas), al igual que el grupo de control con de fi ingesta de
alimentos ciente [ 60 ] (Higo. 12.1c ). Cuando las tierras bajas
aclimataron a 3542 m caminaron a una altitud extrema de 5080 m, la
testosterona plasmática disminuyó pero había regresado a valores SL
cuando se mide después de 6 meses de estancia continua a 6300 m.
Plasma LH después de trekking a 5.080 m era más alta que a una
altitud de 3542 m, pero disminuyó a los niveles encontrados en 3542
m o SL después de residencia prolongado en la altitud extrema.
progesterona plasmática se incrementó después de una estancia de 6
meses en la altitud extrema. Prolongada residencia en inferior, así
como en la altura extrema no apreciablemente alterar los niveles
sanguíneos de pituitaria, gonadal, o las hormonas suprarrenales,
excepto para la progesterona. Este aumento de la progesterona
puede ser importante en el aumento de la sensibilidad de la HVR y la
activación de la síntesis de hemoglobina [ 124 ].
Las funciones reproductoras masculinas de los miembros de una
expedición (Masherbrum, 7,821 m) se examinaron a través de semen
análisis y pruebas endocrinas. Los conteos de esperma disminuyeron
después de 1 y 3
246
meses, pero se recuperaron después de 2 años en todos los sujetos. Un
aumento en el esperma de forma anormal también se observó después
de 1 mes, pero casi se había recuperado al estado previo a la
expedición después de 3 meses. pruebas endocrinas reveladas
disminuyeron ligeramente testosterona en la sangre después de 1 y 3
meses. Las pruebas fueron completamente normal después de 2 años,
lo que sugiere que una estancia de alta altitud puede inducir la
espermatogénesis reversible y disfunción de las células de Leydig [ 125 ]. altas, mientras que los aumentos de progesterona. El eje hipofisario
Las hormonas sexuales en las mujeres no embarazadas
fueron estudiados principalmente en relación a su influencia en el
control de la ventilación a gran altura. Hay una mejor oxigenación
de la sangre y un nivel de hemoglobina inferior antes de que
después de la menopausia en las mujeres de largo que reside en
la altura, y esto se asocia con mayores niveles de progesterona en
la fase lútea del ciclo [ 126 ]. En un amplio estudio comparando en
Perú diez mujeres que viven a nivel del mar y diez mujeres que
viven en 4.340 m, la ovulación después del pico de LH se
produjeron antes en la altura que a nivel del mar [ 127 ]. Los niveles
de FSH en suero fueron mayores a finales de la fase lútea y fase
folicular temprana a gran altura que a nivel del mar. Durante la
década de los niveles séricos de estradiol folicular fase fueron
significativamente mayor en la altura que a nivel del mar. En la
ovulación, los niveles séricos de estradiol en mujeres a nivel del
mar eran el 55,1% del pico, pero se mantuvo en niveles elevados
(80% del pico) en mujeres a gran altura. El segundo aumento de
estradiol sérico se produjo antes en el nivel del mar que a gran
altura. De día 12 a
+ 15, se produjo un descenso significativo en los niveles séricos
de estradiol en mujeres a nivel del mar, pero no en los de gran
altura. los niveles de progesterona en suero en los días +5 y 8-12
fueron significativamente más altos a nivel del mar que a gran
altura [ 127 ]. Entre las mujeres mayores de 50 años de edad, se
observó una mayor disminución de las concentraciones séricas de
la dehidroepiandrosterona (DHEA) en los que viven a gran altitud
que en las personas que viven a nivel del mar, lo que sugiere que
adrenopausia haya alcanzado antes y es de mayor magnitud en la
altura que a nivel del mar [ 128 ]. La respuesta ventilatoria a la
hipoxia se ha descubierto recientemente redujo en una gran serie
de mujeres menopáusicas con respecto a la no mujeres
menopáusicas, confirmando la probable influencia del sexo
femenino ho-
J.-P. Richalet
monas. Curiosamente, cuando las mujeres menopáusicas mantener
una actividad física regular, la disminución de la respuesta ventilatoria
a la hipoxia durante el ejercicio se embota [ 129 ].
En resumen, la LH y FSH disminuyen con hipoxia aguda, mientras
que la respuesta de testosterona se describe de forma variable,
aumentando a altitudes moderadas y disminuyendo en altitudes más
parece perturbada, como LH y testosterona muestran diferentes
patrones. Sin embargo, los nativos de gran altitud tienen niveles
normales de la hormona y las modificaciones son probablemente sólo
transitoria, la normalización de la exposición es constante. El ciclo
hormonal femenino es ligeramente modi fi cada en las mujeres que
residen en la altura y estos cambios pueden tener consecuencias sobre
el estado de salud después de la menopausia.
Respuesta hormonal a factores
hipotalámicos
factores hipotalámicos juegan un papel importante en la regulación
de todas las hormonas hipofisarias y un mal funcionamiento de este
eje podría explicar las alteraciones observadas altitud inducida [ 30 ].
En un estudio reciente, las respuestas de TSH, hormonas tiroideas,
la prolactina, hormonas sexuales, y GH a la inyección de TRH,
GnFlH y GRH fueron estudiados en ocho hombres en normoxia y en
la exposición aguda a una altitud de 4.350 m (tabla 12.1 ). Las
concentraciones elevadas de hormonas tiroideas se encuentran a
gran altura, pero los niveles de TSH se mantuvieron sin cambios en
la hipoxia, tanto antes como alterar inyección hormonal. nivel basal
de prolactina disminuyó en la altura, pero la respuesta después de la
estimulación hipofisaria fue similar en ambos ambientes. La
tendencia descendente observada en las concentraciones de LH y
FSH en la altura no era significativa. nivel basal de GH era
inalterada, pero la respuesta después de la administración de la
hormona varió entre sujetos en la hipoxia. Se han propuesto muchos
factores para modificar los niveles de la hormona en la hipoxia, pero
la mayoría de las teorías siguen siendo especulativa. Llegamos a la
conclusión de que la exposición a la hipoxia aguda induce diversos
cambios en los niveles hormonales, pero no parece ser mitigado la
respuesta hipofisaria a factores hipotalámicos [ 30 ].
Función 12 Endocrino 247

Tabla 12.1 La concentración de hormonas a nivel del mar y después de 3-4 días a gran altitud (4.350 m) en
ocho nativos del nivel del mar Hombre (desde ref [ 30 ])

El nivel del mar 4.350 m PAG

T4 Total, nmol / mL 85,1 ± 11,8 103,1 ± 18,5 <0,001

T4 libre, pmol / L 13,9 ± 2,4 16,8 ± 3,4 <0,001
T3 total, nmol / L 1.72 ± 0.20 1.99 ± 0.29 0,006
T3 libre, pmol / L 6,51 ± 0,41 7,54 ± 0,69 <0,001
T4 / T3 49,7 ± 5,1 51,9 ± 5,1 0.04
TSH, mU / mL 1,51 ± 0,80 1,37 ± 0,93 ns

La prolactina, ng / mL 14,5 ± 7,0 7,0 ± 4,7 0,006

FSH, m / mL 4,15 ± 2,44 3,44 ± 1,73 0.02
LH, mU / mL 2,79 ± 0,94 2.33 ± 0.99 ns

La norepinefrina, nmol / L 2,98 ± 0,98 4,96 ± 1,13 0,005

Epinefrina, nmol / L 1,22 ± 0,86 1,06 ± 0,51 ns

La dopamina, nmol / L 1,90 ± 1,05 2,22 ± 1,02 ns

El cortisol, ng / mL 94,5 ± 38,9 119,5 ± 49,6 0.07

GH, ng / mL 1,40 ± 1,86 0,73 ± 1,05 ns

IGF-1, μ g / L 168 ± 55 184 ± 53 ns

IGF-BP3, mg / L 2,17 ± 0,28 2,16 ± 0,28 ns

Tabla 12.2 Dirección de los cambios hormonales en respuesta a la hipoxia, en reposo, con el ejercicio
y en el caso de AMS o EPA

resto de aclimatación el ejercicio normal de AMS o

normales aclimatación EPA
Norepinefrina Dopamina

Epinefrina Cortisol

prostaglandinas T3, T4

Parathormone insulina

hormona glucagón

leptina grelina prolactina

endotelina Crecimiento

testosterona LH, FSH

Estas variaciones pueden ser de controversia en algunos casos, pero la dirección mostrada es la más frecuente
encontrado en la literatura

Resumen y direcciones futuras conocido, se resume en la Tabla 12.2 . Entre los futuros retos de la

investigación en el estudio de las respuestas de las hormonas humanas

a gran altitud es el diseño de los estudios de resultados clínicos que

La dirección de los cambios hormonales en reposo y el pueden distinguir el efecto de la hipoxia de la de muchos otros factores

ejercicio en respuesta a la hipoxia aguda y crónica de gran de estrés que alteran los niveles hormonales. Este tipo de estudios

altura, en la medida en que es

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podría ser mejor hecho bajo condiciones simuladas en vez de en el
campo. Las perspectivas de la investigación fundamental en el
campo de las glándulas endocrinas a gran altura están claramente
dirigidos hacia el estudio de los receptores, la expresión de genes
en los sistemas hormonales y el posible papel de los factores
hypoxiainducible.
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