Enfermedades Autoinmunes

1.- Genes que predisponen autoinmunidad

Hay tres grupos principales de los genes que se piensan para aumentar el riesgo de
convertirse de las enfermedades autoinmunes. Estos genes se asocian a los receptores del
linfocito T, a las inmunoglobulinas y a los complejos mayores de la histocompatibilidad.
Los receptores y las inmunoglobulinas del linfocito T son importantes para el
reconocimiento de antígenos y son altamente variables tener en cuenta la variación
masiva en antígenos que el sistema inmune necesita poder apuntar. Sin embargo, este
número de variaciones puede también dar lugar al revelado de los linfocitos que son
capaces de autoreactivity.

A lo largo de los años, los diversos investigadores tales como McDevitt, Nepom, Bell y
Todd han proporcionado pruebas sugiriendo que los alotipos de la clase II de algún MHC
están asociados fuertemente a ciertas condiciones. Los ejemplos incluyen:

 HLA DR2 se asocia positivo a esclerosis eritematosa de lupus (SLE) sistémico,

múltiple y a narcolepsy, mientras que se asocia inverso al tipo diabetes de I
mellitus.
 HLA DR3 se asocia fuertemente a los gravis de la miastenia, SLE, tipo diabetes
de I y el síndrome de Sjögren.
 HLA DR4 se asocia fuertemente a artritis vulgaris y reumatoide mellitus, pénfiga
de la diabetes del tipo 1.

Las correlaciones entre las moléculas autoinmunes de las condiciones y de la clase I de

MHC son menos comunes, pero un ejemplo notable es la asociación entre el spondylitis
y HLA ankylosing B27.

1.- Medicamentos que predisponen autoinmunidad:

Los medicamentos pueden producir enfermedades autoinmunitarias por varios
mecanismos, a menudo mal conocidos, que implican la activación y participación de
linfocitos T, autoanticuerpos y citocinas.
Algunos fármacos son utilizados por su acción directa sobre el sistema inmunitario. Otros
modifican los constituyentes del organismo, los cuales son entonces identificados
como extraños por el sistema inmunitario
 Cuando el fármaco tiene una estructura similar a la de un constituyente orgánico, la
reacción inmunitaria dirigida contra el medicamento expone también a una destrucción
de este constituyente o a su disfunción. Con frecuencia es difícil establecer una relación
causal entre la toma de un fármaco y la aparición o el agravamiento de una enfermedad
autoinmunitaria. Muchos tratamientos farmacológicos dan lugar a la formación de
autoanticuerpos, pero esto raramente se traduce en enfermedad.

Así por ejemplo, casi uno de cada cinco pacientes que toman isoniacida desarrolla
anticuerpos antinucleares, pero raramente presenta lupus sintomático. Por tanto, la
presencia de autoanticuerpos no siempre se correlaciona con la aparición de signos o
síntomas clínicos.

Las enfermedades autoinmunes(entre ellas la esclerosis múltiple, Anemia

Hemolítica por fármacos o lupus eritematoso) se combaten desde hace años con
fármacos inmunosupresores que actúan sobre el conjunto del sistema inmunitario y,
en algunos casos, presentan una elevada toxicidad.

Lupus Eritematoso

No se conoce la verdadera incidencia del lupus inducido por fármacos, aunque se cree
que podría representar hasta un 5% de todos los casos de lupus diagnosticados en un año.
Los datos demográficos del lupus inducido por fármacos reflejan los datos de los
pacientes a los cuales se les está prescribiendo un determinado fármaco. En general, es
igual de frecuente en hombres y mujeres y es más habitual en la población de raza blanca
y de mayor edad, salvo el lupus inducido por minociclina que se observa sobre todo en
mujeres jóvenes tratadas por acné.

Anemia hemolítica inmunitaria inducida por medicamentos

Es un trastorno sanguíneo que ocurre cuando un medicamento activa el sistema de defensa
del cuerpo (sistema inmunitario) para atacar a sus propios glóbulos rojos. Esto hace que
los glóbulos rojos se descompongan más temprano de lo normal, un proceso llamado
hemólisis

En algunos casos, un medicamento puede hacer que el sistema inmunitario crea

erróneamente que los glóbulos rojos son sustancias extrañas y peligrosas. El cuerpo
responde creando anticuerpos para atacar a sus propios glóbulos rojos. Dichos anticuerpos
se adhieren a estos glóbulos rojos y hacen que se descompongan demasiado temprano

Los fármacos que pueden causar este tipo de anemia hemolítica incluyen:

 Cefalosporinas (un tipo de antibióticos), los más comunes

 Dapsona

 Levodopa

 Levofloxacina

 Metildopa

 Nitrofurantoína

 Algunos antinflamatorios no esteroides (AINE)

 Penicilinas y sus derivados

 Fenazopiridina (pyridium)

 Quinidina

Hepatotoxicidad

El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios

medicamentosos (productos de herboristería, etc.) se está convirtiendo en un importante
problema de salud pública que afecta a los pacientes, médicos, industria farmacéutica y
agencias reguladoras. El daño hepático inducido por drogas es la causa más común de
muerte por fallo hepático agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo hepático
agudo a nivel mundial. La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reacción
adversa implicada en el abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase
preclínica o clínica, denegación de registros por parte de las agencias reguladoras, y
retirada del mercado o restricciones de uso después de ser registrado. La mayor parte de
la información se obtiene de los datos referidos a las agencias reguladoras a través del
sistema de notificación voluntaria (tarjeta amarilla) y por la información aparecida en las
revistas médicas, pero esto probablemente es sólo la “punta del iceberg”. El
reconocimiento y diagnóstico de la hepatotoxicidad es a menudo difícil y largo en el
tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas alternativas de daño hepático.

Bacterias y virus que predisponen la autoinmunidad

Artritis Rematoidea
 La artritis reumatoide, enfermedad autoinmune que provoca una sinovitis persistente en
las articulaciones, podría ser causada por las bacterías intestinales de nuestro cuerpo,
conforme un estudio llevado a cabo por la Universidad de Harvard en EE.UU. El equipo
de investigadores de esta Universidad americana analizó muestras fecales de individuos
de Nueva York, algunos sanos y otros con artritis reumatoide. Entre este segundo grupo,
se comprobó que los pacientes sin tratamiento contra la artritis tenían en un 75% de los
casos la bacteria Prevotella copri, que produce inflamación intestinal. Este hallazgo tiene
que ser visto con cautelas, ya que la genética y factores ambientales como el tabaco
también se asocian a la aparición de la atritis, que es un trastorno en el que el propio
cuerpo ataca a los tejidos de las articulaciones

Enfermedad inflamatoria intestinal

Con este nombre se conocen dos trastornos del tubo digestivo: la enfermedad de Crohn y
la colitis ulcerosa. Se cree que están provocadas por algún microbio que “activa” las
defensas originando una inflamación.

 En la enfermedad de Crohn, esta afecta a cualquier parte del tubo digestivo, de la boca al
ano. Provoca dolor abdominal y diarreas sanguinolentas. Se trata con fármacos y a veces
se requiere cirugía.

 La colitis ulcerosa se localiza solo en el intestino delgado, aunque los síntomas son
similares.

Factores Ambientales

Los valores de concordancia entre gemelos monocigóticos son indicativos del papel de
los factores ambientales en el desarrollo de la autoinmunidad. Dentro de este grupo se
encuentran las infecciones (virus, parásitos, bacterias, hongos), las hormonas y la pérdida
de la regulación del sistema inmune. El mecanismo de acción propuesto para estos
factores se basa en la liberación de sustancias proinflamatorias que inducen la expresión
de señales de peligro y la consecuente activación de clones de linfocitos T autorreactivos
Agentes infecciosos Las infecciones están implicadas en la inducción y en la protección
a las EAs en individuos genéticamente predispuestos. La compresión del mecanismo
subyacente de este papel dual, ofrece nuevas formas de control y tratamiento de estas
enfermedades.24 Papel como agentes desencadenantes Su rol como agentes detonantes
se ha visto en la AR y Proteus mirabilis, EA y Klebsiella pneumoniae, DM1 y
Coxsackievirus. Las hipótesis que explican el mecanismo de acción incluyen: el
mimetismo molecular, el reconocimiento dual por parte de los TCRs y el aumento del
procesamiento y presentación antigénica de autoantígenos durante la infección.24 La base
del mimetismo molecular radica en la similitud de secuencia que comparten péptidos
propios y péptidos virales. Este mecanismo fue demostrado por primera vez al inmunizar
ratones con la polimerasa del virus de la hepatitis B. Esta enzima comparte 6 aminoácidos
con la proteína básica de la mielina. Después de ser infectado, el animal desarrolla
lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central debido a la activación de linfocitos
T autorreactivos.25 Los TCRs de los linfocitos T reconocen diferentes péptidos en el
surco de la molécula del HLA siempre que mantengan la misma distribución de cargas y
la orientación espacial. De ahí que moléculas propias y extrañas que presenten esta
similitud sean reconocidas por los linfocitos y produzcan una respuesta inmune.25 La
creación de un microambiente inflamatorio incrementa el procesamiento y presentación
de antígenos propios producto del daño tisular y la expresión de moléculas
coestimuladoras. En este medio los linfocitos T anergizados pueden activarse y estimular
la respuesta inmune contra antígenos propios.26 Las infecciones pueden, además,
modificar las manifestaciones clínicas asociadas a una EA. Un estudio de cohorte
realizado en pacientes con el síndrome de Sjögren indicó una prevalencia del 3 % del
virus de la hepatitis C. Los pacientes infectados presentan mayor fotosensibilidad y
número de crioglobulinas "no asociado a los síntomas clásicos de la crioglobulinemia",
al compararlos con aquellos que no están infectados.26 Papel como agentes protectores
Paradójicamente, los agentes infecciosos también pueden suprimir el desarrollo de una
EA. Existe una correlación inversa entre la prevalencia de las EAs y las infecciones en
los países industrializados, principalmente en Europa y América del Norte. La causa
principal de este comportamiento radica en las mejores condiciones higiénico-sanitarias,
socioeconómicas y la elevada utilización de antibióticos y vacunas. Hasta la actualidad,
no se ha encontrado una causa genética que explique esta conducta. Prueba de ello es que
la frecuencia del LES es extremadamente baja en África comparada con la población
negra americana, aun cuando ambas poblaciones derivan del mismo grupo étnico. Las
bases fisiológicas plantean que los agentes infecciosos inducen la liberación IL-10 y TGF-
B por parte de las células T reguladoras CD4+ CD25+ FOXP3+, estas interleucinas
inhiben la respuesta Th1 y Th2; como consecuencia ante la ausencia de infecciones se
elimina este mecanismo de regulación de la respuesta inmune

De forma general, no todos los factores implicados en la evolución de las EAs contribuyen
de igual manera. En la espondilitis anquilosante, el riesgo relativo (RR) asociado al
antígeno HLA-B27 es elevado (mayor de 100 %) sin embargo, el papel que desempeñan
los agentes inmunológicos y ambientales permanece sin dilucidar. Por otra parte, en la
enfermedad celíaca el agente desencadenante (gluten) y el mecanismo inmunológico son
conocidos, sin embargo, el RR asociado a los antígenos HLA-DQ2/DQ8 es menor
(aproximadamente 30 %).10 La elevada incidencia y las complicaciones sistémicas que
acarrean estas enfermedades estimulan nuevas investigaciones acerca de los genes de
predisposición y los agentes desencadenantes. Los avances científicos logrados en este
campo posibilitan el desarrollo de métodos de tratamiento y prevención más eficaces. A
pesar de los conocimientos alcanzados en esta área de investigación, la multitud de
factores implicados en la aparición de las EAs constituye un reto que debe enfrentar la
inmunología moderna.