Ciclo de Krebs.

No es un metabolismo dependiente de glicolisis, es independiente, pero se

estudia asociado a la glicolisis. Cuando se degrada de forma eficiente glucosa
pasa por la glicolisis primero y despues hace ciclo de krebs, el cual tambien
se puede originar a partir de grasas y acidos grasos sin necesidad de que sea
acoplado con glicolisis. El punto central del ciclo de krebs es Acetil CoA, el
ciclo depende de las concentraciones de Acetil CoA, cualquier cosa que
genere Acetil CoA va a terminar formando ciclo de krebs, asi que el origen del
ciclo de krebs es variado. Vamos a ver la conversion del piruvato a Acetil
CoA, y luego el ciclo de krebs como tal. Primero vamos a ver la oxidación del
piruvato, que es la conversion del piruvato en acetil CoA, y luego vamos a
tomar ese Acetil CoA y lo vamos a convertir en ciclo de krebs. El primer paso
es llevado a cabo en una sola reaccion, en este paso el acido piruvico o el
piruvato va a ser convertido en Acetil CoA lo que implica una
descarboxilacion oxidativa del piruvato, con liberacion de energia, y como es
un proceso oxidativo tiene que estar asociado a la reduccion de una
molecula, en este caso la reduccion de una enzima. La enzima responsable
de este paso es una enzima compleja, de hecho es un complejo enzimatico
que esta formado por tres enzimas que participan en la catalisis del sistema,
mas un par de enzimas extras que son reguladoras, asi que existen E1, E2 y
E3 enzimaticas y E4 y E5 reguladoras. El piruvato va a ser convertido en
Acetil CoA por un proceso que requiere de tres enzimas, E1 que utiliza como
grupo prostetico TPP, E2 que utiliza como grupo prostetico lipoato y E3 que
usa como grupo prostetico FAD. Ademas de eso se utilizan dos coenzimas,
CoA y NAD+. Como va a ocurrir la reaccion? Es una descarboxilacion
oxidativa del piruvato, es absolutamente irreversible, es un proceso
mitocondrial, es un complejo multi enzimatico, aquí esta puesto tres enzimas
cataliticas (E1, E2 y E3) y 5 coenzimas que realmente son dos grupos
prosteticos mas dos coenzimas, todos ellos provenientes de vitaminas
famosas; TPP de vitamina B1, lipoato de vitamina B5, FAD de vitamina B2
además de eso el NAD proviene de B3. La enzimas E1 es la piruvato
deshidrogenasa , E2 es la dihidrolipoil trans acetilasa, y E3 la dihidrolipoil
deshidrogenasa. En el primer paso E1 va a tomar a piruvato y va a generar la
oxidación del carbono 2, si ustedes se fijan en TPP reacciona sobre este
grupo ceto generando este aducto y luego va a proceder a una oxidación del
carbono 2 que va a generar dos cosas, primero el carbono 1 se va a
desprender de forma CO2 y luego como esto es un proceso de una
descarboxilacion oxidativa el carbono 2 oxidado va a ser transferido a E2 con
su unidad basica, el lipoato. El lipoato tiene forma de casita, y posee dos
azufres, la gracia es que uno de estos azufres va a recibir al grupo acetilo
generando un tioester y el segundo azufre se va a quedar con los electrones
de la oxidación, si se fijan aquí habia un par de electrones compartidos al
agregarle el grupo acetilo aquí arriba, los electrones van a quedar confinados
a este azufre, por lo tanto aquí tenemos un trabajo en el cual se separan los
electrones contenidos en el carbono 2, del carbono 2. E2 va a transferir su
grupo acetilo a acetil CoA generando un grupo SH libre, ahora es mucho mas
facil contar los electrones aquí hay 1, 2 electrones 3, 4 , 5 y aquí no hay
ningun enlace entremedio antes habian dos electrones aca, ahora hay 4.
Luego E2 va a ser oxidada a su estado normal por accion de E3, los
electrones se van a mover de este grupo SH hasta una molecula de FAD en
E3, luego FAD va a entregar estos electrones a su coenzima NAD liberando
NADH. E1 va a causar la ruptura del piruvato, E2 va a tener el proceso
oxidativo, el grupo acetilo separado de los electrones, E2 va a entregar el
grupo acetilo a CoA y va a entregar los electrones a E3, E3 va a entregar los
electrones finalmente a NAD+ generando NADH.
* Estas enzimas son muy dependientes de la nutricion, ya que hace falta de
uno de estos grupos prosteticos para que es mecanismo deje de funcionar y
como tiene 2 coenzimas y tres grupos prosteticos es muy dependiente del
nivel de alimentación que hay. De hecho hay un par de enfermedades que
afectan esta enzima, hay una que es clasica que es la beri beri, presentada
en la parte baja de Asia, es producida porque en estas zonas se consumian
grandes cantidades de arroz y de arroz blanco, el cual posee toda la vitamina
en la cáscara, si la alimentación esta basada en arroz, vas a tener gran
cantidad de piruvato generado porque el arroz posee mucha azucar la cual se
convierte en piruvato, pero para tener un buen rendimiento de esas azucar
necesitas meterlas al ciclo de krebs pero el arroz blanco no tiene vitamina B1
y como esta genera el grupo prostetico de TPP, este paso esta cortado, por lo
tanto, estas personas no pueden quemar el azucar que consumen, y aun peor
no la pueden transformar en grasas, y no tienen ninguna fuente energetica,
tienen grandes cantidades de azucar pero no la pueden quemar, por lo tanto
estas personas no pueden generar energia, y estan en cansancio extremo, no
se pueden levantar, y al tratar de hacer un trabajo fisico se hace glicolisis y
despues no se puede hacer nada con el pirtuvato, el musculo hace lactato a
partir de todo el piruvato disponible, por muy leve que sea la actividad
muscular se va a generar una inmensa cantidad de lactato lo que induce
calambre. Estas personas tienen poca cantidad de energia, pueden hacer
poco esfuerzo y además es doloroso.
Este es un modelo de complejo enzimatico, no es siempre igual.
Hay otro que es el mismo modelo de 3 enzimas funcionales, hay una enzima
que produce el corte, una segunda enzima que produce la oxido-reduccion y
finalmente una tercera enzima que produce la entrega de los electrones a la
coenzima.
Ahí esta la funcion del TPP, la tiamina (vitamina B1) y la tiamina pirofosfato
que es el grupo prostetico.

Coenzima A esta formada por tres subunidades basicas, este 3-fosfo

adenosintrifosfato , un acido pantoténico y una beta mercapto etilamina. Un
3 fosfo adenosintrifosfato tiene un pedazo que se parece a un ATP, tiene una
adenosina, tiene una ribosa y tiene dos grupos fosfato la clasica forma de un
nucleósido, pero además tiene fosforilado el alcohol de posicion 3, depues de
eso viene un acido pantoténico que tiene una estructura con un grupo acido
en uno de los extremo, una amina central y otra estructura pegadita, se pega
con alcohol a los grupos fosfato y se pega por el grupo acido al siguiente
producto que es una beta mercapto etilamina, que tiene dos partes
importantes, la amina que le sirve para pegarse al acido generando un
enlace amida y el otro lado, el mercapto, este grupo tiol, que es importante
para unirse a grupos acilos, generando enlaces tioesteres los que no
resuenan, por lo tanto son energeticos. Estas moleculas van a tener doble
funcion, primero (caracteristicas de grupos salientes: mientras mas grandes
mejor grupo saliente) esta molecula es un excelente grupo saliente, y
además es energetica, no resuena lo que hace que cualquier cosa que este
unido a una CoA sea altamente reactiva. Esta es la primera parte de la
oxidación del piruvato, el ciclo de krebs parte ahora, son independientes, la
oxidación del piruvato del ciclo de krebs, esse te puede hacer a partir de
grasas y acidos grasos sin la necesidad de la oxidación del piruvato.

Ciclo de Krebs.
Tambien es conocido como el ciclo de acidos citricos o de acidos tri
carboxílicos. La idea es generar una gran cantidad de poder reductor, a partir
de una oxidación total de la molecula de acetil CoA, nosotros vamos a tomar
una molecula de Acetil CoA y la vamos a transformar en Co2 y agua, una
oxidación total y vamos a utilizar todo ese poder reductor para generar
moleculas reducidas y al interior de la mitocondria, a partir de esas
moleculas reducidas se puede terminar generando ATP. En el citosol las
moleculas reucidas molestaban, dentro de la mitocondria son utiles, por lo
tanto, al final del ciclo de krebs vamos a obtener que los carbonos que
metimos al ciclo de krebs, los carbonos que iban en el acetil CoA, van a salir
como CO2 y vamos a tener gran cantidad de NADH y FADH (NAD y FAD
reducidos), aquí esta la ecuación completa, el acetil CoA 2 carbonos se va a
convertir en 2 moleculas de Co2 mas un brazito de agua, los 3 NAD oxidados
se van a transformar en 3 NAD reducidos, el FAD oxidado se va a transformar
en FAD reducido y un GDP lo vamos a convertir en GTP, ese es el producto
final de la fase del ciclo de krebs, importante: en energia directa producimos
lo mismo que la glucolisis, recordemos que una glucosa genera 2 piruvato, 2
piruvato generan 2 ciclos, al tener 2 ciclos se tienen 2 GTP, ganancia neta: un
GTP = un ATP por lo tanto produzco lo mismo que la glicolisis. La real
ganancia de este sistema es la gran cantidad de moleculas reducidas, a partir
de las cuales, en un metabolismo posterior, voy a generar ATP.

El ciclo de krebs esta formado de 8 reacciones.

Componentes: citrato, isocitrato, alfa cetoglutarato, succinilCoA, succinato,
fumarato, malato y oxalacetato, finalmente el oxalacetato permite la sintesis
de citrato de nuevo.
*piruvato: 3 carbonos, un grupo ceto, un acido y un CH3.

Ciclo:
Citrato e isocitrato son moleculas de 6 carbonos.
Alfa cetoglutarato (aquí se desprende una molecula de CO2), es una molecula
de 5 carbonos.
Succinato, fumarato, malato y oxalacetato tienen 4 carbonos.
SuccinilCoA: tiene 4 carbonos de succinil y muchos del CoA, es gigante, el
CoA es obtenido del medio.

Dentro de esta reaccion vamos a ver que hay tres reacciones que
desprenden NADH: en las dos reacciones que desprenden CO2 y se conocen
como reacciones descarboxilaciones oxidativas, producen una
descarboxilacion y una oxidación del producto, y finalmente se producen en
la ultima reaccion por una oxidación simple, además de eso en la conversion
de succinato a fumarato va a haber una oxidación chiquitita que va a
producir un FAD.

Reaccion 1: el oxalacetato va a reaccionar con el acetil CoA para formar

citrato. La enzima responsable de esto es la citrato sintasa, es sintasa y no
sintetasa porque las sintetasas consumen ATP. Este paso es irreversible.

Reaccion 2: citrato es transformado en isocitrato, es un paso reversible, la

enzima que actua es la aconitasa.

En la reaccion 1 vamos a tener que el oxalacetato se junta al acetilCoA, el

oxalacetato tiene un grupo ceto en el carbono 2, va a ser atacado por
acetilCoA generando citrato, la molecula es simetrica (citrato), a pesar de ser
simetrica y no tener orientación espacial, enzimaticamente si tiene
orientación espacial, el brazo superior se conoce como enlace proS y el
inferior como brazo proR. Esto ocurre porque si se mira desde arriba y la
hago girar, gira hacia un sentido y si la miro desde abajo, gira en sentido
contrario.
El proS son los carbonos viejos y el proR son los carbonos nuevos, porque
una parte viene de oxalacetato y otra de acetilCoA.

Accion de la aconitasa, que es el paso 2, en la accion de la aconitasa lo que

vamos a hacer es movilizar el alcohol que estaba en el carbono 3 del citrato a
la posicion 2, para ser mas precisos lo vamos a mover hacia el brazo proR,
esto ocurre porque la enzima va a acercar una base y va a retirar este
hidrogeno generando un doble enlace entre el carbono 2 y el 3, luego la
misma base se acerca entregando el proton al carbono 3 y dejando que el OH
entre en la posicion 2. La base retira el hidrogeno de la posicion 2 y despues
lo entrega en la posicion 3, cada vez que retira el proton se forma un doble
enlace con perdida de agua, cuando entrega el proton se rompe el doble
enlace y vuelve a entrar el OH pero ahora entra en la posicion 2, no en la 3.
Tecnicamente se pasa de un alcohol terciario a uno secundario,
bioquímicamente nos vamos hacia el brazo proR.
La enzima que hace este paso se llama aconitasa, y tiene un pequeño
problema, el fluoracetato, el fluoracetato va a entrar haciendo el mismo paso
que hace el acetilCoA solo que tiene un grupo cloruro puesto en una posicion
extra, va a generar cloracetilCoA y finalmente va a generar clorocitrato. Los
mismos pasos que haria el acetato si es que lo metemos al mismo sistema, y
vamos a terminar con esa molécula, el unico problema es que cuando la
aconitasa se acerca a esta molecula este producto evita su accion enzimatica
y de hecho la bloquea, y esta enzima no puede generar este compuesto
intermedio y el ciclo de krebs se detiene. La dosis letal es 0.2mg por kilo, es
decir es un veneno extremadamente efectivo.

Reaccion 3: vamos a ver que el isocitrato se va a convertir en alfa

cetoglutarato, nosotros hablamos de esta reaccion como una reaccion
completa, pero esta reaccion involucra dos semireacciones internas, una
catalizada por la enzima y la otra no. En un primer paso la enzima va a
catalizar la oxidación de este alcohol a grupo ceto, generando este
intermedio que es el oxalosuccinato, una vez que se forma este estado
intermedio, esta estructura es inestable es un beta cetoacido, estos son
espontáneamente inestables porque este proton que sale del acido tiende a
atacar a este carbono y esta estructura se reordena y sale como CO2. Este
paso es irreversible, por lo tanto aquí la oxidación se ve impulsada por la
descarboxilacion. La gracia del sistema es que la descarboxilacion del
oxalosuccinato impulsa este primer paso porque no va a lograr nunca el
equilibrio, poque este compuesto desaparece inmediatamente. Asi que esta
reaccion es absolutamente irreversible, la reaccion de la isocitrato
deshidrogenasa es una reaccion irreversible.
Este es el primer paso oxidativo del ciclo de krebs, como el ciclo esta hecho
para obtener productos reducidos, este es el primer paso interesante del
ciclo de krebs. La descarboxilacion que acompana a este paso, vuelve este
paso irreversible.

Reaccion 4: en el cuarto paso el alfa cetoglutarato va a sufrir una

descarboxilacion oxidativa que lo va a convertir en succinilCoA, esta reaccion
utiliza el mismo modelo de la piruvato deshidrogenasa, pero toma una
molecula de 5 carbonos en vez de una de 3. Esto es la alfa cetoglutarato
deshidrogenasa que requiere las mismas cosas que la piruvato
deshidrogenasa, por lo tanto requiere de TPP, lipoato y FAD, y dos coenzimas,
NADH y CoA. El producto es un compuesto rico en energia que es
succinilCoA, la deshidrogenacion en proceso de oxidación del carbono 2, si
ustedes se fijan el carbono 2 se oxida y este carbono 1 se va como CO2, el
proceso de oxidación es acompanado por una descarboxilacion, la
descarboxilacion vuelve a esta reaccion irreversible, y además es regulada.

Reaccion 5: El succinilCoA va a ser convertido a succinato por la enzima

succinilCoA sintetasa, es una succinilCoA sintetasa porque toma succinato
mas GTP y genera succinilCoA, esta enzima esta nominada al reves porque
es reversible, puede ir hacia la formación de succinilCoA o hacia la
destrucción de succinilCoA, de hecho en un tubo de ensayo tiende a ir desde
derecha a izquierda, pero en condiciones fisiologicas va en sentido contrario,
porque esta empujada por la reaccion anterior que es irreversible y la obliga
a ir en ese sentido, por lo tanto al ir en este caso de izquierda a derecha
produce GTP, utiliza la energia contenida en esta molecula para producir GTP.
El producto final es succinato, es una molecula de 4 carbonos y la reaccion es
reversible.

Reaccion 6: el succinato se va a convertir a fumarato por accion de la

succinato deshidrogenasa, esta enzima es reversible, es la unica enzima del
ciclo de krebs que no es de matriz, es de membrana interna mitocondrial, en
el humano no es 1 enzima, es un complejo de 5 enzimas donde la primera es
la succinato deshidrogenasa como tal y las otras 4 son enzimas accesorias,
esta enzima tambien es llamada complejo 2 porque participa tanto en el ciclo
de krebs como en la cadena transportadora de electrones. Cuando se hace
actuar la enzima solita de bacterias o se saca de este complejo de 5 enzimas
y se trabaja solamente con la primera enzima, utiliza FAD como coenzima,
pero normalmente cuando esta enzima esta formando el complejo de 5
enzimas no utiliza FAD como coenzima, utiliza un nucleo flavina
mononucleótido como grupo prostetico y descarga ese grupo prostetico en la
segunda, tercera y cuarta enzima. Cuando esta en grupito puede descargar
los electrones hacia atras, cuando esta sola se ve obligada a pasarselos a
FAD, asi que este FAD es cuando esta actuando solo la succinato
deshidrogenasa y no como complejo, cuando esta en complejo no utiliza FAD.
El fumarato, el producto si ustedes se fijan tiene un doble enlace, los que se
pueden poner en dos posiciones, pero fumarato es solo la forma trans, la
estructura cis tiene otro nombre. En el humano solo formamos esta
estructura, y es una de las caracteristicas que se ocupa para medir
especificidad con nivel de productos, nosotros podriamos generar el doble
enlace en dos posiciones, pero lo generamos en una sola posicion. A partir de
una histidina, de la succinato deshidrogenasa yo tengo colgando una flavina,
un FAD, y este FAD es lo que va a recibir a los electrones, si no encuentra a
quien pasarle los electrones se los va a terminar pasando a un FAD libre, y
este FAD libre va a actuar como coenzima, si esta en grupito, estos
electrones van a pasar a la segunda proteina del complejo que es una
proteina de fierro-azufre, por lo tanto si esta en complejo no necesita el FAD
como coenzima, si esta sola si necesita el FAD como coenzima.

Reaccion 7: el fumarato se va a convertir a malato, el malato tiene 1 carbono

quiral, siempre tiene la misma estructura L, cada vez que hablamos de
malato hablamos de L-malato, en el humano no hay produccion de D-malato,
solo de L-malato. La enzima lo que hace es una hidratación del doble enlace,
coloca una molecula de agua donde antes iba el doble enlace, esta reaccion
es reversible, la reaccion de la fumarasa tambien es reversible. Esta reaccion
es extremadamente simple ya que no produce nada, y tiene una constante
de equilibrio cercana a 1.

Reaccion 8: El malato va a ser convertido a oxalacetato por accion de la

malato deshidrogenasa. A diferencia de las otras reacciones que generan
NADH, esta reaccion es reversible, las otras son irreversibles (3 y 4) porque
tienen perdida de un carbono, esta reaccion a pesar de que tiene una
oxidación no pierde carbonos por lo tanto es reversible. Fisiologicamente
genera oxalacetato, pero tiende a la formación de malato, la relacion entre
oxalacetato y malato es de 1:3 por lo tanto es una mala reaccion para hacer
oxalacetato. Vamos a tener malato deshidrogenasa dentro y fuera de la
mitocondria, son isoenzimas.

Toda la vuelta del ciclo genera la liberacion de 3 NADH, 1 FADH2 solo si

hacemos actuar a la succinato deshidrogenasa no en forma de complejo, y 1
GTP = 1 ATP.

Como vimos en la imagen esta estructura siempre iba a oxidarse hacia el

lado proR y no hacia el lado proS, por lo tanto siempre se van a oxidar los
carbonos viejos, nunca los carbonos nuevos, asi que estos dos CO2 son
viejos, al menos han dado 1 vuelta en el ciclo, una vez que han dado una
vuelta en el ciclo, a la siguiente vuelta sale uno de los carbonos nuevos y
recien a la segunda vuelta puede salir el segundo.

Hasta el momento hemos visto el ciclo de krebs como una via catabolica,
pero tambien puede actuar como una via anabolica, lo que significa que a
partir del ciclo de krebs se pueden generar compuestos mas complejos, mas
energéticamente desfavorecidos, y vamos a ver que a partir del citrato se va
a ir a generar los acidos grasos y los esteroles, a partir del alfa cetoglutarato
se va a ir a formar glutamato y a partir del glutamato se van a generar
aminoacidos como la glutamina, prolina y arginina y además se van a
generar las purinas, por lo tanto cada vez que ustedes estan sintetizando
purinas estan vaciando el ciclo de krebs por el alfa cetoglutarato para formar
glutamato y del glutamato purina.
A partir del succinilCoA se van a generar las porfirinas, la hemoglobina tiene
un nucleo que es una protoporfirina de tipo 9, la hemoglobina finalmente
proviene del succinilCoA, el primer paso para la sintesis de los grupos
hemicos es mitocondrial en el cual se utiliza succinilCoA. Finalmente a partir
del oxalacetato vamos a tener dos grandes familias de compuestos; primero
el oxalacetato aligual que el alfa cetoglutarato se puede convertir en un Aa,
desde el oxalacetato vamos a convertirlo a aspartato y de aspartato se va a
convertir a esparraguina, a partir de las esparraguinas se sintetizan las
pirimidinas, es parecido a lo que hacia el alfa cetoglutarato, el cual se
convertia en glutamato y del glutamato se sacaban las purinas. La segunda
funcion que se puede hacer en el hombre es que a partir de oxalacetato se
puede sintetizar fosfo enol piruvato, a partir del cual se puede generar
glucosa, por lo tanto podemos generar glucosa a partir de productos que no
son glucosa.
Ademas de estos puntos de salida hay algunos puntos de entrada
alternativos:
1- de principio la misma reaccion que saca alfa cetoglutarato, es decir la
conversion a glutamato, puede transformar el glutamato en alfa
cetoglutarato, ingresandolo dentro del sistema.
2- segunda reaccion de entrada, la via de degradacion de los acidos grasos
impares y de algunos Aa, va a generar la produccion de succinilCoA, asi que
se puede llenar el ciclo via succinilCoA, el fumarato se puede generar de los
Aa aromaticos, específicamente de tirosina y fenilalanina, y el oxalacetato se
puede formar a partir de aspartato, asi que tenemos puntos de entrada y de
salida.

Por lo tanto tenemos el ciclo de krebs como una via catabolica, cuando
quema para producir energia, lo tenemos como una via anabolica: cuando
salen productos del ciclo de krebs a formar otros compuestos y lo tenemos
como una via anfibolica: meto un glutamato, saco un aspartato, meto un
glutamato y saco una porfirina, eso le da plasticidad a la celula, puede recibir
varios alimentos, modificarlos y hacer muchas cosas a partir de ellos, por
ejemplo si toman una celula hepatica y la alimentan con glutamato, esta
celula puede terminar con glucosa, si una celula muscular es alimentada con
un solo Aa como aspartato, genera glutamato, el musculo hace grandes
cantidades de mioglobina, si ustedes toman Aa lo meten dentro del sistema y
lo sacan para formar mioglobina. Estos procesos hacen que el ciclo sea
anfibolico, pueda funcionar anabolico, catabolico o pueda funcionar las dos
cosas al mismo tiempo, ser parte anabolico y parte catabolico.

Casi todos los compuestos estan rodeados por dos reacciones, una que lo
arma y otra que lo destruye, la reaccion que los arma es mejor que la que los
destruye, por ej. El citrato, lo arma una reaccion irreversible y lo destruye
una reversible, lo arma una reaccion buena y lo destruye una reaccion mala,
por lo que la concentración de citrato tiende a subir, en la mayor parte de los
casos pasa algo parecido, en el caso de el succinato esta rodeado por dos
reacciones reversibles por lo tanto lo pueden formar dos compuestos, el que
esta delante y el que esta detrás. Hay un compuesto que sale perdiendo, el
oxalacetato, porque lo arma una reaccion mala y lo destruye una reaccion
buena, lo arma una reaccion en equilibrio y el equilibrio potenciaba al malato
y no al oxalacetato y lo destruye la reaccion irreversible del citrato por lo
tanto es el punto mas debil de todo el ciclo, es el compuesto que mas tiende
a perder, y si desaparece el oxalacetato el ciclo se corta, asi que tenemos
que mantener los niveles de oxalacetato a pesar de que este tiende a
desaparecer, para eso llevamos una serie de reacciones que si funcion es
rellenar el ciclo de krebs de oxalacetato para poderlo mantener funcionando.
Esas reacciones se conocen como reacciones anapleroticas, una reaccion
anaplerotica es una reaccion de relleno del ciclo de krebs a nivel de
oxalacetato, existe 4 reacciones anapleroticas, 3 son humanas.

Reaccion 1: reaccion de la piruvato carboxilasa, toma piruvato, bicarbonato y

ATP y genera oxalacetato mas ADP y Pi (fosfato inorganico). Es decir toma
piruvato y lo carboxila a partir de bicarbonato, con gasto de energia, ATP.
Esta enzima es tipica de los tejidos gluconeogenicos, de los tejidos que
forman glucosa, en el caso humano, higado y riñón, higado en forma
constante, riñón en ciertas ocasiones.

Reaccion 2: la segunda enzima parte de un paso antes del piruvato, del

fosfoenolpiruvato, toma fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP y forma oxalacetato
+ GTP, esta reaccion es con formación de energia porque parte de un
compuesto que es mucho mas energetico, pero este compuesto es
abundante solo en los tejidos que hace glicolisis, en tejidos glicoliticos, como
el musculo esqueletico, el corazon, técnicamense se habla de cualquiera que
nos forme glucosa, todos los tejidos que tengan la capacidad de destruir
glucosa. La enzima que realiza este paso se llama fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, carboxila asociado a una fosforilacion, entonces es una
carboxiquinasa.

La PEPcarboxilasa va a inducir la carboxilacion del fosfoenolpiruvato sin

formación de energia, esta enzima es tipica de plantas, no de humanos, la de
humanos es la PEPcarboxiquinasa.

Reaccion 3: no es muy buena, no genera directamente oxalacetato, pero esta

ampliamente distribuida, la tienen las plantas, los humanos, las bacterias, las
levaduras. Toma piruvato + bicarbonato y genera malato, a partir del cual se
puede generar oxalacetato. Es la reaccion de la enzima malica, es citosolica,
por eso es importante que no genere oxalacetato, que genere malato, porque
el oxalacetato no atraviesa la barrera interna de la mitocondria, en cambio el
malato si, y una vez que entra el malato se puede convertir en oxalacetato.
Este proceso no es tan bueno, pero esta enzima es utilizada cuando las otras
fallan, cuando no hay disponible suficiente glucosa para elevar la cantidad de
PEP, la enzima malica, a partir de piruvato que puede venir de varias cosas
genera malato, y finalmente el malato recupera el ciclo de krebs.
Regulacion del Ciclo
Esta llevada a cabo en las 3 reacciones irreversibles que tiene el ciclo,
además de la piruvato deshidrogenasa.
Reaccion 1: esta regulada de forma negativa como principal cosa por el nivel
de NADH, ese es su principal regulador. En forma secundaria esta inhibida
por los niveles de ATP, succinilCoA y citrato. Cuando estamos actuando de
forma catabolica, su principal objetivo es la produccion de NADH y de forma
indirecta ATP. El citrato es su producto, si hay mucho citrato, no hay
necesidad de seguir haciendo y el succinilCoA me indica que todo esta lleno,
por lo tanto los niveles elevados de succinilCoA indican que el ciclo esta lleno.
Aquí se mide el succinilCoA y no el oxalacetato o malato, todos son
reversibles, asi que cualquiera que mida da lo mismo, porque de la cantidad
de uno depende la cantidad del otro, porque el succinilCoA es mas grande,
por lo tanto mas facil de medir, hay menos molestia que en la medicion de
otras cosas mas chicas, como tiene mayor volumen es mas facil de medir, es
mas facil para tener un efecto alosterico.

Reaccion 3: segunda enzima regulada, isocitrato deshidrogenasa, aquí el

mayor regulador es ATP, es un regulador negativo, pero a diferencia el ATP es
principal, y el NADH a grandes concentraciones tambien puede inhibir este
paso, pero es poco importante. Esta enzima es muy sensible a ATP y es
activada por ADP, al ser regulada por ATP y no por NADH, esta enzima no
mide el estado interno de la mitocondria, el estado interno se va a reflejar en
la cantidad de NADH que hay, pero la cantidad de ATP depende de la
cantidad de ATP que hay en el citoplasma, si una mitocondria por mucho ATP
que produzca, el nivel de ATP del citoplasma es bajo, el ATP va a salir, y la
concentración de ATP al interior de la mitocondria nunca se va a elevar, un
nivel alto de ATP al interior de la mitocondria indica que el citoplasma esta
lleno de ATP, y si el citoplasma esta lleno de ATP significa que hay que
reservar, si se corta esta enzima se acumula isocitrato el cual esta en
equilibrio con el citrato, y a partir del citrato hacemos acidos grasos, por lo
tanto el nivel de ATP regula la formación de acidos grasos, cada vez que se
come, la celula esta midiendo el nivel de ATP que tiene en el interior, si se
eleva mucho piensa que es hora de reservar y desvia el citrato hacia la
formación de grasa, las dietas estan basadas en esto, se debe comer cada
3horas, porque la idea es comer cantidades pequeñitas varias veces al dia,
porque la cantidad que se come no satura de ATP la celula, si no se satura de
ATP ese paso no se bloquea por lo tanto el citrato se quema, si se concentran
las comidas se forma grasa de forma espontánea, esto es un concepto
metabolico.

La alfa cetoglutarato deshidrogenasa tiene un controlador principal que es el

NADH y dos controladores secundarios que son succinilCoA que es su
producto y calcio, la mitocondria acumula calcio cada vez que en el
citoplasma el calcio se eleva, tiene un proceso de ingreso activo de calcio, asi
que el calcio sube cada vez que en el citoplasma sube, si pasa en una celula
muscular indica contraccion la cual consume ATP, por lo que cada vez que
sube la concentración de calcio dentro de una mitocondria indica que se esta
consumiendo ATP, por lo tanto este sitio se activa, y el ciclo de krebs se
vuelve catabolico, genera mayor cantidad de ATP para compensar el gasto
que esta teniendo el citoplasma en estos momentos, asi este sistema se
adelanta al consumo que va a aparecer en un ratito despues.