Telaah Jurnal

Oral Lactoferrin Versus Ferrous Sulphate and Ferrous

Fumerate For The Treatment Of Iron Deficiency Anemia
During Pregnancy

Oleh:

Oleh:

Pembimbing:

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RSUP DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2018
 TELAAH KRITIS JURNAL

1. Judul Jurnal
Oral Lactoferrin Versus Ferrous Sulphate and Ferrous Fumerate For The
Treatment Of Iron Deficiency Anemia During Pregnancy

2. Abstrak
Sebuah studi prospektif, acak, kelompok paralel, multi senter dilakukan di
Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Universitas Menoufia dan
beberapa rumah sakit pemerintah di Menoufia, Mesir meliputi 300 wanita hamil
trimester kedua yang didiagnosis dengan anemia defisiensi besi (ADB). Wanita
hamil ini kemudian dibagi menjadi tiga kelompok, pertama mereka yang
mendapat laktoferin, kedua mendapat ferrous sulfas dan ketiga mendapat ferrous
fumarat setiap hari selama dua bulan. Terdapat perbedaan sangat signifikan
mengenai peningkatan Hb setelah satu dan dua bulan serta peningkatan Hb secara
keseluruhan antara ketiga kelompok (p<0,001) terutama pada kelompok laktoferin,
terdapat perbedaan sangat signifikan mengenai efek samping gastrointestinal
antara ketiga kelompok (p <0,001) dimana kelompok laktoferin mengalami efek
yang paling sedikit, terdapat perbedaan sangat signifikan kepatuhan, akseptabilitas
dan kepuasan antara ketiga kelompok (p <0,001) dengan kelompok terbaik yaitu
laktoferin. Berdasarkan hasil uji klinis ini, laktoferin oral diketahui lebih dapat
ditoleransi dan diterima dengan peningkatan hemoglobin rata-rata yang lebih
tinggi dibandingkan penggunaan besi oral selama dua bulan. Laktoferin oral dapat
digunakan sebagai pengganti besi oral pada ADB ringan sampai sedang selama
kehamilan.
Kata kunci: Laktoferin; ferrous sulfas; ferrous fumarat; wanita hamil; anemia
defisiensi besi

3. Pendahuluan
Anemia defisiensi besi (ADB) adalah kondisi anemia yang diakibatkan oleh
kurangnya zat besi. ADB terjadi ketika besi yang ada tidak mencukupi kebutuhan
untuk produksi sel darah merah normal dan merupakan tipe anemia yang paling
umum.
Anemia memiliki dampak signifikan pada kesehatan janin dan ibu. Kondisi
ini dapat mengganggu penghantaran oksigen ke janin melalui plasenta dan
mengganggu pertumbuhan intrauterin yang normal, dan dapat berujung pada
kematian janin maupun perinatal. Anemia dikaitkan dengan peningkatan kejadian
persalinan prematur (28,2%), preeklamsia (31,2%), dan sepsis pada ibu.
Pemberian besi oral merupakan pilihan pertama dalam mengganti cadangan
besi karena memungkinkan terjadinya mekanisme penyerapan normal, selain
merupakan terapi yang murah dan efektif.
Laktoferin (sebelumnya dikenal sebagai laktotransferin) adalah glikoprotein,
dan merupakan bagian dari transferin. Hal ini menyebabkan protein ini dapat
mengikat dan mentransfer zat besi.
Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas, keamanan dan
akseptibilitas laktoferin dibandingkan dengan ferrous sulfat dan ferrous fumarat
dalam tatalaksana ADB pada kehamilan.

4. Metode
Penelitian prospektif, acak, kelompok paralel, multi senter ini dilakukan di
Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Universitas Menoufia dan
Rumah Sakit Pemerintah di Menoufia, Mesir dengan periode penelitian antara
Februari 2014 sampai akhir Februari 2015. Protokol penelitian telah ditinjau dan
disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan dan komite etik dari kedua lembaga
serta informed consent diperoleh dari semua peserta sebelum memulai penelitian.
Tujuh puluh lima pasien diperlukan pada masing-masing kelompok
penelitian agar didapatkan keberhasilan dengan kekuatan 90% dalam mendeteksi
perbedaan 10% antar kelompok (P = 0,05, 2-sisi). Untuk mengompensasi
kemungkinan data yang tidak dapat dievaluasi, dilibatkan lebih dari 100 partisipan
pada tiap kelompok.
Sebanyak 342 wanita hamil didata dan secara acak dimasukkan ke dalam
tiga kelompok penelitian menggunakan nomor acak yang terkomputerisasi dalam
amplop tertutup yang telah diberi nomor, dengan rasio pengacakan 1: 1: 1. Empat
puluh dua pasien dinyatakan keluar dari penelitian (24 pasien menghentikan
asupan obat dan 20 lainnya tidak dapat difollow-up). Sebanyak 300 wanita hamil
menyelesaikan penelitian ini (gambar 1).
Seluruh pasien diwajibkan untuk mengonsumsi obat secara oral, satu kali
sehari setelah makan siang. Mereka disarankan untuk tidak mengonsumsi teh,
kopi, susu, produk berbahan susu, antasida dan kalsium dalam 2 jam sebelum atau
setelah mengkonsumsi zat besi.
Kelompok 1 (kelompok Laktoferin): 100 wanita hamil yang mendapatkan
laktoferin kapsul 250 mg (Jarrow Formulas, Mesir) satu kali sehari selama 8
minggu berturut-turut.
Kelompok 2 (kelompok Sulfat): 100 wanita hamil mendapatkan ferrous
sulfat kapsul kering 150 mg (kapsul Ferrofol, EIPICO, Mesir) satu kali sehari
selama 8 minggu berturut-turut.
Kelompok 3 (kelompok Fumarat): 100 wanita hamil menerima ferrous
fumarat kapsul 350 mg (kapsul Haema, Perusahaan Farmasi Amoun, Mesir) satu
kali sehari selama 8 minggu berturut-turut.
Dilakukan pendataan pada wanita hamil dengan janin tunggal, pada
trimester kedua, dengan anemia defisiensi besi (kadar hemoglobin <11 g/dL
dan feritin <25 ng/dL). Wanita dengan riwayat anemia karena sebab lain
seperti kehilangan darah kronis, anemia hemolitik, dan talasemia (termasuk
pembawa sifat talasemia), anemia berat yang membutuhkan transfusi darah,
asma bronkial, bukti klinis dan/atau laboratorium penyakit hati, ginjal,
hematologi atau kardiovaskular, riwayat ulkus peptikum, hipersensitivitas
terhadap preparat besi dan terapi dengan preparat besi lainnya dalam satu
bulan terakhir sebelum penelitian dan dugaan adanya infeksi akut
dikeluarkan dari penelitian ini.
Parameter efikasi primer penelitian ini adalah jumlah peningkatan
konsentrasi hemoglobin dalam 4 dan 8 minggu pengobatan. Efek samping (pasien
diminta untuk melaporkan gejala yang tidak biasa atau tidak menyenangkan
selama penelitian) yang terkait dengan terapi besi dan akseptabilitas pasien (dalam
hal kepatuhan, kepuasan pengobatan dan kemungkinan penggunaan kembali
preparat besi dalam kehamilan berikutnya atau sebagai saran untuk wanita
lainnya) dicatat sebagai hasil sekunder.
Konsentrasi hemoglobin diukur menggunakan spektrofotometri. Ferritin
serum diukur menggunakan immunoassay (Bio Plus, Inc; San Francisco Selatan,
California). Dengan nilai cut-off 25 ng/dL.

Analisis statistik
Data dikumpulkan, ditabulasi, dianalisis secara statistik dengan komputer
menggunakan SPSS versi 16, dua jenis statistik yang dilakukan yaitu:
1 - Statistik Deskriptif
Data kuantitatif disajikan untuk mengukur tendensi sentral data dan diversi
disekitar mean, mean (x) dan standar deviasi (SD).
Data kualitatif dinyatakan dalam jumlah dan persentase.

2- Statistik analitik
ANOVA digunakan untuk membandingkan lebih dari dua kelompok
variabel yang terdistribusi normal; uji chi-square (x2) digunakan untuk
membandingkan hasil kategorik dengan tes Scheffe sebagai penentu derajat
kebebasan untuk nilai kritis uji ANOVA satu arah.
Semua uji ini dilakukan untuk menilai signifikansi dengan
Nilai P> 0,05 dianggap tidak signifikan secara statistik.
Nilai P ≤ 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
nilai ≤ 0,001 dianggap sangat signifikan secara statistik.
 Gambar 1. Diagram Alur

5. Hasil
Tabel (1) menunjukkan karakteristik ibu hamil tanpa perbedaan signifikan
antara ketiga kelompok.
Tabel (2) menunjukkan perubahan konsentrasi hemoglobin (Hb) setelah
pengobatan, terdapat perbedaan yang sangat signifikan antara ketiga kelompok
mengenai peningkatan Hb setelah satu dan dua bulan pengobatan dan peningkatan
Hb secara keseluruhan dalam kelompok laktoferin.
Tabel (3) mengungkapkan efek samping pengobatan, terdapat perbedaan
yang sangat signifikan pada ketiga kelompok mengenai efek samping
gastrointestinal dimana kelompok laktoferin mengalami efek yang paling sedikit.
Tabel (4) menunjukkan parameter akseptabilitas ibu hamil, terdapat
perbedaan yang sangat signifikan antara ketiga kelompok mengenai kepatuhan,
akseptabilitas dan kepuasan secara menyeluruh terutama pada kelompok
laktoferin.
Tabel 1. Karakteristik Ibu Hamil
Kelompok Kelompok Kelompok Uji ANOVA P-value
Lactoferin Sulfat Fumarat
(n=100) (n=100) (n=100)
Usia 25.56±5.76 26.30±5.81 24.90±5.65 0.021 >0.05
Paritas 1.52±1.33 1.46±1.39 1.50±1.29 0.008 >0.05
Usia 16.14±1.85 15.80±1.82 16.10±1.82 0.16 >0.05
kehamilan
saat inklusi
BMI saat 20.86±1.97 21.00±1.90 21.50±1.70 0.175 >0.05
inklusi
Jumlah ANC 1.31±1.69 1.20±1.08 1.29±1.76 0.019 >0.05

Tabel 2. Perubahan Konsentrasi Hemoglobin (Hb) Setelah Terapi

Kelompok Kelompok Kelompok Uji P-value Uji
Lactoferin Sulfat Fumarat ANOVA Schefee
(n=100) (n=100) (n=100)
Hb awal 8.03±0.70 8.15±0.58 8.03±0.70 1.08 >0.05 -------
Hb setelah 8.65±0.71 9.33±0.37 8.65±0.71 39.35 <0.001 P1<0.001
1 bulan P2>0.05
P3<0.001
Hb setelah 10.41±0.33 9.41±0.35 9.14±0.63 174.37 <0.001 P1<0.001
2 bulan P2>0.05
P3<0.001
Total 2.28±0.56 1.16±0.42 1.21±0.22 357.53 <0.001 P1<0.001
peningkatan P2>0.05
Hb P3<0.001

Tabel 3. Efek Samping Terapi

Kelompok Kelompok Kelompok Chi square P-value
Lactoferin Sulfat Fumarat
(n=100) (n=100) (n=100)
Gangguan 10 63 60 64.42 <0.001
lambung
Nyeri perut 20 65 60 38.38 <0.001
Konstipasi 17 55 60 38.38 <0.001
Feses gelap 0 35 30 42.22 <0.001
Muntah 7 40 30 23.86 <0.001

Tabel 4. Akseptabilitas Maternal

Kelompok Kelompok Kelompok Chi square P-value
Lactoferin Sulfat Fumarat
(n=100) (n=100) (n=100)
Kepatuhan 6 27 20 15.72 <0.001
yang buruk
Akan 93 25 20 13.74 <0.001
digunakan
pada
kehamilan
berikutnya
dan/atau
menyarankan
wanita lain
Kepuasan 94 30 41 23.86 <0.001
terhadap
terapi secara
menyeluruh

6. Diskusi
Beberapa organisasi internasional merekomendasikan suplementasi besi oral
selama kehamilan. Untuk tatalaksana anemia defisiensi besi, pedoman yang
digunakan saat ini merekomendasikan dosis besi elemental dari ferrous sulfat
sebanyak 60 sampai 120 mg per hari selama minimal 3 bulan pada wanita hamil.
Efek samping terapi besi oral adalah masalah umum yang dihadapi dalam
pengobatan anemia defisiensi besi. Gangguan saluran cerna seperti mual, rasa
terbakar pada ulu hati, nyeri, konstipasi, dan diare adalah efek samping yang
paling sering dilaporkan, terlepas dari jenis preparat besi yang digunakan. Efek
samping gastrointestinal dan kepatuhan yang buruk dalam penggunaan besi oral
mencapai 30% pada penelitian sebelumnya.
 Dalam penelitian ini, peningkatan hemoglobin total setelah 2 bulan
pemberian laktoferin lebih tinggi dibandingkan pada pemberian ferrous sulfat dan
ferrous fumarat. Efek samping gastrointestinal lebih sering terjadi pada kelompok
ferrous sulfat dan ferrous fumarat dibanding kelompok laktoferin.
Terdapat satu randomized trial yang dilakukan pada 300 wanita dengan
trimester kehamilan berbeda yang dilakukan pemberian ferrous sulfat oral (520
mg satu kali sehari) atau bovine lactoferrin dengan besi jenuh 30% (bLf) (100 mg
dua kali sehari), dilaporkan bahwa peningkatan hemoglobin dan total besi serum
yang lebih tinggi pada wanita yang diberikan bLf daripada wanita yang secara
oral diberikan ferrous sulfat selama 30 hari, terlepas dari trimester kehamilan dan
dapat disimpulkan bahwa pemberian sebagian besi tersaturasi pada bLf oral lebih
mudah diabsorbsi di usus dibandingkan ferrous sulfat tanpa ditemukan adanya
efek samping sehingga didapatkan kepatuhan yang sangat tinggi pada wanita
hamil yang ditatalaksana.
Meningkatnya parameter hematologi oleh bLf berhubungan dengan
penurunan IL-6 dan peningkatan hepsidin serum, yang dideteksi sebagai
prohepsidin, sedangkan ferrous sulfat meningkatkan IL-6 dan tidak berhasil
meningkatkan parameter hematologi maupun prohepsidin. bLf diketahui sebagai
alternatif yang lebih efektif dan aman daripada ferrous sulfat dalam tatalaksana
ADB pada kehamilan.
Ketidakmampuan untuk merancang uji klinis double blind dan untuk
mendapatkan data hasil obstetrik wanita dengan ADB adalah keterbatasan utama
dalam penelitian ini. Penelitian yang akan datang diharapkan dapat membahas
kondisi obstetri mengenai usia kehamilan saat persalinan, metode persalinan,
komplikasi ibu (perdarahan postpartum dan laktasi yang tidak efektif) maupun
kondisi neonatus (berat neonatus, perawatan intensif neonatus dan kematian
neonatus).
Menurut hasil yang diperoleh dalam uji klinis ini, laktoferin oral lebih
dapat ditoleransi dan lebih diterima dengan peningkatan hemoglobin rata-rata
yang lebih tinggi bila dibandingkan penggunaan besi oral selama dua bulan.
Laktoferin oral dapat digunakan sebagai pengganti preparat besi oral yang baik
dalam tatalaksana ADB ringan sampai sedang selama kehamilan.

Telaah Kritis
Jurnal yang diakses dari Journal of Advanced Nutrition and Human
Metabolism ini merupakan bagian dari kedokteran berbasis bukti (evidence-
based medicine) diartikan sebagai suatu proses evaluasi secara cermat dan
sistematis suatu artikel penelitian untuk menentukan reabilitas, validitas,
dan kegunaannya dalam praktik klinis. Komponen utama yang dinilai dalam
critical appraisal adalah validity, importancy, applicability. Tingkat
kepercayaan hasil suatu penelitian sangat bergantung dari desain penelitian
dimana uji klinis menempati urutan tertinggi. Telaah kritis meliputi semua
komponen dari suatu penelitian dimulai dari komponen pendahuluan,
metodologi, hasil, dan diskusi. Masing-masing komponen memiliki
kepentingan yang sama besarnya dalam menentukan apakah hasil penelitian
tersebut layak atau tidak digunakan sebagai referensi.

Penilaian PICO VIA (Population, Intervention, Comparison, Outcome,

Validity, Importancy, Applicability)
I. Population
Sampel pada penelitian ini adalah wanita hamil trimester kedua yang
didiagnosis dengan anemia defisiensi besi (ADB) di Departemen Obstetri dan
Ginekologi Rumah Sakit Universitas Menoufia dan Rumah Sakit Pemerintah di
Menoufia, Mesir. Pada penelitian ini didapatkan 300 sampel penelitian.

II. Intervention
Pada penelitian ini sampel dibagi menjadi tiga kelompok dan pada
masing-masing kelompok dilakukan intervensi berupa pemberian laktoferin,
ferrous sulfas, dan ferrous fumarat setiap hari selama dua bulan berturut-turut.
III. Comparison
Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas, keamanan dan
akseptibilitas laktoferin dibandingkan dengan ferrous sulfat dan ferrous fumarat
dalam tatalaksana anemia defisiensi besi pada kehamilan.

IV. Outcome
Kadar hemoglobin rata-rata sampel sebelum dilakukan intervensi
untuk kelompok laktoferin, ferrous sulfat, dan ferrous fumarat secara
berurutan yaitu 8.03±0.70, 8.15±0.58, dan 8.03±0.70. Sedangkan kadar
hemoglobin rata-rata setelah dua bulan terapi yaitu 10.41±0.33 untuk
kelompok laktoferin, 9.41±0.35 kelompok ferrous sulfat, dan 9.14±0.63
kelompok ferrous fumarat. Pada penelitian ini diketahui terdapat perbedaan
signifikan (p<0.001) peningkatan hemoglobin rata-rata pada tiap kelompok
setelah dua bulan terapi, dimana kelompok laktoferin mengalami
peningkatan rata-rata yang lebih tinggi dibanding dua kelompok lainnya
yaitu sebesar 2.28±0.56.
Uji chi square yang dilakukan terkait efek samping gastrointestinal pada
pemberian terapi didapatkan perbedaan signifikan dengan p <0,001 dimana
kelompok laktoferin mengalami efek samping minimal, baik berupa gangguan
lambung, nyeri perut, konstipasi, feses yang gelap, maupun muntah.
Parameter mengenai akseptabilitas terapi juga didapatkan perbedaan yang
signifikan (p<0.001). Kepatuhan konsumsi obat yang buruk paling sedikit
didapatkan pada kelompok latoferin yaitu sebanyak 6 dari 100 sampel. Selain
itu, pada kelompok ini juga didapatkan hasil yang paling baik mengenai
kemungkinan preparat ini akan digunakan kembali pada kehamilan
berikutnya dan/atau disarankan pada wanita lain (93%), maupun mengenai
kepuasan pasien terhadap terapi (94%).

V. Study Validity
Research questions
 Is the research question well-defined that can be answered using this study
design?
Ya. Metode penelitian prospektif, acak, kelompok parallel pada multi senter
ini dapat menjawab tujuan dari penelitian yaitu untuk mengevaluasi efektivitas,
keamanan dan akseptibilitas laktoferin dibandingkan dengan ferrous sulfat dan
ferrous fumarat dalam tatalaksana ADB pada kehamilan.

Does the author use appropriate methods to answer their question?

Ya. Metode yang digunakan penulisan adalah studi prospektif, yaitu suatu
cara pengumpulan data dengan pengamatan terhadap keadaan yang akan terjadi
dan dapat dilakukan satu kali atau lebih pengamatan.

Is the data collected in accordance with the purpose of the research?

Ya. Data yang diambil sesuai dengan tujuan penelitian. Subjek penelitian
adalah 300 wanita hamil trimester kedua yang didiagnosis anemia defisiensi besi
dan memenuhi kriteria diagnosis dari Februari 2014 sampai akhir Februari 2015.

Randomization
Was the randomization list concealed from patients, clinicians, and
researchers?
Ya. Penelitian ini menggunakan metode pengambilan sampel dengan
randomisasi melalui nomor acak yang terkomputerisasi dalam amplop tertutup.

Interventions and co-interventions

Were the performed interventions described in sufficient detail to be
followed by others?Other than intervention, were the two groups cared for in
similar way of treatment?
Ya. Intervensi yang dilakukan pada penelitian dijelaskan secara lengkap
dimana seluruh sampel diwajibkan untuk mengkonsumsi obat oral, satu kali sehari
setelah makan siang selama dua bulan berturut-turut. Perbedaan intervensi yang
dilakukan pada ketiga kelompok, yaitu pemberian laktoferin kapsul 250 mg,
ferrous sulfat kapsul kering 150 mg, dan ferrous fumarat kapsul 350 mg.

VI. Importance
Is this study important?
Ya, penelitian ini penting karena hasil penelitian ini dapat mengetahui
efektivitas, keamanan dan akseptibilitas laktoferin dibanding ferrous sulfat dan
ferrous fumarat dalam tatalaksana anemia defisiensi besi pada kehamilan.

VII. Applicability
Are your patient so different from these studied that the results may not
apply to them?
Tidak, baik Mesir maupun Indonesia merupakan dua negara berkembang
dengan kejadian anemia defisiensi besi pada kehamilan yang masih sering
dijumpai. Sehingga hasil studi ini dapat dijadikan referensi untuk dilakukannya
penelitian yang sama di Indonesia.

Is your environment so different from the one in the study that the methods
could not be use there?
Lingkungan di Indonesia tidak jauh berbeda dari negara Mesir. Metode
yang digunakan dalam penelitian ini juga dapat diterapkan apabila kedepannya
akan dilakukan penelitian di Indonesia.

Kesimpulan: Jurnal ini valid, penting, dan dapat diterapkan sehingga jurnal ini
dapat digunakan sebagai referensi.