UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA GENERALISTA
HEMATOLOGIA CLÍNICA
PROFª DRª VALÉRIA MORGIANA GUALBERTO DUARTE MOREIRA LIMA

Ana Karoline Gouveia Rafael, Janielle Marinho Silva de Araújo, Monica Andrade dos
Santos, Raquel Costa e Silva

ANEMIAS HEMOLÍTICAS IMUNOLÓGICAS – AUTOIMUNES E INDUZIDAS POR

DROGAS (AHAI e AHID)

CAMPINA GRANDE, PB
2018
INTRODUÇÃO

A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) consiste de um grupo de doenças cuja

característica comum é a presença de auto-anticorpos, que se ligam aos eritrócitos e diminuem
o tempo de sobrevida destas, através de sua remoção da circulação pelos macrófagos do
sistema retículo-endotelial ​(OLIVEIRA et al., 2015), consistindo em um dos eventos
auto-imunes mais comuns no homem (SALAWU; DUROSINMI, 2002). Entretanto, a
ocorrência de AHAI em crianças e adolescentes é rara. A incidência exata é desconhecida,
mas estima-se que seja de 0,2 por 1.000.000 indivíduos menores de 20 anos. O pico de
incidência ocorre entre os pré-escolares, sendo mais comum no sexo masculino, porém é mais
frequente no sexo feminino entre os adolescentes (SACKEY, 2008).

As AHID por sua vez (anemia hemolítica induzida por drogas) ocorrem quando há
formação de anticorpos dirigidos contra a própria droga ou contra antígenos intrínsecos às
hemácias (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2012). Alguns medicamentos como a Metildopa,
que consiste em uma das drogas mais utilizadas como anti-hipertensivos durante a gestação,
promovendo o relaxamento do músculo liso das arteríolas periféricas e a redução da
resistência vascular (FERRÃO, 2006) pode ocasionar anemia hemolítica induzida através de
mecanismos imunes ou lesão microvascular (FERREIRA, 2013).

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE (AHAI)

A Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) é caracterizada pela destruição precoce das

hemácias devido à fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície da membrana
das hemácias. A AHAI é a citopenia imunológica mais frequente após a púrpura
trombocitopênica imunológica, acometendo cerca de um a três em cada 100 mil indivíduos
que, em geral, são mulheres com idade superior a quarenta anos. Os sintomas iniciais são
decorrentes da anemia causada pela hemólise, dos efeitos secundários do quadro hemolítico,
ou da doença primária que está causando a AHAI, tais como as doenças linfoproliferativas.
Por outro lado, um número crescente de pacientes apresenta-se assintomático ao diagnóstico
porque a doença é identificada em exames laboratoriais rotineiros, especialmente em testes
pré-transfusionais realizados antes de um procedimento cirúrgico.

As causas de AHAI permanecem desconhecidas. Algumas hipóteses são: a depressão

do sistema imune através de ação viral; alteração do equilíbrio entre as células T facilitadoras
e supressoras; alteração dos antígenos de superfície dos eritrócitos por vírus ou drogas e;
possível reação cruzada dos anticorpos induzidos por agentes infecciosos contra antígenos de
superfície dos eritrócitos.

Em relação à classificação, a AHAI quente é causada por anticorpos eritrocitários da

classe IgG que, reagem melhor à temperatura corpórea e são designados de auto anticorpos a
quente. Pode ser primária quando a causa é idiopática, ou secundária quando há correlação
com linfomas, leucemia linfoide crônica (LLC) e lúpus eritematoso sistêmico (LES)
(HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004). A sua patogênese é um processo complexo em que
muitos fatores desempenham papel essencial. Os mecanismos que têm sido propostos para
explicar o aparecimento espontâneo de AHAI incluem o papel dos próprios antígenos
eritrocitários, o papel do sistema complemento, a perda da efetividade da apresentação de
antígenos e anormalidades funcionais de células B e T (HAMERSCHLAK; CAMPÊLO,
2004).

Além da diminuição do nível de hemoglobina observada no hemograma, também

verifica-se alterações morfológicas das hemácias (anisocitose, poiquilocitose, policromasia,
esferocitose e, raramente, autoaglutinação); reticulocitose, porém alguns pacientes apresentam
reticulocitopenia. A maioria dos pacientes evolui com leucocitose, hiperplasia da série
eritroide da medula óssea. A urina pode conter pigmentos de bilirrubina ou hemoglobina.
Trombocitopenia associada à AHAI caracteriza a síndrome de Evans (ZAGO; FALCÃO;
PASQUINI, 2012; HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004). O tratamento é realizado através
de corticosteroides, esplenectomia, drogas imunossupressoras como azatioprina,
ciclofosfamida; e também por anticorpos monoclonais anti CD20 (Rituximab)
(HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004).

A AHAI causada por anticorpos a frio ocorre quando os anticorpos da classe IgM
reagem melhor a frio, porque em temperaturas mais baixas os sítios antigênicos das hemácias
sofrem mudanças de conformação estrutural que os torna reativos com anticorpos IgM. A
maior ação dos auto-anticorpos com o frio faz com que as áreas mais extremas e frias do
organismo sejam mais acometidas. Pode ser idiopática ou secundária quando relacionada à
doenças não malignas como infecções, pneumonia por micoplasma, mononucleose infecciosa
e outras infecções virais; ou doenças malignas como as linfoproliferativas
(HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004). A primeira observação que muitas vezes sugere o
diagnóstico é autoaglutinação à baixas temperaturas, da amostra de sangue anticoagulado do
paciente, anemia leve a moderada, alterações morfológicas (anisocitose, esferocitose,
poiquilocitose e policromasia), reticulocitose, aumento bilirrubinas e hemoglobinúria
(HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004).

Os sintomas são causados pela aglutinação das hemácias nas extremidades, que leva à
redução do fluxo sanguíneo e à diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos nas
extremidades, ocasionando a aparência cianótica característica nos dedos, no nariz e nas
orelhas dos pacientes com AHAI a frio (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2012). Pacientes
com AHAI causada por anticorpos a frio devem ser investigados quanto à presença de
infecção recente (​Mycoplasma pneumoniae,​ mononucleose infecciosa, HIV ou hepatite),
doença linfoproliferativa, e paraproteinemia monoclonal. Os testes laboratoriais revelam
anemia com auto aglutinação espontânea, pequeno número de esferócitos, policromasia e
reticulocitose (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2012).

O diagnóstico precoce da AHAI é essencial para o tratamento e melhora do paciente.

Esse diagnóstico é feito através de sinais e sintomas clínicos, exames laboratoriais
hematológicos e bioquímicos, exames imunohematológicos e testes de imunoensaio. Os testes
imuno hematológicos utilizados na rotina são Teste de Anti-globulina Humana Direto (TAD)
e Teste de Antiglobulina Humana Indireto (TAI). O TAD tem como finalidade a detecção de
anticorpos ou componentes do complemento fixados aos eritrócitos “in vivo”. As
anti-globulinas humanas presentes no soro de Coombs ligam-se nos anticorpos aderidos nos
eritrócitos e formam uma ponte entre os eritrócitos provocando uma hemaglutinação. Em caso
de TAD positivo é necessário a aplicação de outras técnicas como adsorção de anticorpos e
eluato com a finalidade de promover a remoção e identificação dos autoanticorpos aderidos
aos eritrócitos (ALVES; SILVA; FERREIRA, 2015; OLIVEIRA et al., 2006)
ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGAS (AHID)

Nas Anemias Hemolíticas Induzidas por Drogas, a sobrevida das hemácias

transfundidas geralmente não é normal, principalmente se as drogas ou o complexo imune
estão ainda presentes. ​É muito rara, porém é mais frequente com alfa-metil-dopa. Decorre da
interação de certas drogas com a membrana dos glóbulos vermelhos, fazendo com que esta
célula se torne antigênica (o organismo identifica a célula como não pertencente ao corpo).
Formam-se anticorpos contra os glóbulos vermelhos que, ao ligarem-se, causam sua
destruição prematura. A incidência é muito baixa em crianças (COTIAS, 2010). A hemólise
ocorre devido à destruição imune das hemácias que estão recobertas com anticorpo, anticorpo
e complemento ou apenas complemento. Há quatros mecanismos clássicos responsáveis pela
hemólise induzida por medicamentos: a formação de complexos imunes; adsorção dos
medicamentos; modificação da membrana e formação de autoanticorpos (ZAGO; FALCÃO;
PASQUINI, 2012; HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004).

No primeiro mecanismo, denominado formação de complexo imune (testemunha

inocente), a droga combina-se às proteínas plasmáticas, formando imunógenos. As
imunoglobulinas, IgM e IgG, reconhecem determinantes no medicamento. Se o paciente
ingerir a droga, pode ocorrer formação de um complexo medicamento/anti medicamento com
ativação da cascata do complemento; as hemácias envolvidas nesse processo atuam como
testemunhas inocentes, porém podem ser lisadas. O paciente, frequentemente, apresenta
hemólise intravascular aguda; entretanto, com a suspensão da medicação, há rápida
recuperação. O TDA pode ser negativo, mesmo que o anticorpo seja IgG, pois o complexo
medicamento/anti medicamento pode eluirse da hemácia (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI,
2012; HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004; COTIAS, 2010).

Na adsorção de medicamento (penicilina), ele liga-se firmemente às proteínas,

inclusive às proteínas da membrana eritrocitária, e não há ativação do complemento; portanto,
a destruição celular é predominantemente extravascular. A anemia tem evolução mais branda,
sem risco de vida para o paciente. No terceiro mecanismo, ocorre uma modificação da
membrana pela adsorção não-imunológica; acredita-se que as cefalosporinas, em especial a
cefalotina, atuam sob esse mecanismo. Elas são capazes de modificar as hemácias de tal
forma que proteínas plasmáticas, IgG, IgM, IgA, e complemento podem ligar-se à membrana
(ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2012; HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004).

Cerca de 3% dos pacientes medicados com cefalotina podem apresentar TDA positivo.
O último mecanismo proposto é a formação de auto-anticorpos. O alfa-metildopa induz a
produção de um auto-anticorpo que reconhece os antígenos eritrocitários. Cerca de 10 a 20%
dos pacientes que são medicados com alfa-metildopa apresentam TDA positivo; entretanto,
apenas 0,5% a 1% evoluem com anemia hemolítica imune com repercussão clínica.
Medicamentos como L-dopa, ácido mefenâmico, diclofenaco também causam o aparecimento
de auto-anticorpos (COTIAS, 2010). Os achados laboratoriais da anemia hemolítica induzida
por alfa-metildopa são semelhantes aos da anemia hemolítica auto-imune idiopática com TDA
e eluato positivo. Informações sobre o uso de medicamentos é importante para formular a
hipótese de a droga ser o agente causal. O tratamento de escolha é a suspensão da droga;
contudo, o TDA permanecerá positivo durante meses. O prognóstico é excelente (ZAGO;
FALCÃO; PASQUINI, 2012; HAMERSCHLAK; CAMPÊLO, 2004).

O diagnóstico de reações imunes mediadas por drogas pode ser estudado através das
Provas de Coombs ou Gel Centrifugação. Mas, nem todos os diagnósticos conseguem ser
obtido apenas por estas técnicas (RIEDL; CASILLAS, 2003), uma vez que os mecanismos
envolvidos nas AHIM são diversificados. Alguns dos mecanismos propostos ainda não são
totalmente explicados, havendo teorias que não se sustentam de fato (HARMENING et al,
2006). Em alguns casos, pode-se dizer que o diagnóstico clínico de hipersensibilidade à droga
esteja baseado nos dados disponíveis e acessíveis do paciente, isto é, segundo sua história
clínica e anamnese (RIEDL; CASILLAS, 2003).

REFERÊNCIAS

COTIAS, P. M. T., Anemias Hemolíticas Induzidas por Medicamentos – AHIM e suas

implicações na Hemoterapia Clínica. ​CONTROL LAB​​, 2010.
FERREIRA, L. A. et al., Alterações hematológicas induzidas por medicamentos
convencionais e alternativos. ​Revista Brasileira de Farmácia​​. v. 94. n. 2, 2013.
FERRÃO, M. H. L. et al., Efetividade do tratamento de gestantes hipertensas. ​Revista da
Associação Médica Brasileira​​. v. 52. n. 6, São Paulo, 2006.
HAMERSCHLAK, N., CAMPÊLO, D. H. C., ​Anemias hemolíticas auto-imunes (AHAI),
2004.
HARMENING, D. M.; PRIHODA, L. A., GREEN, R. E. B. Técnicas modernas de transfusão
em banco de sangue. ​Revinter​​. São Paulo. 2006.
RIELD, A., CASILLAS, A. M., Adverse Drug Reactions: Types and Treatment Options.
American Family Physician.​​ v. 68. n. 9. p. 1781-1790, 2003
SACKEY, K., Hemolytic anemia. ​Pediatrics in Review​​, Iran, v. 20. n. 152, 1999
SALAWU, L., DUROSINMI, M.A., Autoimmune haemolytic anaemia: pattern of
presentation and management outcome in a Nigerian population: a ten-year experience. ​Afr J
Med Med Sci​​. 2002;31:97-100.
ZAGO, M. A., FALCÃO, R. P., PASQUINI, R., ​Tratado de Hematologia​​. Editora Atheneu,
São Paulo, 2013.