Colesterol y Billirubins

Análisis de colesterol en escolares: ¿es confiable
el historial familiar para elegir los que se van a

examinar?
Okşan Derinoz
Leyla Tumer
Alev Hasanoglu
Hatice Pasaoglu
F. Nur Aksakal
Mustafa Nuri Ceyhan
Primera publicación: 12 de noviembre de 2007
https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2007.00554.x
Citado por: 4
Correspondencia
Dr. Okşan Derinoz, Departamentos de Pediatría, Hospital de la Universidad de Gazi, Ankara,
Turquía.Tel: (+90) 312 202 42 12 | Fax: (+90) 312 215 01 43 | Correo
electrónico: oderinoz@gazi.edu.tr
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Abstracto
Objetivo: la hiperlipidemia es un factor principal que acompaña a la aterosclerosis.Como la
base de la enfermedad cardíaca aterosclerótica comienza en la primera infancia, nuestro
objetivo es averiguar qué niños deben someterse a la prueba de hipercolesterolemia, cuál es el
nivel de colesterol alto en los niños y qué precauciones se deben tomar para evitar la
aterosclerosis.
Métodos: El estudio se llevó a cabo en 2096 escolares (1043 varones, 1053 mujeres) en
Ankara. Su edad promedio fue de 9.03 años. Se determinaron las propiedades demográficas
del grupo de estudio y sus familias y se obtuvieron los niveles de lípidos séricos de los
sujetos. Se investigó la relación entre estas propiedades demográficas y los niveles de lípidos.
Resultados: En 135 de los sujetos, el nivel de colesterol sérico fue ≥ 200 mg / dL y en 83

sujetos el nivel de colesterol LDL fue ≥ 130 mg / dL. A pesar de que el 64,4% de los sujetos
informaron antecedentes familiares de hiperlipidemia, no se encontraron relaciones entre los
antecedentes familiares y los niveles de lípidos séricos.
Conclusión: Sugerimos que independientemente de los antecedentes familiares, todos los

niños mayores de 5 años deben someterse a exámenes de detección de hiperlipidemia. La
educación sobre la hiperlipidemia y las precauciones para sus complicaciones se deben dar
tanto a los niños como a las familias. La mejor y más fácil forma de llegar a los niños es
detectarlos en las escuelas. La escuela también es un buen lugar para la educación de los
niños sobre la hiperlipidemia y los factores de riesgo.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades degenerativas han aumentado entre los niños dado que los
entornos socioeconómicos y los estilos de vida han cambiado recientemente. El
Bogalusa Heart Study, un gran estudio epidemiológico de factores de riesgo
cardiovascular en niños y adolescentes, ha demostrado que las lesiones
ateroscleróticas aumentan con la edad y están relacionadas con factores de riesgo
cardiovascular como fumar, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y
diastólica y concentraciones séricas de lípidos ( 1 , 2 ).La hiperlipidemia es el
principal factor de riesgo cardiovascular, así como el tabaquismo, la obesidad y la
diabetes mellitus tipo 2 entre los jóvenes. No hay datos disponibles sobre el perfil
de riesgo cardiovascular para los niños en Turquía. Turquía se enfrenta a un
fenómeno de transición epidemiológica, con un aumento de las enfermedades
crónicas, en particular, las cardiovasculares. Desde el punto de vista de que la
base de la enfermedad cardíaca aterosclerótica comienza en la primera infancia,
este estudio pretende responder a las siguientes preguntas: "¿qué precauciones
se deben tomar en el período de la infancia para evitar la aterosclerosis? ¿Qué
niños deberían hacerse la prueba de hipercolesterolemia? ¿Cuál es el nivel de
colesterol alto en los niños? ¿el nivel de colesterol solo es una buena prueba de
detección? "
MÉTODOS
Configuración y participantes
La población estudiada está compuesta por un total de 2096 escolares de entre 5 y
17 años. Las escuelas ubicadas en regiones de bajo y alto nivel socioeconómico
fueron seleccionadas al azar. Para la recolección de muestras, se tomó el
consentimiento informado de todos los padres. Las muestras se recogieron
después de un estado de ayuno de 12 h y se transportaron en contenedores llenos
de hielo a laboratorios clínicos, donde se centrifugaron a 3500 rpm durante 5
min. Las muestras centrifugadas se almacenaron a -85 ° C hasta que se
analizaron. El análisis de las muestras se llevó a cabo enzimáticamente con
ABBOTT Aeroset ® sistema. La medición de los niveles de lípidos debe ser
rastreable al Programa de Estandarización de Lípidos CDC. El laboratorio
bioquímico de nuestra universidad está certificado para Neqas del Reino Unido
para Química Clínica (Esquemas de Evaluación de Calidad Externa Nacional del
Reino Unido). El rango de referencia determinado en el grupo de hiperlipidemia
infantil en reactivo de laboratorio es compatible con las pautas del Programa
nacional de educación sobre el colesterol (NCEP).Los reactivos lipídicos en
aerosol están certificados por un documento de comparación en una red de
laboratorios de métodos de referencia de colesterol certificada por los CDC.Todas
las muestras se midieron para colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL),
lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos. La lipoproteína de baja
densidad (LDL) se calculó usando la siguiente fórmula: LDL = colesterol-HDL-
(triglicéridos / 5). HDL se determinó en muestras de suero por dos pasos con
métodos de precipitación. La altura, el peso y la presión arterial de todos los niños
fueron medidos por un solo observador. Se calculó el índice de masa corporal
(IMC) de todos los sujetos. Se recopiló información demográfica. Un cuestionario
fue administrado por el médico que evaluó al paciente. El cuestionario contenía
información sobre colesterol elevado y ataques cardíacos en miembros de la
familia como madre, padre, hermanos y abuelos. La historia se consideró positiva
si algún miembro de la familia tuvo un infarto de miocardio temprano (<55 años),
embolia, accidente cerebrovascular, antecedentes de angiografía o niveles
elevados de lípidos. La historia se consideró negativa si ningún miembro de la
familia tenía tal historial o si la información no se conocía. Los niños con
hiperlipidemia y sus familias, ya que existe la posibilidad de hipercolesterolemia
familiar, fueron retirados del mercado; sin embargo, en ninguna de las familias se
detectó hiperlipidemia. Los niños recibieron recomendaciones de dieta.
Ética
El comité ético de la Universidad Gazi obtuvo la aprobación ética para este
estudio.
Adquisición de datos
El análisis estadístico se realizó con SPSS 10.0 para Windows. Todas las pruebas
se realizaron con un nivel de significación del 5%.
Limitaciones
A la vista de la realidad de que los datos del registro médico no están
suficientemente recogidos en nuestro país, los antecedentes familiares se limitaron
a la información obtenida de los cuestionarios completados por las familias, por lo
que no pudieron ser aprobados por datos médicos escritos.
Los niveles de corte de la hiperlipidemia se determinaron de acuerdo con las

directrices NCEP. Probablemente sería una desventaja para nosotros no usar un
nivel de corte de lípidos determinado a nivel nacional para los niños turcos que
refleje los perfiles genéticos y dietéticos locales; sin embargo, dicho perfil de
hiperlipidemia aún no existe en nuestro país.
RESULTADOS
Un total de 2096 sujetos (1043 hombres, 1053 mujeres) con una edad media de
9,03 años participaron en el estudio. El perfil demográfico de los 2.096 niños
incluidos en este estudio está documentado en la Tabla 1 , entre ellos las
mediciones de colesterol y LDL se han realizado en 1657 y 1643 niños,
respectivamente ( Tabla 2 ).
Tabla 1. Perfiles demográficos y antropométricos
Número
Años 5.2-17 (media 9.08 ± 1.79)
Hembra 5.2-17 (media 8.98 ± 1.82)
Masculino 5.8-13.7 (media 9.08 ± 1.77)
Sexo
Hembra 841 (50.7%)
Masculino 819 (49.3%)
Altura (cm) 105-165 (media 133,42 ± 11,06)
Peso (kg) 13-65 (media 29,46 ± 7,86)
IMC (kg / m 2 ) 7.34-36.8 (promedio 16.25 ± 2.55)
Presión arterial (mmHg)

Número
Sistólica 60-60 (media 98.22 ± 12.54)
Diastólica 30-100 (media 67,06 ± 11,90)
Tabla 2. Niveles de lípidos en escolares
Lípidos norte Mean ± std (mg / dL)
Triglicérido 1653 84.99 ± 43.35
HDL 1652 50.99 ± 11.07
VLDL 1650 16.89 ± 8.13
Colesterol 1657 160.83 ± 27.19
LDL 1643 92,78 ± 22,02
El rango de niveles de colesterol fue 82-316 (160.83 ± 27.19) mg / dL. Los niveles
de colesterol estaban por encima de 200 mg / dL en 135 pacientes (8,1%),
mientras que los niveles de colesterol estaban por debajo de 200 mg / dL en 1522
pacientes (91,9%). El rango de niveles de LDL fue de 29-206 (92.78 ± 22.02) mg /
dL. Los niveles de LDL estaban por encima de 130 mg / dL en 83 pacientes (5.1%)
y los niveles de LDL estaban entre 111 y 129 mg / dL en 249 pacientes (15.2%),
mientras que los niveles de LDL estaban por debajo de 110 mg / dL en 1311
pacientes (79.8% ) ( Tabla 3 ).
Tabla 3. Distribución de los niveles séricos de LDL y colesterol según sexo
mg / dL Hombre (n) Mujer (n) Total (n)

mg / dL Hombre (n) Mujer (n) Total (n)
Colesterol <200 760 762 1522
≥200 59 76 135
LDL ≥130 40 43 83
111-129 108 141 249
<110 665 646 1311
No hubo una relación significativa entre colesterol, LDL y sexo (p = 0.165; p =

0.101). Hubo una relación significativa entre colesterol, LDL e IMC (p = 0.000, p =
0.012). El IMC de los sujetos con colesterol alto y LDL se encontró más alto, en
comparación con el IMC de los que tenían colesterol bajo y LDL. Cuando los
niveles de colesterol de los sujetos se determinaron según los grupos de edad, los
niveles de colesterol total de 56 sujetos (10,8%) fueron superiores a 200 mg / dL
en los grupos de edad 10 ( Tabla 4 ). La correlación entre los grupos de edad y el
colesterol fue estadísticamente significativa con la prueba de Chi cuadrado (p =
0,029).
Tabla 4. Distribución de los niveles de colesterol sérico según los grupos de edad
Años Colesterol <200 mg / dL Colesterol ≥200 mg / dL
8 años y menos n = 483 (92.9%) n = 37 (7.1%)
9 años n = 168 (90.8%) n = 17 (9.2%)
10 años n = 464 (89.2%) n = 56 (10.8%)

Años Colesterol <200 mg / dL Colesterol ≥200 mg / dL
11 años y más n = 407 (94.2%) n = 25 (5.8%)
Se compararon el IMC y el estado socioeconómico y no se obtuvieron resultados

estadísticamente importantes (p = 0,101).
Un total del 6% de 83 sujetos cuyo colesterol LDL estaba por encima de 130 mg /
dL se encontraban en el grupo de edad 10 ( Tabla 5 ). No hubo una correlación
significativa entre el colesterol LDL y los grupos de edad con la prueba de chi-
cuadrado. (p = 0.163).
Tabla 5. Distribución de los niveles séricos de LDL según los grupos de edad
Siglos LDL ≥130 mg / dL LDL 111-129 mg / dL LDL ≤110 mg / dL
8 años y menos n = 26 (5.1%) n = 72 (14%) n = 415 (80.9%)
9 años n = 10 (5.4%) n = 33 (17.8%) n = 142 (76.8%)
10 años n = 31 (6%) n = 90 (17,4%) n = 395 (76.6%)
11 años y más n = 16 (3.7%) n = 54 (12.6%) n = 359 (83.7%)
La historia familiar fue positiva en 64.4%; negativo en 23.2% y desconocido en

12.4%. El perfil de lípidos de estos tres grupos de niños se da en la Tabla
6 . Aunque los niveles de colesterol, HDL, LDL en un sujeto con antecedentes
familiares positivos son mayores que en el sujeto con un historial familiar negativo,
no hubo una relación significativa entre los antecedentes familiares positivos y los
niveles de lípidos (p> 0.05).
Tabla 6. Niveles de lípidos en suero en presencia en historia familiar positiva

Historial familiar Historia familiar Historia familiar
positivo * negativa desconocida
Triglicérido 85.06 ± 44.91 83.33 ± 40.15 87.61 ± 40.79
HDL 51,41 ± 10,99 50.09 ± 10.86 50.46 ± 11.76
VLDL 16.85 ± 8.16 16.66 ± 8.04 17.51 ± 8.15
Colesterol 161,99 ± 27,51 159.11 ± 26.97 158.04 ± 25.66
LDL 93.47 ± 22.51 92.24 ± 21.74 90.23 ± 19.76
 Valores en mg / dL.
 * p> 0.05.
A las familias se les preguntó sobre los ingresos mensuales para determinar su
nivel socioeconómico. El cuestionario también incluyó la presencia o ausencia de
algunos dispositivos como TV, refrigerador, computadora, etc. Cada una de estas
máquinas se contrarrestó como un punto. Tener el punto total de menos de 5 fue
considerado bajo, 6-10 como moderado y más de 11 puntos como alto nivel
socioeconómico ( Tabla 7 ).
Tabla 7. Evaluación del estado socioeconómico
Estatus socioeconómico %
Bajo 17.8
Moderar 60.9
Estatus socioeconómico %
Alto 21.3
Hubo una correlación significativa entre los ingresos mensuales, HDL (r = 0.2),
LDL (r = 0.153) y colesterol total (r = 0.203); sin embargo, no hubo una correlación
significativa entre los triglicéridos (r = -0.011) y VLDL (r = 0.007). Los niveles de
HDL, LDL y colesterol total fueron más bajos en el nivel socioeconómico bajo. Al
aumentar el nivel socioeconómico, aumentaron los niveles de HDL, LDL y
colesterol total; sin embargo, los niveles de triglicéridos y VLDL disminuyeron (p =
0.000) ( Tabla 8 ).
Tabla 8. Relación entre el nivel socioeconómico y los niveles de lípidos séricos
Lípidos Estatus socioeconómico norte Mean ± std pag
Triglicérido Bajo 296 82.22 ± 38.86 0.310
Moderar 1000 86.07 ± 45.35
Alto 333 83.22 ± 40.81
HDL Bajo 296 48.45 ± 10.02 0.000
Moderar 999 50,60 ± 11,00
Alto 333 54.56 ± 11.5
VLDL Bajo 295 16.45 ± 7.8 0.455
Moderar 998 17.05 ± 8.1

Lípidos Estatus socioeconómico norte Mean ± std pag
Alto 333 16.62 ± 8.1
Colesterol Bajo 296 153.84 ± 24.79 0.000
Moderar 1002 159,90 ± 26,88
Alto 334 170 ± 27.86
LDL Bajo 295 89.02 ± 19.87 0.000
Moderar 990 91.95 ± 22.04
Alto 333 98,76 ± 22,74
DISCUSIÓN
Las anormalidades del colesterol son factores de riesgo importantes para la
aterosclerosis.La aterosclerosis es la principal causa de muerte y discapacidad en
adultos ( 3 ). Existe una fuerte correlación entre el colesterol total, LDL y la
mortalidad y morbilidad de la enfermedad cardiovascular (CVD) en adultos
( 4 , 5 ). La disminución temprana de los niveles de colesterol en el suero
disminuye el riesgo de ECV en adultos ( 6 ). El proceso de la aterosclerosis
comienza en la infancia ( 2 ). Holman et al. Informaron sobre vetas grasas dentro
de la aorta. ( 7 ) en niños tan pequeños como 3 años. Holman ( 8 ) sugiere que la
génesis de las lesiones anatómicas puede estar relacionada con una ingesta
excesiva de colesterol y / o ácidos grasos saturados.
Como la hipercolesterolemia es un factor de riesgo importante para la

aterosclerosis en adultos, el colesterol elevado en los niños se asocia con
deposición subclínica de lípidos.Investigaciones recientes muestran que aunque el
infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular ocurren principalmente en
personas de mediana edad y mayores, la base patológica para la aterosclerosis
comienza más temprano ( 5 ). Los estudios de autopsia demuestran que la
aterosclerosis coronaria temprana comienza en la infancia y está relacionada con
el colesterol sérico ( 9 ). Las definiciones de los valores normales de lípidos no
pueden hacerse con absoluta autoridad porque los valores promedio de lípidos
varían según la edad y la dieta. Los valores de colesterol varían según los países y
están correlacionados con el consumo de grasas saturadas en la dieta ( 10 ). Dado
que los límites superiores de la normalidad no están claros, el NCEP utiliza la
siguiente terminología que describe los niveles de colesterol: aceptable (colesterol
total <170, LDL <110 mg / dL), límite (colesterol total 170-199, LDL 110-129 mg /
dL) y alto (colesterol total ≥200, LDL ≥130 mg / dL) ( 11 ).
La infancia es un momento de rápido crecimiento y desarrollo. Debido a que el

colesterol está involucrado en la estructura de las membranas celulares y las
hormonas, los lípidos cambian con el rango de edad entre los niños ( 12 ). El
beneficio y el momento de la detección de lípidos en los niños es controvertido
( 13 ). Los estudios actuales que incluyeron niños entre 4 y 11 años mostraron que
los niveles máximos de lípidos estuvieron presentes en 9-11 años y disminuyeron
hacia el final de la adolescencia ( 14 ). En otro estudio, se demostró que los picos
prepuberales en colesterol total y LDL en niños y niñas de 8-12 años de edad eran
significativamente altos, disminuyendo durante la pubertad y luego finalmente
aumentando y alcanzando niveles adultos ( 13 ). Morrison ( 15) ha descrito los
cambios en los lípidos y las lipoproteínas durante la pubertad.
En nuestro estudio, los sujetos se clasificaron según los niveles de colesterol

sérico y LDL definidos por NCEP. Un total de 10.8% de los sujetos con colesterol
por encima de 200 mg / dL y 6% con LDL por encima de 130 mg / dL tenían más
de 10 años de edad. No hubo diferencias significativas entre los niveles de lípidos
de niñas y niños prepúberes. Esto es consistente con la literatura previa. Por lo
tanto, los programas de detección deben planificarse para que contengan sujetos
prepúberes. La forma más fácil de llegar a ellos es el examen escolar ( Tabla 4-5 ).
La detección del colesterol en niños muy pequeños ha dado resultados

insatisfactorios, excepto en familias con hipercolesterolemia familiar conocida
( 13 ). Las pautas recientes se basan en las recomendaciones publicadas de un
panel de expertos del NCEP ( 1 , 16 ).
En 1987, NCEP publicó una guía para mostrar la relación entre el colesterol y la
enfermedad cardíaca y para proporcionar recomendaciones para la identificación y
el tratamiento de la hipercolesterolemia tanto en adultos como en niños ( 6 ).
De acuerdo con las pautas NCEP, los niños deben someterse a pruebas de
detección en las siguientes condiciones: un padre / abuelo tiene una enfermedad
cardíaca o vascular prematura o murió repentinamente (<55 años), un padre tiene
un lípido anormal, el historial familiar no está disponible ( 10 , 16 )
El Comité de Nutrición de la Academia Estadounidense de Pediatría (American

Academy of Pediatrics) recomendó que los niños y adolescentes con antecedentes
familiares de colesterol alto o ECV prematura se realicen un cribado ( 9 , 10 ).
Las recomendaciones de la Academia Estadounidense de Pediatría de 1998

establecen que los niños mayores de 2 años con antecedentes familiares de CVD
prematura (≤55 años de edad) o hipercolesterolemia parental (240 mg / dL o más)
deben someterse a exámenes de detección. Para los jóvenes cuyos antecedentes
familiares no están disponibles y / o para aquellos con otros factores de riesgo de
ECV, se recomienda el cribado de acuerdo con la discreción del médico ( 16 ). Las
pautas actuales para el cribado pediátrico presuponen que los padres conocen sus
propios niveles de colesterol y su historial médico familiar; sin embargo, las
encuestas han demostrado que muchos adultos jóvenes, especialmente hombres
jóvenes que rara vez necesitan atención médica en números más bajos que los
ancianos, en realidad no conocen la historia familiar correctamente. Una familia
con antecedentes de ECV o hiperlipidemia podría recordar la historia más
claramente que aquellos sin tales historias. Además, estudios recientes han
sugerido que el cribado pediátrico, basado en el conocimiento de los padres sobre
su perfil lipídico y antecedentes familiares, es ineficaz ( 6 ). Hasta el 75% de los
niños con hiperlipidemia pueden pasar inadvertidos si solo se exploran los niños
con antecedentes familiares positivos ( 6 , 16 , 17).
Por lo tanto, estudios recientes han sugerido que el uso de los antecedentes
familiares no es predictivo de hipercolestelemia en niños y el cribado universal
recomendado. Pero esto puede ser costoso y puede dar lugar a un etiquetado
inapropiado de los niños que podrían no progresar a la hipercolestelemia en la
edad adulta ( 18 ). En 1991, el NCEP recomendó el cribado universal de niños y
sugirió que el cribado en niños debería basarse en los antecedentes
familiares. Estas recomendaciones se han mantenido, a pesar del conocimiento de
que el cribado basado en la historia familiar omitirá un gran número de niños con
hipercolesterolemia ( 10 , 19 , 20 ). En pacientes pediátricos, el cribado se ha
dirigido a personas con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o
enfermedad coronaria. La sensibilidad varió entre 10% y 60% en los estudios en
los que se planificó la detección de lípidos con antecedentes familiares
positivos. Los factores autoinformados de la historia familiar parecen ser ineficaces
para identificar a los niños con hiperlipidemia ( 21).
En nuestro estudio, el 64.4% tenía antecedentes familiares positivos, pero no hubo

una correlación significativa entre los antecedentes familiares y los lípidos
séricos. Pensamos que los antecedentes familiares no deberían ser un criterio
para evaluar los lípidos séricos.Los bajos niveles de educación de los padres, la
falta de conocimiento de los niveles de colesterol de los padres y la falta de
conocimiento de los factores de auto-riesgo pueden contribuir a estos
resultados. El principal hallazgo de este estudio es que en Turquía es poco
probable que la detección dirigida a la historia familiar sea sensible y precisa. Los
niños con antecedentes familiares positivos tenían más probabilidades de tener
niveles elevados de colesterol total, HDL y LDL que los negativos. Los
antecedentes familiares de hiperlipidemia, ECV y enfermedad cerebrovascular no
se relacionaron con lípidos séricos anormales. En conclusión, no encontramos
significación estadística entre el aumento de colesterol, HDL, niveles de LDL e
historia familiar positiva.
Sugerimos que, a la vista del estado socioeconómico y educativo de nuestro país,

independientemente de los antecedentes familiares, todos los niños mayores de 5
años deben someterse a exámenes de detección de hiperlipidemia. Los niños de
las regiones socioeconómicamente bajas de Turquía no pueden acceder
fácilmente a los servicios de atención médica. Por lo tanto, para detectar a los
niños uno por uno en sus hogares no es práctico, es por eso que la mejor y más
fácil manera de llegar a los niños es filtrarlos en las escuelas.
Como resultado, la determinación temprana de la hiperlipidemia en la infancia y las

complicaciones futuras de la hiperlipidemia disminuye la mortalidad y la morbilidad
de la hiperlipidemia en la edad adulta. Cada país debe organizar su propio
programa de detección de hiperlipidemia de acuerdo con su estado de
desarrollo. A la vista del estado socioeconómico de nuestro país, todos los niños
deben ser evaluados independientemente de su historia familiar. El historial
familiar de niños en las regiones rurales de nuestro país no pudo obtenerse con
precisión. Por este motivo, todos los niños deben someterse a exámenes de
detección de hiperlipidemia, siempre que lo permitan los servicios de atención
médica. La mejor y más fácil manera de llegar a los niños es detectarlos en las
escuelas que son un buen lugar para la educación de los niños sobre la
hiperlipidemia y sus riesgos. Esta educación debe incluir la organización de los
hábitos nutricionales, tanto de la familia como de los niños, y los efectos de la
actividad física en el sistema cardiovascular y el control del peso. Los pacientes
atrapados por la detección deben ser seguidos. Para construir comunidades más
sanas, las precauciones sobre la hiperlipidemia se deben tomar a la edad de la
infancia y se deben organizar más estudios para educar al público. Para este
propósito, los programas de detección deben ser nacionalizados en nuestro país.
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 19 Resnicow K, Cross D. ¿Los niveles de colesterol total autoinformados de los padres son
útiles para identificar a los niños con hiperlipidemia? Un examen de las pautas
actuales .Pediatrics 1993 ; 92 : 347-53.
 20 Cortner JA, Coates PM, Liacouras CA, Jarvik GP. Hiperlipidemia familiar combinada en
niños: expresión clínica, defectos metabólicos y tratamiento . J Pediatr 1993 ; 123 : 177-84.
 21 Mahley RW, Huang Y, Rall SC Jr. Patogénesis de la hiperlipoproteinemia tipo III

(disbetalipoproteinemia). Preguntas, dilemas y paradojas . J Lipid Res 1999 ; 40 : 1933-49.

Las bajas concentraciones séricas de bilirrubina
total se asocian con una mayor prevalencia de
síndrome metabólico en chino
Yaohua WU
Mian LI
Min XU
Yufang BI
Xiaoying LI
Yuhong CHEN
Guang NING
Weiqing WANG
Primera publicación: 28 de mayo de 2011
https://doi.org/10.1111/j.1753-0407.2011.00138.x
Citado por: 30
Weiqing Wang, Departamento de Enfermedades Endocrinas y Metabólicas, Hospital Rui-Jin,

Escuela de Medicina de la Universidad de Shanghai Jiao-Tong, 197 Rui-Jin 2nd Road,
Shanghai, 200025, China.
Tel: +86 21 6437 0045 extn 665344
Fax: +86 21 6437 3514
Correo electrónico: wqingw@hotmail.com
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Abstracto
Antecedentes: investigar la asociación entre las concentraciones séricas de bilirrubina total
(TBil) en el rango fisiológico y el síndrome metabólico (SM) en chinos de mediana edad y
ancianos, así como cualquier asociación entre las concentraciones séricas de TBil y la
resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y sistémica inflamación.
Métodos: se realizó un estudio transversal en 1423 individuos reclutados de una comunidad

urbana de Shanghai (edad promedio de 62,3 años) para investigar la relación entre la
bilirrubina y las enfermedades cardiovasculares. El síndrome metabólico se definió de acuerdo
con los criterios del Panel III de Tratamiento Adulto del Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol para los asiáticoamericanos.
Resultados: Las concentraciones de bilirrubina total fueron significativamente menores en
individuos con EM en comparación con aquellos sin (0,65 ± 0,21 vs 0,69 ± 0,22 mg / dL,
respectivamente, P = 0,002). La concentración media ajustada de TBil disminuyó
gradualmente con un aumento en el número de componentes de MS ( tendencia P
<0,0001). Después del ajuste para un rango de posibles factores de confusión (p.ej. edad,
sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, ingesta de alcohol, evaluación del modelo de
homeostasis de la resistencia a la insulina, etc.), cada 1 SD de aumento en TBil se asoció con
una reducción del 17% en el riesgo de EM (odds ratio: 0,83; intervalo de confianza del 95%:
0,73-0,95; p = 0,006). Además, después del ajuste para todas las covariables, cada 1 SD de
aumento en TBil se asoció con menores probabilidades de obesidad central,
hipertrigliceridemia, baja lipoproteína de alta densidad e hiperglucemia. Las concentraciones
séricas de TBil estaban inversamente asociadas con hiperinsulinemia, resistencia a la insulina
e inflamación sistémica.
Conclusiones: Las concentraciones séricas de TBil dentro del rango fisiológico se

relacionaron inversamente con la MS y la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y la
inflamación sistémica en chinos de mediana edad y ancianos.
Introducción
La bilirrubina ha sido considerada durante mucho tiempo como un producto natural
del catabolismo del hemo, sin una función fisiopatológica aparente, excepto por las
altas concentraciones séricas que sirven como marcador de trastornos
hepatobiliares. Sin embargo, estudios recientes indican que la bilirrubina es un
antioxidante eficaz en condiciones fisiológicas. 1 - 3 Numerosos estudios han
informado que las bajas concentraciones séricas de bilirrubina total (TBil) están
relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. 4 - 6 También se
ha demostrado que las concentraciones bajas de TBil en suero están asociadas
con un mayor grosor de la íntima media carotídea y la enfermedad arterial
periférica. 7 , 8
Recientemente, varios estudios han informado que las bajas concentraciones

séricas de TBil se asocian con un mayor riesgo de síndrome metabólico y sus
componentes. 9 , 10 En un estudio realizado en niños y adolescentes
estadounidenses, se encontró que las concentraciones séricas de TBil estaban
inversamente asociadas con el síndrome metabólico. 9 Además, la relación
negativa entre las concentraciones séricas de TBil y el síndrome metabólico se
detectó en hombres, pero no en mujeres, en un estudio entre japoneses de 20
años o más. 10 Aunque los mecanismos que relacionan la bilirrubina con el
síndrome metabólico siguen sin estar claros, se ha formulado la hipótesis de que la
bilirrubina puede ofrecer protección contra el estrés oxidativo, que se cree juega un
papel importante en la progresión del síndrome metabólico. 11 Por otra parte, in
vitro La investigación sugiere que la bilirrubina puede estar implicado en la
cascada de señalización del receptor / de crecimiento tipo insulina de la insulina
del factor de 1, lo que afecta el grado de resistencia a la insulina, 12 que es una
característica clave subyacente del síndrome metabólico. 13 Sin embargo, la
relación entre TBil y los trastornos metabólicos no ha sido bien dilucidada,
especialmente en la población de mediana edad y de edad avanzada, y la relación
requiere confirmación en ambos géneros.
El objetivo del presente estudio fue investigar la asociación entre las

concentraciones séricas de TBil dentro del rango fisiológico y el síndrome
metabólico en chinos de mediana edad y ancianos, así como investigar cualquier
asociación entre las concentraciones séricas de TBil y la resistencia a la insulina,
hiperinsulinemia e inflamación sistémica .
Métodos
Participantes del estudio
En 2004-2005 se realizó una encuesta de glucosa en sangre de dos pasos en una
población seleccionada de una sola comunidad urbana de Shanghai. El protocolo
de estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Ruijin
de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao-Tong de Shanghai. Todos los
participantes proporcionaron un consentimiento informado por escrito. La población
de estudio, el diseño del estudio y los protocolos se han descrito en detalle
anteriormente. 14 , 15 En resumen, como primer paso de la encuesta, todos los
residentes permanentes registrados de 40 años o más fueron invitados a participar
en un examen de detección, durante el cual recopilamos información sobre el estilo
de vida, historial médico y el uso de medicamentos mediante un cuestionario y
realizó mediciones antropométricas y pruebas de glucosa capilar en ayunas. En el
segundo paso, después de la exclusión de individuos con diabetes mellitus
autoinformada, los participantes se clasificaron en uno de tres grupos de acuerdo
con las concentraciones de glucosa capilar de la siguiente manera: (i) ≥7.0 mmol /
l; (ii) 5,6-6,9 mmol / l; y (iii) <5.6 mmol / L. Se seleccionaron muestras de sexo y
edad de forma aleatoria de estos tres subgrupos para su posterior investigación,
que incluyó una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g y muestras de
sangre y orina. Nuestra selección se basó en una proporción de 1: 1,2: 1,44
porque nos preocupaba que los individuos con niveles de glucosa más bajos
pudieran tener menos probabilidades de participar que aquellos con
concentraciones de glucosa más altas.
Finalmente, 1835 personas participaron en el segundo paso de la encuesta, con

una tasa de retención general del 80%. Los participantes ( n = 1835) y no
participantes ( n = 7384) fueron similares en términos de sexo y edad. De los
1835 participantes del estudio, 259 fueron excluidos del estudio porque tenían una
función hepática probablemente anormal, definida como niveles séricos de alanina
aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 40 U / L o suero γ-
glutamil transferasa (GGT) niveles> 55 U / L; o tenían una función renal alterada
(niveles de creatinina sérica> 2.0 mg / dL); o tenían antecedentes de enfermedad
hepática o renal conocida. Otros 105 pacientes fueron excluidos del estudio porque
tenían concentraciones séricas de TB excediendo el límite superior del rango de
referencia (> 1,2 mg / dL). Los individuos que omitieron las mediciones de TBil en
suero o cualquiera de los componentes del síndrome metabólico también se
excluyeron del análisis ( n = 48). Por lo tanto, los datos de 1423 personas se
utilizaron para el análisis.
Recopilación de datos
Se utilizó un cuestionario estándar para recopilar información sobre el estado de
salud, medicamentos durante las últimas 2 semanas y factores relacionados con el
estilo de vida, como el consumo de tabaco y el consumo de alcohol. Las
mediciones antropométricas fueron realizadas por personal capacitado utilizando
protocolos estandarizados. El índice de masa corporal (IMC) se calculó como el
peso corporal en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado (kg /
m 2 ). La circunferencia de la cintura se midió a nivel del ombligo. Tres mediciones
de presión arterial tomadas consecutivamente a intervalos de 5 minutos usando un
dispositivo electrónico automatizado (OMRON Modelo 1 Plus, Omron, Kyoto,
Japón) se promediaron para el análisis.
Glucosa plasmática en ayunas (FPG), prueba de tolerancia oral a la glucosa

(OGTT), concentraciones de glucosa plasmática (PPG) poscarga de 2 horas y
concentraciones séricas de TBil, albúmina, creatinina, ALT, AST, GGT,
triglicéridos, colesterol total, alto -Densidad lipoproteína-colesterol (HDL-C), y de
baja densidad de lipoproteína-colesterol (LDL-C) se determinaron utilizando un
autoanalizador (CX-7 Biochemical Autoanalyser, Beckman, Brea, CA, EE.UU.). Las
fracciones de bilirrubina no fueron evaluadas. Se midieron las concentraciones
séricas de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) usando un
inmunoensayo competitivo altamente sensible (antígenos y anticuerpos de
BioCheck, Foster City, CA, EE. UU.). La inflamación sistémica se definió como hs-
CRP ≥3.0 mg / L porque los individuos que tienen niveles de PCR-h ≥3.0 mg / L
representan un grupo de alto riesgo para el desarrollo de enfermedades
cardiovasculares. 16 Las concentraciones séricas de insulina se determinaron
mediante radioinmunoensayo (Sangon, Shanghai, China).
La hiperinsulinemia se definió como concentraciones de insulina en ayunas iguales

o superiores al punto de corte del cuartil superior. El índice de resistencia a la
insulina (evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina;
HOMA-IR) se calculó como insulina en ayunas (UI / ml) × glucosa en ayunas
(mmol / L) /22.5. 17 La resistencia a la insulina se definió como HOMA-IR igual o
superior al punto de corte del cuartil superior. 18
El síndrome metabólico se definió de acuerdo con las pautas del Panel Nacional
de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el
Colesterol de EE. UU.19 Utilizamos criterios asiáticos para la circunferencia de la
cintura recomendados en la American Heart Association y el National Heart, Lung
and Blood Institute. 20 Se definió a los pacientes con síndrome metabólico si
tenían tres o más de los siguientes trastornos metabólicos: (i) obesidad central,
definida como la circunferencia de la cintura ≥80 cm en las mujeres y ≥90 cm en
los hombres; (ii) hipertrigliceridemia, definida como triglicéridos en ayunas ≥1.69
mmol / l; (iii) bajo HDL-C, definido como HDL-C en ayunas <1.29 mmol / L en
mujeres y <1.04 mmol / L en hombres; (iv) hiperglucemia, definida como FPG ≥6.1
mmol / L, o diabetes tipo 2 diagnosticada; y (v) hipertensión, definida como la
presión arterial sentada ≥130 / 85 mmHg o tomar medicamentos antihipertensivos
regularmente.
análisis estadístico
La gestión de la base de datos y el análisis estadístico se realizaron utilizando SAS
versión 8.1 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.). Las concentraciones séricas de
insulina en ayunas, hs-CRP, AST, ALT y GGT, así como HOMA-IR, se
normalizaron mediante transformación logarítmica antes de la comparación debido
a las distribuciones asimétricas. Las comparaciones de los promedios y las
proporciones se realizaron usando las pruebasestándar de prueba z y Chi
cuadrado, respectivamente. Se calcularon los coeficientes de correlación de
Pearson para TBil con características clínicas y bioquímicas. Las concentraciones
medias de TBil se estratificaron de acuerdo con el número de componentes del
síndrome metabólico y se compararon usando ANOVA ; La tendencia P se probó
mediante análisis de regresión lineal.
Se realizaron análisis de regresión logística para investigar los riesgos del

síndrome metabólico y cada componente asociado con un aumento de 1 SD en las
concentraciones de TB en suero. La odds ratio (OR) se ajustó primero para la
edad, el IMC, el consumo actual de alcohol y el consumo de alcohol, y las
concentraciones séricas de AST, ALT, GGT y albúmina (Modelo 1). En el Modelo
2, el OR se ajustó adicionalmente para las concentraciones séricas de hs-CRP
(Modelo 2), mientras que en el Modelo 3 los datos también se ajustaron para
HOMA-IR. En el ajuste, el sexo (masculino / femenino), el estado actual de fumar
(sí / no) y el estado actual de consumo (sí / no) se consideraron variables
categóricas. La edad, IMC, AST, ALT, GGT, albúmina, hs-CRP y HOMA-IR se
consideraron variables continuas. Para investigar las posibles interacciones entre
las concentraciones séricas de TBil y otras variables asociadas con el síndrome
metabólico, se realizaron análisis de regresión logística múltiple por estratificación,
incluida la edad (<62 frente a ≥62 años, que representa la mediana de edad), sexo
(masculino = 1 y femenino = 2), obesidad (IMC <25 frente a> 25 kg / m 2 , que
representa el IMC medio) y estado glucémico (no diabético = 1 y diabético =
2). Las interacciones para cada una de las variables de estratos con la asociación
entre TBil sérico y el riesgo de síndrome metabólico se probaron ajustando
"variable × TBil" en el modelo univariado.
Para dilucidar aún más la posible relación entre el TBil sérico y el síndrome
metabólico, se realizaron análisis de regresión logística múltiple para investigar las
asociaciones entre TBil e hiperinsulinemia, resistencia a la insulina e inflamación
sistémica. Los modelos finalmente se ajustaron por edad, sexo, tabaquismo actual
y consumo de alcohol, concentraciones séricas de AST, ALT, GGT y albúmina,
IMC, circunferencia de la cintura, colesterol sérico total, triglicéridos séricos, LDL-C
y HDL-C.
Las pruebas estadísticas fueron bilaterales y P< 0.05 se consideró

significativo.
Resultados
Las características clínicas y bioquímicas de los participantes del estudio,
estratificadas según el estado del síndrome metabólico, se muestran en la Tabla
1 . En general, la prevalencia del síndrome metabólico fue del 40,4%. Los
participantes con síndrome metabólico tenían valores medios más altos para los
componentes del síndrome metabólico, incluyendo la circunferencia de la cintura,
presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, FPG y las concentraciones de
triglicéridos, así como para la mayoría de las otras variables evaluadas, como
edad, IMC, colesterol total, insulina sérica en ayunas, HOMA-IR, hs-CRP, enzimas
hepáticas y albúmina sérica. Además, el estado actual de fumar y el HDL-C en
suero fueron significativamente más bajos entre los participantes con síndrome
metabólico. Sin embargo, el consumo actual de alcohol no difirió significativamente
entre los sujetos con y sin síndrome metabólico.
Tabla 1. Características de los sujetos del estudio según el estado del síndrome
metabólico
Síndrome metabólico Valor P
No Sí
n (%) 848 (59.6) 575 (40.4) -

No Sí
Años de edad) 61.3 ± 9.9 63.8 ± 8.9 <0.0001
No hombre (%) 334 (39.4) 154 (26.9) <0.0001
IMC (kg / m 2 ) 23.8 ± 3.0 26.8 ± 3.3 <0.0001
WC (cm) 80.5 ± 8.0 89.1 ± 7.9 <0.0001
SBP (mmHg) 133,4 ± 22,1 147.8 ± 21.4 <0.0001
DBP (mmHg) 77.4 ± 10.7 82.4 ± 10.6 <0.0001
TC (mmol / L) 4.8 ± 0.9 5.1 ± 1.1 <0.0001
TG (mmol / L) 1.1 ± 0.6 2.3 ± 1.7 <0.0001
HDL-C (mmol / L) 1.6 ± 0.4 1.2 ± 0.3 <0.0001
LDL-C (mmol / L) 2.7 ± 0.7 2.8 ± 0.8 0.07
FPG (mmol / L) 5.7 ± 1.0 6.8 ± 1.5 <0.0001
Insulina sérica en ayunas (μUI / ml) 3.9 (2.0-6.9) 8.3 (4.0-13.9) <0.0001
No Sí
HOMA-IR 1.0 (0.5-1.7) 2.4 (1.2-4.2) <0.0001
hs-CRP (mg / L) 1.7 (0.7-3.3) 3.2 (1.6-5.8) <0.0001
AST (IU / L) 22 (20-26) 23 (20-27) 0.003
ALT (IU / L) 9 (8-12) 11 (8-14) <0.0001
GGT (IU / L) 20 (16-27) 26 (20-35) <0.0001
Albúmina sérica (g / L) 42.6 ± 2.5 42.9 ± 2.5 0.03
Suero TBil (mg / dL) 0.69 ± 0.22 0.65 ± 0.21 0.002
No. fumadores actuales (%) 126 (14.9) 61 (10.6) 0.02
No. bebedores actuales (%) 93 (11.0) 50 (8.7) 0.16
 Los datos se dan como la media ± DE, como la mediana (rango intercuartílico), o el
número de sujetos en cada grupo con porcentajes entre paréntesis. Los valores
de P se calcularon a partir de pruebas de Chi cuadrado para variables categóricas
y pruebas de z normales estándar para variables continuas.
 ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; IMC, índice de
masa corporal;DBP, presión arterial diastólica; FPG, glucosa en plasma en
ayunas; GGT, γ-glutamil transpeptidasa; HDL-C, lipoproteína-colesterol de alta
densidad; hs-CRP, proteína C-reactiva de alta sensibilidad; HOMA-IR, evaluación
del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina;LDL-C, lipoproteína-
colesterol de baja densidad; PAS, presión arterial sistólica; TBil, bilirrubina
total; TC, colesterol total; TG, triglicéridos.
Las concentraciones séricas de TBil en todos los 1423 participantes variaron de

0.2 a 1.2 mg / dL, con una media de 0.67 mg / dL. Las concentraciones medias de
TBil en suero fueron significativamente más altas en hombres que en mujeres
(0,73 ± 0,22 frente a 0,64 ± 0,21 mg / dl, respectivamente, p < 0,0001). La
edad se asoció inversamente con las concentraciones séricas de TBil en ambos
sexos. Se obtuvieron correlaciones significativas ( P < 0.05) para TBil con ALT
( r = 0.11), albúmina sérica ( r = 0.19), LDL-C ( r = -0.11), HDL-C ( r =
0.07), HOMA-IR ( r = -0.13), insulina sérica en ayunas ( r = -0.12) y hs-CRP
( r = -0.08).
Como se indica en la Tabla 1 , los sujetos con síndrome metabólico tuvieron

concentraciones de TBil significativamente menores en comparación con aquellos
sin síndrome metabólico (0,65 ± 0,21 frente a 0,69 ± 0,22 mg / dl,
respectivamente, p = 0,002). La Figura 1 muestra que la concentración sérica
media ajustada de TBil disminuyó gradualmente con un aumento en el número de
componentes del síndrome metabólico.La concentración sérica media ajustada de
TBil para individuos con ninguno, uno, dos, tres y cuatro o más componentes del
síndrome metabólico fue de 0,69, 0,69, 0,68, 0,66 y 0,64 mg / dl, respectivamente
( tendencia P <0,0001).
Figura 1
Abrir en visualizador de figuras PowerPoint
Media ajustada (± SE) de las concentraciones séricas de bilirrubina total (TBil)
según el número de componentes del síndrome metabólico. Las covariables
incluyen edad, sexo, tabaquismo actual, consumo actual de alcohol, índice de
masa corporal, concentraciones séricas de aspartato aminotransferasa, alanina
aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa, albúmina, lipoproteína-colesterol de
baja densidad, proteína C-reactiva de alta sensibilidad y homeostasis evaluación
modelo de resistencia a la insulina (HOMA-IR). La tendencia a la disminución de
las concentraciones medias totales de bilirrubina con un número creciente de
componentes del síndrome metabólico fue significativa (tendencia P <0,0001).
Las asociaciones entre cada 1 SD aumento en TBil y el riesgo de síndrome

metabólico y sus componentes se resumen en la Tabla 2 . Después del ajuste por
edad, sexo, IMC, tabaquismo actual y estado actual de ingesta de alcohol,
concentraciones séricas de AST, ALT, GGT, albúmina y hs-CRP y HOMA-IR, cada
aumento de 1 SD en TBil se asoció con un 17% reducción en el riesgo de
síndrome metabólico (OR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,73-0,95;
p = 0,006). El mismo análisis se realizó para las asociaciones entre TBil y cada
uno de los cinco componentes del síndrome metabólico. En este análisis, después
del ajuste para todas las covariables (Modelo 3, Tabla 2 ), cada aumento de 1 SD
en TBil se asoció con una menor prevalencia de obesidad central (OR 0,83, IC del
95%: 0,70-0,98), hipertrigliceridemia (OR 0,86; 95% IC 0.76-0.98), HDL-C bajo (OR
0.81, IC 95% 0.71-0.93) e hiperglucemia (OR 0.88, IC 95% 0.79-0.995).
Tabla 2. Riesgos del síndrome metabólico y sus componentes en asociación con

cada aumento de 1 SD en las concentraciones séricas de bilirrubina total
Sin ajustar Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3
O Valor P O ValorP O ValorP O (95% ValorP

(95% (95% (95% CI)
CI) CI) CI)
Síndrome 0.85 0.002 0.83 0.005 0.83 0.005 0.83 0.006
metabólico (0.76- (0.72- (0.72- (0.73-

0.94) 0.94) 0.94) 0.95)
Obesidad central 0.84 0.0009 0.83 0.02 0.82 0.02 0.83 0.03
(0.75- (0.70- (0.70- (0.70-
0.93) 0.97) 0.97) 0.98)
Hipertrigliceridemia 0.90 0.04 0.84 0.005 0.86 0.02 0.86 0.02

(0.79- (0.74- (0.76- (0.76-
0.99) 0.95) 0.97) 0.98)
Bajo HDL-C 0,72 <0.0001 0.81 0.002 0.81 0.002 0.81 0.002
(0,64- (0.71- (0.71- (0.71-
0,82) 0.93) 0.93) 0.93)
Hiperglucemia 0.82 0.04 0.87 0.02 0.87 0.03 0.88 0.04

(0.69- (0.77- (0.78- (0.79-
O Valor P O ValorP O ValorP O (95% ValorP

(95% (95% (95% CI)
CI) CI) CI)
0.98) 0.98) 0.98) 0.995)
Hipertensión 1.16 0.01 1.12 0.10 1.12 0.09 1.12 0.09
(1.03- (0.98- (0.98- (0.98-

1.30) 1.28) 1.28) 1.28)
 Los valores son los odds ratios (OR), con intervalos de confianza (IC) del 95%
entre paréntesis.
 Modelo 1: Ajustado para la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el consumo
actual de alcohol y el consumo de alcohol, y las concentraciones séricas de
aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa y
albúmina.
 Modelo 2: Ajustado para todas las variables listadas para el Modelo 1 más las
concentraciones séricas de proteína C-reactiva de alta sensibilidad.
 Modelo 3: ajustado para todas las variables enumeradas para el modelo 1 más
evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR).
 HDL-C, lipoproteína-colesterol de alta densidad.
La Figura 2 muestra el riesgo de síndrome metabólico con cada aumento de 1 SD

en TBil en los subgrupos de edad, sexo, obesidad y estado glucémico. Las
asociaciones inversas entre TBil sérico y síndrome metabólico fueron constantes
en ambos hombres (OR 0,78; IC del 95%: 0,61 a 0,99) y en las mujeres (OR 0,84;
IC del 95%: 0,72 a 0,98). Con respecto a otros subgrupos, aunque las direcciones
de las asociaciones fueron casi totalmente negativas, la fuerza de las asociaciones
fue mayor en sujetos comparativamente mayores, menos obesos y no diabéticos.
Figura 2
Abrir en visualizador de figuras PowerPoint
Riesgos del síndrome metabólico asociado con cada 1 DE aumento en las
concentraciones séricas de bilirrubina total según subgrupos de edad (<62 frente a
≥62 años, que representa la mediana de edad), sexo (varón = 1 y mujer = 2),
obesidad (índice de masa corporal) [IMC] <25 frente a> 25 kg / m 2 , que
representa el IMC medio), 21 estado glucémico (no diabético = 1 y diabético =
2).La odds ratio (OR) se ajustó por edad, sexo, tabaquismo actual, consumo actual
de alcohol, índice de masa corporal, concentraciones séricas de aspartato
aminotransferasa, alanina aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa, albúmina,
lipoproteína-colesterol de baja densidad, alta sensibilidad Evaluación del modelo
de homeostasis y proteína C reactiva de la resistencia a la insulina (HOMA-IR). IC,
intervalo de confianza.
Como se indica en la Tabla 3 , cada aumento de 1 SD en TBil se asoció

significativamente con menores riesgos de resistencia a la insulina,
hiperinsulinemia e inflamación sistémica, incluso después del ajuste para un
amplio rango de posibles factores de confusión, incluida la edad, el sexo, el
tabaquismo actual y el consumo de alcohol , y las concentraciones de AST, ALT,
GGT y albúmina. El ajuste adicional para el IMC, la circunferencia de la cintura, el
colesterol sérico total, los triglicéridos séricos, el LDL-C y el HDL-C no cambiaron
materialmente la asociación.
Tabla 3. Riesgos de hiperinsulinemia, resistencia a la insulina e inflamación

sistémica asociada con cada aumento de 1 SD en las concentraciones séricas de
bilirrubina total
O Valor P O Valor P O Valor P O Valor P

(95% (95% (95% (95%
CI) CI) CI) CI)
Hiperinsulinemia 0.75 <0.0001 0,73 <0.0001 0.69 <0.0001 0.69 <0.0001

(0.66- (0,64- (0.59- (0.60-
0.85) 0,84) 0.79) 0.80)
Resistencia a la 0.73 <0.0001 0.71 <0.0001 0.67 <0.0001 0.67 <0.0001

insulina (0.64- (0.62- (0.58- (0.58-
0.83) 0.81) 0.77) 0.78)
O Valor P O Valor P O Valor P O Valor P

(95% (95% (95% (95%
CI) CI) CI) CI)
Inflamación 0.83 0.0008 0.86 0.01 0.86 0.01 0.87 0.02

sistémica (0.74- (0.77- (0.76- (0.77-
0.93) 0.97) 0.97) 0.98)
 Los valores son los odds ratios (OR), con intervalos de confianza (IC) del 95%
entre paréntesis.
 La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina se definieron como la evaluación
del modelo de homeostasis y insulina en plasma en ayunas de la resistencia a la
insulina (HOMA-IR) igual o superior a los puntos de corte del cuartil superior. La
inflamación sistémica se definió como proteína C-Reactiva ≥3,0 mg / l.
 Modelo 1: Ajustado para la edad, el sexo, el consumo actual de alcohol y el
consumo de alcohol, y las concentraciones séricas de aspartato aminotransferasa,
alanina aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa y albúmina.
 Modelo 2: Ajustado para todas las variables enumeradas para el Modelo 1 más el
índice de masa corporal y la circunferencia de la cintura.
 Modelo 3: Ajustado para todas las variables enumeradas para el Modelo 2 más
colesterol sérico total, triglicéridos séricos, colesterol de lipoproteínas de baja
densidad y colesterol de lipoproteínas de alta densidad.
Discusión
El presente estudio demuestra que las concentraciones séricas de TBil dentro del
rango fisiológico se asocian de manera significativa e inversa con el síndrome
metabólico en una población china de mediana edad y ancianos. La asociación
observada estuvo presente consistentemente en ambos sexos y pareció ser
independiente de factores de confusión potenciales, como la edad, el IMC, el
consumo de alcohol y el consumo actual de alcohol, las enzimas hepáticas, la
PCR-H y el HOMA-IR. También encontramos que las concentraciones séricas de
TBil estaban inversamente asociadas con la resistencia a la insulina, la
hiperinsulinemia y la inflamación de bajo grado. Dada la naturaleza transversal del
presente estudio, no se puede extraer ninguna inferencia causal.
Existen estudios limitados sobre la relación entre el TBil sérico y el síndrome

metabólico, y los hallazgos siguen siendo polémicos. 9 , 10 En contraste con los
hallazgos en el presente estudio, un estudio transversal entre sujetos japoneses
≥20 años informó una asociación inversa entre TBil sérico y síndrome metabólico
en hombres pero no en mujeres. 10 Sin embargo, en ese estudio, no hubo un
análisis detallado o una amplia discusión sobre la relación entre el TBil sérico y el
síndrome metabólico. En otro estudio en niños y adolescentes estadounidenses de
entre 12 y 17 años, se detectó una asociación inversa entre TBil y síndrome
metabólico, así como entre TBil y dos componentes del síndrome metabólico, a
saber, la obesidad central y el HDL-C bajo. 9 El presente estudio confirmó la
asociación entre las concentraciones séricas de TBil y el síndrome metabólico en
ambos sexos y amplió esta asociación a una población china mayor.
Varias líneas de evidencia apoyan el importante papel del estrés oxidativo en la

patogénesis del síndrome metabólico. 11 Sobre la base de estudios in vitro e in
vivo , la bilirrubina ha sido reconocida como un potente antioxidante en
condiciones fisiológicas que suprime la oxidación de lípidos y
lipoproteínas. 1 , 2 La bilirrubina constituye aproximadamente el 10% de la
capacidad antioxidante total en adultos normobilirrubinémicos y se correlaciona
negativamente con los marcadores séricos de estrés oxidativo. 21 , 22 Estos datos
proporcionan una base biológica para la relación inversa entre el TBil sérico dentro
del rango fisiológico y el síndrome metabólico.
Además de ser un potente antioxidante, se ha informado que la bilirrubina está

involucrada en la cascada de señalización del receptor de insulina / factor de
crecimiento de insulina 1 a través del ciclo de biliverdina reductasa. 12 Los bajos
niveles de TBil pueden estar relacionados con la desregulación de la señalización
de la insulina. 9 Esta posibilidad también se ve respaldada por la asociación
inversa entre los niveles de TBil y la hiperinsulinemia y el HOMA-IR elevado en el
presente estudio. Encontramos que TBil se asoció inversamente con la resistencia
a la insulina y la hiperinsulinemia, independientemente de una amplia gama de
posibles factores de confusión. Esto plantea la posibilidad de que concentraciones
bajas de TBil puedan ser marcadores independientes de resistencia a la
insulina. Se necesitan más estudios para investigar si las bajas concentraciones de
TBil pueden mejorar la capacidad de predecir la resistencia a la insulina más allá
de los factores de riesgo tradicionales.
Además, la bilirrubina también tiene propiedades anticomplemento que protegen

contra la inflamación. Es posible que la bilirrubina sea un protector tisular
endógeno en virtud de su participación en reacciones inmunes y procesos
inflamatorios. 3 La creciente evidencia sugiere que la inflamación crónica de bajo
grado, como se refleja en el aumento de la concentración sérica de hs-CRP, puede
proporcionar un mecanismo para la patogénesis del síndrome metabólico. 23 En el
presente estudio, encontramos una correlación inversa significativa entre las
concentraciones de hs-CRP y TBIL suero, así como una asociación entre TBIL y la
inflamación sistémica, definida como hs-CRP ≥3.0 mg / L. Sin embargo, es de
notar que después del ajuste para todos los factores de confusión, incluida hs-
CRP, TBil todavía se asoció significativamente con el síndrome metabólico, lo que
sugiere que la relación entre TBil y el síndrome metabólico no puede explicarse por
la inflamación sistémica.
Además, las concentraciones séricas de TBil en el presente estudio se asociaron

con la mayoría de los componentes del síndrome metabólico, incluida la obesidad
central, la hipertrigliceridemia, el HDL-C bajo y la hiperglucemia,
independientemente de una amplia gama de factores de confusión, como la
resistencia a la insulina. Es posible que TBil tenga un papel directo en la
progresión de la lipogénesis y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, esto
requirió una confirmación adicional de futuros estudios prospectivos.
Hasta donde sabemos, el presente estudio es el primero en investigar

sistémicamente las asociaciones entre las concentraciones séricas de bilirrubina y
el síndrome metabólico en una población china. La independencia de la asociación
de los factores de riesgo tradicionales y la consistencia dentro del análisis de
subgrupos por género sugieren que es menos probable que estos hallazgos se
deban al azar. Sin embargo, hay varias limitaciones para el presente estudio. En
primer lugar, debido a la naturaleza transversal del presente estudio, no podemos
concluir una relación causal o resultante. En segundo lugar, el presente estudio
incluyó más mujeres que hombres porque la tasa de participación fue mayor para
las mujeres que para los hombres. En China, las mujeres se retiran del trabajo 5
años antes que los hombres. De hecho, en el presente estudio, menos mujeres
que hombres tuvieron que ir a trabajar. En tercer lugar, solo medimos las
concentraciones de bilirrubina sérica total y no fraccionada y realizamos solo un
muestreo de sangre para la medición de TBil, que puede ser menos preciso que
las mediciones repetidas. Finalmente, aunque se incluyó un amplio espectro de
covariables en el ajuste, no se pueden descartar algunos factores de confusión
residuales o no detectados.
En conclusión, las concentraciones séricas de TBil dentro del rango fisiológico

están inversamente asociadas con el síndrome metabólico en una población china
de mediana edad y ancianos. Estos resultados sugieren que la bilirrubina, que
puede medirse fácilmente en la práctica clínica, puede agregar información a los
rasgos metabólicos tradicionales cuando se evalúan los riesgos
metabólicos. También encontramos una correlación inversa entre las
concentraciones de TBil en suero y la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y
la inflamación de bajo grado. Se espera que otros estudios experimentales y
longitudinales eluciden el papel de la bilirrubina sérica en la patogénesis del
síndrome metabólico.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a todos los participantes del estudio, sin los cuales esta
investigación no hubiera sido posible. Este estudio fue apoyado por subvenciones
del Programa Nacional Clave de Creación de Nuevos Medicamentos y Fabricación
(nº 2008ZX09312 / 019), el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de
Tecnologías Clave (nº 2008BAI52B03) y la Comisión Municipal de Ciencia y
Tecnología de Shanghai (nº 09DZ1950200) , 08dj1400602 y 09XD1403400).
evelación
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses para declarar.
Referencias
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La unión de bilirrubina a PPARα inhibe la
acumulación de lípidos
 David E. Stec,
 Kezia John,
 Christopher J. Trabbic,
 Amarjit Luniwal,
 Michael W. Hankins,
 Justin Baum,
 Terry D. Hinds Jr.
La unión de bilirrubina a PPARα inhibe la acumulación de lípidos

 David E. Stec,
 Kezia John,
 Christopher J. Trabbic,
 Amarjit Luniwal,
 Michael W. Hankins,
 Justin Baum,
 Terry D. Hinds Jr.
 Publicado: 12 de abril de 2016

 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153427
 Artículo
 Autores
 Métrica
 Comentarios
 contenido relacionado
 Abstracto
 Introducción
 Métodos
 Resultados y discusión
 Expresiones de gratitud
 Contribuciones de autor
 Referencias
 Comentarios del lector (0)

 Cobertura mediática (0)
 Figuras
Abstracto
Numerosos estudios clínicos y poblacionales han demostrado que el aumento de los
niveles séricos de bilirrubina protege contra enfermedades cardiovasculares y
metabólicas como la obesidad y la diabetes. La bilirrubina es un potente antioxidante, y
se cree que las acciones beneficiosas de los aumentos moderados de la bilirrubina en
plasma se deben a los efectos antioxidantes de este pigmento biliar. En el presente
estudio, encontramos que la bilirrubina tiene una nueva función como ligando para
PPARα. Mostramos que la bilirrubina se puede unir directamente a PPARα y aumentar
la actividad transcripcional. Cuando comparamos la biliverdina, el precursor de la
bilirrubina, la activación transcripcional de PPARα con ligandos de PPARα conocidos,
WY 14,643 y fenofibrato, mostró que el fenofibrato y la biliverdina tienen propiedades
de activación similares. El tratamiento de los adipocitos 3T3-L1 con biliverdina
suprimió la acumulación de lípidos y los genes diana de PPARα regulados al
alza. Tratamos ratones de tipo salvaje y PPARα KO en una dieta alta en grasas con
fenofibrato o bilirrubina durante siete días y descubrimos que ambas señales a través de
mecanismos dependientes de PPARα. Además, el efecto de la bilirrubina en la
disminución de la glucosa y la reducción del porcentaje de grasa corporal se mitigó en
los ratones PPARα KO. Estos datos demuestran una nueva función para la bilirrubina
como un agonista de PPARα, que media la protección contra la adiposidad producida
por aumentos moderados en la bilirrubina.
Figuras
Cita: Stec DE, John K, Trabbic CJ, Luniwal A, Hankins MW, Baum J, y col. (2016) La
unión de bilirrubina a PPARα inhibe la acumulación de lípidos. PLoS ONE 11 (4):
e0153427. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153427
Editor: Hervé Guillou, INRA, FRANCIA
Recibido: 12 de enero de 2016; Aceptado: 29 de marzo de 2016; Publicado: 12 de
abril de 2016
Derechos de autor: © 2016 Stec et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido
bajo los términos de la Creative Commons Attribution License , que permite el uso, la
distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se
acredite el autor original y la fuente.
Disponibilidad de datos: todos los datos relevantes están dentro del documento.
Financiamiento: Este trabajo fue respaldado por los Institutos Nacionales de Salud
L32MD009154 (TDH), el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
[K01HL-125445] (TDH) y (PO1HL-051971), [HL088421] (DES) y el National
Instituto de Ciencias Médicas Generales (P20GM-104357) (DES). El contenido es
responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones
oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en conflicto.
Introducción
Investigaciones recientes han revelado que los niveles elevados de bilirrubina se asocian
positivamente con un fenotipo más delgado y protegen el sistema de la vasculatura. Sin
embargo, el mecanismo es desconocido. Más allá de funcionar como un antioxidante
[ 1 ], la bilirrubina no tiene una función fisiológica conocida. La bilirrubina no
conjugada, insoluble en agua, normalmente viaja a través del torrente sanguíneo hasta el
hígado, donde el sistema de uridin difosfato glucuroniltransferasa (UGT) la convierte en
una forma conjugada soluble en agua y luego se excreta en bilis [ 2 ]. Las mutaciones en
el sistema UGT dan como resultado niveles elevados de bilirrubina no conjugada en
plasma. El síndrome de Gilbert (GS) es la causa hereditaria más común de
hiperbilirrubinemia, que afecta aproximadamente del 5% al 10% de la población. GS es
el resultado de la actividad reducida de la enzima UGT, UGT1A1, lo que resulta en
niveles más altos de bilirrubina en plasma. Se encontró que los pacientes con GS que
presentan niveles levemente elevados de bilirrubina tienen un riesgo reducido de
enfermedad arterial coronaria (EAC) y una menor contingencia para futuras
enfermedades del corazón [ 3 ]. Los pacientes hipertensos con CAD establecida tienen
niveles de bilirrubina significativamente más bajos [ 4 , 5 ], lo que también se demostró
en pacientes diabéticos con CAD [ 6 ]. Andersson et al. investigó la pérdida de peso a
corto plazo en pacientes cardiovasculares obesos de alto riesgo y descubrió que la
bilirrubina aumentaba a medida que disminuía el peso corporal [ 7 ]. La bilirrubina
puede ser particularmente efectiva para reducir la adiposidad, ya que entra fácilmente en
el entorno lipídico [ 2 , 8 ], lo que puede servir para proteger a los pacientes con
síndrome metabólico, ya que se demostró que los niveles más altos de bilirrubina eran
paralelos a una menor obesidad visceral [ 9 ]. Esto se correlacionó con la observación de
que los pacientes obesos con insulina elevada y adiposidad visceral tenían niveles
reducidos de bilirrubina [ 10 ]. Curiosamente, los pacientes GS han mejorado la función
de los adipocitos y la protección vascular [ 11 - 15 ]. Los efectos de la bilirrubina en la
función de los adipocitos no han sido investigados. Recientemente hemos demostrado
que el aumento de la producción de bilirrubina en ratones obesos resultó en la elevación
del receptor nuclear que quema grasa, PPARα, que reduce el peso corporal y la glucosa
en sangre [ 16 ]. En este estudio, mostramos por primera vez que la bilirrubina se une
directamente para activar PPARα, lo que aumenta los genes diana para reducir la
adiposidad. La capacidad de la bilirrubina para actuar como un activador de receptores
de hormonas nucleares como PPARα es una función novedosa y puede explicar los
efectos beneficiosos de los aumentos moderados en los niveles de bilirrubina en plasma
que se han observado en pacientes con GS.
Métodos
Animales
Los procedimientos y protocolos experimentales de este estudio se ajustan a la Guía del

Instituto Nacional de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y fueron
aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso Animal del Centro Médico de
la Universidad de Mississippi de acuerdo con la Guía NIH para el Cuidado y uso de
animales de laboratorio . Se realizaron estudios en ratones knockout macho PPARα de
16 semanas de edad y ratones de tipo salvaje en un fondo genético C57 adquirido de
Jackson Labs (Bar Harbor, ME). Los ratones se alojaron en condiciones estándar y
permitieron el acceso completo a una dieta de control de 17% de grasa (dieta Teklad
22/5 para roedores, n.º 860, Harland Laboratories, Inc., Indianápolis, IN) durante 4
semanas. Después de este tiempo, los ratones se cambiaron a una dieta con un 60% de
grasas (dieta n. ° D12492, Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ) durante 6 semanas
adicionales. Todos los ratones tenían libre acceso al agua. La actividad y el aseo de los
animales fueron monitoreados diariamente para evaluar la salud general de los
animales. Los animales se alojaron en un ambiente de temperatura controlada con 12 h
de ciclo de luz oscura. Durante el tratamiento, a los ratones se les inyectó bilirrubina (30
mg / kg, ip) o fenofibrato (90 mg / kg, ip) cada 48 horas durante la última semana de la
dieta alta en grasas. Los ratones de control no fueron tratados. Los ratones se
sacrificaron en el último día del estudio con sobredosis de anestesia con isoflurano en
cilindros especialmente adaptados, seguidos de una luxación cervical y una colección de
órganos. Los órganos también fueron pesados en este momento. Se preparó bilirrubina
en NaOH 0,1 M (pH 7,7) y se preparó fenofibrato en aceite de maíz.
Composición del cuerpo (EchoMRI)
Los cambios en la composición corporal se evaluaron al final del estudio utilizando

imágenes de resonancia magnética (EchoMRI-900TM, Echo Medical System, Houston,
TX). Las mediciones de MRI se realizaron en ratones conscientes colocados en un
cilindro de plástico de pared delgada con un inserto de plástico cilíndrico añadido para
limitar el movimiento de los ratones. Los ratones se enviaron brevemente a un campo
electromagnético de baja intensidad y se midieron la masa grasa, la masa magra, el agua
libre y el agua total.
Glucosa e insulina en ayunas
Después de un ayuno de 8 horas, se obtuvo una muestra de sangre a través del seno
orbital bajo anestesia con isoflorano. La glucosa en sangre se midió usando un
glucómetro Accu-Chek Advantage (Roche, Mannheim, Alemania). Las concentraciones
de insulina en plasma en ayunas se determinaron mediante ELISA (kit de ELISA de
Insulina de Linco) tal como se describió previamente [ 17 ].
Medición de bilirrubina en plasma, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato

aminotransferasa (AST).
La bilirrubina total se midió a partir de 20 μl de plasma utilizando el kit de ensayo de

bilirrubina total IR700 (Synermed, Westfield, IN) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. El ensayo de bilirrubina se calibró con una curva estándar derivada de una
solución de bilirrubina proporcionada por el fabricante. La bilirrubina total se determinó
por medición a 700 nm en un lector de placas. Las muestras de plasma de ratones
individuales se midieron por duplicado y luego se promediaron. Las concentraciones se
expresan en mg / dL. Los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa (ALT) y
aspartato aminotransferasa (AST) se determinaron en 50 μl de plasma mediante ensayo
colorimétrico (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Los ensayos se realizaron
según las pautas de los fabricantes y las muestras se leyeron en un analizador Roach
Cobas c501. Las concentraciones se expresan como unidades / L.
Medición de plasma FGF21
Los niveles plasmáticos de FGF21 se midieron a partir de 50 μl de plasma usando un

ELISA FGF21 de ratón / rata específico (Quantikine ELISA, R & D Systems,
Minneapolis, MN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ELISA de FGF-
21 se calibró con una curva estándar derivada de un estándar FGF21 de ratón / rata
proporcionado por el fabricante. Los niveles de FGF21 se midieron por duplicado a
partir de ratones individuales y los niveles de FGF21 se determinaron por medición a
450 nm en un lector de placas. Las concentraciones se expresan como ng / mL.
Líneas celulares y cultura
Las células de monos de riñón verde 3T3-L1 de preadipocito, Hepa1c1c7 y Cos7 de

ratón se cultivaron rutinariamente y se mantuvieron en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero bovino bovino o FBS con 1% de
penicilina-estreptomicina.El vector y PPAR α 3T3-L1 líneas celulares se cultivaron
como se describió anteriormente [ 18].
Ensayos de reportero promotor
Expresión vector de PPAR α-pcDNA3.1 + se construyó tal como está descrita

anteriormente [18 ]. Se midió la actividad PPRE-3tk-luc promotora mínima de PPARα
mediante luciferasa, y el informador Renilla pRL-CMV para normalización a eficacia
de transfección. La transfección transitoria se logró usando GeneFect (Alkali Scientific,
Inc.). Las células post-transfectadas de veinticuatro horas se lisaron, y el ensayo de
luciferasa se realizó usando el sistema de ensayo de luciferasa dual Promega (Promega,
Madison, WI).
En Silico Molecular Modelling y Docking Analysis of Bilirubin

Los estudios de acoplamiento se llevaron a cabo utilizando la suite Surflexdock de
Tripos en el paquete de modelado molecular SYBYL-X. Brevemente, la estructura
cristalina de rayos X del PPARα se importó de RCSB Protein Data Bank (PDB ID:
2P54) [ 19 ]. La estructura de la proteína se preparó usando la herramienta Biopolymer
de SYBYL donde los grupos terminales se funcionalizaron apropiadamente, y los
residuos ácidos se mantuvieron en el estado fisiológicamente protonado. Las cargas
estándar AMBER y MMFF94 se asignaron a la biomolécula y las moléculas pequeñas,
respectivamente. El modelo de acoplamiento se validó internamente donde el "ligando
ligado a la estructura cristalina" se minimizó en primer lugar de energía usando la
configuración predeterminada seguida del acoplamiento en el sitio del receptor usando
el modelo de base. La conformación de puntuación superior del ligando se alineó con la
"estructura cristalina unida del ligando". Las dos conformaciones, la conformación del
modelo acoplado y la conformación cristalina, se alinearon una sobre otra. De forma
similar, se esbozó la estructura química de la bilirrubina y se minimizó la energía antes
de acoplarse al sitio del receptor.
EAH Sepharose TM 4B acoplado a cualquiera de Bilirrubina,

Biliverdina o WY 14,643
El acoplamiento del ligando se realizó según las instrucciones de GE Healthcare (71-

7097-00 AE, página 6) para EAH Sepharose TM 4B. El procedimiento en las
instrucciones en línea se tituló "Un procedimiento de acoplamiento de ligando general".
En resumen, las concentraciones de ligandos (bilirrubina, biliverdina o WY 14,643)
fueron 5 veces el exceso molar calculado para los grupos amina libres (matriz drenada
12 μmol / ml) . Los procedimientos de acoplamiento de resina se llevaron a cabo en
un sistema disolvente DMF / H _ { 2} O (1: 1) con una concentración final de 0,1 M de
EDC \ cdot HCl. Las suspensiones se rotaron de extremo a extremo durante 24-36 horas
a temperatura ambiente (sin embargo, véase la nota en el siguiente párrafo con respecto
a la solubilidad de la bilirrubina). Al finalizar, las resinas se lavaron de acuerdo con las
instrucciones GE (3 lavados alternativos con NaCl 0,5 M que contiene acetato de sodio
0,1 M pH 4,5 y NaCl 0,5 M que contiene Tris 0,1 M pH 8) sobre un filtro fritado de 10-
15 μm. Como paso adicional a las instrucciones de GE, las preparaciones acopladas a
matriz de bilirrubina y biliverdina se lavaron adicionalmente consoluciones al 50% de
DMSO / H _ { 2} O (250 ml) para eliminar cualquier ligando sin reaccionar. El filtrado
era casi incoloro después de este paso. Para WY 14,643, se usaron soluciones al 50% de
DMF / H _ { 2} O (100 ml) para lavar cualquier ligando sin reaccionar. Las resinas se
suspendieron en EtOH al 20% / H _ { 2} O (15 ml) y se almacenaron a 4ºC durante 16 h
en viales de muestra tapados. La resina de ligando acoplado se instala durante la noche,
y el sobrenadante se decantó con cuidado hasta cantidades mínimas de 20% EtOH /
H 2 O cubrió la resina. Se suspendieron alícuotas (~ 1,5 ml) de cada muestra en
presencia y en ausencia de ácido acético 1 M, que se recomienda para bloquear las
aminas libres que no reaccionaron sobre la resina que no reaccionó. Las alícuotas para
las muestras designadas "+ AA" se sometieron a ácido acético 1 M durante la noche,
mientras que "-AA" no describe tratamiento con ácido acético y simplemente se
suspendieron en EtOH al 20% / H 2 O. En el caso de muestras AA, después de 16 h , la
solución de ácido acético se decantó cuidadosamente y luego re-suspende en la solución
de almacenamiento (20% de EtOH / H 2O). Al comparar los resultados de las
preparaciones de resina en presencia y ausencia de AA, determinamos que el
tratamiento con AA no tuvo efecto sobre la unión de bilirrubina con PPARα. Sin
embargo, el tratamiento con AA atenuó WY 14,643 vinculante PPARα. Todas las
muestras se almacenaron en 20% de EtOH / H 2 O antes de su uso.
Debido a la solubilidad limitada de la bilirrubina en la mayoría de los disolventes

orgánicos, comparamos preparaciones de resinas en las que las soluciones de bilirrubina
se calentaron (75ºC durante 90 min) o no se calentaron en DMF / H 2 O antes de la
adición de EDC • HCl.Esto fue para ayudar a aumentar la solubilidad de la bilirrubina
en solución. Es digno de señalar que el etilenglicol, un disolvente ideal sugerido por
GE, no era un codisolvente apropiado debido a la limitada solubilidad de la
bilirrubina. La disminución de la unión de PPAR \ alpha en preparaciones de resina en
las que se calienta la bilirrubina sugiere que la bilirrubina es menos estable con el
calentamiento, lo cual es conocido. Finalmente, se logró una concentración suficiente de
bilirrubina a temperatura ambiente. Tanto la biliverdina como la WY 14.643 eran
fácilmente solubles en disolventes orgánicos y no se intentó la aplicación de calor.La
bilirrubina se adquirió comercialmente de Frontier Scientific. Biliverdin y WY 14,643
se adquirieron de Sigma-Aldrich.
Extracción de celda completa.
Las células se lavaron y se recogieron en 1X PBS seguido de centrifugación a 1500 X g

durante 10 min. El sobrenadante se descartó y el sedimento se volvió a suspender en 1X
PBS.Después de un centrifugado corto a 20.800 X g durante 5 minutos a 4 ° C, el
sedimento se congeló rápidamente en una mezcla de etanol y hielo seco y se almacenó a
-80 ° C durante 30 min. El sedimento congelado se resuspendió luego en 3 volúmenes
de tampón de extracto de células enteras frías (HEPES 20 mM, glicerol al 25%, NaCl
0,42 M, EDTA 0,2 mM, pH 7,4) con inhibidores de proteasa y se incubó en hielo
durante 10 minutos. Las muestras se centrifugaron a 100.000 X g durante 5 minutos a 4
° C. Los niveles de proteína se midieron espectrofotométricamente por un Nanodrop
2000 (Thermo Fisher Scientific, Wilmington, DE).Los sobrenadantes se almacenaron a
-80 ° C o se usaron inmediatamente para el análisis de Western para determinar los
niveles de expresión de proteínas.
Análisis cuantitativo de PCR en tiempo real.
Se extrajo el ARN total de tejidos de ratón utilizando el kit de células de ARN

PerfectPure 5-Prime (Fisher Scientific Company, LLC). Se leyó el ARN total en un
espectrofotómetro NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, Wilmington, DE) y se
sintetizó ADNc usando el kit de transcripción inversa de cDNA de alta capacidad
(Applied Biosystems). La amplificación por PCR del ADNc se realizó mediante PCR
cuantitativa en tiempo real usando TrueAmp SYBR Green qPCR SuperMix (Advance
Bioscience). El protocolo de termociclado consistió en 10 minutos a 95 ° C, 40 ciclos de
15 segundos a 95 ° C, 30 segundos a 60 ° C, y 20 segundos a 72 ° C y terminó con una
curva de fusión que varía de 60-95 ° C a permitir la distinción de productos
específicos. La normalización se realizó en reacciones separadas con cebadores para
GAPDH.
Generación de constructos lentivirales
Para establecer una 3T3-L1 o líneas celulares Hepa1c1c7 que tienen PPARα
sobreexpresado establemente, el ADNc de PPARα de ratón se ligó en los sitios NotI /
BamHI del vector pQXCIP y se transformó en células DH5α (Invitrogen, Carlsbad,
CA). La construcción se cotransfectó junto con vectores que expresan gag-pol, REV y
VSV-G en células 293FT (Invitrogen) para generar una construcción lentiviral de
tercera generación. La transfección se logró utilizando GeneFect (Alkali Scientific, Inc.)
usando 100 ng de ADN total de por cm 2 de la placa de crecimiento o bien. Los
sobrenadantes se recogieron y los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación
a 2000xg. El sobrenadante se usó para infectar células 3T3-L1 o Hepa1c1c7 después de
la adición de polibreno (5 ng / ml, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) para establecer
líneas celulares con sobreexpresión estable de un PPARα que sobreexpresa (3T3-
PPARα) o expresando el vector vacío (3T3-Vector). Después de 72 h las células se
seleccionaron con puromicina, y las células positivas se confirmaron mediante
transferencia de Western y se usaron para experimentos.
Ensayo de adipogénesis
Adipogenic diferenciación de 3T3-L1 células se logró mediante el tratamiento con 1 μ

M Dex, 830 nM insulina, y 100 μ M isobutilmethylxanthine en el 10% de SFB hasta el
día 9 [ 20 - 22 ].Tras la diferenciación, las células se tiñeron con rojo de Nilo para
visualizar el contenido de lípidos, y se usó la densitometría como medida directa. El
ARN total extraído de las células teñidas con rojo Nilo se utilizó para el análisis de PCR
en tiempo real.
Electroforesis en gel y transferencia Western.
Los extractos de células completas (WCE) se prepararon congelando el sedimento

celular durante la noche a -80 ° C. El sedimento se resuspendió luego en 3 volúmenes
de tampón WCE (HEPES 20 mM, NaCl 0,42 M, EDTA 0,2 M, glicerol al 25%, pH 7,4)
más un cóctel inhibidor de proteasa y se incubó en hielo durante diez minutos seguido
de centrifugación a 100.000 xg a 4ºC. DO. Las muestras de proteína se resolvieron
mediante electroforesis en gel de poliacrilamida SDS y se transfirieron
electroforéticamente a membranas Immobilon-FL. Las membranas se bloquearon a
temperatura ambiente durante 1 hora en TBS [TBS; Tris-HCl 10 mM (pH 7,4) y NaCl
150 mM] que contiene 3% de BSA. Posteriormente, la membrana se incubó durante la
noche a 4ºC con anticuerpos PPARα o HSP90 (Santa Cruz Biotechnology, Dallas,
Texas). Después de tres lavados en TBST (TBS más Tween 20 al 0,1%), la membrana
se incubó con un infrarrojo anti-conejo ( IRDye 800, verde) o anti-ratón (IRDye 680,
rojo) anticuerpo secundario marcado con colorante infrarrojo IRDye (LI-COR
Biosciences) (dilución 1: 15,000 en TBS) durante 2 horas a 4 ° C. La
inmunorreactividad se visualizó y cuantificó por exploración infrarroja en el sistema
Odyssey (LI-COR Biosciences).
Análisis estadístico.
Los datos se analizaron con Prism 6 (GraphPad Software, San Diego, CA) usando el
análisis de varianza combinado con la prueba posterior de Tukey para comparar pares
de medias de grupos o pruebas de t de datos no apareados . Los resultados se expresan
como media ± SEM. Además, se utilizó ANOVA de una vía con una prueba post hoc de
diferencia mínima significativa para comparar los valores medios entre múltiples
grupos, y se utilizó un ANOVA de dos colas y de dos vías en comparaciones múltiples,
seguido del análisis post hoc de Bonferroni para identificar interacciones Los valores
de p de 0.05 o menos se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados y discusión
Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de bilirrubina se correlacionan
inversamente con los lípidos y la glucosa, y se ha demostrado que los niveles crecientes
son beneficiosos para la obesidad, la diabetes tipo II y las enfermedades
cardiovasculares. Recientemente hemos demostrado que los ratones tratados con cobalto
protoporfirina (CoPP) tenían niveles más altos de bilirrubina y una mayor expresión de
PPAR [ 16 ]. Por lo tanto, queríamos deducir si la bilirrubina puede unirse directamente
al receptor nuclear activo. El objetivo de este estudio fue determinar si la bilirrubina
puede unirse directamente para activar la actividad del gen regulado por PPARα, lo que
podría representar una nueva vía para explicar las propiedades hipolipemiantes de la
bilirrubina. Se han desarrollado varios fármacos sintéticos como agonistas de PPARα,
que incluyen WY 14,643 y fibratos que se usan para tratar la hiperlipidemia. Tras la
comparación de WY 14.643 y fenofibrato, nos dimos cuenta de que los ligandos de
PPAR α tienen similitudes estructurales con la bilirrubina ( Fig 1A ), lo que podría
hacer que la bilirrubina sea un ligando que podría activar el bolsillo de PPARα de unión
al ligando de baja fidelidad. Se han identificado numerosos ligandos endógenos para
PPARα que incluyen varios ácidos grasos insaturados y sus derivados, como los ácidos
epoxieicosatrienoicos (EET). Se ha demostrado que PPARα tiene propiedades
antitumorales que están mediadas por la epoxigenasa del ácido araquidónico [ 23 ]. Las
epoxigenasas CYP2C y CYP2J metabolizan el ácido araquidónico a 5,6-, 8,9-, 11,12- y
14, 15-EET ( figura 1B ), que se ha demostrado que se unen y activan la actividad del
gen inducido por PPARα [24] . 25 ]. Sin embargo, las estructuras de los ligandos de
PPARα sintéticos y endógenos son diversas. Un análisis de modelado / acoplamiento in
silico mostró que la bilirrubina se acopla bien en el bolsillo de unión a ligando de
PPARα ( Fig. 2A ). La bilirrubina se une al mismo sitio ocupado por el conocido
ligando de PPAR \ alpha GW735 [ 19 ] ( figura 2B ). Una comparación de las dos
estructuras, la conformación del modelo acoplado y la estructura cristalina de GW735,
mostró que se alineaban una sobre la otra indicando una unión fuerte en el modelo de
acoplamiento. Además, la bilirrubina explota alguna interacción adicional con los
residuos del receptor, como la interacción de unión H entre treonina 223 y el grupo
carboxilato de la bilirrubina que indica una unión más fuerte. Además, la bilirrubina se
acopla con el receptor a través de una conformación "torcida" termodinámicamente más
estable. Los sitios receptores parecen tener dos bolsillos de unión relativamente
distintos, una zona izquierda más lipófila y una región más hidrófila a la derecha, lo que
puede hacer que los ligandos se "arqueen" e interactúen con los dos sitios.
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Fig 1. Estructura de los ligandos de PPARα.
(A) Comparación de las estructuras de WY 14, 643, fenofibrato y bilirrubina. (B) El

ácido araquidónico es el precursor de la producción de CYP epoxigenasa (2C y 2J) de
los ácidos 5,6-, 8,9-, 11,12- y 14,15-epoxieicosatrienoicos (EET).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153427.g001
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Fig. 2. La bilirrubina se une al bolsillo de unión al ligando de PPARα.
(A) Bilirrubina atracada en el bolsillo de unión de PPARα. (B) La bilirrubina se une en

el mismo sitio ocupado por el conocido ligando PPARα GW735 [ 19 ]. La bilirrubina y
el ligando se representan en esqueleto de carbono verde y magenta, respectivamente.
Para determinar si la bilirrubina o su precursor, la biliverdina, puede activar PPARα, se

realizó una dependencia de la dosis de cada molécula en presencia y en ausencia de
PPARα (figuras 3A y 3B ). En ausencia de PPARα, biliverdina o bilirrubina no
activaron el promotor PPRE-3tk-luc. Un tratamiento de dependencia a la dosis mostró
que la biliverdina y la bilirrubina aumentaron significativamente (p <0,05) la actividad
de PPARα. Para comparar biliverdina / bilirrubina con agonistas de PPARa conocidos,
WY 14,643 y fenofibrato, se usó el promotor mínimo de PPRE-3tk-luc para determinar
el nivel de activación entre los ligandos.Biliverdina, WY 14,643 y fenofibrato
aumentaron significativamente (p <0,0001) la actividad de PPARα en el promotor
mínimo de luciferasa ( Fig. 3C ). WY 14,643 significativamente (p <0,001) aumento de
la actividad promotora de PPRE-3tk-luc mayor que biliverdina o
fenofibrato.Curiosamente, biliverdina y fenofibrato tenían el mismo nivel de activación
de PPARα.
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Fig. 3. La bilirrubina y la biliverdina activan la actividad PPARα.
Para determinar si la bilirrubina o la biliverdina activan la actividad de PPARα,

utilizamos células Cos7 que se transfectaron transitoriamente con un constructo de
luciferasa promotora sensible a PPARα mínimo (PPRE-3tk-luc) durante 24 horas junto
con vector vacío y vector que contenía ADNc de PPARα (sobreexpresión). Tratamos
durante 24 horas con un aumento dependiente de la dosis de biliverdina (BV) (A) o
bilirrubina (BR)(B) . *, p <0.05; **, p <0,01; ***, p <0,001 ( frente a PPAR \ alpha 0 \
mu M); (± SE; n = 4). (C) Para comparar biliverdina (BV), WY 14.643 (WY) y
fenofibrato (Feno) sobre la actividad de PPARα, usamos el promotor mínimo constructo
de luciferasa PPRE-3tk-luc y se trata durante 24 horas con PPARα sobreexpresado y
luego se trata con 50 μM cada una durante 24 horas. ****, p <0,0001 ( frente a 0 μM
Veh); $ y ^^, p <0,001 (frente a 0 μM BV y Feno, respectivamente); (± SE; n = 4).
Para demostrar que la bilirrubina / biliverdina puede unirse a PPARα y regular genes
endógenos, construimos una línea celular estable a través de lentivirus con ADNc de
PPARα sobreexpresado (PPARα OE) o control vectorial en células 3T3-L1 ( Fig 4A ),
como se ha demostrado. tener poca o ninguna expresión de PPARα en el estado
indiferenciado [ 26 ].Primero, para determinar si la bilirrubina se une directamente para
activar PPARα, acoplamos el grupo de ácido carboxílico de WY 14,643 o bilirrubina a
perlas de sefarosa amino-funcionalizadas (descritas en detalle en los Métodos). Usamos
células PPARα OE 3T3-L1 para realizar ensayos de pull-down para determinar que
PPARα se une directamente a bilirrubina y WY 14,643 ( Fig 4B ). Los resultados
desplegables muestran que PPARα puede unirse directamente a la bilirrubina y al
conocido agonista de PPARα, WY 14,643. Para comparar la unión de biliverdina y
bilirrubina a PPARα, utilizamos células PPARα OE 3T3-L1 para un ensayo de
reducción con perlas de sefarosa reticuladas con bilirrubina o biliverdina.Curiosamente,
la bilirrubina tuvo una unión preferencial a PPARα en comparación con biliverdina
( Fig. 4C ). El doble enlace que une las dos funcionalidades de dipirrin-1-ona de
biliverdina puede causar una rigidez no observada en la bilirrubina (donde los dos
grupos de dipirrina-1-ona están unidos por un grupo metileno saturado) y puede no
permitir la flexión / torsión en el la conformación se ve en la figura 2A . La estabilidad
termodinámica de la bilirrubina en comparación con la biliverdina fijada
estructuralmente en el bolsillo de unión del PPARα puede explicar la diferencia en la
unión. En última instancia, estos resultados sugieren que la biliverdina debe reducirse a
bilirrubina intracelular a través de la enzima, biliverdina reductasa (BVR) [ 2 ], para
afectar la actividad de PPARα.
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Fig 4. La bilirrubina se une directamente a PPARα para aumentar la actividad del gen endógeno.
(A) Western de PPARα y HSP90 en la sobreexpresión lentiviral de PPARα y vector en

células 3T3-L1. (B) Se usaron resinas de sefarosa unidas por bilirrubina o WY 14,643
para determinar la unión directa a PPARα. (C) Se usaron resinas de sefarosa ligadas con
bilirrubina o biliverdina para determinar la unión directa a PPARα. (D) Las células de
sobreexpresión de PPARα y vector 3T3-L1 se trataron durante 24 horas con biliverdina
(BV) (50 μM), WY 14,643 (WY) (50 μM) o fenofibrato (Feno) (50 μM). Se extrajo el
ARN y se midió la expresión de CD36, CPT1 y FGF21 mediante PCR en tiempo
real. ***, p<0,001 ( frente a vehículo 3T3-Vector); ^, p <0,05 ( frente a veh 3T3-
PPARα); ^^, p <0,01 ( frente a veh 3T3-PPARα); ^^^, p <0,001 ( frente a veh 3T3-
PPARα); $, p <0,05 ( frente a WY 3T3-PPARα); $ $, p <0,01 ( frente a WY 3T3-
PPARα); #, p <0,05 ( frente a BV 3T3-PPARα); (± SE; n = 3). (E) Las células hepáticas
hepa1c1c7 de ratón que sobreexpresan PPARα se trataron en FBS dializado durante 24
horas con biliverdina (BV) (50 μM), WY 14,643 (WY) (50 μM) o fenofibrato (Feno)
(50 μM). Se extrajo el ARN y la expresión del ARNm se midió mediante PCR en
tiempo real. ^, p <0.05, ^^, p <0.01, y ^^^, p <0.001 ( frente a veh 3T3-
PPARα); $, p <0,05, $ $, p <0,01, $ $ $, p <0,001, $ $ $ $, p <0,0001 ( frente a WY
3T3-PPAR \ alpha); ###, p <0,001, #, p <0,01, ####, p<0,0001 ( frente a BV 3T3-
PPAR \ alpha); (± SE; n = 3).
Para determinar la actividad reguladora del gen PPARα endógeno, tratamos los
controles del vector (sin PPARα) y las células PPARαOE3T3-L1 con biliverdina 50
μM, fenofibrato y WY 14,643 durante 24 horas en medios sin ácido graso
dializado. Los experimentos se realizaron con biliverdina porque tiene una mayor
solubilidad en agua que la bilirrubina, y una vez dentro de la célula, se convierte
rápidamente en bilirrubina a través de la enzima ubicua biliverdina reductasa [ 2 ]. En
la figura 4D , se muestra que WY 14,643 indujo fuertemente la expresión del gen
antidiabético, Cluster of Differentiation 36 (CD36). Curiosamente, la biliverdina (p
<0.05) aumentó significativamente la expresión de ARNm de CD36 más que el
fenofibrato. Se ha demostrado que PPARα aumenta dos genes principales de oxidación
de ácidos grasos, carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) que es una enzima
mitocondrial que ayuda en la catálisis de ácidos grasos de cadena larga [ 16 , 27 ] y el
factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) que es una hormona que sensibiliza a
la glucosa y reduce la adiposidad [ 16 , 28 -30 ]. La biliverdina y el fenofibrato
aumentaron la expresión de CPT1 y FGF21 más que el tratamiento con WY 14,643, y la
biliverdina significativamente (p <0,05) mejoró el ARNm de FGF21 que el
fenofibrato. Para medir los genes controlados de PPARα conocidos y la respuesta de los
diferentes ligandos en células hepáticas, tratamos hepatocitos de ratón hepa1c1c7 que
sobreexpresan PPARα con biliverdina 50 μM, fenofibrato y WY 14,643 durante 24
horas en medios libres de ácido graso dializado ( figura 4E ). La respuesta de ARNm de
FGF21 y hemo oxigenasa-1 (HO-1) se incrementaron con biliverdina y fenofibrato,
pero no con WY 14,643. La expresión de piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4) se
incrementó con todos los ligandos, pero significativamente (p <0,05) mayor con WY
14,643 en comparación con biliverdina o fenofibrato. Otro gen regulado por PPARα
conocido, angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), que está involucrado en la liberación de
grasa de tejido adiposo [ 31 ], se incrementó significativamente por biliverdina (p =
0,0035) y WY 14,643 (p <0,0001), pero no hubo respuesta a fenofibrato se observó. De
manera interesante, el ARNm de CD36 y CYP4A10 en células de hígado de ratón solo
respondió a WY 14,643 y no a biliverdina o fenofibrato.
Estos datos sugieren que hay variaciones en las respuestas de PPARα con estos ligandos
y que la biliverdina / bilirrubina puede tener propiedades antidiabéticas y
antilipémicas. La interacción de los ligandos con PPARα puede tener diferentes
afinidades de unión, lo que puede dar lugar a un ligero cambio conformacional que
puede conducir potencialmente a una mayor actividad reguladora de genes específicos,
posiblemente por cofactores que se unen a PPARα en los promotores. Estas pequeñas
variaciones pueden conducir a la regulación divergente del gen PPARα, que se ha
demostrado con fenofibrato y WY 14,643 [ 32 , 33 ].Mostramos en las Figs. 3C , 4D y
4E que biliverdina, WY 14,643 y fenofibrato activaron PPAR \ alpha en diferentes
niveles, lo que puede deberse a una afinidad de unión a ligando diferente.Curiosamente,
se ha demostrado que los fibratos son mejores en la reducción de la inflamación que la
WY 14,643 y se usan típicamente en el tratamiento de la hiperlipidemia inflamatoria y
la enfermedad del hígado graso [ 26 , 27 , 34 ]. Mientras que WY 14,643 reduce la
hiperlipidemia, no reduce la inflamación hepática [ 35 ]. Sin embargo, WY 14,643 ha
demostrado ser mejor para reducir los niveles de glucosa en sangre [ 36 ]. Debido a
estas diferencias, se considera que los ligandos de PPARα son principalmente
antilipémicos o antidiabéticos. La bilirrubina puede tener un efecto similar cuando se
une a PPARα y regula la actividad de un gen específico que es a la vez reductor de la
glucosa y antilipémico.
Para comparar las propiedades antilipémicas de los ligandos de PPARα, utilizamos el

modelo de adipogénesis de células 3T3-L1 y determinamos su efecto sobre la
acumulación de lípidos.El tratamiento con biliverdina (10 μM), WY 14,643 (10 μM) y
fenofibrato (10 μM) redujo significativamente (p <0,001) la acumulación de lípidos
durante la adipogénesis ( Figura 5A ).Biliverdin redujo la acumulación de lípidos en un
49%, WY 14,643 en un 56% y fenofibrato en un 48%. No hubo diferencias
significativas entre los ligandos de PPARα. Se ha demostrado anteriormente que
PPARα disminuye la adiposidad mediante la activación del gen regulador de la β-
oxidación, CPT1 [ 16 , 26 ]. Considerando que, la rápida pérdida de grasa por la leptina
aumenta la expresión de PPARα y los genes de oxidación de ácidos grasos y disminuye
la enzima productora de lípidos de novo, la sintasa de ácidos grasos (FAS)
[ 37 , 38 ].Mostramos en la Fig. 5A , que biliverdina (10 μM), WY 14,643 (10 μM) y
fenofibrato (10 μM) disminuyeron significativamente (p <0,001) la expresión de
FAS. A esta concentración, solo el fenofibrato inhibió la expresión de PPARγ2. Sin
embargo, tanto biliverdina como fenofibrato aumentaron significativamente (p <0.001)
la expresión de CPT1. El tratamiento con la mayor concentración de biliverdina (50
μM), WY 14,643 (50 μM) y fenofibrato (50 μM) redujo significativamente (p <0,001)
la acumulación de lípidos durante la adipogénesis ( Figura 5B ).En las dosis más altas,
la biliverdina redujo la acumulación de lípidos en un 91%, WY 14.643 en un 33% y el
fenofibrato en un 51%. Curiosamente, biliverdina (50 μM) significativamente (P
<0.001) disminuyó más lípidos en comparación con la misma concentración de WY
14.643 y fenofibrato. Estos resultados indican que el tratamiento con biliverdina /
bilirrubina en pacientes obesos puede tener un efecto anti-lipogénico más
fuerte. También es importante tener en cuenta que los pacientes con síndrome de Gilbert
típicamente tienen un nivel de bilirrubina aproximadamente 50% mayor en su plasma,
lo que equivale a bilirrubina 50 μM [ 39 ]. Varios grandes estudios poblacionales han
demostrado que los individuos con bilirrubina sérica en el rango superior de niveles
elevados normales o ligeramente (50-100%) están protegidos contra la esteatosis
hepática, el desarrollo de diabetes y el síndrome metabólico [ 9 , 40 - 43 ]. En estos
estudios, mostramos que la bilirrubina 50 μM disminuyó sustancialmente la
acumulación de lípidos en las células 3T3-L1 y mejoró la actividad de PPARα en el
promotor mínimo y los genes endógenos.
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Fig. 5. Biliverdin reduce la acumulación de lípidos más que otros ligandos PPARα.
(A) La acumulación de lípidos se midió mediante tinción con rojo Nilo (verde) y
densitometría en células 3T3-L1 que se diferenciaron en adipocitos maduros tratados
con vehículo (Ctrl), biliverdina (10 μM), WY 14,643 (10 μM) o fenofibrato ( 10 μM)
durante el protocolo de 9 días y el análisis de PCR en tiempo real de PPARγ2, C /
EBPα, FAS y CPT1. *, p <0.05; **, p <0,01; ***, p <0,001; ****, p <0,0001 ( frente
a Ctrl); ^^, p <0,05 ( frente a 10 μM WY); $, p <0,05 ( frente a 10 μM de feno) (±
SE; n = 3). (B) La acumulación de lípidos se midió en células 3T3-L1 que se
diferenciaron en adipocitos maduros tratados con vehículo (Ctrl), biliverdina (50 μM),
WY 14,643 (50 μM) o fenofibrato (50 μM) durante el protocolo de 9 días y Análisis de
PCR en tiempo real de PPARγ2, C / EBPα, FAS y CPT1. ( frente a Ctrl)
**, p <0,01; ***, p <0,001; ****, p<0,0001; ( frente a 50 μM WY)
#, p <0,05; ##, p <0,001; ( frente a 50 μM de feno) $, p<0,001 (± SE, n = 3).
Estos resultados respaldan que la activación de PPARα en adipocitos incrementó los

genes de oxidación de ácidos grasos y disminuyó en enzimas lipogénicas de novo. Estos
procesos son importantes en el tratamiento de la obesidad, que se ha demostrado que se
reduce con el aumento de los niveles de bilirrubina en pacientes [ 10 ] y roedores
[ 16 ]. El ejercicio induce la utilización de grasa y la combustión mejorando la vía de β-
oxidación [ 44 , 45 ]. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de bilirrubina
aumentan con el ejercicio [ 46 ], lo que puede inducir la quema de grasa a través de la β-
oxidación inducida por PPARα. En la Fig. 6A, mostramos que los ratones tratados con
bilirrubina (30 mg / kg) y fenofibrato (90 mg / kg) tenían significativamente menos peso
corporal. Sin embargo, la bilirrubina y el fenofibrato no tuvieron ningún efecto sobre el
peso corporal en los ratones PPARα KO. El porcentaje de grasa corporal se redujo con
fenofibrato y bilirrubina, y la masa magra aumentó, lo que no se observó en los ratones
PPARα KO ( figuras 6B y 6C ). Curiosamente, la bilirrubina, pero no el fenofibrato,
redujo la glucosa en sangre en los ratones de tipo salvaje (WT), y este efecto no existió
en los ratones PPARα KO ( Fig. 7A ). Los niveles de insulina en plasma se redujeron
con el tratamiento con fenofibrato pero no se redujeron significativamente con
bilirrubina ( Fig. 7B ). Se han demostrado niveles muy altos de bilirrubina en el daño y
la falla hepática. Sin embargo, informes recientes en pacientes de Gilbert, con niveles
levemente elevados de bilirrubina, han demostrado que la bilirrubina tiene propiedades
hipolipemiantes y antidiabéticas. Para determinar si el tratamiento con fenofibrato o
bilirrubina alteró la función del hígado de ratones WT o PPARα KO, medimos la
alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) ( Fig. 7C y 7D ),
que son enzimas hepáticas que se liberan al torrente sanguíneo cuando está dañado o
enfermo. ALT y AST fueron más altos en los ratones control PPARα KO, y
significativamente (p <0.05) disminuyeron con los tratamientos con bilirrubina o
fenofibrato. Curiosamente, los ratones WT no tuvieron cambios en AST o ALT con
tratamientos con fenofibrato o bilirrubina. Los niveles de ALT y AST pueden haberse
reducido en los ratones PPARα KO por las propiedades antioxidantes de la bilirrubina,
pero se cree que el fenofibrato no tiene esta propiedad. El efecto hipoglucemiante de la
bilirrubina puede deberse a la activación de PPARα de la hormona FGF21, que se sabe
que reduce la glucemia y la adiposidad [ 16 , 28 , 47 - 50 ]. La bilirrubina aumentó
significativamente (p = 0,05) los niveles de ARNm de FGF21 en el hígado ( figura 7E )
y el suero ( figura 7F ), pero no en los ratones PPARα KO.
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Fig 6. La bilirrubina reduce el peso corporal y el porcentaje de grasa corporal.
Ratones WT y PPAR KO estaban en una dieta alta en grasas durante 6 semanas y

tratados con fenofibrato (FF) o bilirrubina (BR) durante siete días y el peso
corporal (A) , porcentaje de grasa corporal (B) , y la masa magra (C) eran
mesurado. a, p <0,05 (KOfrente a WT Ctrl); b, p <0,05 (WT FF o BR tratado frente
a WT Ctrl) (± SE, n = 5).
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Fig 7. El efecto reductor de la glucosa de la bilirrubina se atenúa en los ratones PPARα KO.
Los ratones WT y PPARα KO estuvieron en una dieta alta en grasas durante 6 semanas
y se trataron con fenofibrato (FF) o bilirrubina (BR) durante siete días y glucosa en
sangre (A) , insulina plasmática (B) , alanina aminotransferasa (ALT) (C) , semidieron
el ARNm de la aspartato aminotransferasa (AST) (D) y el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF21) en el hígado (E) y en el suero (F) . a, p <0,05 (KO frente a WT
Ctrl); b, p <0,05 (WT FF o BR tratado frente a WT Ctrl); c, p <0,05 (WT BR
tratadofrente a WT FF tratado); d, p <0,05 (KO FF tratado frente a WT FF); e, p <0,05
(KO BR tratado frente a WT BR) (± SE, n = 5).
En conclusión, hemos descubierto que la bilirrubina se puede unir para potenciar la
actividad de PPARα, lo que conduce al aumento de los genes que queman los lípidos
CPT1 y FGF21.La mayoría de los estudios solo han considerado la bilirrubina como un
antioxidante inerte que no funciona para unir factores de transcripción como un
ligando. Nuestros estudios identifican claramente un nuevo rol para la bilirrubina como
un activador de la familia de receptores nucleares. Estos estudios abren nuevos
conceptos de desarrollo de fármacos en la focalización de la adiposidad y el área de
nuevos ligandos de PPARα. Los principales aspectos estudiados para la bilirrubina han
sido la inhibición de las especies de oxígeno reactivo con poca consideración dada
como una molécula de señalización potencial. El aumento de los niveles de bilirrubina
en humanos ya se ha correlacionado con una adiposidad reducida. Nuestros estudios
muestran claramente que la bilirrubina tiene un papel regulador en la mediación del
metabolismo de los lípidos a través de la señalización dependiente de PPARα. Estas
propiedades no se conocen previamente para la bilirrubina, especialmente el efecto
directo sobre la regulación del gen PPARα. Dado que PPARα regula los genes
implicados en la β-oxidación, aumentar los niveles de bilirrubina mediante la inhibición
de UGT1A1 o mediante tratamiento directo puede tener un papel fundamental en la
prevención de la obesidad. Por lo tanto, el eje bilirrubina / PPARα está emergiendo
como un importante paradigma de señalización que regula la adiposidad, que también
puede atenuar la diabetes.La terapéutica que inhibe a UGT1A1 puede aumentar los
niveles de bilirrubina en plasma, así como también aumentar la expresión de PPARα, lo
que permite el tratamiento y la prevención de la obesidad.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud L32MD009154 (TDH),
el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre [K01HL-125445] (TDH) y
(PO1HL-051971), [HL088421] (DES), y el Instituto Nacional de Salud. Ciencias
Médicas Generales (P20GM-104357) (DES). El contenido es responsabilidad exclusiva
de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos
Nacionales de Salud.
Contribuciones de autor
Concebí y diseñé los experimentos: DES TDH. Realizó los experimentos: DES KJ CJT
AL MWH JB TDH. Analizó los datos: DES KJ CJT AL MWH JB TDH. Contribución
de reactivos / materiales / herramientas de análisis: DES TDH. Escribió el documento:
DES KJ CJT AL MWH JB TDH.
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Análisis de colesterol en escolares: ¿es confiable

el historial familiar para elegir los que se van a

Mustafa Nuri Ceyhan

Primera publicación: 12 de noviembre de 2007

Resultados: En 135 de los sujetos, el nivel de colesterol sérico fue ≥ 200 mg / dL y en 83

Conclusión: Sugerimos que independientemente de los antecedentes familiares, todos los

Los niveles de corte de la hiperlipidemia se determinaron de acuerdo con las

Tabla 1. Perfiles demográficos y antropométricos

Años 5.2-17 (media 9.08 ± 1.79)

Hembra 5.2-17 (media 8.98 ± 1.82)

Masculino 5.8-13.7 (media 9.08 ± 1.77)

Hembra 841 (50.7%)

Masculino 819 (49.3%)

Altura (cm) 105-165 (media 133,42 ± 11,06)

Peso (kg) 13-65 (media 29,46 ± 7,86)

IMC (kg / m 2 ) 7.34-36.8 (promedio 16.25 ± 2.55)

Presión arterial (mmHg)

Sistólica 60-60 (media 98.22 ± 12.54)

Diastólica 30-100 (media 67,06 ± 11,90)

Tabla 2. Niveles de lípidos en escolares

Lípidos norte Mean ± std (mg / dL)

Triglicérido 1653 84.99 ± 43.35

HDL 1652 50.99 ± 11.07

VLDL 1650 16.89 ± 8.13

Colesterol 1657 160.83 ± 27.19

LDL 1643 92,78 ± 22,02

Tabla 3. Distribución de los niveles séricos de LDL y colesterol según sexo

mg / dL Hombre (n) Mujer (n) Total (n)

Colesterol <200 760 762 1522

111-129 108 141 249

<110 665 646 1311

No hubo una relación significativa entre colesterol, LDL y sexo (p = 0.165; p =

Años Colesterol <200 mg / dL Colesterol ≥200 mg / dL

8 años y menos n = 483 (92.9%) n = 37 (7.1%)

9 años n = 168 (90.8%) n = 17 (9.2%)

10 años n = 464 (89.2%) n = 56 (10.8%)

11 años y más n = 407 (94.2%) n = 25 (5.8%)

Se compararon el IMC y el estado socioeconómico y no se obtuvieron resultados

Siglos LDL ≥130 mg / dL LDL 111-129 mg / dL LDL ≤110 mg / dL

8 años y menos n = 26 (5.1%) n = 72 (14%) n = 415 (80.9%)

9 años n = 10 (5.4%) n = 33 (17.8%) n = 142 (76.8%)

10 años n = 31 (6%) n = 90 (17,4%) n = 395 (76.6%)

11 años y más n = 16 (3.7%) n = 54 (12.6%) n = 359 (83.7%)

La historia familiar fue positiva en 64.4%; negativo en 23.2% y desconocido en

Tabla 6. Niveles de lípidos en suero en presencia en historia familiar positiva

Triglicérido 85.06 ± 44.91 83.33 ± 40.15 87.61 ± 40.79

HDL 51,41 ± 10,99 50.09 ± 10.86 50.46 ± 11.76

VLDL 16.85 ± 8.16 16.66 ± 8.04 17.51 ± 8.15

Colesterol 161,99 ± 27,51 159.11 ± 26.97 158.04 ± 25.66

LDL 93.47 ± 22.51 92.24 ± 21.74 90.23 ± 19.76

Tabla 7. Evaluación del estado socioeconómico

Tabla 8. Relación entre el nivel socioeconómico y los niveles de lípidos séricos

Lípidos Estatus socioeconómico norte Mean ± std pag

Triglicérido Bajo 296 82.22 ± 38.86 0.310

Moderar 1000 86.07 ± 45.35

Alto 333 83.22 ± 40.81

HDL Bajo 296 48.45 ± 10.02 0.000

Moderar 999 50,60 ± 11,00

Alto 333 54.56 ± 11.5

VLDL Bajo 295 16.45 ± 7.8 0.455

Moderar 998 17.05 ± 8.1

Alto 333 16.62 ± 8.1

Colesterol Bajo 296 153.84 ± 24.79 0.000

Moderar 1002 159,90 ± 26,88