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Fuente: http://www.forodelzocalo.cl/forum_posts.asp?

TID=1834&PN=1

Resistencia a la Insulina o HIperinsulinemia

En un gran porcentaje (80%) de mujeres con SOP se ha observado una


hiperinsulinemia o resistencia insulínica. Eso significa que su
organismo no utiliza la insulina adecuadamente y como resultado, la
produce en exceso para compensar.

La insulina es una hormona producida en el páncreas que regula la cantidad de


glucosa en la sangre.
Lo normal es que la insulina se una a un receptor de insulina y envíe un
mensaje a la célula para que ésta capte la glucosa. Sin embargo, algunas
veces este intercambio de información falla porque el sistema de señalización
está alterado por factores genéticos. A esto se le llama resistencia a la insulina
o insulino-resistencia. En la diabetes tipo 2 y en el SOP esto ocurre
principalmente en los músculos, pero también en el hígado cuando la paciente
es obesa.
A raíz del problema la célula informa al páncreas que carece de la insulina
necesaria y éste tiende a producir más, aunque el organismo en realidad no la
necesite.
La resistencia a la insulina se agrava con la inactividad física, obesidad
situada en la parte abdominal, el hiperandrogenismo, el embarazo, la
edad y medicamentos como los diuréticos, corticoides y esteroides.

La hiperinsulemia estimula la acumulación de lípidos (grasas), altera


el metabolismo de las lipoproteínas y el colesterol, y eleva la
producción de andrógenos. Esto aumenta la obesidad y, por lo tanto,
empeora la resistencia a la insulina, formándose así un círculo vicioso
que dificulta enormemente la reducción de peso.

Los antecedentes familiares de diabetes, hipertensión, colesterol alto


y/o calvicie indican que puede existir predisposición genética a tener
un SOP. La presencia del Síndrome de Ovario Poliquístico se ha asociado a sus
ascendientes más directos, incluyendo padres y abuelos. Según las últimas
investigaciones, el padre y el abuelo de una paciente de SOP tiene 2,7 veces
más riesgo de presentar de manera precoz alguna patología metabólica en
comparación con los familiares de una mujer sana. De esta forma el SOP
podría considerarse un marcador genético que podría facilitar el
diagnóstico de las patologías relacionadas con la resistencia a la
insulina no solamente en las pacientes de SOP sino en sus familiares
más directos.

Los altos niveles de insulina pueden tener un impacto en los ovarios, el


páncreas y la producción de andrógenos. Desgraciadamente, a mayor
sobrepeso, se produce más insulina. Pero la sobreproducción de
insulina también hace más difícil adelgazar lo que trae otros
problemas médicos.

La resistencia a la insulina es más notoria en pacientes con


anovulación crónica. El aumento en la insulina se relaciona con la
mayoría de las complicaciones tardías. De ahí que la insulino-
resistencia sea el componente del SOP que implica más riesgos a largo
plazo, como hipertensión, diabetes, arteriosclerosis, obesidad y
dislipidemias (alteraciones en el nivel de lípidos).

La excesiva producción de insulina puede suceder durante muchos años antes


de que exista alguna evidencia de intolerancia a la glucosa. Esto puede ir
aparejado de hipertensión arterial, obesidad, dislipidemia, secreción de mayor
cantidad de andrógenos y un ovario hiperestimulado, que sigue produciendo
hormonas masculinas y generando, por consiguiente, acné, hirsutismo y otros
trastornos. Sin embargo, el exceso de trabajo a que se ve sometido el
páncreas acaba provocando que éste empiece a fallar y deje de
secretar la insulina necesaria. Es ahí cuando se dispara la glucosa
(hiperglicemia) y aparece la diabetes.

Uno de los aspectos más críticos es que la insulino-resistencia puede


permanecer no reconocida por mucho tiempo, haciendo que el daño metabólico
ocurra mucho antes de que un examen fortuito lleve a su diagnóstico. Para
cuando la capacidad de producción de insulina se ve afectada suficientemente
para permitir una elevación continua del azúcar sanguíneo la gran mayoría de
personas han sido diabéticas un promedio de 5 a 10 años.

Resistencia Insulínica

Introducción: Cuando una persona ingiere alimentos, el


páncreas libera insulina para procesarlos. La tarea de la
insulina es obtener la glucosa de la sangre para introducirla
en las células de los músculos, que se usan como energía. La
insulina también impide la liberación de ácidos grasos de los
depósitos de grasa del cuerpo.
Pero en las personas resistentes a la insulina, la hormona no
es muy eficaz a la hora de disminuir la glucosa que circula en
la sangre ni bloquea adecuadamente la liberación de los
ácidos grasos. El páncreas responde
produciendo más insulina en un esfuerzo
infructuoso por superar esta resistencia. El
resultado es un nivel relativamente elevado
de glucosa y un aumento más grave de los
triglicéridos, como consecuencia de que el
hígado aumenta su producción a partir de
los ácidos grasos de la sangre.
Gradualmente, las células que producen
insulina en el páncreas se vuelven
deficientes y por último disminuye su
número total. Como resultado, el nivel de
azúcar en la sangre comienza a subir,
ocasionando el desarrollo total de la
diabetes.
La Resistencia a la Insulina (RI) se define como una
disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus
acciones biológicas. La capacidad de los tejidos para
aumentar la captación de glucosa en respuesta a la insulina
es muy variable. En los sujetos con RI la secreción de insulina
está aumentada para compensar ese defecto y, de esta
manera, estimular el transporte de glucosa en el músculo y
en los adipocitos. También está inhibida la producción de
glucosa en el hígado. Con estos mecanimos compensatorios
se intenta evitar el desarrollo de la diabetes.
Las personas que padecen esta afección no tienen escasez de
insulina, pero no aprovechan adecuadamente la hormona. La
resistencia a la insulina o "síndrome X" causa hasta el 25% de
las enfermedades cardíacas que afectan a los varones y hasta
el 60% de las padecidas por las mujeres, según algunos
cálculos. Si estas estimaciones son correctas, las cifras
darían a la resistencia a la insulina el dudoso mérito de ser la
principal causa subyacente de los ataques al corazón. La
hiperglicemia (demasiada glucosa en la sangre) y la
hiperinsulinemia (demasiada insulina en la sangre) en una
persona en ayunas indica que la persona puede tener
resistencia a la insulina.
A continuación se expone una excelente investigación al
respecto:

Resistencia insulínica y desórdenes asociados


Pedro Velásquez*, M.D. y Arturo Rolla**, MD

* Joslin Diabetes Center and


** Deaconess Hospital. Havard Medical School
En años recientes, numerosos estudios han mostrado la frecuente asociación
entre niveles elevados de insulina y diabetes mellitus no insulino dependiente (
DMNID ), enfermedad coronaria (EC), obesidad, dislipidemia e hipertensión
arterial (HTA). Otros trastornos metabólicos y de la coagulación entre los que
se destacan hiperuricemia, hiperandrogenismo, aumento del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno (I- AtP) y disminución de la actividad del
activador tisular del plasminógeno (AtP), también se asocian con la
hiperinsulinemia. Esta hiperinsulinemia es compensatoria de una disminución
en la captación de glucosa en los tejidos y se convierte en un marcador clínico
de la resistencia insulínica (RI). La RI ha sido clasificada de varias maneras, de
acuerdo a: a) los aspectos fisiopatológicos involucrados, b) la localización de
los defectos de la acción de la insulina c) etiología y enfermedades asociadas y
d) severidad de la RI. Por su relación con las enfermedades asociadas, RI ha
sido involucrada como denominador común de las primeras causas de
morbimortalidad en el mundo occidental. Reaven describió el Síndrome X,
caracterizado por HTA, dislipidemia [caracterizada por altos triglicéridos (TG),
bajos niveles de HDL e incremento de LDL con patrón tipo B (LDL con diámetro
menor de 255A)], hiperuricemia y aumento del I-AtP. Otros autores han
llamado este síndrome de diferentes maneras: CHAOS (Coronary artery
disease, Hypertensión arterial, Adult onset DM, Obesidad, Stroke), GHO
(Glucose intolerance, Hypertensión, Obesity). Más recientemente, se sugirió
llamarlo síndrome de grasa visceral y síndrome de micro angina, basados en la
asociación del patrón de distribución de grasa corporal, y en la afectación
selectiva de la microcirculación coronaria en personas con resistencia insulínica
respectivamente.
La Resistencia Insulínica es un síndrome caracterizado por una respuesta
disminuida a la insulina en la captación de glucosa por los tejidos. Toda
disminución importante en la captación de glucosa es llamada RI, ya que la
insulina, es el factor más importante. Si bien la insulina tiene muchos efectos
fisiológicos, cuando nos referimos a la RI entendemos solamente su efecto en
la captación de glucosa
Hasta el presente no se han encontrado métodos clínicos prácticos, o de
captación de glucosa que puedan ser considerados diagnósticos de resistencia
insulínica. En la población general, hay una amplia variación en la capacidad de
captar glucosa. Dentro de la gama de captación de glucosa, las personas en el
cuartilo con menor captación y mayores niveles insulinémicos son consideradas
"resistentes a la insulina".

Aspectos fisiopatológicos de RI en humanos

En la población general, la sensibilidad a la insulina (o su inverso, la resistencia


a la insulina) varía de persona a persona, sin poder determinarse una
distribución bimodal. Factores genéticos son importantes en esta tendencia a la
RI, ya que tiende a ser similar entre familiares y dentro de grupos étnicos,
como los indios Pima. La respuesta fisiológica de las células beta del páncreas
a la RI es la hiperinsulinemia, la cual es producto no sólo de la hipersecreción
sino también de la disminución del "clearance" de la insulina por parte de los
receptores celulares. Por otra parte, factores adquiridos están relacionados con
la RI: el estilo de vida moderno y occidental con dietas hipercalóricas e
hipergrasas, la actividad física disminuida y la obesidad. Por ejemplo, los indios
Pima que siguen un estilo de vida más tradicional, tienen menos obesidad y
DMNID que los Pimas que se han "modernizado".

Resistencia insulínica e hiperinsulinemia compensadora:

Una disminución en la captación de la glucosa mediada por insulina es un


fenómeno común en la mayoría de los pacientes con intolerancia a los
carbohidratos y en una proporción de individuos aparentemente sanos. En la
captación de glucosa mediada por insulina existe una gran variación
interindividual. En 25% de los pacientes sin diabetes mellitus o intolerancia a
los carbohidratos presentan patrones de captación similar a los pacientes con
DMNID. El grado de deterioro de la tolerancia glucosada en individuos
resistentes a la insulina, depende básicamente de la pérdida de la acción de la
insulina en vivo y en el grado del deterioro de la compensación de las células
beta. Los pacientes con DMNID y glucemias en ayuno menores de 140 mgs
tienen concentraciones séricas de insulina mayores que los individuos con
tolerancia normal a los carbohidratos. Finalmente, cuando hiperglicemia en
ayuno se presenta, estos pacientes han perdido la respuesta compensadora de
hiperinsulinemia. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia compensadora
están ya presentes en personas que van a desarrollar DMNID décadas antes de
que las glicemias aumenten. Entre los hijos de pacientes con DMNID, aquellos
que presentan más resistencia insulínica son los que van a tener una mayor
tendencia a tener DMNID.

Resistencia insulínica y NIDDM

El desarrollo de hiperglicemia en pacientes con resistencia insulínica (DMNID)


es producto de una compleja interacción de procesos anormales que envuelven
diferentes tejidos que a continuación detallamos:
a) Nivel muscular: El músculo (ms) representa el sitio de mayor captación de
glucosa en el organismo (aproximadamente 80%). En la vasta mayoría de
pacientes con DMNID, ha sido demostrado un defecto importante de la
captación de glucosa a nivel muscular, independiente del grado de obesidad.
Individuos no diabéticos y familiares directos de pacientes con DMNID tienen
un grado igual o mayor de resistencia a la captación muscular de glucosa
mediada por insulina. La presencia de resistencia a la captación muscular de
glucosa mediada por insulina por sí sola no puede explicar el desarrollo de
DMNID.
b) Nivel de la función de la célula B. La capacidad de los individuos con
resistencia insulínica pare mantener niveles euglicémicos, parece depender de
su capacidad de mantener un estado sostenido de hiperinsulinemia. El
desarrollo de hiperglicemia en ayuno, se asocia con la pérdida de la
hipersecreción compensadora de las células B. Este fenómeno se llama "fatiga
de las células B". Reaven et.al. sugiere que la hiperinsulinemia observada en
pacientes con DMNID podría deberse a que las pruebas convencionales para
medir insulina, son incapaces de diferenciar proinsulina de insulina. Estos
pacientes tienden a tener niveles elevados de proinsulina, cuando se comparan
con individuos normales. En los pacientes con DMNID establecida, la severidad
de la hiperglicemia se relaciona estrechamente con la magnitud de los niveles
de proinsulinemia. Basado en estos hallazgos, podría concluirse que las células
betas de individuos con DMNID no son normales, ya que segregan una
proporción alta de proinsulina y tienden a "fatigarse" después de años de
hipersecreción.
c)Nivel del tejido adiposo: El tejido adiposo, es uno de los tejidos más
sensibles a la acción de la insulina. Una concentración mínima de insulina de
~20uU/ml disminuye la producción endógena de ácidos graves libres (AGL), a
la mitad. Sería lógico pensar entonces, que cambios pequeños en la
concentración de insulina afectan profundamente la concentración de AGL.
Pacientes con DMNID, tienen una concentración aumentada de AGL, así como
resistencia insulínica del tejido adiposo. Hay una relación directa entre el
aumento de los niveles de AGL y el nivel de hiperglicemia. Un aumento en los
niveles de AGL, disminuye la captación de insulina mediada por insulina e
incrementa el flujo hepático de AGL, lo cual estimula la oxidación de estos
ácidos graves y una mayor producción hepática de glucosa (PHG). El aumento
crónico de los niveles de AGL comprometen también la secreción de insulina de
la célula beta. En conclusión, el aumento de la concentración de AGL, podría
disminuir la captación de glucosa muscular, aumentar la gluconeogénesis
hepática, y comprometer la función de la célula beta.
d)Nivel del hígado: La hiperglicemia en ayuno de los pacientes con DMNID
está relacionada con un aumento de la PHG. El hígado de pacientes con DMNID
continúa produciendo glucosa a pesar de la hiperglucemia y de la
hiperinsulinemia relativa. Estudios iniciales con radioisótopos sobreestimaron la
contribución hepática a la hiperglucemia. Sin embargo, Reaven y col.
demostraron que en los casos mas severos de hiperglicemia de ayuno, la PHG
aporta un 30% del exceso de glucosa.

Resistencia insulínica e hipertensión esencial


La hipertensión esencial está asociada con RI incluso en pacientes no-
diabéticos y de peso normal. Hay una relación directa entre la severidad de la
hipertensión y la de la RI. En familiares normotensos de pacientes hipertensos
tienen más RI que controles sin historia familiar de hipertensión. El nexo
fisiopatogénico pareciera ser la hiperinsulinemia, que retiene de sodio y
aumenta la actividad del sistema nervioso simpático. En pacientes con DMNID,
la presión arterial disminuye cuando la dosis de insulina disminuye y aumenta
cuando se inicia la terapia con insulina. El mecanismo exacto de la relación
entre RI-hiperinsulinemia e HTA no es claro. Hay evidencias que se oponen al
concepto de hiperinsulinismo, como etiología directa de HTN:
a) Pacientes con insulinomas no tienen hipertensión;
b) En la DMNID, los niveles insulínicos disminuyen con la fatiga de las células,
mientras que la hipertensión continúa o se agrava;
c) Formas severas de RI como la diabetes lipoatrófica o los síndromes de RI
con acantosis nigricans tipo A y B no tienen necesariamente hipertensión;
d) La relación entre hiperinsulinemia e hipertensión está presente en
caucásicos pero no se da en negros, indios Pima ni otros grupos étnicos.
e) Infusiones agudas de insulina producen vasodilatación muscular, con un
aumento secundario de la actividad simpática y el gasto cardíaco, sin aumento
de la presión arterial;
f) Infusiones prolongadas (2 semanas ) con insulina en perros, no causan
hipertensión. En ratas, la infusión de insulina se asocia con incremento de la
tensión arterial.
Cómo podemos reconciliar estos datos contrapuestos? Es posible que la
hiperinsulinemia aumente la presión arterial solamente en personas
predispuestas genéticamente a la hipertensión esencial? En personas sin esta
predisposición, la hiperinsulinemia no causara hipertensión, de la misma
manera que no todas las personas con hiperinsulinemia desarrollan acantosis
nigricans, DMNID ni ovarios poliquísticos.

Resistencia insulínica y dislipidemia.

La resistencia insulínica se asocia a alteraciones en los lípidos, apolipoproteínas


y/o las enzimas que modulan su metabolismo. Algunos investigadores,
basándose en estudios in vitro, han sugerido que altas concentraciones de
VLDL- triglicéridos podrían deteriorar la función de la insulina, bloqueando la
unión de la insulina a su receptor. En pacientes con hipertriglieridemia
primaria, resistentes a la acción de la insulina, cuando los niveles de
triglicéridos fueron disminuidos con n-3 ácidos graves poli-insaturados, la
captación de glucosa no mejoró.
La anomalía más frecuentemente observada en individuos con RI es
hipertrigliceridemia, la cual es producto del efecto marcado de la insulina en el
metabolismo de las VLDL. En estados de RI, la producción de VLDL está
aumentada. Hay también un aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que
aumenta la oferta de ácidos graves al hígado, con el consecuente incremento
de la síntesis hepática de triglicéridos. En la RI además hay una disminución
relativa de la actividad de la lipoproteína-lipasa (LPL). Esto reduce el
catabolismo de la VLDL y prolonga la hipertrigliceridemia. Recientemente, con
la implementación de nuevas técnicas, se ha permitido la identificación de
diferentes subclases de colesterol LDL. En la mayoría de los individuos,
predomina la molécula de LDL >255A definido como patrón `A'. En ciertos
individuos la molécula de LDL es pequeña (<255A) lo que se define como
patrón `B'. Este último patrón, se asocia con altos niveles de triglicéridos y
bajos niveles de HDL. Reaven y cols, reportó que los sujetos con el patrón `B'
tenían RI más frecuentemente. La insulina tiene un marcado efecto en el
metabolismo del colesterol HDL. Bajos niveles de HDL, Apo-I y una alta
relación colesterol total/HDL, están altamente relacionados con RI y con
DMNID.

Resistencia insulínica y obesidad

Como los pacientes con DMNID son obesos en un 80% de los casos, se pensó
que la causa inicial de la RI era la obesidad. Sabemos ahora que la RI precede
a la obesidad en muchos casos y que la DMNID puede aparecer en personas de
peso normal. El número y la afinidad de los receptores insulínicos están
disminuidos en personas obesas, con y sin NIDDM, probablemente por el
efecto de desregulación (down regulation) de la hiperinsulinemia crónica. Este
es solamente uno de los mecanismos que lleva a la RI. Disminución en la
actividad de la tirosino-kinasa también ha sido demostrada en personas
obesas. Otros mecanismos post-receptores deben estar presentes, porque la
magnitud de las alteraciones de los receptores, no justifica el grado de RI que
se observa en la obesidad. La obesidad aumenta la RI pre-existente en estos
pacientes y la pérdida de peso mejora la respuesta a la insulina. No solamente
la severidad de la obesidad, sino la distribución del tejido adiposo, parece jugar
un papel importante en la génesis de la RI. La obesidad androide o de cuerpo
superior en las mujeres y la obesidad "abdominal" en el hombre [aumento de
la relación cintura-cadera (waist-hip ratio = > 0.85 )] son factores clínicos que
independientemente se asocian con RI. La utilización de T.A.C. con cortes a
nivel umbilical ha permitido establecer un índice de grasa visceral/grasa
subcutánea (GV/GS). Valores > 0.4 es criterio diagnóstico de obesidad visceral
aun en personas no obesas. El Síndrome de Obesidad Visceral (SOV), se
caracteriza por: acumulación abdominal de grasa, RI, intolerancia a la glucosa,
hipertrigliceridemia, HTA, hipertrofia de ventrículo izquierdo y enfermedad
coronaria (EC). Los adipocitos intra-abdominales tienen menos receptores
insulínicos y más receptores adrenérgicos, lo que les da una mayor capacidad
lipolítica, aumentando la disponibilidad de ácidos graves directamente en la
circulación portal. Entre los factores que afectan la acumulación de grasa
abdominal, la actividad física parece ser determinante. Estudios realizados en
luchadores de Sumo, demuestran que estos sujetos no tienen SOV a pesar del
grado de obesidad y la ingesta de dietas hipercalóricas. Sorpresivamente,
estos individuos son normoglicémicos con bajos niveles de triglicéridos y
colesterol e índice GV/GS< 2.5. Estudios en animales sugieren que la actividad
física disminuye la actividad de LPL, GLUT4, en la grasa mesentérica, con poco
efecto en la grasa subcutánea.
Hiperinsulinemia vs resistencia insulínica y enfermedad
cardiovascular:

El aumento en la mortalidad cardiovascular que se ve en pacientes con


Síndrome X, es atribuido generalmente a la presencia de DMNID, hipertensión,
obesidad y dislipidemia. No sabemos exactamente si hay causas inherentes
directas en la RI que aumentan la mortalidad cardiovascular, o si todos los
mecanismos son indirectos, debido a la hiperglicemia, dislipidemia e
hipertensión. Hiperinsulinemia de por sí, es un factor de riesgo independiente
para enfermedad cardiovascular. El riesgo de enfermedad cardiovascular es el
mismo en DMNID y en la tolerancia disminuida a la glucosa (RI con
hiperinsulinemia pero sin hiperglicemia) indicando que el factor de riesgo
parece ser la RI, más que la hiperglicemia. La insulina tienen muchos efectos.
El más importante y conocido es el efecto en la captación de glucosa por los
tejidos. Si solamente este efecto está disminuido, ocasionando una
hiperinsulinemia compensadora, los otros efectos de la insulina podrían estar
exagerados o la hiperinsulinemia podría comenzar a estimular receptores no-
insulínicos. Este sería el mecanismo fisiopatológico de la acantosis nigricans, el
aumento de secreción androgénica por ovarios poliquísticos, la hipertensión
arterial e incluso la aterogénesis. La hiperinsulinemia crónica podría aumentar
el crecimiento de células vasculares y podría ser la causa de hipertensión y
dislipidemia. Por otro lado, en la DMNID, después de la fatiga de las células,
hay una disminución en los niveles plasmáticos de insulina y sin embargo, la
tendencia a la mortalidad cardiovascular continúa. De esta manera, se nos
presenta el dilema: "La causa del aumento de la morbi-mortalidad
cardiovascular asociada, es la hiperinsulinemia per se o es inherente a la RI
primaria, independiente de la hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertensión?

Resistencia insulínica ovarios poliquísticos

Mujeres con RI severa asociada a la acantosis nigricans, en los síndromes de


RI tipo A y B frecuentemente presentan signos de hiperandrogenismo.
Pacientes con RI tipo A y B. son sumamente raros, pero por otro lado, RI,
hiperinsulinemia y obesidad son comunes en mujeres con ovarios poliquísticos.
Esta variedad mucho más frecuente, con RI menos severa, ha sido llamada
tipo C o síndrome de HAIRAN (Hairan = Hiperandrogenismo, Insulino-
Resistencia, Acantosis Nigricans). Niveles aumentados de insulina en ciertas
mujeres predispuestas (¿hereditariamente?) se acompañan de un aumento en
la producción de andrógenos por los ovarios. Mujeres hiperinsulinémicas tienen
testosteronemias más altas que mujeres normoinsulinémicas y hay una
relación directa entre la severidad de la hiperinsulinemia y el
hiperandrogenismo. El hiperandrogenismo no es la causa de la RI, ya que:
- Los hombres no tienen más RI que las mujeres.
- La disminución del hiperandrogenismo en mujeres con HAIRAN tipo C no
mejora la RI.
- Otros estados hiperandrogénicos en mujeres no se asocian con
hiperinsulinismo.
- La disminución de la RI y la hiperinsulinemia con metformina, en mujeres con
ovarios poliquísticos, disminuye el hiperandrogenismo y tiende a normalizar la
ovulación y la menstruación, aumentando la fertilidad.
Pacientes con ovarios poliquísticos, tienen RI de la misma magnitud que se ve
en DMNID. La hiperinsulinemia resultante, parece aumentar la secreción de
andrógenos en estos ovarios poliquísticos, tal vez por estimulación de
receptores de IGF-1 produciendose un aumento en la esteroidogénesis a nivel
del ovario. La RI de mujeres con ovarios poliquísticos, es empeorada por la
obesidad (asociada en un 80%) y por la lipodistribución androide que
frecuentemente presentan. Pacientes con ovarios poliquísticos de peso normal,
por otro lado, tienden a tener una sensibilidad a la insulina normal. ¿Por qué
no todas las mujeres con desarrollan el síndrome de ovarios poliquísticos? Por
la misma razón que no todas las personas con Rl e hiperinsulinismo terminan
con NIDDM o hipertension arterial. Se necesitan por los menos dos factores
patogénicos: la hiperinsulinemia y una predisposición especial de los ovarios
(Congénita?, Niveles aumentados de LH?) a responder a la sulinemia con un
aumento de la secreción de andrógenos y los cambios quísticos del ovario. No
se sabe si la RI que se ve en mujeres con ovarios poliquístico, tiene un
mecanismo similar al de la DMNID y el de la hipertensión esencial. Mujeres con
ovarios poliquísticos, no tienen un aumento en la prevalencia de hipertensión
ni dislipidemias. Lo que tampoco sabemos es si la asociación entre el aumento
de morbi-mortalidad que se ve en personas con RI asociada a la NIDDM y/o
hipertensión esencial, también se da en mujeres con ovarios poliquísticos. En
el único estudio publicado sobre la prevalencia de enfermedad cardiovascular
en mujeres con ovarios poliquísticos se encontró que el riesgo relativo de
infarto de miocardio en mujeres con ovarios poliquísticos está aumentado 7.4
veces. Si estos resultados son confirmados por otros estudios epidemiológicos,
deberíamos considerar que la RI de por sí es una factor de riesgo de
morbimortalidad cardiovascular independiente de su asociación con diabetes,
hipertensión, dislipidemia y obesidad.

Otros aspectos asociados con resistencia insulínica

a) Resistencia insulínica y alteraciones de la coagulación: Inhibidor-I


Activador Tisular del Plasminógeno (I-AtP) ha sido reportado en altas
concentraciones en pacientes con EAC, motivo por el cual se ha sugerido como
factor de riesgo independiente de infarto del miocardio en adultos jóvenes. La
explicación de esta relación se fundamenta en que I-AtP. y fibrinolisis están
inversamente relacionadas; altos niveles de I-AtP se asocian con fibrinolisis
deficiente. Este I-AtP es liberado por las células endoteliales, y concentraciones
elevadas se han correlacionado con el grado de resistencia insulínica, en
pacientes con HTA, dislipidemia, DMNID y angina. El estudio que refuerza esta
correlación fue el "European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities
Angina Pectoris Study", en una muestra de 1500 individuos; en pacientes con
hipertrigliceridemia, HTA y angina de pecho.
Finalmente parece ser que la propia actividad del activador tisular del
plasminógeno está relacionada inversamente con los niveles de insulina.
b) Resistencia insulínica e hiperuricemia: El aumento en las
concentraciones de ácido úrico, se ha reportado en asociación con
anormalidades en la captación de glucosa mediadas por insulina, siendo ésta
uno de los desórdenes asociados con el síndrome `X' . Por otro lado,
hiperuricemias aisladas con intolerancia a la glucosa, dislipidemia y HTA.
Estudios realizados en voluntarios normales demostraron que existe una
correlación significante entre la concentración de ácido úrico, el nivel de
hiperinsulinemia y el grado de RI, que es independiente de edad, sexo, índice
de masa corporal y relación cintura/cadera. El grado de hiperinsulinemia y/o el
grado RI se ha relacionado inversamente con la depuración renal de ácido
úrico, sugiriendo entonces un defecto a nivel de la excreción renal como
responsable de la acumulación del ácido úrico. Ha sido reportado también, que
voluntarios normales con hiperuritemia asintomática, presentan mayores
niveles de insulina plasmática, triglicéridos más altos, niveles de HDL bajos, y
mayor grado de alteración en la tolerancia de los carbohidratos que el grupo de
voluntarios con niveles normales de ácido úrico con similares características.
c) Resistencia insulínica y Acantosis Nigricans: Varios síndromes de RI
severa se acompañan de acantosis nigricans, como los síndrome tipo A y B. La
hiperinsulinemia estimulará receptores dérmicos no-insulínicos causando la
hiperpigmentación melánica y la acantosis en personas predispuestas (¿Cuanto
más pigmentada la piel, mayor tendencia?). Como la NIDDM, la hipertensión
esencial y los ovarios poliquísticos, la hiperinsulinemia y/o la RI no son
suficientes de por sí para ocasionar estas alteraciones; se precisan otros
factores específicos para cada complicación (Predisposición). Si bien el
mecanismo exacto de la asociación entre RI y acantosis nigricans no está
totalmente dilucidado, desde el punto de vista clínico la acantosis es un buen
marcador clínico de RI de distintas etiologías.

FUENTE:
Dra. Cinthia Julio, Neurología.
http://www.vitalmedica.cl/resistencia.htm

Rol de la Insulina en la Patogénesis del Síndrome de Ovario Poliquístico

Dra. Daniela Jakubowicz, endocrinóloga, jefe de la Unidad de Investigación en


Infertilidad y Diabetes, Hospital de Clínica, Caracas.

En esta conferencia se entregará una visión panorámica de la forma en que la insulina afecta el ovario y de la
repercusión que esto tiene a lo largo de la vida de las mujeres portadoras de ovario poliquístico, haciendo
especial énfasis en la patogénesis de este proceso y en el tratamiento destinado a revertir sus consecuencias.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una entidad heterogénea que se caracteriza por
hiperandrogenismo y oligomenorrea. Presentan este síndrome 75% de las pacientes con oligomenorrea y 73%
de los casos de infertilidad por anovulación, y en los últimos años se ha demostrado que es la patología
subyacente en más de 85% de las mujeres con hirsutismo y en 45% de los abortos que ocurren en la etapa
temprana del embarazo.
El fenotipo característico, con relación cintura/cadera anómala, acné, hirsutismo y aspecto multiquístico de
los ovarios, tiene su sustentación endocrina en el aumento de la testosterona libre, de la testosterona total, de
la dehidroepiandrosterona y de la 17-hidroxiprogesterona, junto con una disminución de la globulina ligadora
de hormonas sexuales y un aumento de la relación LH/FSH.

Además de estas anormalidades, en los últimos años se ha demostrado que la mayoría de las mujeres
portadoras de SOP tienen resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, lo que significa que están
expuestas a un alto riesgo de complicaciones como diabetes mellitus, aterosclerosis prematura, infarto y
enfermedad coronaria, y queda claro que esta enfermedad requiere mucho más que tratamiento para la
anovulación, la oligomenorrea y los trastornos estéticos resultantes del hirsutismo, el acné y la alopecía.

En 1980 se pesquisó por primera vez la correlación entre el hiperandrogenismo y la respuesta exagerada de la
insulina, cuando se efectuó el test de tolerancia a la glucosa a mujeres con SOP en quienes se había observado
un leve aumento de la glicemia. También se demostró correlación con la disminución de la globulina ligadora
de hormonas sexuales.

El aumento de la insulina ocurría en todas las mujeres con SOP en relación con los controles normales, pero
era mucho mayor en las mujeres obesas que en las delgadas.

Desde entonces, en todos los casos de SOP se realiza el test de tolerancia endovenoso u oral, y siempre se
repite el aumento exagerado de la respuesta insulínica. Además, en los últimos años se ha evaluado
genéticamente a las mujeres con ovario poliquístico y se ha demostrado que muchos parientes tienen
resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

La resistencia a la insulina en el SOP se debe a un defecto en el receptor de insulina del músculo, que afecta la
captación muscular de glucosa mediada por insulina, prolongando los niveles de glucosa en la sangre y
estimulando la secreción pancreática de insulina para compensar este defecto. Gracias a la hiperinsulinemia
compensatoria la glucosa es captada en forma casi normal por el músculo, de modo que las cifras de glucosa
están normales, pero las de insulina se encuentran aumentadas.

Por otra parte, la insulina actúa directamente en el ovario, estimulando la producción de testosterona en las
células de la teca interna de los folículos del ovario, lo que origina el hirsutismo, la oligomenorrea, el acné, la
relación cintura/cadera aumentada y la anovulación crónica e infertilidad secundaria.

También se ha demostrado que la insulina afecta la esteroidogénesis suprarrenal, estimulando la producción


de andrógenos suprarrenales, lo que conduce a una adrenarquia prematura, que muchas veces precede a la
aparición del ovario poliquístico, porque la adrenarquia precede a la menarquia.

La resistencia a la insulina es una entidad que cambia totalmente el enfoque clínico del SOP, debido a que la
insulina tiene efectos mitogénicos y proliferativos, especialmente en el tejido mamario y uterino, y produce
una mayor incidencia de fibroma y de cáncer de mama y endometrial en estas mujeres.

La resistencia insulínica es el primer eslabón en el desarrollo de la diabetes. También se asocia a un patrón


lipídico típico, con triglicéridos altos, HDL bajo, aumento de la presión arterial, disminución del PAI (que
muchas veces se opone a la fibrinolisis) y aumento de la lipogénesis in situ en las arterias, además de
proliferación del músculo liso y disminución del oxido nítrico (NO) arterial, lo que conduce a aterosclerosis
prematura, mayor incidencia de diabetes y aparición precoz de cardiopatía coronaria.

La resistencia insulínica produce diferentes trastornos clínicos a lo largo de la vida. El que primero aparece es
la adrenarquia precoz, correlacionada con un aumento de la insulina y del índice de testosterona. En todos los
estadios del desarrollo, las niñas con adrenarquia prematura, o pubarquia precoz, tienen insulinemia mucho
mayor que los controles normales. En la piel, la acantosis nigricans suele ser una característica clínica
prematura, que puede presentarse desde los ocho años.

Los efectos sobre el endometrio se observan en forma más tardía y son la proliferación celular, tanto de las
células endometriales como del músculo uterino, lo que facilita la aparición de cáncer endometrial y
leiomioma. La insulina estimula la producción de estrógenos por las células endometriales de manera dosis
dependiente, lo que facilita los eventos proliferativos del músculo y de las células endometriales.

En la mama, la insulina estimula directamente la síntesis in situ de estrógenos y de varios factores de


crecimiento (IGF, TGF), que actúan como promotores tumorales y que se producen tanto en el tejido adiposo
como en el parénquima mamario. Esto facilita la proliferación y la posterior evolución maligna de las células
mamarias.

En las mujeres con SOP embarazadas se observa mayor incidencia de diabetes gestacional que en los
controles normales, probablemente porque el embarazo es una entidad que agrava la resistencia a la insulina.

El perfil lipídico de estas pacientes tiene características similares al de otras alteraciones que cursan con
resistencia a la insulina: colesterol total elevado, triglicéridos elevados y colesterol HDL disminuido. La
disminución de HDL se observa tanto en mujeres delgadas como en obesas, lo que traduce que esta alteración
no se debe a la obesidad, sino al SOP. Además, esta alteración del perfil lipídico también se agrava con la
edad, debido a que la resistencia a la insulina aumenta, al igual que los niveles de insulina.

Con respecto a la enfermedad aterosclerótica, la incidencia y la gravedad de la enfermedad coronaria es


mucho mayor en las mujeres con SOP que en sus contrapartes normales, igual que la aterosclerosis carotídea.
Se ha descrito que 42% de las mujeres que acuden a realizarse angiografía por sospecha de enfermedad
coronaria son portadoras de SOP. En ellas también está muy disminuida la lipólisis abdominal.

La incidencia de diabetes es siete veces mayor en mujeres con ovario poliquístico, y puede aumentar con la
obesidad, los antecedentes familiares de diabetes y la ingesta de anticonceptivos orales, que agravan la
resistencia a la insulina.

Fisiopatología de la acción insulínica sobre el ovario poliquístico

Se ha demostrado que la insulina aumenta exageradamente en respuesta a la glucosa, y que la insulina y la


testosterona tienen una relación directa y positiva. En un estudio in vitro, De Barbieri notó que la estimulación
de cultivos de tejido ovárico con LH producía una elevación de la testosterona y de la androstenediona en el
ovario menor que la estimulación con insulina, o sea, que la producción de testosterona en respuesta a la
insulina era mayor que la producción en respuesta a LH.

En nuestro estudio in vitro, realizado en células de la teca interna, se observó que la adición de insulina
producía aumento de la testosterona, lo que no ocurría en células similares procedentes de ovarios normales.
Esto llevó a pensar que la insulina actuaría por medio de un receptor especial, diferente del que existe en el
músculo y que es dependiente de inositolglican; al agregar este compuesto se produjo un aumento de la
testosterona similar al observado con la insulina.

Así se demostró que la insulina actúa en el ovario por medio del receptor de inositolglican, lo que explica por
qué en estas pacientes la insulina no actúa normalmente en el músculo y en cambio, es tan activa en el ovario.
Lo que ocurre es que en el ovario utiliza un receptor que no es resistente a la insulina, a diferencia del
receptor muscular, que sí lo es.

En ese estudio, al agregar anticuerpos contra los receptores de inositolglican se inhibía completamente el
aumento de la testosterona, tanto en respuesta a la insulina como al inositolglican, lo que indica que ambos
utilizan el mismo receptor.

En 1989, Nestler y colaboradores publicaron un estudio de gran importancia, en el que utilizaron diazoxide
para frenar directamente la secreción de insulina por las células beta. En ese estudio se observó que, al
disminuir la insulina, disminuía la testosterona libre y aumentaba la globulina ligadora de hormonas sexuales,
lo que daba a entender que la insulina estimulaba directamente la testosterona, de modo que ésta no aumenta
en el SOP por la resistencia a la insulina, sino por acción directa de ésta.
En otro estudio se hizo lo contrario: en vez de frenar la insulina, se frenó la síntesis de andrógenos con
agonistas GnRH y se observó que al disminuir los andrógenos no hubo cambios en los niveles de insulina, lo
que demostró que la resistencia a la insulina precede a la hiperandrogenicidad, y no al contrario; es decir, la
insulina estimula el aumento de testosterona y no al revés.

En un estudio acerca del efecto de la dieta sin medicamentos para bajar de peso, se observó que el descenso
de peso se acompañó de una disminución de la insulina, que en las mujeres con SOP se acompañó de una
disminución de la testosterona y de la testosterona libre, y que en las mujeres normales, en cambio, no hubo
alteraciones en la testosterona. En los dos grupos de mujeres disminuyó la insulina, ya que en ambos eran
obesas.

En un estudio posterior, planteamos que la insulina actúa directamente sobre la 17-hidroxilasa, estimulando
las enzimas del ovario dependientes del citocromo P450-7alfa, cuya principal representante es la 17-
hidroxilasa, que es la enzima limitante de la producción de testosterona en el ovario. La insulina también
actuaría directamente en la hipófisis, aunque los estudios no han sido totalmente probados, pero hay indicios
de que la insulina podría tener una acción directa y estimular la LH.

En resumen, la insulina estimula a la 17-hidroxilasa, tanto directamente como mediante la LH. De esto se
deriva un test diagnóstico muy importante, que consiste en administrar GnRH en forma aguda; cuando la 17-
hidroxilasa tiene una respuesta exagerada, también se produce un aumento exagerado de la 17-
hidroxiprogesterona, lo que tiene validez diagnóstica en el SOP. Es decir, si se administra GnRH a las mujeres
con ovario poliquístico, los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan más que en las mujeres normales.

En un estudio se administró metformina, que aumenta la sensibilidad a la insulina, y, junto con una
disminución de la insulina, se observó una disminución de la respuesta al test de GnRH. Éste produjo un
menor aumento de la 17-hidroxiprogesterona, lo que indica que, además de la insulina, disminuyó la actividad
de la 17-hidroxilasa. La respuesta de la LH al test también fue menor al disminuir la insulina en respuesta a la
metformina. Junto con la disminución de la actividad de la 17-hidroxilasa hubo 44% de reducción de la
testosterona libre.

En otro estudio se observó una respuesta similar en mujeres delgadas, portadoras de ovario poliquístico e
insulinorresistentes, aunque en menor grado que las mujeres obesas. En ellas hubo una disminución similar de
la testosterona asociada a metformina y una disminución de la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona y del
peak de LH. Lo expuesto demuestra que la insulina estimula la testosterona.

Al estudiar la ovulación de las pacientes con ovario poliquístico se observó que la respuesta a clomifeno se
relacionaba con el grado de obesidad. Mientras más obesas eran las pacientes sometidas a inducción de la
ovulación, mayor dosis de clomifeno necesitaban, lo que se atribuyó al aumento de los niveles de insulina
secundario a la obesidad y a que la insulina interfiere la acción del clomifeno sobre la ovulación.

En ese estudio también se indicó metformina para disminuir la insulina, con lo que disminuyó la testosterona
libre de manera similar a lo observado en los trabajos previos, en los que hubo un aumento significativo de la
ovulación, tanto espontánea como inducida por clomifeno, en las pacientes tratadas con metformina,
sugiriendo que el factor que impide la acción del clomifeno, y que impide la ovulación en las pacientes con
SOP, es la insulina.

En otro estudio se planteó que el receptor de inositolglican podría facilitar la acción de la insulina en el ovario
poliquístico, al aumentar la sensibilización de dichos receptores. Para comprobarlo, se administró
inositolglican a estas pacientes y se observó una disminución de la resistencia insulínica en forma similar que
con la metformina. También disminuyó significativamente el nivel de testosterona y la ovulación espontánea
fue mucho más frecuente en las pacientes que recibieron inositolglican que en las que no lo recibieron.
Además, las pacientes tratadas presentaron disminución del colesterol.

Estos estudios demuestran que el inositolglican y la metformina disminuyen la insulina y la testosterona e


incrementan la fertilidad y el índice de ovulación de estas pacientes. Esto es muy importante: no sólo hay que
mejorar la insulina, sino que también se deben controlar los medicamentos que agravan la resistencia a ésta,
que es el problema de fondo.

Anticonceptivos y SOP

Los anticonceptivos se utilizan con mucha frecuencia en este cuadro para provocar menstruaciones artificiales
y atenuar algunos síntomas, pero disminuyen significativamente la sensibilidad a la insulina, como lo
demuestra el hecho de que la insulina aumenta mucho más en las mujeres con SOP tratadas con
anticonceptivos, que en las mujeres que no los utilizan. Además, aumentan la glucosa y disminuyen su
captación en el músculo.

Este deterioro de la resistencia insulínica se relaciona directamente con la cantidad de progestágenos presente
en los anticonceptivos y se acompaña de un aumento en el colesterol total y los triglicéridos, y de una
disminución del colesterol HDL.

En un estudio publicado en 2000, se observó que Diane, que contiene acetato de ciproterona y etinilestradiol,
empeoraba la respuesta al test de tolerancia a la glucosa, al contrario de la metformina, que disminuía la
elevación de la glucosa y la secreción de insulina. La oxidación de la glucosa aumentaba con metformina y
disminuía con Diane, y en la relación cintura/cadera ocurría lo contrario, lo que confirmó que este tratamiento
agravaba el origen de esta entidad, que es la resistencia a la insulina.

En resumen, algunos de los tratamientos que se utilizan en el SOP incrementan la sensibilidad a la insulina,
como la metformina y la troglitazona, que ha sido sustituida por la roziglitazona, y el inositolglican; otros, en
cambio, deterioran la resistencia insulínica en mayor o menor grado, de los cuales los anticonceptivos son los
que más agravan este fenómeno.

Finalmente, algunas terapias no empeoran dicha resistencia, como los agonistas de GnRh, que se utilizan
sobre todo en el tratamiento de los síntomas de hirsutismo y en el SOP.
Las transcripciones editadas de esta conferencia han sido revisadas y cuentan con la autorización de la
Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología de la Infancia y Adolescencia. Editor científico: Dr. Jorge
Sandoval.
La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio sin restricciones de
Roche.
Fuente: http://www.medwave.cl/congresos/2002Sogia3/2.act

RESISTENCIA de INSULINA es un desequilibrio hormonal ligado a la manera que el


cuerpo procesa la insulina después de que haya sido producido por el páncreas para
regular el azúcar de la sangre (glucosa).

La RESISTENCIA de INSULINA AFECTA NEGATIVAMENTE LA GLUCOSA Y en un


cierto plazo los NIVELES de la INSULINA. Los factores antedichos han dañado
la capacidad compleja de las células de cuerpo de utilizar correctamente la
insulina para convertir la glucosa a la energía. Este proceso crea la resistencia
de insulina, que a su vez puede causar SOP en dos maneras distintas.
Primero, la resistencia de insulina reduce
sumamente el número de los sitios o de los
umbrales receptores de la insulina en las paredes
de sus células. La persona sana media tiene unos
20.000 sitios receptores por la célula, mientras
que el individuo con RI puede tener únicamente 5.000.

Al tener demasiados pocos sitios de recepción, la glucosa es despedida de la pared de


la célula, en vez de pasar a través de la puerta de la insulina y transformarse en
energía. Con la puerta de la célula casi cerrada a ella, la glucosa permanece en la
corriente de la sangre, causando los niveles elevados de azúcar en la sangre, que se
envían luego al hígado. Una vez que allí, el azúcar se convierta en grasa y se
almacena vía la corriente de la sangre a través del cuerpo. Este proceso puede
conducir al aumento de peso y a la obesidad.

La segunda manera que la resistencia de insulina causa SOP es elevando los


niveles de la insulina en la corriente de la sangre. Las formas de vida
malsanas y las condiciones genéticas causan que el páncreas sobreproduzca
insulina. La célula, alternadamente, es abrumada por este exceso de insulina
y se protege reduciendo el número de sus sitios receptores de insulina. Este
proceso deja demasiado pocos sitios para que la insulina realice su función
normal, que es unirse a la pared y de la célula actuando como la llave de una
cerradura permitiendo que la glucosa pase a través de la pared de la célula y
que sea convertida en energía. El número reducido de los sitios receptores en
la persona resistente de la insulina causa un exceso de la insulina "rechazada"
por la célula que flota en la corriente de la sangre, creando niveles
desequilibrados de la hormona en pacientes con SOP/RI.
EL exceso de la insulina estimula los ovarios para producir cantidades grandes
de la hormona masculina testosterona, que puede evitar que los ovarios lancen
un huevo cada mes, causando así infertilidad.
Los altos niveles de la insulina también aumentan la conversión andrógenos
(hormonas masculinas) a estrógenos (hormonas femeninas), trastornando un
equilibrio delicado entre los dos y teniendo un efecto directo en el aumento del
peso y la formación de folículos enquistados o de quistes ováricos.

¿Cómo se diagnostican la resistencia a la insulina ?


La resistencia a la insulina debe diagnosticarse mediante la medición de los
niveles de insulina – los niveles de insulina de ayuno sola, o con una prueba de
tolerancia a la glucosa más insulina (algunas veces llamada IGTT).

¿Qué es la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) y cuáles son los


valores normales?
Una prueba de tolerancia oral a la glucosa se hace para examinar la capacidad del cuerpo
para procesar azúcar. La prueba comienza con una toma de sangre en la mañana después
del ayuno de toda la noche (generalmente más de 8 horas, pero menos de 16). El paciente
entonces bebe una botella de ""Glucola" – una bebida especial preparada con 75 gramos de
glucosa (azúcar). Existe alguna variación en cuantas tomas de sangre se hacen. Algunos
examinarán sólo los niveles de 2 horas, aunque las tomas más comunes de sangre se hacen
a la hora, 2 horas, y 3 horas. Algunos laboratorios también toman sangre a los 30 minutos,
y/o a las 4 horas. Los valores normales son

Prueba de Tolerancia a la Glucosa – Valores de Glucosa e Insulina


Valores Valores
Tiempo Normales de Normales de Qué significan los Resultados
Glucosa Insulina
Los resultados normales de glucosa son de 70-90, 111 o por encima es
Ayuno < 126 mg/dl < 10 mUI/ml alterado, 126 o por encima es diabético. Los niveles de insulina arriba de
10 muestran resistencia a la insulina.
1/2 hora < 200 mg/dl 40 – 70 mUI/ml Una respuesta de glucosa verdaderamente normal no excederá de 150.
Algunos quieren disminuir el umbral inferior de glucosa a 80 para
1 hora < 200 mg/dl 50-90 mUI/ml demostrar resistencia a la insulina, o un nivel 5 de veces el nivel de
ayuno (i.e. nivel de ayuno de 11 seguido por nivel a 1 hora de >55).
Una respuesta de glucosa verdaderamente normal es 110 o menor.
2 horas < 140 mg/dl 6-50 mUI/ml
Insulina >60 es RI.
3 horas < 120 mg/dl
4 horas < 120 mg/dl
Para obtener un resultado confiable, un paciente debe estar en buena salud (ni siguiera con resfriado), y el nivel de
ayuno debe hacerse sin tomar nada, sólo agua por la boca – no fumar, no medicamentos, no café, no goma de ascar,
no pasta de dientes etc. – por 8-16 horas antes de la prueba.