EL FIN DE UN DOGMA: LA SEGURIDAD DEL USO DE DOXICICLINA EN

NIÑOS PEQUEÑOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MALARIA

Resumen
La resistencia a los medicamentos contra la malaria a la cloroquina y la sulfadoxina pirimetamina se ha
extendido desde el sudeste asiático hasta África. Además, la reciente aparición de resistencia a la terapia de
combinación basada en artemisinina (TCA) en el sudeste asiático destaca la necesidad de identificar nuevos
fármacos contra la malaria. La doxiciclina se recomienda para la quimioprofilaxis de la malaria para viajar en
áreas endémicas, o en combinación con el uso de quinina para el tratamiento de la malaria cuando el ACT no
está disponible o cuando falla el tratamiento de la malaria grave con artesunato. Sin embargo, la doxiciclina
no se usa en niños menores de 8 años debido a su contraindicación debido al riesgo de decoloración de los
dientes amarillos e hipoplasia del esmalte dental. La doxiciclina se desarrolló después de la tetraciclina y se
marcó con los mismos efectos secundarios que las tetraciclinas anteriores. Sin embargo, estudios recientes
informan poco o ningún efecto de la doxiciclina sobre la tinción dental o la hipoplasia del esmalte dental en
niños menores de 8 años. En los Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
han recomendado el uso de doxiciclina para el tratamiento de la fiebre Q aguda y crónica y las enfermedades
rickettsiales transmitidas por garrapatas en niños pequeños. Es hora de rehabilitar la doxiciclina y
recomendarla para el tratamiento de la malaria en niños menores de 8 años.
Palabras clave: Antibióticos, doxiciclina, malaria, Plasmodium falciparum, medicamento contra la malaria,
resistencia, profilaxis, tratamiento, niños.

ANTECEDENTES
Según las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), casi la mitad de la población
mundial vivía en áreas endémicas de malaria en 2015 [1]. La carga de la malaria afecta principalmente al
África subsahariana, lo que representa el 90% de los 212 millones de casos de malaria y el 90% de las
429.000 muertes. La mayoría de los casos de malaria en 2015 fueron en África (90%). Los niños son
especialmente vulnerables y representan más del 90% de los casos de malaria en África. La mayor
proporción de muertes se evitó en África (94%). De los aproximadamente 6.8 millones menos de muertes
por malaria entre 2001 y 2015, aproximadamente 6.6 millones (97%) fueron para niños menores de 5
años. En 2015, se estima que ocurrieron 303,000 muertes por malaria (rango: 165,000 450,000) en niños
menores de 5 años, lo que equivale al 70% del total mundial. La malaria sigue siendo un importante
asesino de niños, que quita la vida a un niño cada 2 minutos. La diseminación de la resistencia a los
medicamentos contra la malaria desde el sudeste asiático hasta África se ha producido anteriormente con
cloroquina y sulfadoxina-pirimetamina [2, 3]. La aparición de resistencia a las artemisinas, manifestada
por el retraso en la eliminación del parásito después de la monoterapia con artesunato o TCA, se describió
en el sudeste asiático [4, 5]. La resistencia a los medicamentos está surgiendo actualmente incluso en el
ACT más recientemente comercializado, dihydroartemisinin-piperaquine, en Camboya, donde el 84% de
los pacientes tratados mostraron una vida media de eliminación del parásito en 2012-2014 [6, 8]. Los
antibióticos, y más específicamente la doxiciclina, han demostrado ser efectivos contra los parásitos de la
malaria [9, 11]. La doxiciclina se recomienda para la quim0ioprofilaxis de la malaria para viajar en áreas
endémicas [12, 13]. Teniendo en cuenta el inicio tardío de la acción de la doxiciclina, este hallazgo justifica
su uso terapéutico en combinación con un esquizonticida rápido [11]. La adición de doxiciclina para la
malaria grave fue mucho más que un intento de reducir la aparición de resistencia y reducir el uso de
artesunato o quinoterapia. La doxiciclina puede alterar parásitos recrudescentes. Además, la doxiciclina
también puede prevenir infecciones bacterianas que podrían estar asociadas con la malaria. La doxiciclina
se recomienda en combinación con quinina para el tratamiento de la malaria en caso de indisponibilidad
de la ACT en alguna práctica clínica europea [14, 15]. Esta combinación también se usa cuando el
tratamiento de la malaria grave con artesunato falla [16]. En algunos hospitales africanos, la doxiciclina
oral se usa sistemáticamente en combinación con artesunato intravenoso en el tratamiento del paludismo
grave por P. falciparum [17]. Además, algunos casos graves de malaria cerebral por P. vivax han sido
tratados con artesunato y doxiciclina [18, 19]. Sin embargo, la doxiciclina está contraindicada en niños
menores de 8 años debido al riesgo de decoloración de los dientes amarillos e hipoplasia del esmalte
dental.
En esta revisión, se analizaron los efectos potenciales de la doxiciclina en los dientes. Las fuentes de
información se identificaron utilizando PubMed, Google Scholar y Google. Las búsquedas se realizaron en
estas bases de datos electrónicas utilizando el término de búsqueda "doxiciclina" solo o en combinación
con "dientes" o "niños" o "efectos secundarios".
Posibles efectos adversos dentales
Los compuestos de tetraciclina se han usado desde 1953. La doxiciclina se desarrolló en 1967.
Desafortunadamente, la doxiciclina se marcó con los mismos efectos secundarios que se habían reportado
para las tetraciclinas, incluido el riesgo de decoloración de los dientes amarillos y la hipoplasia del esmalte
dental en niños menores de 8 años.
A principios de la década de 1960, los efectos secundarios dentales se asociaron con el uso de tetraciclina.
Los niños con fbrosis quística que fueron tratados con tetraciclina (41–63 niños) presentaron una alta
prevalencia (38–80%) de dientes descoloridos después del tratamiento a largo plazo [20–22]. La incidencia
de tinción permanente de los dientes fue mayor con las dosis altas de tetraciclina y la administración a
largo plazo, pero la tetraciclina también pigmentó los dientes de 23 a 92% de los bebés o niños después
de tratamientos cortos (55/238, 16/23 y 46/50 bebés) o condujeron a hipoplasia del esmalte [23-25]. En
un estudio grande en 520 niños, se determinó que la tetraciclina es el agente causal probable de defectos
dentales en 112 casos (21.5%) [26]. Debido a estos resultados, todas las tetraciclinas estaban
contraindicadas en niños menores de 8 años debido al riesgo de decoloración de los dientes amarillos e
hipoplasia del esmalte dental. Sin embargo, en animales de experimentación se demostró que la
decoloración dental estaba más asociada con la tetraciclina que con la clortetraciclina u oxitetraciclina
[27]. La doxiciclina tiene una afinidad más baja para quelar el calcio (19%) en comparación con la
tetraciclina (39.5–74.5%), lo que lleva a un riesgo reducido de decoloración de los dientes amarillos e
hipoplasia del esmalte dental [28–31]. Los estudios que usan doxiciclina en niños han reportado poco o
ningún efecto en los dientes. Lochary y sus colaboradores no encontraron diferencias significativas en la
tinción dental entre 10 niños tratados con doxiciclina y 20 niños control sin tratamiento [32]. Un estudio
aleatorizado, ciego y controlado en niños pequeños con neumonía atípica refractiva no detectó tinción
dental en ninguno de los grupos (31 niños con doxiciclina y 30 niños expuestos al control sin doxiciclina)
[33]. La mayoría de los niños tenían menos de 4 años de edad cuando fueron tratados con doxiciclina. La
doxiciclina se administró en forma de jarabe en una dosis de 4 mg / kg dos veces al día el primer día,
seguida de una dosis única de 2 mg / kg durante nueve días. Algunos niños recibieron hasta cuatro cursos
de doxiciclina antes de los 8 años (promedio de 2.0 cursos por niño). En otro estudio, 58 niños que vivían
en una reserva estadounidense-india fueron tratados con doxiciclina por sospecha de fiebre manchada
de las Montañas Rocosas (RMSF) con una duración promedio de 7,3 días antes de los ocho años [34]. Estos
niños recibieron múltiples cursos de doxiciclina, con una media de 1.8 cursos por niño y un total de 107
cursos para el grupo. No hubo diferencias en la decoloración de los dientes amarillos ni en la hipoplasia
del esmalte dental entre los niños tratados con doxiciclina y 213 niños no expuestos.
Discusión
Estos diferentes estudios mostraron que los ciclos cortos de doxiciclina en niños menores de 8 años no
tenían efectos dentales visibles, como la tinción de los dientes o la hipoplasia del esmalte. Recientemente,
se observó decoloración de los dientes (2,8%) en adultos que recibieron ciclos prolongados de doxiciclina
(100 mg dos veces al día durante 6 meses) para los aneurismas aórticos abdominales [35].
La doxiciclina es un fármaco barato con un amplio espectro terapéutico y muy poca evidencia de eventos
adversos graves [36]. Es hora de recomendar el uso de doxiciclina en niños menores de 8 años para
tratamientos de corta duración [37-40]. Desde 2013, los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) han recomendado el uso de doxiciclina en una dosis de 2,2 mg / kg dos veces al día
durante dos semanas en niños menores de 8 años para el tratamiento de la fiebre Q aguda y crónica en
Estados Unidos [41]. El CDC Rickettsial Zoonoses Branch recomendó el uso de doxiciclina para el
tratamiento de las enfermedades rickettsiales transmitidas por garrapatas en los Estados Unidos en 2016
[42]. Ahora es el momento de usar doxiciclina en niños pequeños para el tratamiento de la malaria en
combinación con artesunato o quinina, en línea con su uso recomendado para adultos y niños mayores
de 8 años [14–16]. Para la quimioprofilaxis para niños pequeños viajeros (curso a largo plazo), las
recomendaciones deben permanecer sin cambios [12, 13].
Además, la OMS recomienda el tratamiento preventivo intermitente en bebés (IPTi) [43]. El tratamiento
preventivo intermitente en niños (IPTc), especialmente en escolares (IPTsc), es una estrategia
comprobada de control de la malaria [44–46]. En África, los niños en edad escolar representan el 26% de
la población, y casi la mitad de estos niños tienen al menos una infección de malaria cada año [47]. Al
evaluar diferentes esquemas, los niños fueron tratados cada 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses o cada
mes con sulfatoxina pirimetamina, sulfadoxina pirimetamina-amodiaquina, sulfadoxina-pirimetamina
artesunato, amodiaquina-artesunato o dihidroartemisinina-piperaquina [46, 48– 52]. La doxiciclina, que
es un fármaco de vida media baja (20 h) [11], puede asociarse con medicamentos de vida media larga
como amodiaquina, piperaquina o sulfadoxina-pirimetamina en niños pequeños para IPTsc. Una ventaja
de usar doxiciclina es su mecanismo de acción que difiere de los fármacos antipalúdicos más utilizados
actualmente al inhibir las proteínas implicadas en el metabolismo de los apicoplastos [11, 53, 54].
Sin embargo, el uso de doxiciclina para la quimioprofilaxis de la malaria podría aumentar el riesgo de
seleccionar patógenos bacterianos resistentes para los antibióticos [55]. El microbioma juega un papel
importante en la salud humana, y los cambios en los foros microbianos pueden provocar resistencia o
infección por bacterias patógenas. La proliferación de bacterias patógenas en el microbioma humano se
ha documentado después de la exposición a antibióticos [56, 57]. Los pacientes con endocarditis por
fiebre Q tratados con doxiciclina presentaron concentraciones significativamente más bajas de
Bacteroidetes, Firmicutes y Lactobacillus [58], un hallazgo que también se observó con la
hidroxicloroquina antipalúdica [58]. Los medicamentos contra la malaria ciertamente tienen un impacto
en la microbiota. Es importante determinar los efectos de la doxiciclina en el microbioma, especialmente
si se usan múltiples combinaciones antibacterianas como la sulfadoxina-pirimetamina y la doxiciclina,
especialmente en niños pequeños. El impacto de la quimioprofilaxis a largo plazo con doxiciclina en
patógenos bacterianos solo se documenta en casos clínicos militares con la adquisición de resistencia a
múltiples fármacos por parte de las bacterias [59-62]. Sin embargo, estos aumentos en las bacterias
resistentes a múltiples fármacos probablemente se asociaron con exposiciones ambientales en lugar de
la exposición a doxiciclina. Solo los brotes de estafilococo áureo susceptible a meticilina, resistente a
doxiciclina, resistentes a la doxiciclina de Panton se han relacionado con la quimioprofilaxis a largo plazo
con doxiciclina en soldados en despliegue [63]. No hay información publicada sobre el desarrollo de la
resistencia bacteriana después de los ciclos cortos de doxiciclina utilizados en la profilaxis de la malaria.
Conclusiones
La doxiciclina se desarrolló después de la tetraciclina y se marcó con los mismos efectos secundarios que
las tetraciclinas anteriores, incluido el riesgo de decoloración del diente amarillo e hipoplasia del esmalte
dental en niños menores de 8 años. Sin embargo, estudios recientes informan poco o ningún efecto de la
doxiciclina sobre la tinción dental o la hipoplasia del esmalte dental en niños menores de 8 años. En los
Estados Unidos, los CDC han recomendado el uso de doxiciclina para el tratamiento de la fiebre Q aguda
y crónica y las enfermedades rickettsiales transmitidas por garrapatas en niños pequeños. Es hora de
rehabilitar la doxiciclina y recomendarla en combinación con el uso de quinina para el tratamiento de la
malaria cuando no se dispone de ACT o cuando falla el tratamiento de la malaria grave con artesunato en
niños menores de 8 años. La doxiciclina también podría asociarse con medicamentos de vida media
prolongada, como la amodiaquina, la piperaquina o la sulfadoxina-pirimetamina en niños pequeños para
IPTsc.