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Bases moleculares producidas por

trastornos de las proteínas de la


hemostasia (Hemofilia y otras
enfermedades)

Departamento de Hematología. Hospital


Universitario. Centro de Investigación del Cáncer,
Universidad de Salamanca
Jesús María Hernández Rivas
jmhr@usal.es Salamanca 22 / 03 / 06
Relevancia del sistema hemostático
Causas de muerte en el mundo durante 1990
Rango Causa de muerte Nº muerte (x 103)
Todas las causas 50467

1 Enf. Isquem. Coronaria 6260


2 Enf. Cerebrovascular 4381
3 Neumonías 4299
4 Diarreas 2946 Diana tratamientos frecuentes
5 Enf. perinatal 2443
6 EPOC 2211
7 Tuberculosis (HIV excluido) 1960
8 Sarampión 1058 Tratamiento anticoagulante oral
9 Accidentes tráfico 999
10 Cancer vias respiratorias 945
.
Fármacos antiagregantes
14 Cancer estómago 752
. Terapia fibrinolítica
21 Guerras 502
25 Malnutrición 372
.
29 Cáncer mama 322 Enf. tromboembólica: 22%
30 HIV 312 EIC
ECV
TV

Cáncer : 7%
HIV: 0.6%
Trastornos de las proteínas
de la Hemostasia
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
Trastornos de las proteínas
de la Hemostasia
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
¿Para qué sirve la hemostasia?

La función fisiológica específica


de la hemostasia consiste en prevenir
la extravasación de la sangre de los
vasos sanguíneos sanos y detener
la hemorragia cuando se produce
rotura o pérdida de continuidad en
algún lugar del árbol vascular
¿Para qué sirve la hemostasia?

Pero esta función jamás podría


considerarse “fisiológica” si la
detención de la hemorragia no fuera
seguida de un “restitutio ad integrum”
del árbol vascular (fibrinolisis)
EQUILIBRIO SISTEMA HEMOSTATICO

Estado líquido Coagulación


Hemorragia Trombosis
El equilibrio hemostasia / fibrinolisis

HEMOSTASIA PRIMARIA
(Tapón Plaquetario)

HEMOSTASIA SECUNDARIA
(Coagulación)

FIBRINOLISIS
(“Restitutio ad Integrum”)
¿CÓMO FUNCIONA LA HEMOSTASIA?
1 Lesión vaso expone 2 Formación tapón plaquetario 3 Coagulo de fibrina atrapa otras
de tejido conectivo células sanguineas
al que se adhieren las plaquetas

Tejido
conectivo
Tapón
Plaquetas liberan sustancias Plaquetario
que aseguran la adhesión y
reclutan más plaquetas

Factores coagulación de:

Plaquetas Calcio y otros


factores plasmáticos
Células dañadas

EVITAR
Protrombina Trombina
HEMORRAGIA

Fibrinogeno Fibrina
¿CÓMO FUNCIONA LA HEMOSTASIA?
DAÑO TISULAR

Subendotelio
Factor Tisular

Trombina
VASOCONSTRICCION Plaquetas COAGULACIÓN
Adhesión Fosfolípidos
Agregación

HEMOSTASIA
El equilibrio hemostasia / fibrinolisis
¿Para qué sirve la fibrinolisis?

La fibrinolisis
recanaliza el
coágulo
Trastornos de las proteínas
de la Hemostasia
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
HEMOSTASIA PRIMARIA: El endotelio
Elementos funcionales del componente vascular
Tejido de soporte vascular
Previenen hemorragias
Pared del vaso

Endotelio Previene trombosis

El subendotelio favorece la adhesión plaquetaria


Exposición
- Colágeno
- Microfibrillas
- F. von Willebrand
HEMOSTASIA PRIMARIA: El endotelio

El endotelio es “trombo-resistente”

9 Carga negativa
9 ADPasa: ADP Æ AMP (potente antiagregante)
9 Produce NO (óxido nítrico)
9 Produce PGI2
9 Trombomodulina
9 Síntesis de tPA
HEMOSTASIA PRIMARIA: Las plaquetas

Plaquetas

Adhesión

Liberación de
gránulos
Agregación
HEMOSTASIA PRIMARIA:
Adherencia y Agregación plaquetaria
Trastornos de las proteínas
de la Hemostasia
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
HEMOSTASIA SECUNDARIA: PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN
Nomenclatura
Factor I a factor XIII (salvo el factor VI=factor Va) Factor I: fibrinógeno
Precalicreína Factor II: protrombina IIa: trombina
Quininógeno de alto peso molecular (QAPM) Factor VIII:
Factor tisular Factor VIII:C (factor antihemofílico)
Proteína C Factor VIII:vW: Factor von Willebrand
Proteína S ... 50 proteínas

Factores coagulación

Fase de contacto Grupo protrombina Grupo fibrinógeno


Precalicreína II I
QAPM VII V
XII IX VIII
XI X XIII

Dependientes de vit K
HEMOSTASIA SECUNDARIA: PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN

Síntesis
- Todos los factores de la coagulación se sintetizan en el hígado
- Salvo el F von Willebrand: endotelio y plaquetas

Actividad
Zimógenos o proenzimas:
- Precursores inactivos de los factores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreína
- Centro activo del enzima: serina.
- Activación: por desprendimiento de péptidos de la molécula inicial
- Cuando un factor está activado, lleva el sufijo “a” (p.e. FIXa)

Cofactores:
- Factores V, VIII y QAPM: aceleran la activación de los proenzimas
- Factor XIII: estabilizante de la fibrina

Fibrinógeno (factor I): sustrato final a partir del cual se produce el coágulo
HEMOSTASIA SECUNDARIA: CASCADA DE LA COAGULACIÓN
HEMOSTASIA SECUNDARIA: EXPLORACIÓN

Tiempo de
tromboplastina
Tiempo de parcial activado
protrombina

Tiempo de
trombina
Mecanismos de regulación de la coagulación

La sangre es líquida y normalmente no se coagula

Mecanismos limitantes de la coagulación

9 Flujo sanguíneo
9 Función hepática y renal
9 Compartimentalización de las reacciones
9 Retroalimentación negativa (“feed-back”)
9 Anticoagulantes naturales
9 Sistema fibrinolítico
La cascada de la coagulación y su inhibición
La cascada de la coagulación y su inhibición
Alteraciones de la
Hemostasia primaria

Alteraciones de la
Coagulación
Trastornos de las proteínas
de la Hemostasia
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
Transtornos congénitos de la
coagulación
•Hemofilia A
–Déficit de FVIII

•Hemofilia B
–Déficit de FIX

•Enfermedad de Von Willebrand


–Déficit de FvW
Hemofilia A: Gen factor VIII

¾Uno de los genes más grandes


¾26 exones y 25 intrones
¾186 kb
¾0,1% de todo el cromosmoma X

Inversiones Æ intrón 22 (40%)


Æ intrón 1 (5%)
Mutaciones puntuales (25%)
Inserciones, deleciones, ...(5%)
Hemofilia A (Déf. del FVIII)
•Prevalencia y genética
–En todas las etnias
–1:15.000 varones
–Recesiva ligada al cromosoma X
–Anomalía molecular más frecuente
•Graves: inversión del gen en el intrón 22
•Moderadas/leves: mutaciones puntuales, deleciones
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
La recombinación No-alélica homóloga
que da lugar a la hemofilia es un
evento recurrente
Factor VIII gene inversion causing severe hemophilia A
originates almost exclusively in male germ cells

The human X and Y pair at


early-mid pachytene as seen
in a silver nitrate stained EM Human pachytene with antibodies
microspread preparation. against the synaptonemal complex (red)
the centromeres (blue) and MLH1 (green)
to identify meiotic exchanges
Hemofilia A (Déf. del FVIII)
•Cuadro clínico
–Actividad del FVIII
•0-1% (grave) Æ sangrado sin traumatismos
•<5% (moderada)
•5-30% (leve) Æ sangrado infrecuente y relacionado con traumatismos
–Clínica y edad de comienzo según la gravedad
•Hemartrosis. Ortopedia y rehabilitación
•Hematomas musculares
•Hematuria
•Hemorragia SNC
Hemofilia A. Diagnóstico
•AF hemorrágicos en varones
•Gran hemorragia/hematoma tras IQ/trauma
•TTPA n, T de PT y de hemorragia normales
•Actividad coagulante del FVIII plasmático
•Ausencia de “inhibidor” del FVIII (colagenosis,
posparto, SLPC)
•Biología molecular. Diagnóstico prenatal
Hemofilia A. Tratamiento
•Administración precoz de [FVIII] plasmáticos
•FVIII por DNA recombinante
•Dosis según nivel a alcanzar
•DDAVP (formas moderadas o leves): n FVIII
•Complicaciones:
–>50% HIV+. Hepatitis B y C
•Inhibidores FVIII
–FVII por DNA recombinante
Hemofilia B (Déf. F IX)
•En todas las etnias. A3:B1
•Recesiva ligada al cromosoma X Deleciones del gen
•Cuadro clínico indistinguible de hemofilia A
•TTPA n, T de PT y de hemorragia normales
•Actividad coagulante del FIX plasmático
•Concentrados plasmáticos de FIX
•FIX por DNA recombinante
¿Qué hacer cuando surgen inhibidores
de los factores VIII o IX?
La hemofilia es una enfermedad característica de las
casas reales europeas
Fisiología de la hemostasia
Primaria
Secundaria
Coagulopatías. Hemofilia
Trombosis. Alteraciones congénitas
La cascada de la coagulación y su inhibición
La cascada de la coagulación y su inhibición
Trombosis - GENÉTICA
Antitrombina III Proteína C Proteína S

Año descripción 1965 1982 1983

Patrón de herencia Autosómica dominante, penetrancia incompleta

Prevalencia 1:2000-5000 1:200-300 1:800

Prevalencia ETV 1-3% 1-3% 1-3%

RR ETV 60-150 6-9 24

Factor V Leiden FII G20210A

Año descripción 1995 1996


Prevalencia 2-7% 1-4%
Prevalencia ETV 15-50% 10-20%
Base molecular de la trombosis venosa

Defecto Genético Prevalencia (%) Nº mutaciones

Deficiencia AT 2 > 130


Deficiencia PC 2.7 > 170 Monogénica
Deficiencia PS 1.0 > 20

Raros (población normal <0.02%), con elevado riesgo


OR
FV Leiden 10-20 3-5 Poligénica
PT G20210A 6-10 2-3

Frecuentes (población normal 2-10%) y suave riesgo asociado

TOTAL: 25-35%
Desconocemos la mayoría de las causas de las trombosis

¿Todas deben tener una causa genética?

- Pro: cada vez más genes afectados

- Contra: Puede haber otros mecanismos

Locales (endotelio)
Turbulencias vasculares, ...
(estos mecanismos también pueden relacionarse con genes)
FACTOR V LEIDEN
A
EXÓN 10

5´ G 3´
506

Prevalencia del Factor V Leiden en la población general


AFRICA
EUROPA AMERICA Kenia: 0%
Grecia: 7.7% España EEUU: 7.7% Zambia: 0%
Suecia: 5.1% Barcelona: 3.2% Caucasianos: 2.9% ASIA
Reino Unido: 4.4% Murcia: 2.5% Afroamericanos: 0.7% China: 0%
Italia: 3.7% Oviedo: 1.1% Argentina: 2.7% Japón: 0%
Alemania: 3.5% Navarra: 0.3% Perú / indígenas: 0% OCEANIA
Francia: 1.4% País Vasco: 0% Brasil / indígenas: 0% Aborígenes: 0%
Perth: 1.9%

Prevalencia del Factor V Leiden en la población con ETV: 12-50%

No: Ridker, Juul, Burzzota, Gadermann


Factor V Leiden y trombosis arterial
Si: Determinados subgrupos (mujeres e IAM)
MUTACIÓN G20210A DEL GEN DE LA PROTROMBINA
G
E 14

5´ A 3´
20210

Prevalencia de FII G20210 A en la población general


EUROPA AMERICA AFRICA
Chipre: 5% España EEUU: 7.7% Somalia: 0%
Italia: 3.9% Barcelona: 6.5% Caucasianos: 4.4% ASIA
Grecia: 2.2% Navarra: 4.2% Afroamericanos: 1.7% India: 0%
Suecia: 1.8% Valencia: 2.9% Argentina: 2.6% Japón: 0%
Irlanda: 1.5% Murcia: 1.9% Brasil: 0.7% OCEANIA
Reino Unido: 1.2% Australia: 3.2%

Prevalencia de FII G20210A en la población con ETV: 10-29%

No: Doggen, Eikelboom, Corral, Coulet


FII 20210A y trombosis arterial Si: Determinados subgrupos
Variaciones conformacionales
de la antitrombina

Latente
Rota

Nativa
Oligomeros
Trombosis. Prevención
• Evitar anticonceptivos orales en Factor V Leiden
• Movilización tras cirugía
• Heparina bajo peso molecular
• Antiagregantes (aspirina)
• Anticoagulantes (determinadas enfermedades)
Trombosis. Tratamiento
• Heparina IV
• Anticoagulantes orales
• Warfarina
•Acenocumarol
• Otros (megalatrán,hirudina) Æ investigación

• Fibrinolíticos: infarto agudo (miocardio, cerebral)