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J.

MALAGÓN-VALDEZ

Efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos


J. Malagón-Valdez

COGNITIVE EFFECTS OF ANTIEPILEPTIC DRUGS


Summary. Development. Traditionally it has been shown that anti-epileptic drugs have side-effects which cause alterations
particularly in behaviour and cognition, independently from that due to the epilepsy itself. This has caused great controversy.
Some studies have informed that many of these drug effects are caused by the epilepsy rather than the drugs themselves. It is
possible that the drugs may cause changes in behaviour and cognition, but these also improve when the seizures are brought under
control. The main problem therefore is to determine the methodology which would take these variables into account, since many
studies do not follow a standard methodology: the various drugs and neuropsychological aspects are compared using a large
variety of tests. Conclusions. At the present time, using suitable methodology, and double-blind randomized controlled trials, it
has been found that the secondary effects on cognition and behaviour are not as severe as had been thought. The drug causing
most alterations is phenobarbitone and some benzodiazepines, such as clonazepam, alter cognitive function to a greater degree.
With the newer anti-epileptic drugs improvement in cognition has been observed due to its mechanism of action and to control
of the epilepsy. [REV NEUROL 2003; 36: 288-92]
Key words. Anti-epileptics. Cognition. Conduct. Epilepsy.

INTRODUCCIÓN fenobarbital (PB) y benzodiacepinas, fármacos sobrevalorados


La cognición se define como la habilidad individual para pensar, en el pasado.
o de forma más precisa, como la manera de utilizar la información Huette describió en 1850 los efectos secundarios en la con-
acerca del medio ambiente de una forma adaptativa. Estas expe- ducta y en la cognición resultantes de los bromuros, aun antes de
riencias involucran notablemente a los procesos mentales, entre conocer su uso como anticonvulsivo. Las primeras investigacio-
ellos la percepción, la memoria, el aprendizaje, la atención, la nes con relación al PB no detectaron efectos sobre la capacidad
vigilia, el entendimiento y la interpretación. intelectual, pero estudios posteriores han mostrado, de forma
La conducta abarca todas las actividades que conciernen a las consistente, que el tratamiento antiepiléptico provoca consecuen-
respuestas autonómicas y a las reacciones de integración a situa- cias cognitivas, aunque los efectos sean sutiles. La asociación
ciones dinámicas, la experiencia, la expresión de las emociones entre FAE y deterioro de funciones específicas no está bien defi-
y la forma de mantener relaciones interpersonales. La cognición y nida. Un estudio que trató de ubicar estas relaciones realizó un
la conducta son formas mediante las cuales el ser humano se seguimiento de cinco años en pacientes sin deterioro mental, con
relaciona de manera individual con el mundo y sus habitantes [1]. medicamento y niveles séricos terapéuticos, y control de las cri-
En 1985 la Academia Americana de Pediatría, a través de un sis. Los efectos adversos fueron importantes en pacientes en
comité de fármacos, revisó los efectos cognitivos y de conducta politerapia; por ejemplo, con carbamacepina (CBZ), cuando se
provocados por los fármacos antiepilépticos (FAE) y analizó los asociaba a otro medicamento provocaba una alteración cognitiva
estudios realizados en adultos, evidenciando varias alteraciones y conductual significativas, si bien por sí sola el efecto sobre estas
[2]. Asimismo, esta academia recomendó a los pediatras tener funciones era mínimo [4,5].
mucho cuidado al prescribir un anticonvulsionante e hizo énfasis Nuevos estudios apoyados en trabajos previos sugieren que la
en la evaluación del beneficio del medicamento frente a los efec- mayoría de los niños que toman FAE no presentan clínicamente
tos secundarios del mismo, particularmente en lo que a la conduc- efectos adversos cognitivos y de conducta relevantes. Incluso se
ta y la cognición se refiere. Sin embargo, se carecía de estudios en ha comprobado que algunos mejoran el perfil cognitivo. En el
la edad pediátrica. manejo de la epilepsia deben emplearse los medicamentos que
Existe una controversia en cuanto a los efectos cognitivos ofrezcan un mejor control de las crisis, pero considerando su
provocados por los FAE. Numerosos autores han revisado, com- influencia en la calidad de vida de los pacientes [6].
parativamente, los efectos secundarios, si bien estos estudios se Los efectos secundarios de los FAE son particularmente inte-
ven limitados por una metodología inadecuada [3], ya sea por- resantes para los clínicos porque constituyen la primera modali-
que se han realizado en adultos o porque han carecido de con- dad terapéutica en el manejo de la epilepsia, y los efectos cogni-
trol. Cuando se analizan tales estudios no hay evidencias con- tivos de los FAE resultan de especial importancia porque son
vincentes de que estos efectos de los FAE sean clínicamente yatrogénicamente inducidos (Tabla).
significativos, con excepción, posiblemente, de los bromuros, Estos efectos se incrementan con el aumento de dosis y de los
niveles séricos, y con la politerapia. Sin embargo, son mínimos
en un régimen de monoterapia, con dosis adecuadas y niveles
Recibido: 12.03.02. Aceptado: 15.03.02. séricos dentro del intervalo terapéutico estándar. Además, estos
Clínica para la Atención del Neurodesarrollo. Aguascalientes, México. efectos son compensados en gran parte cuando hay un control de
las crisis. Las alteraciones cognitivas y conductuales se presentan
Correspondencia: Dr. Jorge Malagón Valdez. Neurólogo Pediatra. Clínica
para la Atención del Neurodesarrollo. Sierra de las Palomas, 308. Bosques más a menudo en niños epilépticos que en otros niños puesto que
del Prado Sur. Aguascalientes. México 20127. E-mail: dr_j_malagon la causa es multifactorial [7].
@infosel.net.mx Williams et al [8] realizaron un estudio comparativo entre
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA niños con una enfermedad crónica como la diabetes y niños

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Tabla. Resumen de los efectos cognitivos y conductuales de los fárma- adaptativa y motora [10]. Otros estudios han mostrado que, al
cos antiepilépticos. reducir el número de FAE o al cambiar a monoterapia, se pro-
Efectos cognitivos Efectos conductuales duce una mejoría conductual y cognitiva [11]; por lo tanto el
incremento en la neurotoxicidad en la politerapia es más co-
Fenobarbital ++ ++ múnmente atribuida a interacciones farmacocinéticas entre los
Difenilhidantoína + 0 FAE, a través del efecto del metabolismo hepático. También se
han notado efectos secundarios en ciertas combinaciones de
Carbamacepina + 0 FAE, incluso con las concentraciones séricas aceptadas, hallaz-
Valproato +? 0 go que sugiere la presencia de interacciones farmacodinámicas.
Un ejemplo es la combinación de CBZ y lamotrigina (LTG), en
Clobazam + + la que no se ha determinado si el incremento en la toxicidad se
Clonacepam ++ + da sólo por la adición de otro medicamento o porque se agrega
a dosis altas.
Lamotrigina 0 0 Otro factor que ha potenciado la presencia de alteraciones
Vigabatrina 0 + cognitivas es la concentración alta del FAE circulante. La ma-
yoría de los estudios han mostrado que las funciones cognitivas
Gabapentina 0 0 son mejores cuando las concentraciones del medicamento están
Topiramato + +? dentro de niveles estándar y que las altas dosis y concentracio-
nes se relacionan con alteraciones de las funciones intelectua-
Tiagabina 0 0 les. Algunos investigadores proponen que la toxicidad de la
Oxcarbacepina +? 0 politerapia puede estar relacionada con la cantidad total de
medicamentos, más que con el número de fármacos que toma el
Zonisamida 0 +? paciente. Esta hipótesis, sin embargo, todavía no tiene funda-
Levetiracetam 0 0 mento [12].
Entre los FAE, el PB parece ser el de mayor potencial para
0: sin efecto; +?: efecto posible; +: efecto moderado; ++: efecto marcado. provocar alteraciones cognitivas y conductuales. Las alteracio-
nes se presentan en relación con la dosis, y afectan a la atención,
vigilia, tiempo de reacción, memoria a corto plazo y al coefi-
epilépticos antes y después de iniciar el tratamiento, y se lleva- ciente intelectual. Cuando en un estudio doble ciego se suminis-
ron a cabo estudios neuropsicológicos iniciales, con una reva- tró PB a niños como prevención para la recurrencia de crisis
loración a los seis meses. Los niños con epilepsia tenían niveles febriles, no se determinó una correlación entre la concentración
séricos de medicamentos terapéuticos y control de crisis. No se sérica y cinco de los puntos del Binet [13]. Los mayores efectos
encontraron diferencias significativas entre los grupos respecto secundarios del PB se observaron en el lenguaje y parecen per-
a la cognición y la conducta; se incluyeron la atención, memoria sistir durante toda la etapa escolar. También, dentro de los efec-
inmediata, memoria tardía, velocidad motora compleja y tras- tos secundarios del PB, existe la posibilidad de que produzca un
tornos conductuales durante los primeros seis meses de trata- síndrome de hiperactividad en los niños, por lo que puede agra-
miento en monoterapia. var las manifestaciones como hiperactividad, letargia, irritabi-
En algunos pacientes es necesario prescribir tratamiento en lidad y depresión.
politerapia o incluso en dosis mayores a las recomendadas. En La DFH puede ocasionar una declinación en la concentra-
tales casos el médico debe permanecer alerta y sensible al incre- ción, la memoria, la velocidad mental, las funciones visuomoto-
mento de los riesgos de los efectos secundarios en la cognición. ras y en la inteligencia [14]. Aunque los déficit parecen estar
En los niños se sugiere mantener una vigilancia estrecha relacionados con la dosis, se ha apreciado también con concentra-
durante los años formativos del desarrollo intelectual, ante la ciones séricas del medicamento dentro del margen normal. Las
posibilidad de que trastornos sutiles del despertar o de la aten- manifestaciones de disfunción conductual secundarias a la DFH
ción pudiesen contribuir a un déficit acumulativo en el apren- parecen ser ansiedad, agresividad, depresión, fatiga y disminu-
dizaje o en la memoria. Algunos estudios sugieren que el im- ción de la velocidad motora.
pacto de los FAE puede ser mayor durante la exposición en el El entusiasmo inicial por los efectos psicotrópicos de la CBZ
útero. Sin embargo, son necesarios mayores estudios para de- se apoyó en estudios con serios problemas de metodología. Es-
linear completamente los efectos a largo plazo de los FAE, en tudios recientes han demostrado efectos adversos cognitivos y
la etapa del neurodesarrollo, cuando se administran durante psicomotores, algunos de los cuales son probablemente causa-
períodos largos [9]. dos en forma parcial por el metabolito activo CBZ-epóxido
En estudios neuropsicológicos de pacientes tratados con FAE [10-15]. En un estudio prospectivo, cuando se administró una
se ha visto que con la difenilhidantoína (DFH) se produce una dosis alta de CBZ a voluntarios sanos, se notó una alteración en
mejoría en el estado de vigilia y en la conducta adaptativa, aunque el tiempo de reacción y en la selección de cartas, además de una
presentan un empeoramiento en la memoria y la atención. Con el sedación subjetiva. Hallazgos similares se observaron cuando
PB sólo hay mejoría en las conductas motora y adaptativa, y un los pacientes establecieron un régimen estable de CBZ y se
empeoramiento en las demás funciones (vigilia, atención, memo- administró una dosis extra, cuyos resultados se compararon con
ria a corto y largo plazo, así como en el ámbito visuomotor, verbal los de un grupo que tomó placebo. Sin embargo, cuando el
y espacial). medicamento se dio a los pacientes recientemente diagnostica-
Con la CBZ no se modifican las funciones de vigilia, aten- dos, la alteración de las funciones psicomotoras iniciales des-
ción, sensoriales y de memoria, pero sí mejoran las funciones aparecieron después de cuatro semanas de tratamiento, lo que

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sugiere un rápido desarrollo de tolerancia a los efectos agudos tales diferencias podrían ser importantes a la hora de seleccionar
de un detrimento cognitivo [16]. un medicamento.
El valproato (VPA) parece tener un buen perfil cognitivo y Estudios con LTG realizados en voluntarios sanos y pa-
conductual [17]. Sin embargo, cuando las concentraciones en cientes epilépticos no han revelado detrimento de las funciones
suero se encuentran dentro del margen aceptado, pueden alterarse cognitivas. En los voluntarios sanos no se afectaron la aten-
la atención, las funciones visuomotoras, el complejo de decisión ción, velocidad psicomotora, lenguaje, memoria o el talante
y la velocidad psicomotora. Se ha informado acerca de algunos emocional [23]. En un estudio doble ciego, no se observaron
casos que han manifestado un parkinsonismo y una alteración diferencias entre los pacientes estudiados al azar con y sin la-
cognitiva reversible con el uso crónico de VPA. motrigina en cuanto a concentración, actuación psicomotriz y
Las benzodiacepinas más utilizadas, como el clobazam actividad mental repetitiva [24]. En un gran estudio aleatoriza-
(CLB) y el clonacepam (CLZ), con frecuencia causan alteracio- do, doble ciego y comparativo entre LTG y CBZ en tratamiento
nes cognitivas y sedación, lo cual lleva a retirar el medicamento. a pacientes recién diagnosticados con monoterapia, se encon-
El tratamiento con CLZ está asociado en un alto porcentaje a tró una eficacia similar; los pacientes tratados con LTG presen-
somnolencia y a cambios conductuales que incluyen un decre- taron un porcentaje menor de recaída y pocos pacientes se
mento de la atención, hiperactividad, irritabilidad y agresión, quejaron de somnolencia en comparación con los que tomaron
particularmente en niños pequeños [18]. Es menos probable que CBZ. Otros análisis no revelaron efectos neuropsicológicos
el CLB cause deterioro psicomotor o sedación respecto al CLZ, con la LTG [25]. Algunos pacientes han comunicado efectos
posiblemente porque existe una ligera diferencia en su estruc- favorables del medicamento en el aspecto psicológico de ‘sen-
tura química. Se han comunicado cambios en el humor, irrita- tirse mejor’ que no se explican por los efectos del control de las
bilidad ocasional, depresión, agresión y desinhibición con su crisis, hecho que podría ser consecuencia de una supresión de
empleo [19]. las descargas interictales o bien en sus propiedades de mejorar
el talante emocional. Se han registrado efectos psicotrópicos
positivos y negativos en pacientes con trastornos del aprendi-
ESTUDIOS COMPARATIVOS DE ANTIEPILÉPTICOS zaje tratados con LTG.
Varios estudios han investigado los diferentes efectos cogniti- Actualmente se está estudiando extensamente la vigabatri-
vos de los FAE. Los primeros son los comparativos entre DFH, na (VGB). La mayoría de los estudios aleatorizados y doble
CBZ y VPA. En un estudio cooperativo realizado en adultos con ciego no han revelado efectos adversos en la cognición o en la
reciente diagnóstico de epilepsia, se analizaron 622 pacientes y conducta, aun en una dosis tan alta como 6 g al día; incluso,
se demostró que la CBZ mostraba menos efectos adversos que algunos pacientes han manifestado una mejoría. En una peque-
el DFH, PB y primidona [20]. Dodrill et al obtuvieron hallazgos ña prueba realizada en pacientes seleccionados al azar, los tra-
similares entre DFH y CBZ respecto a la eficacia, pero hubo tados con VGB obtuvieron una mejor puntuación en memoria
diferencias significativas a favor de la CBZ en cuanto a la cog- y velocidad motora que los que tomaban CBZ. Se ha informado
nición, valorada mediante pruebas neuropsicológicas [21]. Sin de un mayor grado de sedación en las primeras seis semanas en
embargo, cuando se excluyó a los pacientes con cifras tóxicas uno de los estudios; posteriormente, se desarrolló una buena
de DFH en suero, estas diferencias desaparecieron. En el estu- tolerancia. Sin embargo, se produjo incremento de la tempera-
dio de veteranos los datos iniciales fueron parecidos. Los estu- tura, trastornos conductuales y depresión [26], además se han
dios cooperativos no revelaron diferencias entre varios FAE. descrito síntomas paranoicos y psicóticos, junto con hipercine-
Brodie et al [11] examinaron pacientes en monoterapia con DFH, sia y agitación. En una revisión italiana no se determinó una
CBZ y VPA. Los pacientes que tomaban antiepilépticos tenían alteración importante, e incluso en algunos casos mejoró la fun-
menor escala psicométrica que los que aún no se trataban. No se ción cognitiva. Se especula si existe una relación entre GABA
realizaron pruebas individuales para discriminar entre los FAE, y estos resultados, debido a que la VGB incrementa los meca-
aunque los pacientes tratados con CBZ presentaron menos ca- nismos gabérgicos en el SNC [27].
lificación psicomotriz y los tratados con DFH mostraron altera- La gabapentina (GBP) es un medicamento bien tolerado; en
ciones en la escala de la memoria. Duncan et al analizaron las pacientes adultos y jóvenes sanos no se determinaron efectos
posibles diferencias de los efectos cognitivos al retirar los me- secundarios cognitivos al compararlos con otros FAE. En un
dicamentos en 58 pacientes y sólo una de 64 pruebas psicológi- estudio aleatorizado, realizado en un grupo control con place-
cas mostró mejoría significativa [22]. La DFH y la CBZ pueden bo en dosis habituales, no se afectó la puntuación sobre la
producir las mismas alteraciones en voluntarios sanos tratados memoria y la función psicomotora en pruebas neuropsicológi-
durante un mes; por lo tanto no hay evidencias que demuestren cas [28], y se informó acerca de una ligera sedación con dosis
diferencias entre los efectos de los medicamentos en la cogni- altas. Diamond, que analizó la influencia de este antiepiléptico
ción. Con excepción de PB, DFH, CBZ y VPA producen efectos sobre el humor, encontró mejoría en la calidad de vida en algu-
similares en la cognición de acuerdo con la dosis administrada, nos pacientes, independientemente del control de las crisis, y
aunque la variabilidad individual en la tolerancia a estos medi- sugirió un posible efecto positivo sobre el talante emocional de
camentos en diferentes dosis es variable. Quizás el VPA es dis- la GBP. Se han comunicado muy pocos casos de niños con
tinto ya que parece ser mejor tolerado que el resto. hiperactividad y conducta agresiva relacionadas con el uso de
GBP en pacientes que cursan, además, con trastornos del apren-
dizaje [29].
EFECTOS DE LOS NUEVOS FAE El topiramato (TPM), comparado con LTG y GBP, provocó
Aunque los datos con relación a nuevos medicamentos son limi- una disminución de la atención y de la fluidez en el lenguaje
tados, evidencias iniciales sugieren un perfil más favorable sobre después de dosis altas iniciales, además de trastornos en la ve-
la cognición y la conducta que los medicamentos ya establecidos; locidad psicomotora tras un mes de tratamiento en adultos jóve-

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nes voluntarios sanos. En un estudio de TPM realizado en Ca- El levetiracetam, recientemente introducido en el arsenal te-
nadá, en un centro de atención de tercer nivel, se halló un 14,6% rapéutico de la epilepsia, se ha asociado a somnolencia y mareo;
de 75 niños con alteraciones cognitivas y conductuales entre la sin embargo, en pacientes tratados aleatoriamente con este medi-
segunda semana y los cuatro meses después del inicio de la camento se ha informado de una mejoría importante en su calidad
dosis; cinco de los niños tenían antecedentes de alteraciones de de vida, incluyendo las funciones cognitivas, lo cual, quizá, es
la conducta y de la cognición antes de iniciar el tratamiento. Se debido a la supresión de las crisis [35].
utilizó LTG asociada en 4 de los 11 niños con alteraciones. No
se presentaron cambios en los incrementos de las dosis. Parece
que el TPM no produce problemas de conducta ni de la cogni- CONCLUSIONES
ción; sin embargo, la existencia de antecedentes de problemas Es muy importante considerar el beneficio de un medicamento al
conductuales y cognitivos, además del uso asociado de LTG, iniciar un tratamiento en un paciente con crisis epilépticas y de-
pueden constituir un factor predisponente [30]. terminar cuál es la mejor elección, sobre todo cuando el paciente
En un estudio reciente se analizaron los efectos cognitivos al asiste a un medio escolar, ya que los FAE pueden causar efectos
azar en pacientes que tomaban como monoterapia CBZ o VPA, secundarios que afecten en especial a las funciones cognitivas y
a los que se les adicionó TPM con una dosis diaria de 25 mg. Se conductuales; pero por otra parte es cierto que se le ha otorgado
aumentó lentamente la dosis y se realizaron pruebas neuropsico- mayor importancia de la que en realidad tiene. Es muy importante
lógicas a las ocho semanas del último incremento, y sólo se en- tratar de utilizar la monoterapia en estos pacientes y tener en
contraron pequeñas diferencias en los efectos cognitivos en am- cuenta los problemas que puede ocasionar la politerapia. Ade-
bos grupos [31]. más, hay evidencias que muestran mejoría en la cognición y en la
Con respecto a la tiagabina (TGB), estudios comparativos conducta cuando se inicia el tratamiento de las crisis epilépticas,
con placebo, con dosis de 56 mg diarios, no revelaron cambios sobre todo con nuevos medicamentos.
clínicos importantes en las pruebas de cognición. Algunos infor- La Academia Americana de Pediatría, de acuerdo con un con-
mes describen cambios conductuales como agresividad, irritabi- senso sobre FAE (1995) [36], sugiere algunas recomendaciones
lidad, letargia y somnolencia, que fueron transitorios y se presen- para estos casos:
taron durante el período de incremento de la dosis [32]. 1. Los médicos que prescriben FAE deben conocer la historia
La oxcarbacepina (OXC) produce un ligero efecto estimulan- natural de la epilepsia, especialmente cuándo se debe introdu-
te psicomotor, sin afectar a la memoria. En estudios de pacientes cir un medicamento y cuándo debemos retirarlo.
que tomaban CBZ, DFH y VPA en monoterapia, y a los que se les 2. Cuando es necesario administrar un FAE el médico debe
agregó OXC, no se apreciaron cambios importantes en las prue- considerar su especificidad para el tipo de crisis, así como el
bas de función cognitiva [33]. Otros estudios que analizaron la potencial de efectos secundarios; por tanto se debe tomar en
atención, la memoria y la velocidad psicomotora en pacientes que cuenta la influencia sobre la conducta y la cognición, además
recibían OXC o DFH no determinaron diferencias en la cognición de todos los otros efectos secundarios.
entre ambos medicamentos. 3. Si se inicia un tratamiento anticonvulsivo el médico debe
La zonisamida, uno de los FAE más novedosos pero del que vigilar la conducta del niño y su desenvolvimiento académico
se tiene ya una gran experiencia en Japón y Corea por su uso desde a través de preguntas sistemáticas a los padres y maestros
hace varios años, se ha encontrado que produce moderada som- acerca de la función cognitiva, talante emocional y conducta
nolencia, confusión, lentitud en el pensamiento, que no ameritan, en las visitas subsecuentes.
sin embargo, la suspensión del medicamento en ningún caso. En 4. Si los cambios en las manifestaciones conductuales y cogni-
un estudio que analizó la función cognitiva, antes y después del tivas se presentan desde el inicio de la medicación se reco-
uso de la zonisamida en pacientes con epilepsia de difícil control, mienda valorar de nuevo la necesidad del medicamento o sus
se presentaron alteraciones en el aprendizaje verbal, hallazgo que posibles alteraciones.
se relacionó con dosis altas pero que no afectó a las habilidades 5. Si persisten los problemas escolares el médico debe realizar
psicomotoras. Recientemente se han comunicado casos de psico- una evaluación del potencial cognitivo y de la capacidad de
sis secundarias al uso de la zonisamida [34]. aprendizaje con el fin de planear una apropiada intervención.
BIBLIOGRAFÍA
1. Kwan P, Brodie MJ. Neuropsychological effects of epilepsy and antie- al. Does short-term antiepileptic drug treatment in children result in
pileptic drugs. Lancet 2001; 357: 216-22. cognitive or behavioral changes? Epilepsia 1998; 39: 1064-9.
2. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Behavior 9. Drane DL, Meador KJ. Epilepsy, anticonvulsant drugs and cognition.
and cognitive effects of anticonvulsant therapy. Pediatrics 1985; 76: Baillieres Clin Neurol 1996; 5: 877-85.
644-7. 10. Gillham RA, Williams N, Wiedmann KD, Butler E, Larkin JG, Brodie
3. Dodrill CB. Problems in the assessment of cognitive effects of antiepi- MJ. Concentration effect relationships with carbamazepine and its ep-
leptic drugs. Epilepsia 1992; 33 (Suppl 6): S29-32. oxide on psychomotor and cognitive function in epileptic patients. J
4. Dodrill CB, Wilensky AJ. Psychological abilities before and after Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 929-33.
five years of stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia 1992; 33: 11. Brodie MJ, McPhail E, Macphee GJA, Larkin JG, Gray JMB. Psycho-
327-34. motor impairment and anticonvulsant therapy in adult epileptic patients.
5. Gillham RA, Williams N, Wiedmann KD, Butler E, Larkin JG, Brodie Euro J Clin Pharmacol 1987; 31: 655-60.
MJ. Concentration-effect relationships with carbamazepine and its ep- 12. Deckers CL, Hekster YA, Keyser A, Meinardi H, Ranier WO. Reap-
oxide on psychomotor and cognitive function in epileptic patients. J praisal of polytherapy in epilepsy: a critical review of drug load and
Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 929-33. adverse effects. Epilepsia 1977; 38: 570-75.
6. Voorhies TM. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs. 13. Camfield CS, Chaplin S, Doyle AB, Schipiro CH, Cummings C, Camfield
Semin Neurol 1988; 8: 35-41. PR. Side effects of phenobarbital in toddlers. J Pediatr 1979; 95: 361-5.
7. Bourgeois BF. Antiepileptic drugs, learning, and behavior in childhood 14. Guillham RA, Williams N, Wiedmann KD, Butler E, Larkin JG, Bro-
epilepsy. Epilepsia 1998; 39: 913-21. die MJ. Cognitive function in adult epileptic patients established on
8. Williams J, Bates S, Griebel ML, Lange B, Mancias P, Pihoker CM, et anticonvulsant monotherapy. Epilepsy Res 1990; 7: 219-25.

REV NEUROL 2003; 36 (3): 288-292 291


J. MALAGÓN-VALDEZ

15. Kalviainen R, Aikia M, Riekkinen PJ. Cognitive adverse effects of an- 26. Wilson EA, Brodie MJ. New antiepileptic drugs. In Brodie MJ, Tri-
tiepileptic drugs: incidence, mechanisms and therapeutic implications. man DM, eds. Modern management of epilepsy. London: Bailliere-
CNS Drugs 1996; 5: 358-68. Tindall; 1996.
16. Larkin JG, Mckee PJW, Brodie MJ. Rapid tolerance to acute psycho- 27. Monaco F. Cognitive effects of vigabatrin: a review. Neurology 1996;
motor impairment with carbamazepine in epileptic patients. Br J Clin 47 (Suppl 1): S6-11.
Pharmacol 1992; 33: 111-4. 28. Leach JP, Girvan J, Paul A, Brodie MJ. Gabapentin and cognition: a
17. Guillham RA, Read CL, Mackee PJW, Larkin JG, Brodie MJ. Cogni- double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epi-
tive function in adult epileptic patients on long-term sodium valproate. lepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 372-6.
J Epilepsy 1991; 4: 205-10. 29. Diamond KR, Pande AC, LaMoreaux L, Pierce MW. Effect of gabap-
18. Bensch J, Bennow G, Ferngren H. A double blind study of clonazepam entin on mood and well being in patients with epilepsy. Prog Neuropsy-
in the treatment of therapy resistant epilepsy. Dev Med Child Neurol chopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20: 407-17.
1977; 19: 335-42. 30. Gerber PE, Hamiwka L, Connolly MB, Farrell K. Factors associated
19. Dichter MA, Brodie MJ. New antiepileptic drugs. N Engl J Med 1996; with behavioral and cognitive abnormalities in children receiving topi-
334: 1583-90. ramate. Pediatr Neurol 2000; 22: 200-3.
20. Smith DB, Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Novelly RA, Craft B. 31. Aldenkamp AP, Baker G, Mulder OG, Chadwick D, Cooper P, Doel-
Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study man J, et al. A multicenter, randomized clinical study to evaluate the
comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as
phenytoin and primidone. Epilepsia 1987; 28 (Suppl): S50-8. add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures.
21. Dodrill CB, Troupin AS. Psychotropic effects of carbamazepine in ep- Epilepsia 2000; 41: 1167-78.
ilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Neurology 1977; 27: 32. Sveinbjornsdottir S, Sander JW, Patsalos PN, Upton D, Thompson PJ,
1023-8. Duncan JS. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new
22. Duncan JS, Shorvon SD, Trimble MR. Effects of removal of phenyto- antiepileptic drug. Seizure 1994; 3: 29-35.
in, carbamazepine and valproate on cognitive function. Epilepsia 1990; 33. McKee PJ, Blacklaw J, Forrest G, Gillham RA, Walker SM, Connelly
31: 584-91. D, et al. A double-blind, placebo-controlled interaction study between
23. Martin R, Kuzniecky R, Ho S, Hetherington H, Pan J, Sinclair K, et al. oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in
Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 27-32.
young adults. Neurology 1999; 52: 321-27. 34. Berent S, Sackellares JC, Giordani B, Wagner JG, Donofrio PD,
24. Smith D, Baker G, Davies G, Dewey M, Chadwick DW. Outcomes of Abou-Kalil B. Zonisamide (CI-912) and cognition: a results from pre-
add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia 1993; liminary study. Epilepsia 1987; 28: 1-67.
34: 312-22. 35. Cramer JA, Arrigo C, van Hammée G, Gauer LJ, Cereghino JJ, for the
25. Guillham R, Kane K, Briant-Comstock L, Brodie MJ. A double-blind N132 Study Group. Effect of levetiracetam on epilepsy-related quality
comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed ep- of life. Epilepsia 2000; 41: 868-74.
ilepsy with health-related quality of life as an outcome measure. Sei- 36. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Behavioral and
zure 2000; 9: 375-79. cognitive effects of anticonvulsant therapy. Pediatrics 1995; 96: 538-40.

EFECTOS COGNITIVOS EFEITOS COGNITIVOS


DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS DOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Resumen. Desarrollo. Tradicionalmente se ha determinado que los Resumo. Desenvolvimento. Tradicionalmente, determinou-se que
medicamentos antiepilépticos tienen efectos secundarios que alteran os medicamentos antiepilépticos têm efeitos secundários que alte-
en especial la conducta y la cognición, independientemente de la ram, especialmente o comportamento e a cognição, independente-
enfermedad. Esto ha provocado una gran controversia; diversos es- mente da doença. Este facto provocou uma grande controvérsia:
tudios han informado que la epilepsia, más que los fármacos, ocasio- diversos estudos revelaram que muitos destes efeitos são provoca-
na muchos de los efectos secundarios atribuidos a los medicamentos. dos pela epilepsia, e não pelo tratamento em si. É possível que os
Es posible que los medicamentos puedan provocar alteraciones en la medicamentos possam provocar alterações da conduta e da cogni-
conducta y en la cognición, pero también la mejoran, al lograr el ção, mas também a melhoram, ao conseguir o controlo das crises.
control de las crisis. El problema mayor, por tanto, es determinar una O maior problema, portanto, é determinar uma metodologia em
metodología en la cual se tengan en cuenta estas variables, ya que que se tenha em linha de conta estas variáveis, uma vez que muitos
muchos estudios no siguen un estándar metodológico: se comparan estudos não seguem um padrão metodológico: comparam-se os
diversos medicamentos y se califica también el aspecto neuropsico- diversos medicamentos e classifica-se também o aspecto neurop-
lógico con una gran variedad de pruebas. Conclusiones. En la actua- sicológico com uma grande variedade de provas. Conclusões. Ac-
lidad, con una metodología adecuada y en estudios doble ciego, al tualmente, com uma metodologia adequada e em ensaios dupla-
azar y con control, se ha determinado que los efectos secundarios mente ocultos, determinou-se que os efeitos secundários sobre a
sobre la cognición y la conducta no son tan graves como se había cognição e do comportamento não são tão graves como se tinha
sospechado. Incluso con los nuevos antiepilépticos se ha observado suspeitado. Com os novos antiepilépticos observou-se melhoria da
una mejoría en la cognición. [REV NEUROL 2003; 36: 288-92] cognição. [REV NEUROL 2003; 36: 288-92]
Palabras clave. Antiepilépticos. Cognición. Conducta. Epilepsia. Palavras chave. Antiepilépticos. Cognição. Comportamento. Epilepsia.

292 REV NEUROL 2003; 36 (3): 288-292