CORRESPONDENCIA
miembros, oculomotricidad, equilibrio, coor-
Síndrome de Wolfram
El síndrome de Wolfram, descrito por Wolfram
y Wagener en 1938, también conocido por el
acrónimo DIDMOAD (diabetes insipidus,
diabetes mellitus, optic atrophy, deafness), es
una enfermedad genética rara, neurodegene-
rativa, con una incidencia estimada de 1 por
770.000 nacidos vivos [1] y, clásicamente, de
transmisión autosómica recesiva.
Se describió en 1998 la mutación del gen
WFS [2], localizado cuatro años antes en el
cromosoma 4p [3]. La wolframita, proteína co-
dificada por este gen, es una glucoproteína de
membrana localizada principalmente en el re-
tículo sarcoplasmático de las células β del
páncreas y las neuronas [2,4]. Aunque su fun-
ción no está completamente definida, su loca-
lización sugiere un papel en la regulación del
calcio intracitoplasmático [4].
El diagnóstico clínico se basa en la presen-
cia de diabetes mellitus de tipo 1 (DM 1) de
inicio precoz, casi siempre en la primera déca-
da de la vida, que resulta de un déficit de insu-
lina de etiología no autoinmune, seguida de
atrofia óptica bilateral. Durante la evolución
de la enfermedad, se puede desarrollar sordera
neurosensorial bilateral y diabetes insípida
central en la segunda década. En la vida adulta
se han descrito alteraciones del tracto urinario,
como vejiga neurógena, y disturbios psiquiá-
tricos, como depresión, psicosis graves que
pueden condicionar internamientos prolonga-
dos y suicidio. La atrofia del tronco cerebral,
como proceso degenerativo progresivo, puede
condicionar ataxia y nistagmo [1] u otros sig-
nos neurológicos y evolución para una muerte
precoz, generalmente por fallo respiratorio.
Los problemas psiquiátricos, así como la sor-
dera neurosensorial, pueden afectar a los por-
tadores heterocigotos [5,6]. Por tanto, se im-
pone conocer y diagnosticar esta enfermedad
en la infancia, valorando su evolución de ma-
nera individualizada, para informar y apoyar
de modo adecuado al enfermo y a su familia.
Niña de 10 años de edad, segunda hija de pa-
dres no consanguíneos, sin enfermedades de
transmisión familiar conocidas. Hermana de
16 años, con corrección refractiva, sin diabe-
tes. A los seis años se le diagnostica DM 1, se
medica con insulina, y así se consigue un con-
trol glucémico satisfactorio. En ese momento
refería disminución de la agudeza visual; se
realizó corrección refractiva, con agravamien-
to progresivo del déficit visual. Evaluada en
oftalmología a los nueve años de edad, no pre-
sentaba señales de retinopatía diabética, el
electrorretinograma era normal, pero se iden-
tificó atrofia papilar bilateral, con lesión grave
de los potenciales evocados visuales.
Para realizar un estudio neurológico por-
menorizado y orientar la situación clínica, fue
remitida a los 10 años de edad a la consulta de
neuropediatría. Se presenta una niña retraída,
poco colaboradora, con un buen estado gene-
ral y crecimiento estaturoponderal adecuado a
la edad. Además de la atrofia óptica bilateral,
evidente en la fundoscopia, y del defecto re-
fractivo, corregido con gafas, no presenta dete-
rioro neurológico en la fuerza muscular de los
REV NEUROL 2009; 49 (4)
Aceptado tras revisión externa: 15.04.09.
dinación o control de esfínteres.
El estudio analítico reveló: Hb 14 g/dL, VG
41,5%, VGM 85,2 fL, con función renal, he-
pática y tiroidea sin alteraciones.
El audiograma reveló hipoacusia moderada
para frecuencias elevadas. La ecografía reno-
vesical demostró dilatación pielocalicial bila-
teral, con bacinetes de 9 mm, sin alteraciones
de los uréteres y vejiga. La resonancia magné-
tica cerebral y de la órbita fueron normales.
Posteriormente, se realizó el estudio genéti-
co molecular, que detectó una mutación homo-
cigota, c.2164_2165dup24 (p.Asn721-Met722-
dup8) en el exón 8 del gen WFS1.
La asociación de DM 1 con la disminución de
la agudeza visual en niños puede no hacer
pensar inicialmente en una enfermedad gené-
tica, si se tiene en cuenta la elevada prevalen-
cia de la DM 1 autoinmune y de los defectos
refractivos en la edad escolar. Otras causas de
atrofia óptica bilateral, como la neuropatía he-
reditaria de Leber, no se ajustan a esta pacien-
te. En nuestro caso, la asociación con DM 1
torna sugestivo el diagnóstico de síndrome de
Wolfram, pero el defecto refractivo puede ha-
berlo retrasado.
La mayoría de casos de síndrome de Wolfram
tiene una transmisión autosómica recesiva,
por mutación homocigota en el exón 8 [2,7]
del gen que codifica la wolframita (WFS1), en
el cromosoma 4p, como en el caso de nuestra
paciente. Recientemente se han identificado
genes diferentes [8,9], pero también mutacio-
nes en el ADN mitocondrial [10], que cursan
con expresiones fenotípicas distintas en la pro-
gresión de la enfermedad y el pronóstico. Así,
el estudio genético, además de confirmar el
diagnóstico de presunción, tiene importantes
implicaciones pronósticas y en el consejo a
las familias. Este consejo genético va más allá
de la detección de nuevos pacientes, ya que la
sordera y los problemas psiquiátricos pueden
afectar a los portadores heterocigotos [6].
A pesar de que la secuencia de los síntomas
en la evolución de este síndrome está bien es-
tablecida [1], la progresión es individual, de
manera que todos los afectados no presentan
las mismas complicaciones, aunque siempre
es degenerativa [1]. Las complicaciones neu-
rológicas son graves, como es el caso de la de-
generación del hipotálamo, con alteraciones
en el procesamiento del precursor de la vaso-
presina [11], y la atrofia del tronco cerebral,
que ocurre habitualmente en la vida adulta. El
seguimiento a largo plazo debe hacerse por un
equipo multidisciplinar e incluir a los familia-
res directos, aunque clínicamente sean asinto-
máticos. En este caso, todos los familiares
próximos se derivaron a una consulta de gené-
tica médica. Actualmente es posible realizar
el diagnóstico prenatal [12].
A pesar de ser una enfermedad rara, el diag-
nóstico debe realizarse en la infancia, y hay
que hacer hincapié en la importancia de la
progresión individual, con el objetivo de pro-
porcionar al paciente todo el apoyo físico,
educativo y psíquico que permita atenuar, en
lo posible, las complicaciones devastadoras.
A. Vilan a, O. Faria b, M.M. Campos c
a
Servicio de Pediatría. Hospital Padre Américo-Vale
do Sousa. Penafiel. b Servicio de Oftalmología. c Uni-
dad de Neurología Pediátrica. Servicio de Pediatría.
Hospital São João. Oporto, Portugal.
Correspondencia: Dra. Ana Vilan. Servicio de Pe-
diatría. Hospital Padre Américo-Vale do Sousa. Lu-
gar do Tapadinho-Guilhufe. 4564-007 Penafiel (Por-
tugal). Fax: 255 725 004. E-mail: anavilanlopes@
iol.pt
Agradecimientos. A la Dra. M. García López, de la
Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hos-
pital São João, por su inestimable ayuda en la tra-
ducción al castellano.
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Hemicorea-hemibalismo asociado
a hiperglucemia no cetósica
con hiperintensidad estriatal
Desde que la combinación hemicorea-hemi-
balismo, hiperglucemia e hiperintensidad es-
triatal (HC-HG-T1) en las imágenes de reso-
nancia magnética (RM) ponderadas en T1 fue
descrita como una entidad única [1], numero-
sas publicaciones de casos y series de casos
posteriores generaron interés por esta patolo-
gía. Si bien este síndrome es reconocido como
benigno y de buen pronóstico [2,3], existen
descripciones de persistencia de la discinesia
después de varios años [4] y pacientes que re-
quirieron tratamiento quirúrgico [5]. Son va-
riadas las hipótesis respecto a los mecanismos
fisiopatológicos que producen las lesiones y
el cuadro clínico.
Varón de 73 años de edad, con antecedentes
de hipertensión arterial, obesidad y diabetes
mellitus tipo 2 diagnosticada dos meses atrás.
Consultó por una historia de movimientos in-
voluntarios en su brazo y pierna derechos de
17 días de evolución que se establecieron de
forma brusca. Negaba otros síntomas acompa-
ñantes, así como consumo de fármacos que
pudieran relacionarse con el cuadro clínico.
Un mes antes fue admitido durante cinco días
en el hospital por infección urinaria complica-
da debida a Escherichia coli asociada a hiper-
glucemia no cetósica de la que no se refería
secuela alguna. Durante la consulta, el exa-
men físico sistémico no reveló alteraciones
de jerarquía, la tensión arterial era de 135/80
mmHg y padecía movimientos irregulares, no
estereotipados de baja amplitud a la altura dis-
tal en el miembro superior e inferior derechos
y movimientos proximales de mayor amplitud
en el miembro superior derecho; no presenta-
ba disminución de fuerza en miembros ni tras-
tornos sensitivos. El diagnóstico sintomático
fue hemicorea-hemibalismo. El resto del exa-
men neurológico fue normal. Una tomografía
computarizada (TC) cerebral realizada rápida-
mente no mostró alteraciones parenquimato-
sas que justificasen el cuadro clínico. El re-
cuento de elementos celulares en sangre fue
normal y mostraba glucemia de 107 mg/dL; el
resto del análisis no tuvo valor patológico; la
hemoglobina glicosilada era de 8,5%. La RM
realizada 12 días después mostró una lesión
hiperintensa en la secuencia T1 a la altura del
putamen izquierdo, que no se realzaba con ga-
dolinio. Las imágenes en la secuencia T2 no
mostraban alteración a ese nivel y las imáge-
nes de difusión fueron negativas. En las se-
cuencias con eco de gradiente se observaba un
comportamiento hipointenso; se describieron
otras imágenes en la sustancia blanca compa-
222
tibles con lesiones isquémicas crónicas. Des-
pués de tres meses del inicio del cuadro, la
RM reveló la desaparición de la hiperintesi-
dad estriatal en T1.
Inicialmente, se trató al paciente con dosis
de hasta 2 mg de clonacepam y luego de hasta
3 mg/día de risperidona. Obtuvo una respues-
ta favorable, aunque al inicio fue parcial a es-
ta última. Este tratamiento se mantuvo duran-
te unos 12 meses, momento en que el paciente
no mostraba hemicorea y no se registraron otras
complicaciones.
La corea consiste en movimientos involunta-
rios, breves y aleatorios que pueden afectar a
cualquier grupo muscular; la etiología consta
de enfermedades genéticas y adquiridas, en
las que se incluyen causas vasculares, meta-
bólicas, inmunológicas, etc. [6]
Rector et al [7] describieron la asociación
entre la hiperglucemia y los movimientos co-
reicos y balísticos, pero en la década pasada se
conoció la tríada HC-HG-T1, publicada prime-
ramente por Altafullah et al [8] y propuesta co-
mo síndrome en 1994 por Yahikosawa et al [1].
Estos mismos autores, en otra publicación pos-
terior [4], reafirman las características del sín-
drome: ocurre en pacientes ancianos, diabetes
mal controlada, hiperglucemia no cetósica al
inicio, comienzo súbito de hemicorea o hemi-
balismo, e hiperintensidad estriatal contralate-
ral en secuencia T1 de RM. En líneas generales
estas características rigen el cuadro, pero otras
publicaciones han hecho referencia a diferen-
cias de lo que parece tratarse de una misma en-
tidad nosológica; se han publicado casos en
pacientes jóvenes [5,8,9], en pacientes con ce-
toacidosis diabética [10], con lesiones ipsilate-
rales [11] e incluso bilaterales [12]. Es impor-
tante destacar que el tiempo transcurrido entre
el inicio de la manifestación clínica y la reali-
zación de la RM ha sido variable, y ha com-
prendido desde pocos días hasta varias sema-
nas [3,10,11,13] sin que esta falta de definición
temporal disminuya la probabilidad del diag-
nóstico, como ocurrió en este caso. Un caso re-
ciente inició la discinesia varias semanas des-
pués de un evento claramente documentado
[14]. En nuestro paciente la hemicorea se ma-
nifestó casi dos semanas después de conocer la
hiperglucemia no cetósica, y no contamos con
análisis de glucosa sérica cuando se inició el
cuadro clínico, dada la demora en la consulta
clínica. Si consideramos los datos clínicos, la
hiperglucemia previamente documentada y las
neuroimágenes, sostenemos la presencia del
síndrome, si bien es excepcional hallar gluce-
mias normales en el inicio de la hemicorea. Es-
te hecho debe ser considerado en el momento
de establecer el diagnóstico etiológico y reali-
zar estudios complementarios que permitan
obtener datos históricos de los registros glucé-
micos, como la hemoglobina glicosilada.
En los casos publicados, la mayoría mejoró
la discinesia después de corregir el desequili-
brio metabólico; sin embargo, algunos han re-
querido tratamiento farmacológico e incluso
quirúrgico [5]. El pronóstico fue bueno en la
mayoría de los casos, y aquellos con resulta-
dos fatales fueron motivados por complicacio-
nes intrahospitalarias o progresión de la enfer-
medad de base subyacente [13].
Este síndrome se ha observado con una li-
gera predisposición en el sexo femenino. Cu-
riosamente, la mayor parte de casos conoci-
dos es de origen asiático, lo que abogaría so-
bre una posible predisposición genética o mal
control de diabetes en países en desarrollo [2].
Los mecanismos de producción de las imá-
genes en la TC y la RM cerebrales son poco
claros, a pesar de haberse publicado aproxima-
damente 60 pacientes con este síndrome. Se
han propuesto mecanismos como hemorragia
petequial [7,15], isquemia [13], hiperviscosi-
dad local [16] y calcificación-mineralización
[17] en función de los hallazgos de la RM. En
nuestro paciente, la hipointensidad en la se-
cuencia T2 eco de gradiente apoyaría la hipóte-
sis de mineralización y/o microhemorragia.
En otros exámenes imaginológicos como la
espectroscopia por resonancia magnética
(RMe) se observó lesión isquémica con pre-
sencia de lactato y disminución del N-acetilas-
partato [18]; la perfusión sanguínea se encon-
tró disminuida en los ganglios basales involu-
crados en los estudios de tomografía computa-
rizada por emisión de fotón único (SPECT)
[2,4,19]; curiosamente, en uno de los pacien-
tes con clínica persistente, Hashimoto et al [4]
continuaron observando esta anomalía tres
años después de la primera SPECT. En los es-
tudios de tomografía por emisión de positro-
nes (PET) cerebral destaca una disminución
del metabolismo regional de la glucosa locali-
zada en los ganglios basales [14,19], así como
un aumento de la captación de radiotrazador
en la corteza motora contralateral. Cuando se
analizó con PET corporal total, este aumento
de captación se repitió en la musculatura invo-
lucrada en la discinesia [14].
Hasta la fecha los estudios de anatomía pa-
tológica son escasos y, debido a las diferen-
cias en cada uno de los estudios realizados, no
ha habido una conclusión unificada respecto a
la fisiopatogenia y al origen de las imágenes
anómalas observadas en el síndrome HC-HG-
T1. La presencia de abundantes gemistocitos
(astrocitos hipertróficos) fue la explicación
propuesta por Shan et al para los hallazgos
observados en las imágenes de RM en secuen-
cia T1 en su estudio de biopsia estereotáxica;
no hallaron evidencias de hemorragias, lesión
isquémica o desmielinización [13]. Estos ha-
llazgos se confirmaron parcialmente en la pri-
mera autopsia realizada en un paciente con es-
te síndrome [20], en la que se observó hiper-
trofia astrocitaria rodeando focos pequeños de
tejido necrótico y leve proliferación capilar; la
calcificación fue escasa y nuevamente no hu-
bo evidencia de hemorragia ni de desmielini-
zación. A pesar de hallar zonas de infartos en
los ganglios basales no evidenciaron trombo-
sis luminal. Recientemente, otro análisis ana-
tomopatológico reveló la presencia de calcifi-
cación abundante y microhemorragias, ade-
más de hipertrofia astrocitaria e infartos lacu-
nares [9]; los autores proponen la calcifica-
ción y la hemorragia como otro mecanismo
por el cual aparecen las imágenes en secuen-
cia T1 de RM y también apoyan el interesante
mecanismo de hiperintensidad isquémica de-
morada o tardía [21], propuesto por Fujioka et
al, que consiste en la presencia de hiperinten-
sidad en los ganglios basales en las imágenes
REV NEUROL 2009; 49 (4)