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CORRESPONDENCIA

miembros, oculomotricidad, equilibrio, coor- Aceptado tras revisión externa: 15.04.09.


Síndrome de Wolfram dinación o control de esfínteres. a
Servicio de Pediatría. Hospital Padre Américo-Vale
El estudio analítico reveló: Hb 14 g/dL, VG do Sousa. Penafiel. b Servicio de Oftalmología. c Uni-
El síndrome de Wolfram, descrito por Wolfram 41,5%, VGM 85,2 fL, con función renal, he- dad de Neurología Pediátrica. Servicio de Pediatría.
y Wagener en 1938, también conocido por el pática y tiroidea sin alteraciones. Hospital São João. Oporto, Portugal.
acrónimo DIDMOAD (diabetes insipidus, El audiograma reveló hipoacusia moderada Correspondencia: Dra. Ana Vilan. Servicio de Pe-
diabetes mellitus, optic atrophy, deafness), es para frecuencias elevadas. La ecografía reno- diatría. Hospital Padre Américo-Vale do Sousa. Lu-
una enfermedad genética rara, neurodegene- vesical demostró dilatación pielocalicial bila- gar do Tapadinho-Guilhufe. 4564-007 Penafiel (Por-
tugal). Fax: 255 725 004. E-mail: anavilanlopes@
rativa, con una incidencia estimada de 1 por teral, con bacinetes de 9 mm, sin alteraciones iol.pt
770.000 nacidos vivos [1] y, clásicamente, de de los uréteres y vejiga. La resonancia magné-
Agradecimientos. A la Dra. M. García López, de la
transmisión autosómica recesiva. tica cerebral y de la órbita fueron normales. Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hos-
Se describió en 1998 la mutación del gen Posteriormente, se realizó el estudio genéti- pital São João, por su inestimable ayuda en la tra-
WFS [2], localizado cuatro años antes en el co molecular, que detectó una mutación homo- ducción al castellano.
cromosoma 4p [3]. La wolframita, proteína co- cigota, c.2164_2165dup24 (p.Asn721-Met722-
dificada por este gen, es una glucoproteína de dup8) en el exón 8 del gen WFS1.
membrana localizada principalmente en el re- BIBLIOGRAFÍA
tículo sarcoplasmático de las células β del La asociación de DM 1 con la disminución de
páncreas y las neuronas [2,4]. Aunque su fun- la agudeza visual en niños puede no hacer 1. Barret TG, Bundey SE, Macleod AF. Neu-
ción no está completamente definida, su loca- pensar inicialmente en una enfermedad gené- rodegeneration and diabetes: UK nationwide
lización sugiere un papel en la regulación del tica, si se tiene en cuenta la elevada prevalen- study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome.
calcio intracitoplasmático [4]. cia de la DM 1 autoinmune y de los defectos Lancet 1995; 346: 1458-63.
El diagnóstico clínico se basa en la presen- refractivos en la edad escolar. Otras causas de 2. Strom TM, Hortnagel K, Hofmann S, Geke-
cia de diabetes mellitus de tipo 1 (DM 1) de atrofia óptica bilateral, como la neuropatía he- ler F, Scharfe C, Rabl W, et al. Diabetes in-
inicio precoz, casi siempre en la primera déca- reditaria de Leber, no se ajustan a esta pacien- sipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and
da de la vida, que resulta de un déficit de insu- te. En nuestro caso, la asociación con DM 1 deafness (DIDMOAD) caused by mutations
lina de etiología no autoinmune, seguida de torna sugestivo el diagnóstico de síndrome de in a novel gene (wolframin) coding for a pre-
atrofia óptica bilateral. Durante la evolución Wolfram, pero el defecto refractivo puede ha- dicted transmembrane protein. Hum Mol Ge-
de la enfermedad, se puede desarrollar sordera berlo retrasado. net 1998; 7: 2001-28.
neurosensorial bilateral y diabetes insípida La mayoría de casos de síndrome de Wolfram 3. Polymeropoulos MH, Swift RG, Swift M.
central en la segunda década. En la vida adulta tiene una transmisión autosómica recesiva, Linkage of the gene for Wolfram syndrome
se han descrito alteraciones del tracto urinario, por mutación homocigota en el exón 8 [2,7] to markers on the short arm of chromosome
como vejiga neurógena, y disturbios psiquiá- del gen que codifica la wolframita (WFS1), en 4. Nat Genet 1994; 8: 95-7.
tricos, como depresión, psicosis graves que el cromosoma 4p, como en el caso de nuestra 4. Takeda K, Inoue H, Ttanizawa Y, Matsuzaki Y,
pueden condicionar internamientos prolonga- paciente. Recientemente se han identificado Oba J, Watanabe Y, et al. WFS1 (Wolfram syn-
dos y suicidio. La atrofia del tronco cerebral, genes diferentes [8,9], pero también mutacio- drome 1) gene product: predominant subcellu-
como proceso degenerativo progresivo, puede nes en el ADN mitocondrial [10], que cursan lar localization to endoplasmatic reticulum in
condicionar ataxia y nistagmo [1] u otros sig- con expresiones fenotípicas distintas en la pro- cultured cells and neuronal expression in rat
nos neurológicos y evolución para una muerte gresión de la enfermedad y el pronóstico. Así, brain. Hum Mol Genet 2001; 10: 477-84.
precoz, generalmente por fallo respiratorio. el estudio genético, además de confirmar el 5. Young TL, Ives E, Lynch E, Person R, Snook
Los problemas psiquiátricos, así como la sor- diagnóstico de presunción, tiene importantes S, Maclaren L, et al. Non-syndromic progres-
dera neurosensorial, pueden afectar a los por- implicaciones pronósticas y en el consejo a sive hearing loss DFNA 38 is caused by het-
tadores heterocigotos [5,6]. Por tanto, se im- las familias. Este consejo genético va más allá erozygous missense mutation in the Wolfram
pone conocer y diagnosticar esta enfermedad de la detección de nuevos pacientes, ya que la syndrome gene WFS1. Hum Mol Genet 2001;
en la infancia, valorando su evolución de ma- sordera y los problemas psiquiátricos pueden 10: 2509-14.
nera individualizada, para informar y apoyar afectar a los portadores heterocigotos [6]. 6. Smith JAC, Crock AP, King RB, Meldrum JC,
de modo adecuado al enfermo y a su familia. A pesar de que la secuencia de los síntomas Scott JR. Phenotype-genotype correlations in
en la evolución de este síndrome está bien es- a series of Wolfram syndrome families. Dia-
Niña de 10 años de edad, segunda hija de pa- tablecida [1], la progresión es individual, de betes Care 2004; 27: 2003-9.
dres no consanguíneos, sin enfermedades de manera que todos los afectados no presentan 7. Swift RG, Polymeropoulos MH, Torres R,
transmisión familiar conocidas. Hermana de las mismas complicaciones, aunque siempre Swift M. Predisposition of Wolfram syndro-
16 años, con corrección refractiva, sin diabe- es degenerativa [1]. Las complicaciones neu- me heterozygotes to psychiatric illness. Mol
tes. A los seis años se le diagnostica DM 1, se rológicas son graves, como es el caso de la de- Psychiatry 1998; 3: 86-91.
medica con insulina, y así se consigue un con- generación del hipotálamo, con alteraciones 8. Collier DA, Barrett TG, Curtis D, Macleod
trol glucémico satisfactorio. En ese momento en el procesamiento del precursor de la vaso- A, Arranz MJ, Maassen, JA, et al. Linkage of
refería disminución de la agudeza visual; se presina [11], y la atrofia del tronco cerebral, Wolfram syndrome to chromosome 4p16.1
realizó corrección refractiva, con agravamien- que ocurre habitualmente en la vida adulta. El and evidence for heterogeneity. Am J Hum
to progresivo del déficit visual. Evaluada en seguimiento a largo plazo debe hacerse por un Genet 1996; 59: 855-63.
oftalmología a los nueve años de edad, no pre- equipo multidisciplinar e incluir a los familia- 9. El-Shanti H, Lidral A, Jarrah N, Druhan L,
sentaba señales de retinopatía diabética, el res directos, aunque clínicamente sean asinto- Ajlouni K. Homozygosity mapping identifies
electrorretinograma era normal, pero se iden- máticos. En este caso, todos los familiares an additional locus for Wolfram syndrome
tificó atrofia papilar bilateral, con lesión grave próximos se derivaron a una consulta de gené- on chromosome 4q. Am J Hum Genet 2000;
de los potenciales evocados visuales. tica médica. Actualmente es posible realizar 66: 1728.
Para realizar un estudio neurológico por- el diagnóstico prenatal [12]. 10. Rotig A, Cormier V, Chatelain P, François R,
menorizado y orientar la situación clínica, fue A pesar de ser una enfermedad rara, el diag- Sandubray JM, Rustin P, et al. Deletion of
remitida a los 10 años de edad a la consulta de nóstico debe realizarse en la infancia, y hay mitochondrial DNA in a case of early-onset
neuropediatría. Se presenta una niña retraída, que hacer hincapié en la importancia de la diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness
poco colaboradora, con un buen estado gene- progresión individual, con el objetivo de pro- (Wolfram syndrome, MIM 222300). J Clin
ral y crecimiento estaturoponderal adecuado a porcionar al paciente todo el apoyo físico, Invest 1993; 91: 1095-8.
la edad. Además de la atrofia óptica bilateral, educativo y psíquico que permita atenuar, en 11. Gabreels BA, Swaab DF, De Kleijn DPV,
evidente en la fundoscopia, y del defecto re- lo posible, las complicaciones devastadoras. Dean A, Seidah NG, Van de Loo, JW, et al.
fractivo, corregido con gafas, no presenta dete- The vasopressin precursor is not processed in
rioro neurológico en la fuerza muscular de los A. Vilan a, O. Faria b, M.M. Campos c the hypothalamus of Wolfram syndrome pa-

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tients with diabetes insipidus: evidence for tibles con lesiones isquémicas crónicas. Des- Este síndrome se ha observado con una li-
the involvement of PC2 and 7B2. J Clin En- pués de tres meses del inicio del cuadro, la gera predisposición en el sexo femenino. Cu-
docrinol Metab 1998; 83: 4026-33. RM reveló la desaparición de la hiperintesi- riosamente, la mayor parte de casos conoci-
12. Domènech E, Kruyer H, Gómez C, Calvo MT, dad estriatal en T1. dos es de origen asiático, lo que abogaría so-
Nunes V. First prenatal diagnosis for Wolfram Inicialmente, se trató al paciente con dosis bre una posible predisposición genética o mal
syndrome by molecular analysis of the WFS1 de hasta 2 mg de clonacepam y luego de hasta control de diabetes en países en desarrollo [2].
gene. Prenat Diagn 2004; 24: 787-9. 3 mg/día de risperidona. Obtuvo una respues- Los mecanismos de producción de las imá-
ta favorable, aunque al inicio fue parcial a es- genes en la TC y la RM cerebrales son poco
ta última. Este tratamiento se mantuvo duran- claros, a pesar de haberse publicado aproxima-
te unos 12 meses, momento en que el paciente damente 60 pacientes con este síndrome. Se
Hemicorea-hemibalismo asociado no mostraba hemicorea y no se registraron otras han propuesto mecanismos como hemorragia
complicaciones. petequial [7,15], isquemia [13], hiperviscosi-
a hiperglucemia no cetósica dad local [16] y calcificación-mineralización
con hiperintensidad estriatal La corea consiste en movimientos involunta- [17] en función de los hallazgos de la RM. En
rios, breves y aleatorios que pueden afectar a nuestro paciente, la hipointensidad en la se-
Desde que la combinación hemicorea-hemi- cualquier grupo muscular; la etiología consta cuencia T2 eco de gradiente apoyaría la hipóte-
balismo, hiperglucemia e hiperintensidad es- de enfermedades genéticas y adquiridas, en sis de mineralización y/o microhemorragia.
triatal (HC-HG-T1) en las imágenes de reso- las que se incluyen causas vasculares, meta- En otros exámenes imaginológicos como la
nancia magnética (RM) ponderadas en T1 fue bólicas, inmunológicas, etc. [6] espectroscopia por resonancia magnética
descrita como una entidad única [1], numero- Rector et al [7] describieron la asociación (RMe) se observó lesión isquémica con pre-
sas publicaciones de casos y series de casos entre la hiperglucemia y los movimientos co- sencia de lactato y disminución del N-acetilas-
posteriores generaron interés por esta patolo- reicos y balísticos, pero en la década pasada se partato [18]; la perfusión sanguínea se encon-
gía. Si bien este síndrome es reconocido como conoció la tríada HC-HG-T1, publicada prime- tró disminuida en los ganglios basales involu-
benigno y de buen pronóstico [2,3], existen ramente por Altafullah et al [8] y propuesta co- crados en los estudios de tomografía computa-
descripciones de persistencia de la discinesia mo síndrome en 1994 por Yahikosawa et al [1]. rizada por emisión de fotón único (SPECT)
después de varios años [4] y pacientes que re- Estos mismos autores, en otra publicación pos- [2,4,19]; curiosamente, en uno de los pacien-
quirieron tratamiento quirúrgico [5]. Son va- terior [4], reafirman las características del sín- tes con clínica persistente, Hashimoto et al [4]
riadas las hipótesis respecto a los mecanismos drome: ocurre en pacientes ancianos, diabetes continuaron observando esta anomalía tres
fisiopatológicos que producen las lesiones y mal controlada, hiperglucemia no cetósica al años después de la primera SPECT. En los es-
el cuadro clínico. inicio, comienzo súbito de hemicorea o hemi- tudios de tomografía por emisión de positro-
balismo, e hiperintensidad estriatal contralate- nes (PET) cerebral destaca una disminución
Varón de 73 años de edad, con antecedentes ral en secuencia T1 de RM. En líneas generales del metabolismo regional de la glucosa locali-
de hipertensión arterial, obesidad y diabetes estas características rigen el cuadro, pero otras zada en los ganglios basales [14,19], así como
mellitus tipo 2 diagnosticada dos meses atrás. publicaciones han hecho referencia a diferen- un aumento de la captación de radiotrazador
Consultó por una historia de movimientos in- cias de lo que parece tratarse de una misma en- en la corteza motora contralateral. Cuando se
voluntarios en su brazo y pierna derechos de tidad nosológica; se han publicado casos en analizó con PET corporal total, este aumento
17 días de evolución que se establecieron de pacientes jóvenes [5,8,9], en pacientes con ce- de captación se repitió en la musculatura invo-
forma brusca. Negaba otros síntomas acompa- toacidosis diabética [10], con lesiones ipsilate- lucrada en la discinesia [14].
ñantes, así como consumo de fármacos que rales [11] e incluso bilaterales [12]. Es impor- Hasta la fecha los estudios de anatomía pa-
pudieran relacionarse con el cuadro clínico. tante destacar que el tiempo transcurrido entre tológica son escasos y, debido a las diferen-
Un mes antes fue admitido durante cinco días el inicio de la manifestación clínica y la reali- cias en cada uno de los estudios realizados, no
en el hospital por infección urinaria complica- zación de la RM ha sido variable, y ha com- ha habido una conclusión unificada respecto a
da debida a Escherichia coli asociada a hiper- prendido desde pocos días hasta varias sema- la fisiopatogenia y al origen de las imágenes
glucemia no cetósica de la que no se refería nas [3,10,11,13] sin que esta falta de definición anómalas observadas en el síndrome HC-HG-
secuela alguna. Durante la consulta, el exa- temporal disminuya la probabilidad del diag- T1. La presencia de abundantes gemistocitos
men físico sistémico no reveló alteraciones nóstico, como ocurrió en este caso. Un caso re- (astrocitos hipertróficos) fue la explicación
de jerarquía, la tensión arterial era de 135/80 ciente inició la discinesia varias semanas des- propuesta por Shan et al para los hallazgos
mmHg y padecía movimientos irregulares, no pués de un evento claramente documentado observados en las imágenes de RM en secuen-
estereotipados de baja amplitud a la altura dis- [14]. En nuestro paciente la hemicorea se ma- cia T1 en su estudio de biopsia estereotáxica;
tal en el miembro superior e inferior derechos nifestó casi dos semanas después de conocer la no hallaron evidencias de hemorragias, lesión
y movimientos proximales de mayor amplitud hiperglucemia no cetósica, y no contamos con isquémica o desmielinización [13]. Estos ha-
en el miembro superior derecho; no presenta- análisis de glucosa sérica cuando se inició el llazgos se confirmaron parcialmente en la pri-
ba disminución de fuerza en miembros ni tras- cuadro clínico, dada la demora en la consulta mera autopsia realizada en un paciente con es-
tornos sensitivos. El diagnóstico sintomático clínica. Si consideramos los datos clínicos, la te síndrome [20], en la que se observó hiper-
fue hemicorea-hemibalismo. El resto del exa- hiperglucemia previamente documentada y las trofia astrocitaria rodeando focos pequeños de
men neurológico fue normal. Una tomografía neuroimágenes, sostenemos la presencia del tejido necrótico y leve proliferación capilar; la
computarizada (TC) cerebral realizada rápida- síndrome, si bien es excepcional hallar gluce- calcificación fue escasa y nuevamente no hu-
mente no mostró alteraciones parenquimato- mias normales en el inicio de la hemicorea. Es- bo evidencia de hemorragia ni de desmielini-
sas que justificasen el cuadro clínico. El re- te hecho debe ser considerado en el momento zación. A pesar de hallar zonas de infartos en
cuento de elementos celulares en sangre fue de establecer el diagnóstico etiológico y reali- los ganglios basales no evidenciaron trombo-
normal y mostraba glucemia de 107 mg/dL; el zar estudios complementarios que permitan sis luminal. Recientemente, otro análisis ana-
resto del análisis no tuvo valor patológico; la obtener datos históricos de los registros glucé- tomopatológico reveló la presencia de calcifi-
hemoglobina glicosilada era de 8,5%. La RM micos, como la hemoglobina glicosilada. cación abundante y microhemorragias, ade-
realizada 12 días después mostró una lesión En los casos publicados, la mayoría mejoró más de hipertrofia astrocitaria e infartos lacu-
hiperintensa en la secuencia T1 a la altura del la discinesia después de corregir el desequili- nares [9]; los autores proponen la calcifica-
putamen izquierdo, que no se realzaba con ga- brio metabólico; sin embargo, algunos han re- ción y la hemorragia como otro mecanismo
dolinio. Las imágenes en la secuencia T2 no querido tratamiento farmacológico e incluso por el cual aparecen las imágenes en secuen-
mostraban alteración a ese nivel y las imáge- quirúrgico [5]. El pronóstico fue bueno en la cia T1 de RM y también apoyan el interesante
nes de difusión fueron negativas. En las se- mayoría de los casos, y aquellos con resulta- mecanismo de hiperintensidad isquémica de-
cuencias con eco de gradiente se observaba un dos fatales fueron motivados por complicacio- morada o tardía [21], propuesto por Fujioka et
comportamiento hipointenso; se describieron nes intrahospitalarias o progresión de la enfer- al, que consiste en la presencia de hiperinten-
otras imágenes en la sustancia blanca compa- medad de base subyacente [13]. sidad en los ganglios basales en las imágenes

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