INTRODUCCIÓN

La acromegalia se da por hipersecreción de hormona de crecimiento, ésta se sintetiza en el

somatotropo localizado predominantemente en las porciones laterales de la adenohipófisis,

representa normalmente de 35 a 45% de las células hipofisarias y los genes encargados de la

síntesis de esta hormona se localizan en el cromosoma 17q22-24.8 La molécula de hormona del

crecimiento es una hormona polipeptídica formada por una cadena de 191 aminoácidos, circula en

forma de 20 y 22 Kd; el péptido de 22 Kd es el principal componente fisiológico de la hormona

del crecimiento y representa 75% de la secreción de hormona del crecimiento hipofisaria.

La síntesis y liberación de hormona del crecimiento está bajo el control de diversas hormonas,

como la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), somatostatina, grelina, factor

de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), hormonas tiroideas y glucocorticoides. Durante

el primer episodio de ondas lentas se producen los principales pulsos de secreción de hormona del

crecimiento, que representan 70% de la secreción diaria. (Betanzos, 2009)

EPIDEMIOLOGÍA

Esta enfermedad se caracteriza por crecimiento somático exagerado debido a hipersecreción de

hormona del crecimiento y de factor de crecimiento similar a la insulina tipo la incidencia estimada

es de tres a cuatro casos por millón de habitantes por año y la prevalencia es aproximadamente de

69 casos por millón de habitantes; la edad de manifestación se estima alrededor de los 45 años y

no hay predilección por género.

En Ecuador desde enero de 2000 hasta diciembre de 2014 se registraron 48 casos con el

diagnóstico de acromegalia en la ciudad de Guayaquil, de los cuales 17 eran hombres (35,4%) y

31 mujeres (64,5%), con una relación M/H = 1,8:1. La edad media al diagnóstico fue de 47,3 ±

1
16,7 años (rango 18 a 86 años). La mayor parte de los pacientes tenían una edad al diagnóstico

entre 30 y 49 años. Había un caso en edades extremas por debajo de 20 años y uno mayor de 80

años.

En todos los grupos de edad el número de pacientes mujeres es siempre superior al de los

hombres y, curiosamente, en las edades extremas no se reportaron pacientes mujeres.

La acromegalia se asocia con reducción de la expectativa de vida, con una tasa de mortalidad

de dos a tres veces mayor que la población general, y ésta se debe principalmente a enfermedades

cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorias, las cuales se reducen al disminuir las

concentraciones de hormona del crecimiento y de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1

con el tratamiento.

El retraso en el diagnóstico, casi siempre de cuatro a diez años, contribuye a mayor morbilidad

y mortalidad. En un reciente metanálisis de 16 estudios evaluados, el índice de mortalidad fue de

1.72 con intervalo de confianza de 95% (1.62-1.83); 14; este hallazgo se asoció con el tratamiento

óptimo empleado. (Gavilanes, Franco, Burbano, & Navarro, 2016)

ETIOLOGÍA

La acromegalia tiene su etiología, en la inmensa mayoría de los casos (> 98%), en un tumor

hipofisario productor de GH, solo o en combinación de otras hormonas hipofisarias, sobre todo la

PRL. Habitualmente son macroadenomas y constituyen entre el 25 y el 30% de los tumores

hipofisarios.

Intrahipofisarios

Adenomas productores sólo de GH

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 Pueden ser densa o escasamente granulados según contengan muchos o pocos gránulos en su

citoplasma. Ambos tipos presentan pautas de crecimiento distintas: los densamente granulados

(adenoma acidófilo clásico) suelen aparecer en pacientes de mayor edad, se asocian a un

crecimiento insidioso y por regla general el tumor permanece confinado en la silla turca. Por el

contrario, los escasamente granulados (adenoma cromófobo clásico) se presentan en pacientes más

jóvenes y tienen un comportamiento más agresivo.

Adenomas mixtos (GH y PRL)

Son tumores bimorfos compuestos por dos células diferentes: lactotropas y somatotropas. Las

células densamente granuladas son las productoras de GH y las escasamente granuladas las

productoras de PRL. En general, presentan un crecimiento lento y sólo en un 30% de los casos son

invasivos.

Adenomas mamosomatotropos

Son tumores raros monomorfos, es decir, están compuesto por un solo tipo de células

mamosomatotropas, que es la célula progenitora común de la que derivan las células lactotropas y

somatotropas. Expresa tanto GH como PRL, pero clínicamente es más manifiesta la acromegalia

que la hiperprolactinemia. Presentan un crecimiento lento y en la mayoría de los casos son micro

o macroadenomas intraselares.

Adenomas acidófilos de células madre

3
 Los adenomas de células madre acidófilos son un tipo infrecuente de adenoma bihormonal

monomorfo invasivo y de crecimiento rápido que expresa tanto GH como PRL, aunque

clínicamente presentan sobre todo síntomas derivados de la hiperprolactinemia.

Adenomas plurihormonales

Son tumores hipofisarios que secretan al mismo tiempo hormonas no relacionadas

citogenéticamente, como la subunidad de la glucoproteína, la tirotropina (TSH), la PRL y/o la

corticotropina (ACTH), en diversas combinaciones con la GH. Afectan por igual a ambos sexos y

son más frecuentes en niños y adolescentes formando parte de la NEM-1. Desde el punto de vista

clínico, un 70% presenta síntomas de exceso de GH y un 20% exceso de PRL; el hipertiroidismo

y la enfermedad de Cushing son muy raros.

Carcinoma hipofisario productor de GH

Es un tumor muy raro. Para su diagnóstico se requiere la presencia de metástasis a distancia.

Estas metástasis afectan principalmente a las meninges, el hígado, los huesos y los ganglios

linfáticos.

Extrahipofisarios

Adenomas hipofisarios ectópicos

Los adenomas extraselares productores de GH se originan exclusivamente en aquellas áreas en

las que, por las características del desarrollo embriológico, pueden persistir restos de células

anterohipofisarias, es decir, en el seno esfenoidal o parafaríngeo.

Tumores periféricos productores de GH

4
 Aunque se ha identificado GH en diversos tumores, como el adenocarcinoma de pulmón, el

cáncer de mama o en los tejidos ováricos, no cumplen los criterios de producción ectópica de GH,

esto es: marcado gradiente en la concentración de GH en la fuente ectópica, resolución del cuadro

clínico de acromegalia después del tratamiento con éxito del tumor y expresión del ARNm de GH

en el tumor; así, podemos asegurar que es rarísima la acromegalia por producción heterotópica de

GH. Se ha descrito acromegalia en tumor de células de islotes pancreáticos de localización

intramesentérica y, más recientemente, en un caso de linfoma no hodgkiniano.

Tumores hipotalámicos productores de GH-RH

Algunos tumores hipotalámicos, como los hamartomas, los coristomas y los gangliocitomas,

pueden producir GH-RH y, por tanto, hiperplasia de células somatrotopas o incluso adenomas

hipofisarios productores de GH y, en consecuencia, acromegalia.

Producción ectópica de GH-RH

El aislamiento y la estructura de la GH-RH se obtuvieron originalmente en un carcinoide

pancreático productor de acromegalia. Se han descrito gran variedad de tumores

extrahipotalámicos productores de GH-RH. Así, hasta en un 25% de los tumores carcinoides se

detecta inmunorreactividad positiva para GH-RH; sin embargo, la acromegalia es poco frecuente

y se han descrito unas decenas de casos. Además de los tumores carcinoides (principalmente

bronquiales), otros tumores implicados en la secreción de GH-RH son los de islotes pancreáticos,

el feocromocitoma, el tumor medular de tiroides, y el cáncer de mama y endometrio; en general,

parte de los tumores productores de GH-RH se dan en el contexto de la NEM-110. La resección

quirúrgica del tumor productor de GH-RH debe curar el cuadro y no es necesario realizar cirugía

hipofisaria en estos pacientes.

5
Síndromes hereditarios asociados a acromegalia

Hace más de 40 años se describió el primer caso de acromegalia familiar y, aunque desde el

punto de vista epidemiológico y clínico su relevancia es escasa, sí tiene importancia en el estudio

de los mecanismos patogénicos de los tumores hipofisarios.

Síndrome de McCune-Albright

Se caracteriza por displasia fibrosopolióstica, hiperpigmentación cutánea y anomalías

endocrinológicas, como pubertad temprana, hipertiroidismo, síndrome de Cushing,

hiperprolactinemia y acromegalia. Se ha detectado en estos pacientes mutaciones del Gsp, tanto

en el tejido endocrino como en el no endocrino. Esta mutación tiene como resultado una

estimulación de la GH-RH que da lugar a hipersecreción de GH e hiperplasia somatrotopa.

Acromegalia familiar

Es un trastorno muy poco frecuente autosómico dominante con penetración incompleta, distinta

de la NEM-1, que causa acromegalia familiar y adenoma somatrotopo. En estas familias se ha

demostrado una pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 11q13 diferente de la NEM-124.

Neoplasia endocrina múltiple de tipo I

La NEM-1 es un trastorno autosómico dominante en el que están presentes un

hiperparatiroidismo primario, tumores endocrinos pancreáticos y adenomas hipofisarios

(principalmente prolactinomas y con menor frecuencia adenomas productores de GH). El gen

NEM-1 ha sido recientemente clonado a partir de la región 11q13. Este gen codifica una proteína

nuclear denominada menina cuya función concreta es inespecífica.

Síndrome de Carney

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 Se caracteriza por máculas cutáneas hiperpigmentadas, mixomas cardíacos y en otras

localizaciones e hiperactividad endocrina: síndrome de Cushing causado por hiperplasia

suprarrenal micronodular pigmentada primaria, adenomas productores de GH y/o PRL, adenomas

y carcinomas tiroideos. Se han publicado casos de acromegalia clínica en un 10% de los pacientes

con síndrome de Carney causada por tumores hipofisarios secretores de GH, normalmente entre la

tercera y la cuarta décadas de vida; sin embargo, alrededor de un 75% de los pacientes con

síndrome de Carney presenta elevación de GH e IGF-I. La transmisión es autosómica dominante

y se localiza en el cromosoma 2p16 y, más recientemente, en la mutación del gen PRKAR1A, en

el cromosoma 17q2426. (Solar, 2005)

CLINICA

Uno de los signos más frecuentes de la acromegalia es el agrandamiento de las manos y de los

pies. A menudo, las personas que padecen este trastorno notan que ya no pueden colocarse los

anillos que solían usar y que la talla del calzado ha aumentado de manera progresiva.

La acromegalia también puede provocar cambios graduales en la forma del rostro, como la

protrusión del maxilar inferior y las cejas, el agrandamiento de la nariz, el engrosamiento de los

labios y un mayor espaciamiento dental.

Debido a que la acromegalia suele avanzar gradualmente, es posible que los signos tempranos

no sean evidentes hasta después de varios años. A veces, las personas advierten la afección al

comparar viejas fotografías.

La acromegalia puede producir los siguientes signos y síntomas, que pueden variar de una persona

a otra:

 Agrandamiento de las manos y los pies

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  Rasgos faciales toscos y agrandados

 Piel engrosada y grasa

 Sudoración y olor corporal excesivos

 Pequeñas protuberancias de tejido cutáneo (acrocordones de la piel)

 Fatiga y debilidad muscular

 Voz ronca y profunda debido al agrandamiento de las cuerdas vocales y los senos

paranasales

 Ronquidos intensos debido a la obstrucción de las vías respiratorias superiores

 Visión alterada

 Dolores de cabeza

 Lengua agrandada

 Dolor y movilidad limitada de las articulaciones

 Irregularidades en el ciclo menstrual en las mujeres

 Disfunción eréctil en los hombres

 Agrandamiento del hígado, corazón, riñones, bazo y otros órganos

 Aumento del tamaño del tórax (tórax en tonel) (Clinic, 2018)

DIAGNÓSTICO

 Diagnóstico hormonal

1. GH sérica basal: tiene poco valor diagnóstico, pues no se diferencia entre los sujetos

normales y pacientes con acromegalia. Las cifras superiores a 50 ng/mL establecen el

diagnóstico.

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2. IGF-I sérica (somatomedina C): se considera una de las pruebas más importantes en el

estudio de la acromegalia, por la constancia de sus concentraciones plasmáticas, frente a la

variabilidad de la hormona de crecimiento, donde es suficiente una determinación basal,

sin necesidad de practicar estímulos ni supresiones. Se recomienda tener valores propios,

ajustados por edad y sexo para cada laboratorio.

Entre sus inconvenientes están que puede presentar variaciones por no ser un producto

directamente segregado por el tumor; puede aparecer elevada en sujetos normales, durante

la pubertad y el embarazo, y estar disminuida en hepatopatías, diabetes mellitus mal

controlada, hipotiroidismo y malnutrición; por lo que en pacientes con estas condiciones

hay que interpretar los resultados con cuidado

3. Prueba de sobrecarga de glucosa con determinación de GH: la prueba más confiable es la

respuesta de GH a la glucosa oral. En personas normales se reduce la GH plasmática por

debajo de 2 mcg/L (4 ng/mL); sin embargo, en los pacientes acromegálicos no disminuye

la GH sérica, y en 85-90 % no se detiene la segregación GH; existe una elevación

paradójica en 10-15 %.

Si bien en algunos centros especializados se considera un nivel elevado de IGF-1 como

evidencia bioquímica suficiente de hipersomatotropinemia, se considera que es necesario

realizar la determinación de GH suprimida por carga de glucosa como prueba

confirmatoria. Lo anterior no solamente permite el diagnóstico (o la exclusión de este) en

casos con niveles limítrofes de IGF-1, sino que también reconoce las limitaciones que los

ensayos de IGF-1 y de GH tienen a causa de la disponibilidad comercial irrestricta y la

falta tanto de un número apropiado de controles como de estándares biológicos adecuados.

La supresión de GH por carga oral de glucosa (generalmente 75 g) ha evolucionado

9
 enormemente en los últimos años, particularmente desde la introducción de los ensayos

"ultrasensibles" de GH (sean quimioluminiscentes, inmunorradiométricos o

inmunoenzimáticos).

4. En los pacientes con diabetes conocida, no se debe administrar carga de glucosa cuando la

glucemia es mayor de 140 mg/dL, puesto que se esperaría una completa supresión de GH

con hiperglucemias de esta magnitud.

5. GH en líquido cefalorraquídeo: se utiliza como índice de expansión supraselar del tumor.

6. Otras determinaciones hormonales: cortisol, hormona estimulante de la tiroides, hormonas

luteinizante y la hormona folículo estimulante, estradiol y testosterona.

7. Otros hallazgos bioquímicos

o Glucemia: hiperglucemia

o Lipidograma: hipertrigliceridemia y elevación de ácidos grasos libres en plasma

o Calcio urinario: hipercalciuria

o Fosfatemia: elevada

 Diagnóstico de localización y extensión

1. Resonancia magnética nuclear o tomografía axial computarizada de hipófisis: permite la

caracterización del tumor (tamaño del adenoma, extensión y relación con las estructuras

vecinas).

2. Campimetría y perimetría: señala la afectación del quiasma, sobre todo en macroadenomas.

3. Tomografía computarizada toracoabdominal: permite el estudio radiográfico de pulmón y

páncreas en busca de tumor ectópico secretor de hormona liberadora de la hormona del

crecimiento (GHRH).

4. Endoscopia digestiva: si se sospecha de un tumor ectópico productor de GHRH.

10
 5. Colonoscopia hasta el año de establecido el diagnóstico de acromegalia, particularmente

en pacientes mayores de 50 años, o que poseen algún otro factor de riesgo para desarrollar

cáncer de colon. Posteriormente, según los hallazgos del estudio basal y la persistencia de

actividad bioquímica, se recomienda realizar un estudio endoscópico cada 2 o 3 años.

6. Ecografía de hígado y vías biliares: se realiza en los pacientes en quienes se planea aplicar

tratamiento médico con octreótido, por la posibilidad del desarrollo subsecuente de litiasis

biliar. (Pereira, 2015)

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO

Los objetivos del tratamiento de la acromegalia son:

a) Resolver los efectos compresivos del tumor, particularmente sobre la vía óptica.

b) Resolver las manifestaciones clínicas de la hipersomatotropinemia y restaurar la

normalidad bioquímica del eje somatotrópico.

c) Preservar la función hormonal hipofisaria.

d) Igualar la tasa de mortalidad a la de la población general.

Si bien la mayoría de estos tumores son macroadenomas, afortunadamente en sólo una pequeña

proporción de casos se trata de tumores altamente invasores. Es importante identificar aquellos

casos con síndrome quiasmático rápidamente progresivo o los raros casos de apoplejía hipofisaria,

ya que éstos constituyen una emergencia que deberá resolverse de manera urgente con

descompresión quirúrgica. Una vez descartadas y en caso de estar presentes, tratadas estas

situaciones de emergencia, es fundamental evaluar con cuidado todas las opciones terapéuticas.

Tratamiento quirúrgico

11
 La cirugía transesfenoidal, ya sea sublabial o transnasal, se considera el tratamiento de elección

de la acromegalia, sin embargo su éxito depende de varios factores. En primer término está la

experiencia del cirujano pues para obtener resultados óptimos, éste debe de realizar por lo menos

50 de estos procedimientos al año. El abordaje transcraneal se utiliza en tumores grandes e

invasores y con fines descompresivos más que curativos y en pacientes en los que se evidencia un

piso selar muy estrecho que hace imposible la extracción del tumor por esta vía.

En contraste con la cirugía transesfenoidal, el abordaje transcraneal tiene una mortalidad

considerable (hasta del 6% en algunas series).

Las complicaciones de la cirugía transesfenoidal tales como la neuroinfección y la rinorrea de

líquido cefalo-raquídeo por desgarro de aracnoides ocurren en menos del 2% de los casos. La

diabetes insípida transitoria es sin duda el déficit hormonal más común (hasta el 20% en algunas

series), aunque el déficit permanente de hormona antidiurética ocurre en menos del 5% de los

casos. El hipotiroidismo, el hipocortisolismo y el hipogonadismo centrales se presentan en 5 al

10% de los pacientes operados. Es importante estar pendiente de la aparición de datos clínicos o

evidencia bioquímica de hipopituitarismo, particularmente de hipocortisolismo e hipotiroidismo,

ya que el retraso en el reemplazo hormonal adecuado puede poner en peligro la vida. Los criterios

de curación bioquímica han evolucionado enormemente en los últimos 10 años y cada vez son más

estrictos. En la actualidad se habla de curación bioquímica cuando los niveles de GH postcarga de

glucosa son menores de 1 ng/ mL y las concentraciones de IGF-I han descendido a niveles

normales ajustados para edad y sexo. Aquí cabe resaltar que el nivel de menos de 1 ng/mL de GH

aplica cuando se usan RIA, ya que con los ensayos ultrasensibles de GH, el nivel ideal es mucho

menor, quizás de alrededor de 0.30 ng/mL. En circunstancias ideales la cirugía transesfenoidal

logra la curación bioquímica en cerca del 80% de los microadenomas y de los macroadenomas

12
pequeños confinados a la silla turca, pero en menos del 50% de los macroadenomas extraselares,

particularmente cuando hay invasión de senos cavernosos. Se estima que la tasa de recurrencia de

la enfermedad es del 12% a 10 años y se sabe que las segundas intervenciones tienen una

posibilidad de éxito considerablemente menor al 40%.

A pesar de todo lo anterior, la cirugía transesfenoidal es la opción terapéutica más económica

en la acromegalia y la única que ofrece la posibilidad de curación sin necesidad de medicamentos

a largo plazo.

Radioterapia

Un buen número de pacientes, quizás el 40% o 50%, requiere de alguna forma complementaria

de tratamiento además de la cirugía transesfenoidal. La radioterapia convencional se ha usado

desde hace más de 3 décadas. El problema fundamental de la radioterapia es que los niveles de

GH e IGF-I tardan por lo menos 2 años y en ocasiones más de 5 años en descender a límites

normales o por lo menos “seguros”. Además de lo anterior, a 10 años la mayoría de los pacientes

muestran evidencia de deficiencia de por lo menos 2 hormonas hipofisarias y requieren del

reemplazo correspondiente. En general, se considera que complicaciones tales como la necrosis

cerebral y el daño al nervio óptico son poco frecuentes, si bien recientemente se ha reportado que

los pacientes acromegálicos que recibieron radioterapia convencional tuvieron una elevada

mortalidad por eventos cerebrovasculares. En cuanto a la radiocirugía con bisturí gamma y otras

técnicas sofisticadas de radiación como la radioterapia fragmentada con acelerador lineal

(LINAC), se cuenta con muy poca experiencia en el País como para poder hacer una

recomendación formal; baste decir que la experiencia en otros lugares del mundo no ha sido muy

afortunada.

13
Tratamiento farmacológico

En muchos pacientes acromegálicos el tratamiento farmacológico es la mejor y única opción

para el control de su enfermedad. La base fisiopatológica del uso de agonistas dopaminérgicos

parte del hecho de que entre 20 y 30% de estos tumores co-secretan PRL (tumores de células

estaminales o tumores mamosomatotrópicos) y poseen cantidades variables de receptores

dopaminérgicos D2.7,38 La experiencia con la bromocriptina ha sido mala, ya que se requieren

dosis muy altas (y por lo mismo, pobremente toleradas) para lograr una disminución mediocre de

los niveles de GH; el porcentaje de normalización de IGF-I no alcanza el 15%. La experiencia con

los nuevos agonistas dopaminérgicos como la quinagolida y la cabergolina es mejor

(normalización de IGF-I en el 30 al 50% de los casos), particularmente cuando se usan en pacientes

que tienen elevaciones significativas de prolactina.

La somatostatina es un péptido que se sintetiza y secreta en varios tejidos dentro y fuera del

sistema nervioso central y que hormonalmente es considerado como el “inhibidor universal”.

Existen dos formas de somatostatina, la de 14 y la de 28 aminoácidos (S-14 y S-28,

respectivamente), ambas igual de afines por las hasta ahora 5 isoformas del receptor

somatostatinérgico (a excepción del sstr-5 que es más afín por la de 28 aminoácidos). S68 MG

El receptor somatostatinérgico pertenece a la familia de receptores heptahélicos asociados a

proteínas G, en este caso Gi, por lo que su activación produce inhibición de la adenilato ciclasa y

por lo tanto, disminución en la generación de AMP cíclico. Los inconvenientes con el uso

farmacológico de la somatostatina de 14 aminoácidos son que tiene una vida media muy corta, de

apenas 2 minutos, debe ser administrado en forma endovenosa y al suspender la infusión, ocurre

una secreción de rebote no sólo de GH sino también de insulina y glucagon. El octreótido y el

14
lanreótido son análogos de la somatostatina de larga acción con alta especificidad para los sstr-2 y

5. (Nutrición, 2005)

Con respecto al pronóstico en la mayoría de los casos se consigue el control hormonal adecuado

de la enfermedad, permitiendo una expectativa de vida similar a la de la población general. Sin

embargo, incluso si los pacientes se curan o están bien controlados, las secuelas (dolor articular,

deformidades y calidad de vida alterada) a menudo permanecen. (SALENAVE, 2014)

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Bibliografía
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http://cmim.org/boletin/pdf2009/MedIntContenido06_10.pdf

Clinic, M. (04 de January de 2018). Mayoclinic. Obtenido de Mayoclinic: https://www.mayoclinic.org/es-

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Gavilanes, E. L., Franco, K. G., Burbano, L. V., & Navarro, M. (4 de Mayo de 2016). ELSEVIER. Obtenido de
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Nutrición, R. d. (21 de Septiembre de 2005). Medigraphic. Obtenido de Medigraphic:

http://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2004/ers042b.pdf

Pereira, D. O. (Marzo de 2015). SCIELO. Obtenido de SCIELO:

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SALENAVE, P. P.-D. (Enero de 2014). Orpha. Obtenido de Orpha: https://www.orpha.net/consor/cgi-

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Solar, M. L. (Octubre de 2005). ELSEVIER. Obtenido de ELSEVIER: http://www.elsevier.es/es-revista-

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