DEFICIENCIAS GENÉTICAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema complemento es un pilar fundamental de la inmunidad natural. Existen deficiencias

hereditarias de casi todos los componentes de este sistema. A excepción del déficit de C1-
inhibidor, en que es autosómica dominante, la herencia de todas estas deficiencias es autosómica
recesiva y los individuos heterocigotos se detectan porque son portadores de aproximadamente la
mitad de la proteína deficitaria. El diagnóstico se establece mediante la medida de la
capacidad hemolítica total del sistema, en el que actúan todos los componentes; se obtienen
valores muy bajos o nulos. Las técnicas para medir la vía clásica de activación o la alternativa son la
del CH50 y la AP50, respectivamente. El componente deficitario puede determinarse
individualmente por valoración de su concentración como proteína o por su capacidad hemolítica
dentro del sistema. La normalización de la capacidad hemolítica al añadir la proteína deficitaria
confirma la deficiencia.

Las deficiencias del sistema complemento se asocian principalmente a dos tipos de afecciones:
infecciones de repetición fundamentalmente por estafilococos y estreptococos, gérmenes cuya
destrucción depende de procesos de fagocitosis y muerte intracelular, y las producidas por
Neisseria; en segundo lugar se asocian a enfermedades por depósito de inmunocomplejos (IC).
Estos procesos autoinmunitarios asociados a deficiencias del complemento presentan
características clínicas y analíticas que los diferencian de los cuadros típicos no asociados a estas
deficiencias.

La incidencia de estas deficiencias es baja; sin embargo, el mayor acceso a las técnicas de estudio,
el hallazgo de una elevada frecuencia de alelos nulos de ciertos componentes en la población
normal y el reconocimiento en estudios familiares de individuos asintomáticos que presentan
deficiencia hacen sospechar que su número real sea muy superior. Las enfermedades por IC (p. ej.,
LES o crioglobulinemia mixta esencial), el shock séptico, la circulación extracorpórea o la presencia
de auto-Ac frente a alguna de las proteínas del sistema como C1q o C3bBb (C3-NF) pueden ser
causa de deficiencias secundarias del complemento. En la tabla se recogen las deficiencias
primarias de este sistema, su localización cromosómica y su herencia.
1. Deficiencias de componentes de la vía clásica.

Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2 ó C4 no pueden
activar la vía clásica del complemento; sin embargo, conservan la capacidad para activar la vía
alternativa y por consiguiente, el sistema del complemento puede participar en la defensa contra
algunas infecciones, particularmente las causadas por microorganismos gramnegativos. La
deficiencia de estos componentes de la vía clásica produce regularmente manifestaciones
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).

1. a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del complemento es de
herencia autosómica recesiva y es el resultado de la ausencia o disminución de los niveles de uno
o más de los componentes que forman parte de C1.

La deficiencia selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la actividad de CH50 y

la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del 10 %. Los niveles de C1s se encuentran
sumamente bajos, mientras que los niveles de C1r y C1q permanecen normales.4

Las deficiencias congénitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de presentación: en unos
casos no se produce la molécula y en otros ocurre la síntesis de una proteína defectuosa. Una
delección homocigótica de 4 pares de bases en el exón 10 que codifica para el componente C1s,
produce la deficiencia selectiva de dicho componente.5 Por el método de reacción en cadena de la
polimerasa, se observó una mutación sin sentido en el exón 10 que provoca la formación de un
codón de parada, la que caracteriza a esta deficiencia. 4,5 Varios investigadores han comunicado
que también la deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de cualquiera de los 3 genes
que codifican para las cadenas que conforman este componente. Estas mutaciones puntuales
conducen a la formación de codones de parada, cambios de bases y a un aumento de
aminoácidos.6Sin embargo, la principal mutación que caracteriza a esta deficiencia es la formación
de un codón de parada en el exón 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q,7 y en todos los
pacientes deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una en la posición de
glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen.6

En cualquiera de los 2 casos existe una predisposición a presentar enfermedades causadas por el
depósito de complejos antígeno-anticuerpo. Además, algunos autores plantean que muchas
variaciones sutiles en la expresión de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus
eritematoso cutáneo y para LES.8

En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminución de la actividad de CH50, los niveles de
los componentes C2, C3, y C4 de la vía clásica se mantienen normales. Esta deficiencia se asocia
con síndrome de lupus, infecciones piógenas y con shock séptico que puede ser fatal para el
paciente.9

1. b) Deficiencia del componente C2:

La deficiencia del componente C2 es la deficiencia del sistema del complemento más común, que
tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones aparecen tempranamente
dentro de los primeros años de la vida. Se conocen 2 formas de esta deficiencia: la homocigótica,
con una prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000 personas; y la
heterocigótica, que se puede encontrar en el 12 % de la población. Este desorden se presenta
tanto de forma autosómica dominante, como recesiva.
La mayoría de los individuos deficientes del componente C2 se caracterizan por una delección en
el exón 6 que codifica para este componente. Se han reconocido 2 tipos de deficiencias, cada uno
en el contexto de los haplotipos del sistema principal de histocompatibilidad (SPH). El tipo I, se
caracteriza por una delección que induce la formación de un codón de parada prematuro que
produce una ausencia de la síntesis de la proteína, y el tipo II, se caracteriza por una mutación de
sentido erróneo que provoca un bloqueo en la secreción de dicho componente. Estos pacientes, a
pesar de carecer de la actividad de la vía clásica, pueden presentar alguna actividad de
opsonización compleja por la acción de la vía alternativa.10

Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son asintomáticos. No obstante, se

ha descrito la asociación con enfermedades autoinmunes como el LES que aparece en más del
50% de estos enfermos; o infecciones piógenas recurrentes, particularmente debido a bacterias
encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria
meningitidis. La infección es el modo más común de presentación de esta enfermedad en niños.
Esta deficiencia se asocia también con artritis, ateroesclerosis e infecciones en el tracto
respiratorio, y la meningitis es la complicación más severa de la enfermedad.11

Aproximadamente el 25 % de los pacientes con deficiencia de C2 homocigóticos presentan niveles

significativamente bajos de IgG2, IgG4, IgD y factor B, mientras que los niveles de IgA e IgG3 se
encuentran elevados y los de IgG1 e IgM se mantienen normales, por lo que la deficiencia de C2 se
asocia con trastornos en los niveles séricos de inmunoglobulinas como IgA e IgG4, todo lo cual
puede contribuir a la elevada susceptibilidad a las infecciones. Otros pacientes presentan niveles
disminuidos de IgA e IgG2 y el nivel de IgG3 se mantiene normal. La severidad de esta
inmunodeficiencia puede estar influenciada por la deficiencia concomitante de isotipos de
inmunoglobulinas.12

1. c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que participa en el paso

inicial de activación de la vía clásica y su expresión está determinada por 2 pares de alotipos: C4A y
C4B.

Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias enfermedades. Las deficiencias
de C4A y C4B, aunque raras en la población humana, constituyen uno de los factores genéticos
más fuertes que favorecen el desarrollo de LES. Algunos estudios han revelado que la deficiencia
homocigótica y heterocigótica del componente C4A está presente entre el 40 y 60 % de los
pacientes con LES.13 La deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además de
infecciones por Mycobacterium leprae. Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son:
esclerosis sistémica, hiperplasia suprarrenal congénita con genotipo DR5, diabetes mellitus tipo I y
tiroiditis.
El gen que codifica para el componente C4 presenta una gran inestabilidad genética. Algunos de
los cambios de haplotipos específicos del SPH, así como duplicaciones, sustituciones y deleciones,
ocurren frecuentemente en la región del gen que codifica para este componente. Este se localiza
en el cromosoma 6 del SPH de clase III. El defecto molecular de esta deficiencia radica en 2
mutaciones deletéreas, una localizada en el exón 13 y la otra dentro de los exones 20-29. La
notable diversidad genética de C4A y C4B promueve el intercambio de información genética,
probablemente para crear y mantener las variaciones cuantitativas y cualitativas de ambas.14

2. Deficiencias de los componentes de la vía alternativa.

2. a) Deficiencia del factor D:

La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva. Los pacientes con esta deficiencia
presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas por Neumococcus,
Haemophilus y Staphilococcus, así como infecciones severas con Neisseria meningitidis . Estos
pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos
como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los
neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata. Esta deficiencia se caracteriza
molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor, el cual está ubicado en el
cromosoma 19. Estas mutaciones provocan la formación de un codón de parada prematuro o un
cambio de codon.15

2. b) Deficiencia de properdina:

La properdina es una de las proteínas reguladoras de la vía alternativa del sistema del
complemento liberada por los monocitos. La deficiencia de esta proteína es de herencia recesiva
ligada al cromosoma X y altamente heterogénea. Se han identificado 3 fenotipos: el tipo I,
caracterizado por la deficiencia completa de la proteína; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya
que la concentración de la properdina se encuentra en niveles sumamente bajos; y el tipo III, que
se caracteriza por un trastorno de la función reguladora de la proteína. Estos 3 fenotipos se
asocian con una susceptibilidad aumentada a las infecciones por neisserias, principalmente aquella
que provoca enfermedades meningocóccicas.16

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en el gen 11

localizado en el brazo corto del cromosoma X. En individuos con fenotipo I, la deficiencia se debe a
un cambio de bases en el exón 5 que provoca la formación de un codón de parada prematuro. Los
individuos relacionados con la deficiencia tipo II presentan 2 mutaciones puntuales en el intrón 3 y
una en el exón 4. Esta última mutación, que consiste en una sustitución de un par de bases, afecta
la secreción y/o producción de la proteína.17 La deficiencia tipo III se caracteriza por mutaciones
que consisten en cambios de bases en el exón 9, las cuales dan lugar a una sustitución de una
tirosina por un residuo de ácido aspártico. Este cambio hidrofílico de aminoácidos afecta la función
de la molécula de properdina debido a que provoca cambios conformacionales en la proteína, que
hacen que ella sea disfuncional y afecte su unión con C3b.18

3. Deficiencia de C3.

EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína multifuncional que actúa
recíprocamente con diversas proteínas del suero, con receptores de superficies celulares y con
proteínas reguladoras asociadas a membrana.

La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clínicas más severas y refleja su

importante papel en la activación del C5 y en la formación del MAC. En los pacientes con esta
inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar ausente o solamente disminuido. La
gravedad de esta enfermedad depende del grado en que se encuentre comprometida la síntesis
de C3. Los pacientes con una deficiencia congénita de C3, cuya herencia es autosómica recesiva,
presentan infecciones recurrentes similares a las que tienen los niños con
hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos enfermos las enfermedades causadas por
depósitos de inmunocomplejos, entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.19

El conocimiento actual de las bases celular y molecular de la deficiencia de C3 indica que esta es
causada por mutaciones genéticas que incluyen defectos de empalme, una delección parcial del
gen y una sustitución de aminoácidos.20

4. Deficiencias de los componentes del MAC.

4. a) Deficiencia del componente C5:

La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es autosómica

recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los componentes del
complemento C4 y C5. Esta deficiencia se caracteriza por la presencia recurrente de meningitis
meningocócica y por una elevada susceptibilidad a infecciones gonocócicas diseminadas. Algunos
pacientes son asíntomáticos. La meningitis meningocócica en los pacientes con esta deficiencia se
desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la adultez. Algunos pacientes
presentan además otras manifestaciones como poliartritis y fiebre reumática. La deficiencia de
este componente provoca la pérdida de la quimiotaxis y de la actividad bactericida del suero. La
deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares que ocurren al nivel del gen que
codifica para esta proteína.21

4. b) Deficiencia del componente C6:

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis heterogénea. Está

frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neisserias, sobre
todo Neisseria meningitidis. Esta deficiencia se debe molecularmente a mutaciones en el gen que
codifica para C6, el cual está compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones en el exón
2 y 12. Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la terminación prematura del
polipéptido C6.22

4. c) Deficiencia del componente C7:

La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo. La patogénesis de esta deficiencia es

heterogénea, la cual está frecuentemente asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre
todo, por Neisseria meningitidis. Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigóticas en
el gen que codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamaño es de aproximadamente
18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los exones 15 y 16 que provocan la formación
de un codón de parada prematuro. También se presentan mutaciones homocigóticas de sentido
erróneo localizado en el exón 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que caracterizan a la
condición de portador de dicha enfermedad.23

4. d) Deficiencia del componente C8:

El componente C8 es una proteína compuesta por 3 cadenas (a , b y g), que son codificadas por 3
genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente. La deficiencia del componente C8 es un
trastorno heredable de forma autosómica dominante. Constituye el segundo defecto primario del
sistema complemento que se presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de
este componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neisseriales recurrentes y
severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria meningitidis. Algunos de estos pacientes
se han complicado con LES.24

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3 cadenas que componen

la molécula, las cuales se encuentran codificadas en 2 cromosomas separados. Los genes C8A y
C8B están estrechamente unidos y se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el
gen C8G se ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas a y g de
C8, cuya patogénesis es causada solo por defectos moleculares heterogéneos en el gen que
codifica para la cadena a de C8.25 La deficiencia de la cadena b es causada por una mutación de
cambio de base en el exón 9 que induce la formación de un codón de parada prematuro.24

4. e) Deficiencia del componente C9:

La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante. La deficiencia aislada de

este componente cursa en muchos casos asintomática, lo que indica que la lisis mediada por el
MAC no requiere de este último componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo
la lisis bacteriana. Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desórdenes genéticos más
comunes en Japón con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad para sintetizar C9 casi
no representa un riesgo y solamente se ha descrito una susceptibilidad discreta a los
meningococos. En cambio, otros investigadores plantean que el defecto puede representar, más
bien, una ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis múltiple, ya que el MAC está
involucrado en la patogenia de las lesiones presentes en los pacientes con esta enfermedad.26

La proteína C9 es codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5. Esta
constituye una deficiencia heterocigótica caracterizada por 2 mutaciones puntuales segregadas
independientemente, que consisten en cambios de bases que conducen a la formación de un
codón de parada prematuro.27

La identificación de los numerosos genes implicados en la etiología de estas inmunodeficiencias ha

permitido tener una nueva perspectiva al evaluar estas enfermedades y ha obligado a
reestructurar los criterios utilizados para su diagnóstico. Las inmunodeficiencias primarias, en
general, se han convertido en modelos fundamentales no solo para comprender el
funcionamiento del sistema inmune, sino también para el desarrollo de nuevas formas de
tratamiento dirigidas al restablecimiento de la respuesta inmune.

5. Déficit de c1-inhibidor (angioedema hereditario o enfermedad de Quincke)

Es el déficit de complemento más frecuente. Su herencia es autosómica dominante y sus

manifestaciones clínicas más frecuentes son brotes repetitivos y, por lo general, autolimitados
de angioedema, que afectan principalmente la cara, la orofaringe, las extremidades y el abdomen,
y en ocasiones pueden ser intensos y poner en peligro la vida del paciente, si no se toman las
medidas adecuadas. Es muy importante realizar un diagnóstico precoz, para que el enfermo
pueda tomar precauciones ante la aparición de los brotes. Clínicamente pueden plantearse
problemas de diagnóstico diferencial con angioedema por alergia mediada por anticuerpos IgE. El
diagnóstico se establece en el laboratorio mediante la determinación de las concentraciones
séricas de la proteína y el estudio de su capacidad funcional. Aproximadamente, el 80% de las
deficiencias son cuantitativas, con valores séricos de proteína inferiores al 20% del valor normal;
los restantes pacientes tienen una proteína no funcionante, debido a la aparición de mutaciones
puntuales en el gen que codifica el C1-INH. El tratamiento con andrógenos (aumentan la síntesis
de C1-INH) se ha mostrado efectivo y está indicado en los pacientes que presentan una alta
frecuencia de cuadros de edema. Existe C1-INH purificado que, por su corta vida media, no puede
utilizarse como terapia sustitutiva continuada, sino que ha de reservarse para las crisis, así como
para prevenir el edema en el transcurso de intervenciones quirúrgicas. Investigaciones recientes
intentan explicar esta deficiencia por un mecanismo molecular no descrito previamente, a través
del cual se produciría una transinhibición de la expresión del gen normal por los productos
derivados del alelo mutante.

6. Deficiencia de receptores del complemento

La deficiencia del receptor tipo I del complemento (CR1 o CD35), detectada en pacientes con
LES, hizo pensar que sería una causa predisponente de esta enfermedad, pero actualmente se
considera un trastorno adquirido y secundario al desarrollo de dicha enfermedad. El déficit
genético del receptor CR3 (CD11b/CD18) se produce en la deficiencia de adhesión leucocitaria 1
(LAD-1), que se debe al déficit genético de CD18 o cadena b2 común a tres integrinas leucocitarias:
LFA-1 (CD11a/CD18), CR3 (CD11b/CD18) y p150.95 (CD11c/CD18). LAD-1, que cursa como una
inmunodeficiencia combinada grave, se describe en la sección xiv, Hematología