Autor

Ana-Maria Vintilă

Titlu articol
ACTUALITĂȚI �N TERAPIA ANTITROMBOTICĂ

Cuvinte cheie
terapia antitrombotică, anticoagulant, antiagregant plachetar, inhibior direct de trombină, antivitamină K.

Articol

Terapia antitrombotică reprezintă un domeniu în plină dezvoltare, cu aplicații pe scară largă atât în
cardiologie, cât și în alte specialități medicale care se confruntă cu profilaxia și/sau tratamentul diferitelor
tipuri de tromboze survenite în situații clinice variate. Rezultatele studiilor clinice de mare amploare
desfășurate cu noile tratamente antitrombotice au revoluționat practic acest domeniu, determinând
modificarea ghidurilor de specialitate în conformitate cu stadiul actual al cunoștințelor.
Din punct de vedere practic, principalele informații de actualitate în terapia antitrombotică pot fi
sistematizate în trei subcapitole:
1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară
2. Noutăți în terapia anticoagulantă
3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică

1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară

În ultimii 5 ani, terapia antiagregantă plachetară a înregistrat progrese majore, date fiind rezultatele
favorabile obținute cu noii blocanți ai receptorului plachetar P2Y12 în sindroamele coronariene acute
(Prasugrel - studiul TRITON-TIMI 38(1), respectiv Ticagrelor - studiul PLATO(2)). Aceste rezultate au
determinat modificarea ghidurilor ESC de tratament în sindroamele coronariene acute. Astfel, ghidul ESC
2012 privind managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST(3), respectiv
ghidul ESC 2011 privind managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment
ST(4) susțin tratamentul de primă intenție cu inhibitori ai receptorului P2Y12 de tip nou (prasugrel sau
ticagrelor), mai ales la pacienții supuși terapiei intervenționale de revascularizare coronariană, indicând
tratamentul clasic cu clopidogrel în condițiile indisponibilității sau contraindicațiilor preparatelor noi.
Cercetările recente încearcă să precizeze momentul optim al administrării acestor terapii. Astfel,
rezultatele studiului ACCOAST, recent comunicate la Congresul ESC 2013 și publicate în New England
Journal of Medicine în septembrie 2013(5), susțin administrarea prasugrel în sala de cateterism cardiac,
imediat înaintea efectuării angioplastiei coronariene percutane și nu ca pre-tratament în faza prespital.
Studiul a inclus un număr de 4033 de pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST, cu troponină pozitivă (de cel puțin 1,5 ori valoarea superioară a normalului), la care s-a decis
abordare invazivă precoce, cu efectuarea coronarografiei în interval de 2-48 de ore de la randomizare. Au
fost comparate două strategii terapeutice: pre-tratamentul cu prasugrel, constând în administrarea a 30 mg
prasugrel înainte de angiografia coronariană, urmând a se administra încă 30 mg prasugrel în
eventualitatea efectuării angioplastiei, respectiv strategia de administrare a 60 mg prasugrel în laboratorul
de cateterism cardiac, după efectuarea coronarografiei, numai în cazul în care coronarografia este urmată
de intervenție de angioplastie percutană. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, placebo-controlat și a
cuprins un areal geografic important, fiind condus într-un număr de 171 de centre din 19 țări. Obiectivul
primar al studiului a constat în rata cumulativă a decesului cardiovascular, infarctului de miocard,
accidentului vascular cerebral, revascularizării miocardice urgente și tratamentului de salvare cu
glicoproteine IIb/IIIa la 7 zile de la randomizare. Studiul a urmărit, de asemenea, și condițiile de siguranță
ale pre-tratamentului cu prasugrel, cuantificând rata hemoragiilor majore și minore sub tratament, precum
și circumstanțele de apariție a hemoragiilor (cu sau fără legătură cu chirurgia de by-pass aorto-
coronarian). Din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate, cele două strategii terapeutice au
fost echivalente, rata evenimentelor înregistrate la 7 zile de la randomizare fiind similară în cele două
grupuri studiate (HR pentru pre-tratamentul cu prasugrel 1,02, CI 95%, 0,84-1,25, p =0,81). În schimb,
rata hemoragiilor majore a fost semnificativ mai mare la pacienții pretratați cu prasugrel înainte de
coronarografie (HR pentru pretratamentul cu prasugrel 1,90, CI 95%, 1,19-3,02, p =0,006). Rezultatele au
fost reconfirmate la 30 de zile de la randomizare, pe subgrupuri prespecificate. Concluzia principală a
studiului este aceea că pre-tratamentul cu prasugrel la pacienții cu sindroame coronariene acute fără
supradenivelare de segment ST supuși strategiei invazive precoce nu reprezintă o alternativă terapeutică
acceptabilă.
Pe lângă momentul administrării antiagregantelor plachetare, un alt element care ar putea influența
rezultatele terapiei este calea de administrare. În acest context, trebuie menționate rezultatele analizei a
trei studii cu cangrelor, un inhibitor al receptorului plachetar P2Y12 cu administrare intravenoasă și efect
rapid, la pacienții revascularizați coronarian prin angioplastie percutană cu stent. Au fost analizați
pacienții incluși în studiile CHAMPION PHOENIX (10942 pacienți), CHAMPION PCI (8667 pacienți) și
CHAMPION PLATFORM (5301 pacienți), atingându-se un total de aproape 25.000 de pacienți.
Rezultatele au fost comunicate de către Christian W. Hamm la Congresul ESC 2013 și publicate online în
Lancet, în septembrie 2013(6). Rata cumulativă a mortalității, infarctului miocardic, revascularizării
miocardice induse de prezența ischemiei și trombozelor de stent în primele 48 de ore a fost semnificativ
statistic mai mică la pacienții tratați cu cangrelor față de cei care au primit tratamentul standard cu
clopidogrel (3,8% versus 4,7%, p =0,0007). Acest rezultat favorabil s-a menținut la 30 de zile (OR 0,87,
95% CI 0,78-0,97, p =0,0099). Rata hemoragiilor majore la 48 de ore, definite conform criteriilor TIMI
(“Thrombolysis in Myocardial Infarction”)(7,8), a fost similară în ambele grupuri de tratament (cangrelor
versus clopidogrel OR 1,14, 95% CI 0,69-1.9, p =0,610). Rezultate similare au fost observate în ceea ce
privește hemoragiile severe cuantificate conform criteriilor GUSTO (“The Global Use of Strategies to
Open Occluded Arteries”)(8,9) (cangrelor versus clopidogrel OR 1,22, 95% CI 0,7-2,11, p =0,487). Doar
la utilizarea criteriilor mai sensibile ACUITY (“Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage
Strategy”)(8,10) s-a identificat o creștere a ratei hemoragiilor majore sub tratamentul cu cangrelor față de
clopidogrel (OR 1,53, 95%CI 1,34-1,76, p<0,001). Având în vedere rezultatele pozitive asupra
obiectivului primar de eficacitate, precum și avantajele practice oferite de terapia administrată intravenos,
cu instalare rapidă a efectului, concluzionăm că tratamentul cu cangrelor reprezintă o alternativă
terapeutică promițătoare pentru pacienții cu boală coronariană tratați intervențional.
O altă problematică dezbătută în cadrul Congresului European de Cardiologie 2013 a fost aceea a riscului
întreruperii terapiei duale antiplachetare la pacientul stentat coronarian. Au fost prezentate rezultatele
registrului PARIS(11), care a inclus 5031 de pacienți cu intervenții reușite de revascularizare prin
angioplastie coronariană percutană cu implantare de stent din 15 centre din Europa și Statele Unite ale
Americii. Au fost urmărite incidența și impactul întreruperii terapiei duale antiplachetare asupra
evenimentelor adverse coronariene, pe durata a doi ani de zile. Acestea au fost analizate în funcție de
modalitatea întreruperii terapiei, respectiv la indicația medicului curant, care a considerat că terapia nu
mai este necesară, în condiții impuse de situații medicale (de exemplu, intervenții chirurgicale) sau ca
urmare a hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice a pacientului. Din totalul de 71 de tromboze de
stent înregistrate pe perioada celor 2 ani, majoritatea (80,3%) au survenit sub medicație antiagregantă
plachetară dublă. Cele care au survenit în legătură cu întreruperea medicației au fost mai frecvente în
cazurile de întrerupere secundară hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice. Studiul atrage atenția
asupra faptului că riscurile opririi terapiei duale antiplachetare la pacienții stentați coronarian nu sunt
uniforme, fiind necesară nuanțarea lor în funcție de motivele care au condus la întreruperea tratamentului
și circumstanțele în care s-a realizat această întrerupere. O altă concluzie care se impune este aceea de a
nu privi tromboza de stent ca pe un eveniment indus exclusiv de întreruperea medicației antiplachetare și
de a lua în considerație cauze alternative (de exemplu rezistența la clopidogrel).
2. Noutăți în terapia anticoagulantă

Studiile recente în domeniul terapiei anticoagulante au avut ca scop găsirea unor alternative de
anticoagulare care să ofere eficiență superioară sau cel puțin egală strategiei clasice de tratament, în
condiții de siguranță superioare, concretizate printr-o rată mai mică a hemoragiilor și o administrare mai
facilă, care să permită accesul la tratament inclusiv pacienților la care monitorizarea frecventă nu este
realizabilă în practică. Din această categorie fac parte două clase terapeutice: inhibiorii direcți de
trombină, având ca reprezentant de bază cu administrare orală dabigatranul, și inhibitorii direcți ai
factorului X activat, cu administrare orală (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) sau intravenoasă
(otamixaban). Ținta de acțiune a acestor preparate este unică, ceea ce se traduce într-un efect anticogulant
mai rapid și mai previzibil. Pe de altă parte, având în vedere particularitățile fiziopatologice ale diferitelor
afecțiuni cu indicație de anticoagulare, există premisa unui răspuns variabil în funcție de afecțiunea
tratată. Din acest motiv, anticoagulantele noi au fost și sunt studiate extensiv în diferite arii de patologie.
Studiile desfășurate cu anticoagulante de tip nou la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară au consacrat
aceste tipuri de tratament (dabigatran etexilat - studiul RE-LY(12), apixaban - studiul ARISTOTLE(13),
respectiv rivaroxaban - studiul ROCKET AF(14)) în prevenția tromboembolismului sistemic și cerebral
asociat acestei forme de fibrilație atrială, preparatele având eficiență cel puțin egală tratamentului clasic
cu antivitamine K, în condiții de siguranță superioare.
În ceea ce privește terapia anticoagulantă în fibrilația atrială de cauză valvulară, cercetările actuale nu
sprijină alternativele terapeutice noi. În acest sens, trebuie menționate rezultatele studiului RE-ALIGN,
adresat tratamentului cu dabigatran etexilat, un inhibitor direct al factorului II, în prevenția evenimentelor
tromboembolice la pacienți cu proteze valvulare metalice. Preparatul este aprobat și disponibil pentru
utilizare la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară, atât în Statele Unite ale Americii, cât și în Europa.
Studiul RE-ALIGN, condus în 30 de centre din 10 țări, a inclus pacienți cu vârste între 18 și 75 de ani, cu
sau fără factori de risc adiționali pentru tromboembolism, sistematizați în două categorii de populații, în
funcție de momentul intervenției chirurgicale de implantare a protezei valvulare metalice. Astfel,
populația A a fost reprezentată de 199 de pacienți la care s-a practicat protezare valvulară aortică și/sau
mitrală cu proteză metalică în cursul spitalizării corespunzătoare includerii în studiu (cu maxim 7 zile
anterior includerii în studiu), iar populația B a inclus 53 de pacienți cu proteze valvulare metalice în
poziție mitrală, implantate cu peste 3 luni anterior includerii în studiu. Doza de dabigatran etexilat a fost
adaptată funcției renale, estimată prin clearance la creatinină, astfel: 150 mg de două ori pe zi la pacienții
cu clearance la creatinină sub 70 ml/min, 220 mg de două ori pe zi la pacienții cu clearance la creatinină
în intervalul 70-110 ml/min, respectiv 300 mg de două ori pe zi în cazul unui clearance la creatinină peste
110 ml/min. Doza a fost adaptată pentru menținerea unui nivel plasmatic corespunzător al dabigatranului,
iar dacă acesta nu a fost atins sub doza maximă, considerată de 300 mg de două ori pe zi, tratamentul cu
dabigatran a fost înlocuit cu antivitamine K în afara studiului. Strategia de tratament cu dabigatran a fost
comparată cu strategia clasică de tratament cu warfarină sub control INR, conform ghidurilor terapeutice
în vigoare. Obiectivul principal a fost atingerea unui nivel terapeutic al dabigatran etexilat (peste 50 ng/dl
la trough). Rezultatele studiului au fost publicate în New England Journal of Medicine în septembrie
2013(15). Studiul a fost întrerupt prematur, după includerea a 252 de pacienți, ca urmare a excesului de
evenimente tromboembolice și hemoragice sub tratament cu dabigatran, comparativ cu strategia clasică
de tratament cu warfarină. În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin nerecomandarea tratamentului cu
dabigatran etexilat la pacienții cu proteze valvulare metalice. Autorii studiului au căutat cauzele posibile
ale acestor rezultate negative, principala explicație fiind, în opinia acestora, incapacitatea dabigatranului
de a inhiba activarea coagulării la contactul sângelui cu un material străin (proteza valvulară metalică).
Un aspect interesant privind modalitatea de alegere a tipului de terapie anticoagulantă la pacienți cu
fibrilație atrială a fost adus în discuție la Congresul European de Cardiologie 2013 de către Joao Morais,
într-o sesiune dedicată fibrilației atriale. Au fost amintite rezultatele unei cercetări, publicate în Chest
2013 de către Stavros Apostolakis și colaboratorii(16), privind identificarea unui scor de predicție a
timpului în interval terapeutic al INR sub terapie cu antivitamine K. Cercetarea a fost desfășurată pe
pacienți din studiul AFFIRM și a identificat un scor, denumit sugestiv SAMe-TT2R2 (acronim de la sex
feminin, vârstă sub 60 de ani, istoric medical, strategie de tratament, utilizare de tutun și rasă), ale cărui
valori mai mari sau egale cu 2 ar corespunde unei durate inadecvate în interval terapeutic a INR și, deci,
ar justifica inițierea anticoagulantelor orale noi.
În sfera terapiei anticoagulante adresate pacienților cu tromboză venoasă profundă și/sau
tromboembolism pulmonar există progrese substanțiale, care sprijină utilizarea noilor anticoagulante. Cel
mai recent este studiul Hokusai-VTE, comunicat la Congresul ESC 2013. Acest studiu se adresează
tratamentului cu Edoxaban în tromboza venoasă profundă și tromboembolismul pulmonar. Studiul,
desfășurat într-un areal geografic important (439 de centre din 39 de țări), a inclus 8240 de pacienți, dintre
care 4921 cu tromboză venoasă profundă și 3319 cu tromboembolism pulmonar. Pacienții au beneficiat
de heparinoterapie minim 5 zile după evenimentul trombotic acut, urmată de tratament randomizat cu
edoxaban sau warfarină pentru o perioadă de 3 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului curant.
Doza de edoxaban a fost de 60 mg o dată pe zi, respectiv 30 mg la pacienții cu clearance al creatininei în
intervalul 30-50 ml/min, greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg sau în cazul tratamentului
concomitent cu inhibitori potenți de glicoproteină P. Pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min
nu au fost incluși în studiu. Doza de warfarină a fost ajustată pentru menținerea unui INR în intervalul 2-
3. Tratamentul a fost administrat conform metodologiei dublu orb, dublu dummy. Obiectivul primar de
eficacitate a fost rata de recurență a tromboembolismului venos, iar siguranța administrării tratamentului a
fost cuantificată prin rata hemoragiilor majore și clinic relevante. Rezultatele studiului au fost publicate în
septembrie anul acesta în New England Journal of Medicine(17). Ele au dovedit eficacitatea similară a
preparatului nou față de terapia clasică (HR pentru tromboembolism venos sub edoxaban 0,89; 95% CI
0,70-1,13, p <0,001 pentru noninferioritate), în condiții de siguranță net superioare (HR pentru hemoragii
majore și clinic relevante sub edoxaban 0,81; 95% CI 0,71-0,94, p =0,004 pentru superioritate).
Rezultatele au fost și mai semnificative la subgrupul predefinit de pacienți cu tromboembolism pulmonar
și disfuncție ventriculară dreaptă, definită prin valori ale NT-proBNP ≥500 pg/ml. La acest subgrup de
938 de pacienți, recurența tromboembolismului venos a fost redusă la jumătate de către tratamentul cu
edoxaban față de tratamentul clasic cu warfarină (HR 0,52; 95% CI, 0,28-0,98).
Un alt studiu în domeniul terapiei anticoagulante, comunicat la Congresul European de Cardiologie 2013,
vizează tratamentul cu otamixaban, un inhibitor direct al factorului Xa cu administrare intravenoasă, în
sindroamele coronariene acute. Studiul TAO, condus în 568 de centre din 55 de țări, a inclus 13.229 de
pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt sau moderat,
planificați pentru strategie invazivă precoce. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, controlat cu medicație
activă, conceput pentru a demonstra superioritatea regimului terapeutic nou. S-a realizat o comparație
între strategia de tratament cu otamixaban bolus intravenos 0,08 mg/kg urmat de perfuzie intravenoasă cu
0,10 sau 0,14 mg/kg/oră și strategia de tratament cu heparină nefracționată și inhibitor de glicoproteină
IIb/IIIa (eptifibatidă). Selecția dozei de otamixaban a fost realizată printr-o analiză interimară, în urma
căreia s-a ales regimul de doză mai mare. Obiectivul primar de eficiență a constat în rata cumulativă a
mortalității de orice cauză și a unui nou infarct miocardic în primele 7 zile de tratament. Principalul
obiectiv de siguranță a tratamentului a fost reprezentat de rata hemoragiilor majore și minore definite
conform criteriilor TIMI (“Thrombolysis in Myocardial Infarction”) la 7 zile de tratament. Rezultatele
studiului, publicate în JAMA în septembrie 2013(18), au fost negative, obiectivându-se o eficiență
similară a celor două strategii terapeutice (risc relativ ajustat pentru obiectivul primar 0,99 [95% CI, 0,85-
1,16]; p = 0,93), în condițiile unei rate superioare a evenimentelor hemoragice în grupul pacienților tratați
cu otamixaban (risc relativ 2,13 [95% CI, 1,63-2,78]; p < 0,001). În concluzie, tratamentul cu otamixaban
nu poate fi recomandat pacienților cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST
supuși strategiei invazive precoce.

3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică

În ceea ce privește terapia combinată antitrombotică, dilema principală întâlnită în practică este aceea a
tratamentului antiagregant plachetar suprapus tratamentului anticoagulant la pacienți care au indicație
pentru ambele tipuri de tratament, având în vedere riscul hemoragic cunoscut, mai ales la asocierea
anticoagulantului cu dubla antiagregare plachetară. La această întrebare a încercat să răspundă cercetarea
unui grup din Danemarca (Morten Lamberts și colaboratorii(19)), care a identificat, utilizând registre din
viața reală, pacienți cu fibrilație atrială care au dezvoltat un eveniment coronarian acut. Studiul a inclus un
număr de 12.165 de pacienți cu fibrilație atrială care au suferit fie un infarct miocardic acut, fie o
intervenție de angioplastie coronariană percutană, ce au impus asocierea la tratamentul antitrombotic
preexistent a terapiei antiagregante plachetare simple sau duale cu acid acetilsalicilic și/sau clopidogrel.
Au fost urmărite rata evenimentelor tromboembolice (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic), cea a hemoragiilor și a mortalității generale sub diferitele asocieri terapeutice, luând ca
referință tripla terapie cu antivitamine K, acid acetilsalicilic și clopidogrel. Concluzia autorilor a fost
aceea că cel mai bun raport risc/beneficiu la această categorie de pacienți l-ar avea terapia dublă cu
antivitamine K și clopidogrel. Această concluzie se suprapune rezultatelor studiului WOEST(20),
comunicat la Congresul ESC 2012, privind administrarea dublei terapii antitrombotice (antivitamine K și
clopidogrel) comparativ cu tripla terapie (antivitamine K, clopidogrel și acid acetilsalicilic), la pacienți cu
indicație de anticoagulare orală de cel puțin un an, supuși intervenției de angioplastie coronariană
percutană.
În concluzie, terapia antitrombotică reprezintă un domeniu extrem de important în practica medicală, cu
numeroase achiziții de data recentă, dar și cu întrebări care încă își așteaptă răspunsul din noi studii
clinice.

BIBLIOGRAFIE
1. Wiviott S D et al (TRITON-TIMI 38 Investigators). Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with
Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007; 357:2001-2015.
2. Wallentin L. et al. (PLATO Investigators). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute
Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1045-1057.
3. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction
in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619;
doi:10.1093/eurheartj/ehs215.
4. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary
syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999-
3054; doi:10.1093/eurheartj/ehr236.
5. Montalescot G. et al. Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary
Syndromes. N Engl J Med. 2013;369:999-1010. DOI: 10.1056/NEJMoa1308075.
6. Steg PG, Bhatt DL, Hamm CW et al; for the CHAMPION Investigators. Effect of cangrelor on
periprocedural outcomes in percutaneous coronary interventions: a pooled analysis of patient-level data.
Lancet. 2013 Sep 2. pii: S0140-6736(13)61615-3. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61615-3. [Epub ahead of
print]
7. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial,
phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase:
clinical findings through hospital discharge. Circulation.1987; 76: 142–154.
8. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical
Trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation.2011; 123:
2736-2747doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449
9. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for
acute myocardial infarction. N Engl J Med.1993;329:673–682.
10. Stone GW, Bertrand M, Colombo A et al. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage
Strategy (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J. 2004;148:764–775.
11. Mehran R. et al. PARIS: Incidence and Impact of Dual Antiplatelet Therapy Cessation On Adverse
Cardiac Events Following Percutaneous Coronary Intervention: Two-Year Results from the Patterns of
Non-Adherence to Anti-Platelet Regimens In Stented Patients (PARIS) Study. ESC Congress 2013,
Topic: Percutaneous Cardiovascular Intervention (PCI), Session number: 706, 1 Septembrie 2013.
12. Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2009;361 (12): 1139–1151.
13. Granger CB, Alexander GH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (11): 981–992.
14. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial
Fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (10):883-891.
15. Eikelboom J. W. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N
Engl J Med. 2013;369:1206-14.DOI: 10.1056/NEJMoa1300615.
16. Apostolakis S. et al. Factors affecting quality of anticoagulation control amongst atrial fibrillation
patients on warfarin:The SAMe-TT2R2 (Sex female, Age less than 60, Medical history,Treatment
strategy [rhythm control], Tobacco use [doubled], Race [doubled] score). Chest. 2013.
DOI:10.1378/chest.13-0054.
17. Bűller H. R. et al. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous
Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369:1406-1415; DOI: 10.1056/NEJMoa1306638
18. Steg P. G. et al. Anticoagulation With Otamixaban and Ischemic Events in Non–ST-Segment
Elevation Acute Coronary Syndromes. The TAO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013; 310(11):
1145-1155. DOI:10.1001/jama.2013.277165.
19. Lamberts M. et al. Oral Anticoagulation and Antiplatelets in Atrial Fibrillation Patients After
Myocardial Infarction and Coronary Intervention. J Am Coll. Cardiol. 2013;62(11):981-
989.DOI:10.1016/j.jacc.2013.05.029.
20. Dewilde W. J. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant
therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial.
Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1. Epub 2013 Feb 13.