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SYNTHÈSE

midecine/sciences 1 995 ; l i : 54 7-53

Le contrôle des fonctions


différenciées des cellules
de Leydig

Les cellules de Leydig, situées dans l'espace interstitiel tes­


José M. Saez ticulaire, entre les tubules séminifères, assurent la biosyn­
Hervé Lejeune thèse des stéroïdes dont le plus important est la testostéro­
ne. Sécrétée dès la sixième semaine de la vie embryonnaire,
Odile Avallet
celle-ci induit directement la différenciation des organes gé­
René Habert nitaux masculins. Le développement et la fonction des cel­
Philippe Durand lules de Leydig sont sous le contrôle de l'hormone gonado­
trophine chorionique pendant le début de la vie fœtale puis
de la LH (luteinizing hormone) : l'action des deux hormones
est relayée par le même récepteur à sept domaines trans­
membranaires, couplé à l'adénylyl cyclase. Le maintien des
récepteurs dépend directement de la LH La régulation de
la synthèse des androgènes par la LH semble modulée par
.

de multiples facteurs, sécrétés au sein du testicule par


les cellules de Sertoli et les cellules germinales, variant
non seulement au cours de l'ontogenèse mais aussi selon
le stade du cycle spermatogénétique dans le tubule voisin.

L
es cellules de Leydig, comme la testostérone. Pendant la vie fœta­
les cellules du cortex surréna­ le, ce stéroïde induit directement la
lien, dérivent de l'épithélium différenciation des structures in­
cœlomique de la crête urogé­ ternes du système génital masculin
nitale. Dans l'espèce humai­ (épididyme, vésicule séminale et ca­
ne, les précurseurs des cellules de nal déférent) à partir du canal pri­
Leydig fœtales sont identifiables par mitif de Wolff, et de façon indirecte,
leur morphologie au cours de la hui­ par l'intermédiaire de son dérivé, la
tième semaine de gestation, mais la dihydrotestostérone, la masculinisa­
différenciation fonctionnelle est plus rion des organes génitaux externes
précoce car la testostérone, principal (urètre, prostate, pénis, scrotum) et
produit de sécrétion de ces cellules, du système nerveux central. Au mo­
est détectée dans le testicule fœtal ment de la puberté, la testostérone
ADRESSES ------- entre la sixième et la septième semai­ est responsable de l'apparition des
ne de gestation. Une fois différen­ caractères masculins secondaires. En
11. Lejeune : frraticien hospitalier, Hospices Ci­
f.M. Saez : directeur de recherche à l'Inserm.
vils de Lyon. O. Avallet : chargé de recherche à
ciées, les cellules de Leydig occupent plus de ces fonctions endocrines, la

l'Inserm. R. Habert : professeur à l'université


l'espace interstitiel testiculaire, entre testostérone a une fonction paracri­
les tubules séminifères [ 1 , 2] . ne cruciale : elle est indispensable,
Paris VIII. P. Durand : dzrecteur de recherche à La fonction endocrine principale en association avec la FSH, à l'initia­
lïnra. Inserm-Inra U. 307, hô p ital Debrous­
se, 29, rue Sœur-Bouvier, 69�22 Lyon Ce­ des cellules de Leydig est la sécré­ tion et au maintien de la spermato-
dex 05, France. tion des androgènes, en particulier genèse. ---•

m/s n ' 4, vol. I l, avril 95


547
1 Biosynthèse
des stéroïdes dans
les cellules de Leydig
HSD) ont été clonés mais, dans les

type Il est prédominante et les ano­


tissus stéroïdogènes, l'expression du

malies de ce gène sont les seules res­


RÉFÉRENCES -------
Dans tous les tissus stéroïdogènes, le ponsables des déficits congénitaux-de
l . Byskov AG. Differentiation of mammalian précurseur principal des stéroïdes est cette enzyme [8] . !rois gènes ont été
embryonic gonad. Physiol Rev 1 986 ; 66 : 71- le cholestérol. Dans les cellules de clonés, codant pour la 1 7j3-hydroxy­
1 1 7.
2. Huhtaniemi 1, Pelliniemi LT. Fetal Leydig en testostérone implique trois hy­ et Il utilisent le NAD (H) et catalysent
Leydig, la conversion de cholestérol stéroïde déshydrogénase. Le's types 1
cells : cellular origin, morpho1ogy, !ife span, droxylations (carbones 17, 20, 22) , préféren tieliemen t · '1 'oxydation des
and special functwnal features. -Proc Soc Exp
Biol Med 1 992 ; 201 : 1 25-40. deux clivages (20-22 et 1 7-20) , deux androgènes et œstrogènes, tandis
déshydrogénations (3� et 1 7�) et que le type prédominant dans le tes­
3. Hanukoglu 1. Steroidogenic enzymes : une isomérisation (�45) (figure 1). ticule (type III) utilise le NADP_(I;I)
structure, function and role in regulation of
steroid hormone biosynthesis. 1 Steroid Bio­ Toutes ces réactions sont catalysées et catalyse préférentiellement la ré­
chem Mol Biol 1 992 ; 43 : 779-804. par des enzymes dont la structure des duction de l'androstènedione en tes­
gènes et la localisation chromoso­ tostérone. Les déficits congénitaux
4. Labrie F, Simard J, Luu-The V, Bélanger
A, Pelletier G. Structure, function and tis­ mique de ces derniers ont été déter­ en 1 7j3-hydroxylase/déshydrogéna,se
sue-specifie gene expression of 3�hydroxy­ minées [3-7] . Dans toutes les espèces sont dus, exclusivement, à une ano­

de type III [7] .


sterOid dehydrogenase/5-ene-4-ene isome­ étudiées, chaque cytochrome P-450 - malie du gène codant pour l'enzyme
rase enzymes in classical and peripheral cholestérol desmolase (P450 sec,

1
intracrine steroidogenic tissues. 1 Steroid Bio­
chem Mol Biol 1 992 ; 43 : 805-20. pour side-chain cleavage) , 1 7a-hy­
droxylase (P450 1 7a) et aromatase Régulation endocrine
5. Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, (P450 arom) - est codé par un seul
Kilgore MW, Hinshelwood MM, Graham­ des. cel/ules de Leydig
Lorence S, Amarneh B, lto Y, Fisher CR, Mi­ gène. En revanche, plusieurs gènes
matase cytochrome P450, the enzyme zymes. Chez l'homme, deux gènes (1
chael MD, Mendelson CR, Bulun SE. Aro­ ont été trouvés pour les autres en­ L'hormone luté9trope hypophysaire

et Il) et trois pseudo-gènes de la 3j3-


(LH) et son homologue placentaire
responsible for estrogen biosynthesis. Endo­
crinol Rev 1 994 ; 1 5 : 342-55. humain (hCG) sont les hormones
hydroxystéroïde déshydrogénase (313- principales qui règlent le développe-
6. Wilson JD, Griffin JE, Russell DW. Steroid
5a-reductase 2 deficiency. Endocrinol Rev
1993 ; 14 : 577-93.
7. Geissler WM, Davis DL, Wu L, Bradshaw
KD, Pate! S, Mendonca BB, Elliston KO,

!
Wilson lD, Russell DW, Andersson S. Male Cholestérol

NADPH
pseudofiermaphroditism caused by muta­
tions of testicular I7�hydroxysterOid dehy­
drogenase 3. Nature Genet 1994 ; 7 : 34-9.
1 (Ch 1 5) NAD(P)
8. Rhéaume E, Simard l, Morel Y, Mebarki Prégnéno lone ________ \ ________ _. Progestérone

NADPH ,1 NADPH ,1
F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie (Ch 1 )
F. Congenital adrenal byperplasia due to 2
point mutations in the . .type II 3�hydroxy­ 3 (Ch 1 0) 3
steroid dehydrogenase gene. Nature Genet
1992 ; 1 : 239-45.
1 7a - hydroxyprogestérone


1 7a - hydroxyprégnénolone ----1�
9. Kaplan SL, Grumbach MM, Aubert ML. �

The ontogenesis . of pituitary hormones and


hypothalamic factors in the human testis.
NADPH 3 (Ch 10)
NAD(P) NADPH -...... 1
2
3
NADPH
Maturation- o( central nervous system. Regu­ +
lation of anterior pituitary function. Recent --"
..-
.;;:. -�� !l4 - androstènedione ". . � Œstrone
� 5
Déhydroépiandrostérone ·
Progr Horm Res 1 976 ; 32 : 1 61-243:
1 0. Loosfelt H, Misrahi M, Atger M, Salesse NADPH 4 (Ch 9)
NAD(P) NADPH .1
2
-..... 4 (Ch 9)
NADPH N(:��� �1
.
5
4
R, Vu Hai-LuuThi MT,Jolivet A, Guiochon­
+
Mantel A, "Sar S, Jalla! B, Garnier J, Milgrom
- " --� Teztostérone
-----'""-- \
!
E. Cloning arid sequencing of porcine LH­ !l5 androstènediol
1 5)
Œstradiol '
hCG receptor eDNA : variants lacking trans­ 2 5 (Ch
membrane domain. Science 1989 ; 245 : 525-

Q
8.
I l . McFarland KC, Spren gel R; Phillips HS,
Kohler M, Rosemblit N, Nikolics l{, Segaloff DihyQr,otestostérone
DL, Seeburg PH. Lutropin choriogonado­
tropin receptor : an unusual. member of the
les cellules de Leydig. 1. Cytochrome P450 cholestérol desmolase (P450scc) ;
G protein-coupled receptor family. Science Figure 1. Représentation schématique de la biosynthèse des stéroïdes dans

2. 3 �-hydroxystéroïde déshydrogénase Li;;_Li4-isomérase (3f3-HSD) ; 3. Cyto­


1989 ; 245 : 494-9. .

chrome P450 1 7a-hydroxylase/1 7-20 lyase (P450 1 7a) ; 4. 1 7�-hydroxystéroï­


de déshydrogénase ; 5. Cytochrome P450 aromatase (P450 arom) ; 6. Sa-ré­
1 2. Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y,
Miyamoto K, Hasega'Wa Y,'lbuki Y, Igarashi
M. Cloning _ and : sequencing of numan

548
LH/hCG re.Ç.eP-tor eDNA. Bzochem Bzophys
Res Commun 1990 ; l 72 : l 049-54_ enzymes chez l'homme est indiquée (Ch).. ,
ductase. La localisation chromosomique de chaque gène codant pour ces

m/s n • 4, vol. 1 1, avril 95


Tableau 1

PRINCIPAUX FACTEURS PARACRINES INTRATESTICU LAIRES CONTRÔLANT LES CELLULES DE LEYDIG

Facteur Site de Mise en Régulation Cellules de Leydig


production évidence
Récepteu1 Effets

Facteur(s) stéroïdogène(s) s Protéine FSH / (S) ND / stéroïdogenèse

Facteu r(s) inhibiteur(s) de


la stéroïdogenèse s Protéine ND ' fonctions différenciées

hCG / (L)
IGF-1 L, S ARNm FSH / (S) + / fonctions différenciées
Protéine

TGF� L, S, P ARNm FSH '- (S) + '- fonctions différenciées

+
Protéine

EGF!TGFa L, S, G, P ARNm ? / stéroïdogenèse


Protéine ' fonctions différenciées

FGF L, S, G, P ARN m FSH / (S) + ' fonctions différenciées


Protéine

NGF G ARN m ? ? ?
Protéine

PDGF L Protéine / hCG (L) + '- fonctions différenciées

lnhibine/Activine L, S ARNm FSH / (S) + l nhibine / stéroïdogenèse


Protéine hCG / (L) Activine '- stéroïdogenèse

Interleukine 1 L, S, M ARNm LPS / (S) + '- fonctions différenciées


Protéine hCG et LPS / (L)

Interleukine 2 M, G ARNm ?
Protéine

TNF-a G ARNm ? ND Stim u la nt : rat


Inhibite u r : porc, souris

Interleukine 6 L, S ARNm FSH, IL 1, LPS / (S)


Protéine hCG et LPS / (L)

GHRH L, G ARNm hCG / (L) ND Stim ulant o u sans effet


Protéine

CRF L ARNm hCG / ( L) + '- stéroïdogenèse

+
Protéi ne stim u lée par LH

AVP L, S ARNm -
Effet aigu / stéroïdogenèse

+
Protéi ne '- fonctions différenciées

A-11 L Protéine Inhibition

Endothéline s ARN m FSH '- (S) + / stéroïdogenèse


Protéine

POMC L ARN m LH / (S) ?


Protéine
Abréviations : A-11: angiotensine Il; A VP : arginine-vasopressine ; CFR : corticotropin-releasing factor; EGF: epidermal growth factor ; FGF: fibroblast
growth factor ; FSH: follicle stimulating hormone; G: cellules germinales; GHRH: growth hormone releasing fact o r ; hCG: hu man chorionic gonado­
tropi n ; IGF-1 : insulin-like growth factor 1; L : cellules de Leydig; LH: luteinizing hormone,- LPS: /ipopolysaccharides; M: macrophage; ND: non déter­
miné; NGF: nerve growth factor; P: cellules péritubulaires; PDGF: platelet-derived growth factor; POMC: proopiomélanocortine; S : cellules de Ser-
to/i; TGF/3 ou a : transforming growth factor � or a ; TNF-a: tu mor necrosis factor a. (pour revue, voir {22, 39].) ----

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ment et la fonction des cellules de translocation n'a pas besoin de la
Leydig. Pendant la vie fœtale, l'hCG transcription mais est bloquée par les
semble assumer ces fonctions car la inhibiteurs de la synthèse protéique.
sécrétion hypophysaire de LH com­ Les facteurs, ainsi que les méca­
mence entre la onzième et la douziè­ nismes impliqués dans la transloca­
RÉFÉRENCES ------- me semaines de gestation, trois à tion du cholestérol, ne sont pas enco­
13. Gudermann T, Birnbaumer M, Birnbau­ quatre semaines après le début de la re complètement élucidés, mais des
mer L. Evidence for dual coupling of the production de testostérone par le tes­ données récentes [ 14] suggèrent
murine luteinizing hormone receptor to ticule fœtal et, jusqu'à la quinzième que le récepteur périphérique ou
adenyl cyclase ana phosphoinositide break­
clown and Ca2• mobilization. J Biol Chem semaine, il existe une corrélation mitochondrial des benzodiazépines
1992 ; 267 : 4479-88. étroite entre les taux plasmatiques (MDR = mitochondrial diazepin-binding
14. Pap adopoulos V. Peri pheral-type benzo­ fœtaux d'hCG et la concentration de inhibitor) et son ligand endogène
diazepme/diazepam binding inh1bitor re­ testostérone dans le testicule et dans (DBI diazepin-binding inhibitor) joue­
=

ceptor : biological role in steroidogenic cell le sang fœtal, ainsi que dans le liqui­ raient un rôle important dans ce pro­
function. Endocrinol Reu 1993 ; 14 : 222-40. de amniotique [9] . Cependant, à la cessus [ 1 5 ] .
15. Tonon MC, Smihrouet F, Lamacz M, fin de la vie fœtale, le développement Le rôle crucial de LH/hCG e t de son
Louiset E, Pelletier G, Vaudry H. Les endo­ et la fonction des cellules de Leydig récepteur dans la différenciation des
zépines, ligands endogènes des récepteurs sont, au moins en partie, sous le cellules de Leydig et dans le main­
des benzodiazépines. médecine/sciences 1994 ;
10 : 433-43. contrôle de la LH car, chez le fœtus tien de leurs fonctions différenciées
anencéphalique, le nombre de cel­ dérive de l'analyse de certains cas en
1 6. Berthezene F, Forest MG, Grimaud JA, lules de Leydig et la production des pathologie humaine et de travaux
Claustrat B, Mornex R. Leydig cell agenesis.
N EnglJ Med 1976 ; 295 : 969.:'72. androgènes sont réduiŒ. expérimentaux : ( 1 ) absence de cel­
Les deux hormones, LH et hCG, re­ lules de Leydig chez l'homme [ 1 6]
17. Bardin CW, Bullock LP, Sherins RJ, connaissent un récepteur unique qui et chez le rat [ 1 7] avec pseudoher­
Mowszowicz 1, Blackburn WR. Androgen
metabolism and mechanism of action in a été cloné dans plusieurs espèces maphrodisme masculin, associé à
testicular feminizanon. Recent Progr Horm
male pseudoherma phroditism : a study of (m/s n ° 8, vol. 5, p. 609, [ 1 0-13] ) . Il une absence de récepteur de LH.
appartient à la famille des récepteurs Cependant, les anomalies génétiques
Res 1973 ; 29 : 65-109.
à sept passages transmembranaires responsables de cette absence de ré­
1 8. Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, Har­ mais a la particularité, partagée avec cepteur n'ont pas encore été éluci­
ris PE, Crowley WF, Jameson JL. Hypogona­
tion in the � subunit of luteinizing
les récepteurs des autres hormones dées ; (2) une mutation ponctuelle
dism caused by a single amino acid suostitu­
glycoprotéiques, TSH et FSH, d'avoir du gène codant pour la sous-unité p
hormone. N Engl] Med 1992 ; 326 : 1 79-83. un domaine extracellulaire très long de LH est responsable d'un hypogo­
19. Teerds KJ, de Rooij DG, Rommerts FFG,
de 350 à 400 acides aminés, codé par nadisme majeur associé à une absen­
van den Hurk R, Wensing CJG. Prolifera­ dix exons, et qui contient les do­ ce de cellules de Leydig [ 18] ; (3)
tion and differentiation of possible Leydig maines de liaison de l'hormone. Le chez le rat adulte, après destruction
cell precursors after destruction of the exis­ récepteur de LH/hCG est couplé à la des cellules de Leydig par l'adminis­
ting Leydig cells with ethane dimethyl sul­
phonate : ilie role of LH/human chorionic fois à l'adénylyl cyclase et à la phos­ tration d'EDS (éthylène diméthane
gonadotropin. ] Endocrinol 1989 ; 1 22 : 689- pholipase C [ 13] mais les données sulfonate ) , la repopulation de l' espa­
96. actuelles indiquent que la plupart, et ce interstitiel avec des cellules de
20. Ewing LL, Zirkin B. Leydig cell structure probablement la totalité, des effeŒ Leydig dépend de la présence de LH
and steroidogenic funcnon. Recent Progr de LH/hCG sont exercés par l'inter­ ou hCG [ 19] ; (4) chez l'animal, l'hy­
Horm Res 1983 ; 39 : 599-635. médiaire de l'AMPc. pophysectomie ou l'inhibition de la
2 1 . Shenker A, Laue L, Kosugi S, Merendi­ LH/hCG ont deux effeŒ sur les cel­ sécrétion de LH produisent une
no JS, Minegishi T, Cutler GB. A constituti­ lules de Leydig : aigu, de stimulation atrophie des cellules de Leydig, asso­
vely activating mutation of the luteinizing de la production de testostérone, ciée à une diminution du nombre de
hormone receptor in familial male preco­
cious puberty. Nature 1993 ; 365 : 652-4. chronique, d'expression et de main­ récepteurs de LH et de l'activité des
tien des fonctions différenciées, en enzymes de la stéroïdogenèse [20] ;
22. Saez JM. Leydig ce lis : endocrine, para­ particulier des récepteurs de LH et (5) une mutation ponctuelle (A -+
erine and autocrine regulation. Endocrinol
Reu 1994 ; 1 5 : 574-626. des enzymes de la stéroïdogenèse, G) , activatrice du récepteur de LH,
mais aussi de la sécrétion de cer­ produit une hyperplasie et un hyper­
23. Rice DA, Mouw AR, Bogerd AM, Parker taines protéines (Tableau l). fonctionnement des cellules de Ley­
KL. A shared promoter element regulates
the expression of three steroidogenic en­ L'action stéroïdogène aiguë apparaît dig dans le syndrome de puberté
zymes. Mol Endocrinol 1991 ; 5 : 1 522-61 . dans les minutes qui suivent l'interac­ précoce familial [21 ] .
tion hormone-récepteur. Elle im­ De nombreuses études in vivo et in
24. Morohashi KI , Honda SI, Inamata Y,
Handa H, Omura T. A common trans-ac­ plique essentiellement une transloca­ vitro (pour référence, voir [22] ) ont
moters of steroidogenic P-450s. j Biol Chem
ting factor, Ad4-binding protein, to the pro­ tion de cholestérol du cytosol vers la montré que LH/hCG règle positive­
membrane interne de la mitochon­ ment, par l'intermédiaire de I'AMPc,
1992 ; 267 : 1 7913-9.
drie, où se localise le cytochrome P- l'expression de plusieurs enzymes de
25. Lala DS, Rice DA, Parker KL. Steroido­ 450 sec qui, en association avec la stéroïdogenèse, en particulier les
genic factor 1 , a key regulator of steroido­ l'adrénodoxine et l'adrénodoxine ré­ cytochromes P-450scc et P-450 1 7a et
genic enzyme expression, is the mouse ho­
molog of fush1 tarazu factor 1. Mol ductase, catalyse la conversion de la 3(3-HSD. Bien que le promoteur de
Endocrinol 1992 ; 6 : 1249-58. cholestérol en prégnénolone. Cette ces gènes ne contienne pas la sé-
550 m/s n • 4, vol. 1 1, avril 95
rôle dans la différenciation des go­
nades. Ce rôle a été confirmé récem­
ment chez la souris après inactivation

(
du gène par recombinaison homo­
logue (m/s n o 1 1, vol. 10, p. 1 1 71, [33,
Endothéline 34]). Tous les animaux homozygotes
avaient une agénésie des surrénales
,/"' IGF-1 et des gonades, avec des organes gé­

Œ)+
nitaux internes et externes de type
lnhibine féminin. La présence, chez la souris
mâle, d'organes génitaux internes de
type féminin pourrait être due, soit à
l'absence de développement testicu­
laire, en particulier des cellules de
Sertoli, soit à l'absence d'hormone
antimüllerienne car ce facteur règle
directement l'expression de ce gène
[35] .
Des données contradictoires existent
concernant le rôle de LH/hCG sur
son propre récepteur. Comme indi­
qué plus haut, la présence de LH à
des concentrations physiologiques est
indispensable pour le maintien de
ses propres récepteurs. Cependant,
Fig u re 2.
Représentation schématique des facteurs susceptibles de régler de nombreux travaux in vivo et in vi­
positivement (+) ou négativement (·) les fonctions des cellules de Leydig. A
tro (pour revue voir [22] ) ont montré
côté de la régulation endocrine par la LH/hCG, absolument nécessaire pour
que LH/hCG induit une perte de ses
une fonction normale des cellules de Leydig, on connaÎt toute une régulation
propres récepteurs par trois méca­
locale, autocrine et paracrine. Les facteurs paracrines stimulant (+) ou inhi­
bant (-) la fonction des cellules de Leydig sont essentiellement synthétisés
nismes : internalisation-dégradation
par les cellules de Sertoli. Les cellules germinales exerceraient un effet né­ du complexe hormone-récepteur, di­
minution de la transcription du gène
tropi n-releasing factor ; A VP : arginine-vasopressine ; TGFI3 ou a : transfor­
gatif relayé par le TNF-ü. Abréviations : A-1/ : angiotensine Il ; CRF : cortico­

ming growth factor J3 or a ; IGF-1 : insuli n-like g rowth factor ; EGF : epidermal
du récepteur et augmentation de la
dégradation de l'ARNm codant pour
g rowth factor ; FGF: fibroblast g rowth factor ; IL 1 : interleukine 1 . le récepteur. L'importance quantita­
tive de chacun de ces processus dans
le phénomène de régulation négative
dépend du récepteur lui-même et du
type de cellules de Leydig. Cette dis­

quence consensus CRE (cAMP regula­


cordance entre l'effet négatif de
augmente l'expression de ces en­ l'hormone sur ses propres récepteurs

par l'AMPc appelées CRS (cAMP res­


tory element), des séquences réglées zymes dans les tissus stéroidogènes et sa nécessité absolue pour leur
[23-25] . Le clonage du gène codant maintien pourrait être expliquée par
ponsive sequence) ont été identifiées pour ce facteur [26, 27] a montré la différence dans le temps d'interac­
dans la partie 5' des promoteurs. La qu'il est l'homologue du gène fushi tion hormone-récepteur. Dans des
localisation et la séquence de ces élé­ tarazu factor 1 (FTZ-1) de la drosophi­ conditions physiologiques, du fait de
ments sont non seulement spéci­ le, qui code pour un récepteur nu­ la demi-vie très courte de LH (mi­
fiques de chaque gène, mais aussi, cléaire orphelin et qui règle l' expres­ nutes) et de sa sécrétion par pulses de
pour le même gène, spécifiques du sion de l' homeobox fushi tarazu courte durée, le temps d'interaction
tissu et de l'espèce (pour revue, voir pendant le développement précoce hormone-récepteur est très court. En
[22] ) . [28, 29] . L'utilisation d'anticorps revanche, dans les conditions expéri­
Plus récemment, i l a été montré que spécifiques [30] et des études d'hy­ mentales, le contact de l'hormone
tous les gènes des cytochromes P-450 bridation in situ [31, 32] ont montré avec le récepteur est beaucoup plus
codant pour les enzymes de la stéroi­ que ce facteur s'exprime dans toutes long, aussi bien in vivo, car dans la
dogenèse (P-450scc, P-450170., P- les cellules stéroidogènes (cellules du plupart des études on a utilisé de
450arom, P-45021-hydroxylase et P- cortex surrénalien, cellules de Ley­ l'hCG qui a une demi-vie très longue
450 1 1(3-hydroxylase) contiennent une dig, cellules thécales et de la granulo­ (heures) , qu' in vitro où l'hormone
ou plusieurs séquences consensus sa de l'ovaire, corps jaune) et dans est présente pendant toute la période
(C/T) CAA GG (T/C) liant un fac­ les cellules de Sertoli. Au cours de la expérimentale. L'utilisation de la LH
teur nucléaire appelé SF-1 (steroidoge­ vie fœtale, son expression dans la crê­ recombinante devrait permettre de
nicfactor 1) [23] ou Ad4BP (adrenal 4- te urogénitale est très précoce, suggé­ confirmer ou d'infirmer cette hypo­
binding protein) [24] , et que ce facteur rant que ce facteur pourrait jouer un thèse.
m/s n ' 4, vol. JJ, avril 95 551
RÉFÉRENCES -------

26. Lynch TP. Lala DS, Peluso JI, Luo W, Par­


ker KL, white BA. Steroidogenic factor 1, an
1 Régulations paracrine,
autocrine et intracrine
des fonctions
ces facteurs a été d'analyser les effets
de facteurs connus sur les cellules de
Leydig et de voir si ces facteurs
orphan nuclear receptor, regulates the ex­ étaient produits à l'intérieur du testi­
des cellules de Leydig
pression of the rat aromatase gene in gona­ cule. En utilisant cette approche, il a
dal tissue. Mol Endocrinol l993 ; 7 : 776-86. A côté de la régulation endocrine par été montré que de nombreux fac­
27. Honda SI, Morohashi KL, Nomura M, la LH/hCG, absolument nécessaire teurs sont produits localement et
Takeya H, Kitajima M, Omura T. Ad4BP-re­ pour une fonction normale des cel­ agissent sur les cellules testiculaires
gulaung steroidogenic P-450 gene is a mem­ lules de Leydig, de multiples travaux et qu'un certain nombre remplissent
ber of steroid hormone receptor superfami­
ly. J Biol Chem 1993 ; 268 : 7494-502. ont montré au cours de ces dernières les cinq critères indispensables pour
années que la réponse des cellules de qu'il puisse être établi qu'ils jouent
28. Lavorgna G, Ueda H, Closj, Wu C. ITZ­ Leydig à LH/hCG pouvait être mo­ effectivement un rôle paracrine
F l , a steroid hormone receptor-like protein
implicated in the activation of fushi tarazu. dulée par des facteurs sécrétés et et/ou autocrine : (a) synthèse et sé­
Science 1991 ; 252 : 848-5 1 . agissant au sein du testicule. Il faut crétion locales ; (b) action sur les cel­
souligner que cette régulation locale lules du tissu considéré ; (c) sécré­
29. Ueda H, Sonoda S , Brown TL, Scott MP,
Wu C. A sequence-specifie bNA-binding agit en association et dépend très tion réglée par des facteurs physio­
protein that activates fushi tarazu segmenta­ souvent des gonadotrophines. logiques ; (d) concentration locale
tion gene expression. Genes Dtro 1990 ; 4 : Le concept de régulation locale des compatible avec le Ko et I'EC50 de fac­
624-35.
fonctions des cellules de Leydig s'est teurs pour d'autres cellules cibles ;
30. Morohashi KI, Iida H, Nomura M, Hata­ développé à partir de multiples résul­ (e) modification de la fonction des
no 0, Honda SI, Tsukixama T, Niwa 0, tats, obtenus in vivo et in vitro, qui cellules des tissus considérés lorsque
Hara T, Takakusu A, Sh1bata Y, Omura T. ont été analysés dans plusieurs ar­ le facteur est bloqué par des anti­
Functional difference between Ad4BP and
ELP, and their distributions in steroidoge­ ticles récents [22, 36-39] où on peut corps spécifiques ou par des antago­
nic tissues. Mol Endocrinol i 994 ; 8 : 643-53. trouver le détail et les références. Les
nistes.
31. Ikeda Y, Lala DS, Luo X , Kim E, Moisan principales conclusions découlant de Le Tableau 1 donne une liste non ex­
MP, Parker KL. Characterization of the ces travaux ont été les suivantes : ( 1 ) haustive d'un certain nombre de fac­
mouse ITZ-Fl gene, which encodes a key l'aspect morphologique e t la fonc­ teurs qui remplissent plusieurs des
regulator of steroid h droxylase gene ex­ tion des cellules de Leydig varient
pression. Mol EndocrinoJ 1 993 ; 7 : 852-60.
critères indiqués ci-dessus et la figure
non seulement au cours de l'ontoge­ 2 est une représentation schématique
32. Ikeda Y, Shen WH, Ingraham HA, Par­ nèse, mais aussi selon le stade du montrant l'origine et les effets des
ker KL. Developmental expression of mou­ cycle spermatogénétique dans le tu­ principaux facteurs locaux, para­
se steroidogenic factor-! , an essential regu­
lator of Ùie steroid hydroxylases. Mol bule voisin. La destruction ou l'alté­ erines et autocrines, réglant les fonc­
Endocrinol 1994 ; 8 : 654-62. ration des cellules de la lignée germi­tions différenciées des cellules de
nale provoquent des modifications Leydig. Cependant, il faut souligner
33. Luo X, Ikeda Y, Parker KL. A cell-speci­
fic nuclear receptor is essential for adrenal morphologiques et fonctionnelles que la plupart des données ont été
and gonadal development and sexual diffe­ des cellules de Sertoli, mais aussi des obtenues à partir des modèles in vi­
rentiation. Cell 1994 ; 77 : 481-90. cellules de Leydig ; (2) in vivo et in tro, en utilisant des systèmes (cellules
34. Shen WH, Moore CCD, Ikeda Y, Parker vitro la FSH, par l'intermédiaire de isolées ou coculture de plusieurs
KL, lngraham HA. Nuclear rece p tor steroi­ ses cellules cibles, les cellules de Ser­
types de cellules) dans lesquels,
dogenic factor 1 regulates the Mùllerian in­ toli, stimule l'expression des gènes d'une part, la structure tissulaire
hil:iiting substance gene : a link to the sex
determmation cascade. Cell 1994 ; 77 : 651- codant pour les fonctions différen­ n'est plus conservée et, d'autre part,
61. ciées des cellules de Leydig ; ( 3) le les cellules sont dans un circuit fer­
35. Saez T . Durand P. Rôle du facteur SF-1 que le milieu conditionné par les cel­
fluide interstitiel du testicule, ainsimé. Par conséquent, on ne doit ex­
trapoler ces données obtenues in vi­
dans le développement des gonades et des
surrénales, et dans la stéroïcfogenèse. méde­ lules de Sertoli, ont deux types d'ef­ tro à des situations in vivo qu'avec
cine/sciences 1 994 ; 1 0 : 1315-7. fets sur les cellules de Leydig : aigu,une certaine prudence. Dans le fu­
de stimulation de la production de tur, l'utilisation des animaux transgé­
36. Sharpe RM. Experimental evidence for
Sertoli-germ cell and Sertoli-Leydig cell in­ testostérone, et à long terme, de mo­ niques, avec une surexpression de
teractions. In : Russel LD, Griswold MD, dulation des fonctions différenciées. ces facteurs ou de leurs récepteurs
eds. The Sertoli œll. Clearwater, Florida : Bien qu'aucun des facteurs respon­ sous le contrôle d'un promoteur spé­
Cathe River Press, 1993 : 391-418. cifique de tissu ou leur inactivation
sables de ces différents effets n'ait en­
37. Skinner MK. Cell-cell interactions in the core été purifié, des arguments indi­ par recombinaison homologue,
testis. Endocrinol Rev 1991 ; 1 2 : 45-72. rects suggèrent que les effets aigus etpourrait être une nouvelle approche
38. Mather JP, Krummen LD. Inhibin, acti­ chroniques pourraient être exercés pour mieux définir le rôle de ces fac­
vin and growth factors : paracrine regula­ par des facteurs différents. teurs dans la régulation des cellules
tors of testicular function. In : Nieschlag E, Devant l'échec, jusqu'à présent, de de Leydig •
Habenicht UF, eds. Spermatogenesis, fertiliza­ l'isolement et de la purification des
tion, contraception. Berlin : Springer-Verlag,
1992 : 1 70-200. facteurs agissant sur les cellules de
Leydig à partir du fluide interstitiel
39. Ackland TF, Schwartz NB, Mayo KE, testiculaire ou des milieux condition­
Dodson RE. "Nonsteroidal signais origina­ TIRÉS À PART ------
ting in the gonads. Physiol Rio 1 992 ; 72 : nés par les cellules de Sertoli, une
73f-87 deuxième approche pour identifier J.M. Saez.
552 m/s n • 4, vol. I l, avril 95
Summary
Control of Leydig ceU differentiated fonctions

Endocrine and exocrine functions of cells. In the present paper, we review have shown that several growth fac­
the testis are the result of the specifie the endocrine, paracrine and auto­ tors, cytokines and neuropeptides
tissular organization involving the in­ erine regulation of Leydig cells diffe­ fullfilled the criteria to establish that
terstitial compartment containing rentiated functions. Luteinizing hor­ they may play a paracrine/autocrine
the steroidogenic Leydig cells and, mone (LH) or its homologue action. However, the potential phy­
separated by the blood-testicular bar­ human chorionic gonadotropic siological significance remains to be
rier, the tubules containing Sertoli (hCG) have two effects, acute stimu­ established since evidence from in
cells supporting spermatogenesis lation of testosterone production vivo experiments supporting the pre­
both anatomically and functionnally. and long-term effects in the expres­ sumed action of a given factor are, in
Although the endocrine control of sion of genes coding for LH receptor any cases, lacking. It is hoped that
the testis, in particular of Leydig and the steroidogenic enzymes. The transgenic animais overexpressing a
cells, is well established, new data ac­ effects of gonadotropin on Leydig factor or its receptor driven by tissue­
cumulated in the last few years indi­ cell differentiated functions, are specifie promoter, or targeted dis­
cate that a local control is required subtly regulated by locally acting fac­ ruption of such proteins, may provi­
for a normal production of andro­ tors produced by somatic testicular de a new approach to define their
gens, mainly testosterone, by Leydig cells and germ cells. In vitro studies physiological role in vivo.

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