Anemia Aplásica

DR. MAGUIN MARQUEZ TEVES

UNCP – 2018 i
 Definición
Aplasia Medular: Anemia normocítica, normo-
crómica por insuficiencia medular cuantitativa
que afecta a las tres series hematopoyéticas.
“Desaparición de tejido hematopoyético en la
médula ósea” sustituido por grasa,
Pancitopenia periférica: anemia, leucopenia y
trombopenia. Alteración puede ser de la
célula “stem” como del micro-medioambiente
que la sustenta. La afección no muestra
predominio sexual y puede aparecer a
cualquier edad.
Medula ósea con
hipocelularidad
 EPIDEMIOLOGÍA
Mayor en
población Adultos
pediátrica
(4.2/106)
(3.8/106)

Incidencia global anual de

3.9/109 habitantes

Incidencia de AA
adquirida en Incidencia 2-3
Europa y Estudio prospectivo en IMSS
veces mayor
Norteamérica: 2
en Este de Asia Cd de México
x millón
habitantes x año

British journal of haematology 2009;147:43-70 Revista de Hematologia 2010;11(1):33-4

 EPIDEMIOLOGÍA

• Pico de 10-25

Genero

Aparición
Distribución bifásica

años • Predominio • Congénita

de varones
• Mayores de en pico de • Adquirida
60 años 10 a 25 a.

British journal of haematology 2009;147:43-70 Haematologica. 2010;95(12):2119-2125

 ETIOLOGÍA
Here- Anemia de Fanconi
di-
tarias Anemia de Diamond-Blackfan

Sindrome de Shwachman-Diamond

Adquirida Idiopática
Fármacos
Infección por virus de la hepatitis
Benzeno
Radiaciones
Citotoxicidad por quimioterapia

Cancerologia 2011; 6:125-28

 Etiología y Clasificación
Congénita
 Anemia de Fanconi: Autosómico recesivo:
 Pancitopenia, roturas cromosómicas y anomalías
físicas (60%) malformaciones en huesos del carpo (pulgar
hipoplásico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo,
anomalías renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia
renal), hiperpigmentación cutánea, etc).
 Puede transformarse en leucemia aguda,
 Tratamiento: Trasplante alogénico de precursores hemo-
poyéticos de un hermano histocompatible sin enfermedad.
Pueden emplearse andrógenos, factores de crecimiento
hemopoyético, antioxidantes y además debe de darse soporte
transfusional solo ante requerimientos clínicos.
 Síndrome de Schwachmann-Diamond: insuficiencia pan-
creática, displasia metafisaria y neutropenia hipoplásica.
 Aplasia asociada a disqueratosis congénita.
 Etiología y Clasificación
Adquirida
 Idiopática (>70% de casos).
 Secundaria (<30%). Radiaciones ionizantes:Dosis > 10 Gy:
AA fulminante, difícilmente superable sin rescate
hematopoyético. Pequeñas dosis de forma prolongada:
exposición laboral, tratamiento de espondiloartritis
anquilopoyética, etc. Pancitopenia crónica
 Fármacos:
Dosis/tiempo dependientes: citostáticos, fludarabina,
cloranfenicol .
 Dosis independientes (idiosincrásico): cloranfenicol, sales
de oro, butazonas, indometacina, anticonvulsivantes,
antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos,
penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina.
 Etiología y Clasificación
Adquirida
 Productos químicos: Derivados del benceno y otros
hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos
insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol).
 Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C): 5-10%
No se ha identificado agente infeccioso causal.
 Otros Virus: VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-
trasplante hematopoyético). El CMV y el parvovirus
B19 pueden afectar a una o varias líneas
hematopoyéticas, pero no suelen producir
verdaderas AA. Los virus de las hepatitis A ó B
pueden ocasionar, excepcionalmente, AA. No
parece existir relación entre el VHC y la AA.
 Etiología y Clasificación
Adquirida
 Otras causas: Timoma,, fasceitis eosinofílica
(10%), AR, LES, enfermedad injerto contra
huésped y gestación (“AA asociada a la
gestación”). Un 25% de pacientes con AA
después de los 50 a. presenta enfermedad
autoinmune.
 NOTA: En general, no existen diferencias en el
comportamiento clínico, ni en la respuesta
terapéutica entre los pacientes con AA
idiopática y los portadores de AA secundaria.
 Por hemoglobinuria paroxística nocturna.
 Patogenia
AA generalmente de origen autoinmune:
linfocitos T aloreactivos ocasionan destrucción
de la celularidad hematopoyética.
Hay una asociación entre la AA y el HLA de
clase II DR2 (DRB1 15), algunos polimorfismos
nucleotídicos en genes de citocinas (como el
IFN-y) y mutaciones hereditarias en genes del
complejo de la telomerasa.
Estos y otros, podrían ser factores predisponentes
para el desarrollo de AA, al favorecer la lesión
autoinmune del tejido hematopoyético.
FISIOPATOLOGÍA

POSIBLES RELACIONES ENTRE LOS SÍNDROMES DE FALLA MEDULAR

Ann Intern Med 2002;136:534-546 Blood. 2006;108(8):2509-2519.
 FISIOPATOLOGÍA
• Ausencia de
los diversos
Falla precursores de
hematopoyé maduración
tica

• Linfocitos
Destrucción suprimen la
inmune hematopoyesis
(TH1)
• Interferon-γ
• TNT
• Interleucina-2

La naturaleza del antígeno o antígenos

que conducen a la respuesta inmune
patológica se desconocen
Blood. 2012;120(6):1185-1196.
Ann Intern Med 2002; 136:534-46 Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:119-25
 MEDICAMENTOS ASOCIADOS A
ANEMIA APLÁSICA

British journal of haematology 2009;147:43-70

 PRESENTACIÓN CLÍNICA

Sindrome
anémico

Hemorragia
Infecciones en piel o
mucosas

Alteraciones
visuales

British journal of haematology 2009;147:43-

Los síntomas más comunes de la Anemia Aplásica

Síndrome Hemorrágico; Cutáneo

mucoso. Debido a la trombocitopenia;
equimosis, epistaxis, sangrado
gingival, ginecológico, digestivo,
hemorragias retinianas y hemorragias
del SNC.
 PRESENTACIÓN CLÍNICA

Anormali
Niños y
dades
adultos
esquelé
jóvenes
ticas

Máculas Estatura
café con
leche baja

British journal of haematology 2009;147:43-70 Acta Pediatr Mex 2012;33(1):38-43

 PRESENTACIÓN CLÍNICA

Distro Disquerato
Leucopla Pigmenta
fia en sis
quia ción en piel
uñas congénita

British journal of haematology 2009;147:43-70 An Pediatr (Barc) 2010;73(2):84–87

 PRESENTACIÓN CLÍNICA

Anemia aplásica
Historia Posthepatitis??
de
ictericia

2-3 meses
Blood. 2012;120(6):1185- antes
1196.
British journal of haematology 2009;147:43-
 DIAGNÓSTICO
Excluir otras causas posibles de
pancitopenia con MO hipocelular
Excluir AA hereditaria
Búsqueda de otras causas
subyacentes de anemia aplásica
Documentar o excluir una clona
citogenética anormal

Investiga
ciones
requerí
das

British journal of haematology 2009;147:43-70

 DIAGNÓSTICO

Primer paso

Conteo de sangre
total

Conteo de
reticulocitos

Frotis de sangre
periférica

% de HbF

British journal of haematology 2009;147:43-70

 DIAGNÓSTICO
3. Definición de la
2. Análisis de la médula severidad de la
ósea enfermedad basado en
CST y hallazgos de la MO
• Aspirado
• Biopsia de hueso

British journal of haematology 2009;147:43-

DIAGNÓSTICO
DEFINICIÓN DE SEVERIDAD EN ANEMIA APLÁSICA

SEVERA MO celularidad <25%, o 25-30%

(Camitta et al, 1975) con <30% de celulas
hematopoyéticas residuales
2/3 de los siguientes:
 Conteo de neutrofilos
<0.5x109/L
 Conteo de plaquetas <20x109/L
 Conteo de reticulocitos
<20x109/L

MUY SEVERA Los criterios de la severa pero

(Bacigalupo et al, 1988) neutrofilos <0.2x109/L
NO SEVERA Aquellos que no cumplen
criterios de la severa o de la
muy severa para AA.
British journal of haematology 2009;147:43-70
Sangre Periférica.
• Los Frotis muestran Hematíes Grandes, con
Plaquetas y Granulocitos Escasos.
• El Volumen Corpuscular Medio [VCM] suele
estar Aumentado.
• Se encuentran Pocos o Ningún Reticulocito.
• El Número de Linfocitos Bajo.

Tipo celular Valor del Valor normal

paciente
Hemoglobina 9.2 % 16 %
Hematocrito 26% 40% - 55 %
Glóbulos Blancos 2,030 mm3 4,500 - 10,000 mm3
Neutrofilos 33% 60 – 70 %
Plaquetas 22,900 mm3 150,000 – 400,000 mm3
 DIAGNÓSTICO
4. Estudios de
función hepática
y virales

10. Investigación
5.Niveles de
sobre
vitamina B12
radiaciones

9. Búsqueda de
6. Detección de
enfermedades
autoanticuerpos
hereditarias

7.Test para
8. Investigación
detectar clona
citogenética.
de HPN

British journal of haematology 2009;147:43-70

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

SMD Leucemia de
LLA
hipocelular células
hipocelular
/(LMA) peludas

Linfomas Infecciones
• Hodgkin Mielofibrosis por
• No-Hodgkin micobacterias

Anorexia
nerviosa
 TRATAMIENTO

PRESENCIA DE EDAD
DONADOR
HISTOCOMPATI
BLE

COMORBILI
DADES

DETERMINANTES DE LA
TERAPIA INICIAL
Hematology 2012; 292-300 British journal of haematology 2009;147:43-70
 TRATAMIENTO.
Suprimir la causa, siempre que se pueda (70%
son idiopáticos). La primera maniobra
terapéutica consiste en eliminar el/los
agente/s potencialmente causal/es, si lo/s
hubiera. En concreto, cualquier droga que
pudiera ser responsable de la enfermedad,
debe ser suspendida de forma indefinida.
Iniciar el tratamiento lo antes posible por
impacto favorable en la respuesta y la
supervivencia de los pacientes.
 TRATAMIENTO
CONCEPTOS
DE RESPUESTA
RESPUESTA COMPLETA:
A
TRATAMIENTO
HB>10 g/dl

Neutrófilos >2x109/L

Plaquetas >100x109/L

RESPUESTA PARCIAL

Valores mencionados con requerimiento de al

menos una transfusión de hemoderivados

Cancerologia 2011; 6:125-28

Trasplante de Médula Ósea.
 La mejor solución para un paciente joven que tiene un
hermano donante Histocompatible.
 Evitar que los candidatos a un trasplante sean transfundidos
con la sangre de un familiar, con el fin de impedir que se
produzca sensibilización a los antígenos de
Histocompatibilidad.
 La supervivencia de los
niños tratados con un
Trasplante Alogénico,
obtenido de hermanos
totalmente compatibles,
es cerca del 80%.
 TRATAMIENTO PARA AA SEVERA
<40 años con
DIAGNÓSTICO DE
donador
AA SEVERA
compatible

TCMH DE DONADOR
>40 años o sin donador compatible
COMPATIBLE

Respuesta a los 6 >40 a con donador compatible,

GAT de caballo + ciclosporina considerar TCMH si es conveniente
meses

Retirar ciclosporina Sin donador histocompatible o

y seguimiento a Sin Respuesta a los 6 meses no adecuado para TCMH
largo plazo

Niños y adultos jovenes

con donador compatible
no relacionado

Considerar el TCMH de
donador compatible no
Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(7):1018-
relacionado
Hematology 2012; 292-300 Blood 2012;120(6): 1185-96
1024.
 TRATAMIENTO PARA AA SEVERA
Sin donador histocompatible o no
adecuado para TCMH

Repetir inmunosupresión
-GAT de conejo + ciclosporina ó
-Alemtuzumab

Sin respuesta a los 6 meses Respuesta a los 6 meses

Opciones Sin TCMH:

-Andrógenos (prueba 12 sem) Opciones de TCMH: Seguimiento a largo
-G-CSF+Epo (prueba 12 sem) -incompatible no plazo
-Apoyo transfusional relacionado
-protocolos experimentales -Haploidéntico
(inmunosupresores alternativos, -De cordon umbilical
eltrombopag)

Hematology 2012; 292-300 Blood 2012;120(6): 1185-96

 PANCITOPENIA

Medula Ósea Acelular Medula Ósea Celular

HPN

Sustitución
Grasa Fibrosis

Anemia Aplasica Metaplasia

Mieloide

Primaria Secundaria

Idiopatica
Medicamentos
Químicos
Inmunes
Infecciosos
 PANCITOPENIA

Medula Ósea
Acelular Medula Osea Celular

Celulas
Megaloblastosis Infiltración por Infiltración Normales
Neoplasias por Celulas
Hematologicas Metastasicas
de
Anemia Carcinomas
Megaloblastica
Hiperesplenis
Mielodisplasias mo
Leucemias
Pulmon
Agudas
Gastrico
Mieloma
Mama
Acido Multiple Causa
Vit Colon
Folico Linfomas Inmune
B12 Vias
Biliares
Primarias ( AR)
Secundarias:
Quimioterapia
Radioterapia
Otros
Medicamentos
PRONÓSTICO
SOBREVIDA DE 20% A UN AÑO POSTERIOR AL DX

Cifras corregidas de
Cifra absoluta de Recuento de plaquetas reticulocitos <1% (o un
neutrófilos <500/pl <20, 000/pl número absoluto de <60,
000/pl

Harrison Principios de Medicina Interna 18ª ed.

 CASO CLINICO: ANEMIA APLÁSICA
1.Antecedentes
 Mujer de 32 años de edad, sometida a cirugía de válvula
mitral hace 1 a., consulta por presentar astenia progresiva
desde hace 3 meses, acentuada en los últimos días.
 Describe la aparición de hematomas espontáneos en
extremidades inferiores.
 No presenta epistaxis, gingivorragia ni hematuria.
 En los últimos meses ha sido tratada con varios fármacos:
paracetamol, clorotiazida, indometacina y digoxina.
2. Examen físico
 Buen estado general. Intensa palidez mucocutánea.
Cabeza, boca, faringe y cuello normales.
 Auscultación cardíaca: ruidos cardíacos rítmicos,
soplo sistólico. Hematomas múltiples en extremidades
CASO CLINICO: ANEMIA APLÁSICA
3. Laboratorio Hemograma
 Glóbulos rojos : 2.400.000 /μL
 Hematocrito: 20 % Hemoglobina: 6.8 g/dL
 VCM: 83.3 fL CHCM: 34.0 %
 Leucocitos: 2.100 /μL Plaquetas: 25.000 /Μl
 Glóbulos rojos: Anisocitosis leve
 Leucocitos: normales
CASO CLINICO: ANEMIA APLÁSICA
 Plaquetas: : normales
 Ferremia: Hierro sérico: 65 μg/dL (VN: 50-150 μg/dL)
 TIBC : 250 μg/dL (VN: 200-400 μg/dL)
 Saturación de transferrina: 26% (VN: 30 ± 15 % )
 Haptoglobina: 58 mg/dL (VN: 30-80 mg/dL)
 1. Test de Coombs directo e indirecto: Negativos
 2. Test de Ham: Negativo
 3. Mielograma: Marcada hipocelularidad global.
Marcada hipoplasia de las series eritroblástica,
granulocítica y megacariocítica.
 5. Biopsia medular: : Marcada hipoplasia medular. El
tejido hematopoyético ha sido reemplazado por
tejido adiposo en más de un 80%. No se aprecian
alteraciones morfológicas.
CASO CLINICO: ANEMIA APLÁSICA
4. Diagnóstico
 Anemia aplásica
5. Tratamiento
 Transfusión de glóbulos rojos y plaquetas. Se
inicia tratamiento con ciclosporina A oral.
6. Evolución
 La médula ósea responde con aumento
de todas las series hematológicas; se
disminuye la dosis del inmunosupresor.