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Aciclovir y valaciclovir
timidina kinasa viral, enzima que no está presente en las células no infectadas.
La conversión subsiguiente al metabolito activo aciclovir trifosfato se verifica al
interior de la célula por enzimas del huésped. El aciclovir trifosfato actúa como
un sustrato preferencial de la DNA polimerasa viral pero no de la DNA
polimerasa humana. Se une a la enzima viral en competencia con el nucleósido
natural y previene la elongación de la molécula. Valaciclovir, el l-valil éster de
aciclovir, es rápidamente convertido en aciclovir luego de su administración oral
(prodroga) por lo que su mecanismo de acción es similar.
Resistencia.
La resistencia a aciclovir se define como una concentración inhibitoria
>1-3 µg/mL. y ocurre con frecuencia. La resistencia emerge especialmente en
pacientes que reciben cursos prolongados de este medicamento.
Se han identificado 3 mecanismos de resistencia: a) Ausencia o baja
producción de la timidina kinasa viral, b) alteración de la especificidad de
sustrato de la timidina kinasa (deja de fosforilar aciclovir) y c) alteración de la
DNA polimerasa viral. El mecanismo más importante es la pérdida de la
actividad timidina kinasa. Estas variantes son menos neurovirulentas.
Aspectos farmacocinéticos.
Aciclovir tiene una biodisponibilidad limitada (15 a 21%) y que va
disminuyendo con dosis más altas. Las concentraciones peak plasmáticas son
sólo de 0,4 a 0,8 µg/mL con una dosis de 200 mg y llegan a 1,6 con una dosis
de 800 mg. Estas concentraciones son muy inferiores a las logradas con
valaciclovir o con el uso de una dosis ev de aciclovir. (Figura 1).
VCV 1000 mg
4
microgramos por mL
2
ACV 800 mg
ACV 200 mg
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
horas luego de la administración oral
20
18
Plasma
16
concentracion en mcg/mL
14
12
LCR
10
Valaciclovir
> 50 ml/min No requiere ajuste de dosis (1 g cada 8 horas oral)
30 a 50 mL/min. 1 g cada 12 horas
10 a 29 mL/min. 1 g cada 24 horas
< 10 mL/min. 500 mg cada 24 horas
Dosis habituales.
La dosis de aciclovir o valaciclovir va a depender del tipo de infección
herpética. En la siguiente tabla se ilustra esta situación (Tabla 3)
Ganciclovir y valganciclovir
Mecanismo de acción.
Ganciclovir inhibe la síntesis del DNA viral. Para ello se requiere que el
ganciclovir intracelular sea fosforilado a un derivado monofosfato por una
enzima viral con actividad fosfotransferasa (que está codificada por el gen
UL97 en CMV) y por la timidina kinasa en el caso de herpes simplex. En pasos
subsiguientes la forma monofosfato es convertida a ganciclovir trifosfato por
enzimas celulares. En células infectadas por CMV, ganciclovir es un mejor
sustrato para la enzima codificada por UL97 respecto a aciclovir, permitiendo
mayores concentraciones intracelulares y además, el producto trifosforilado
tiene una vida media intracelular más larga que el homólogo de aciclovir (12
versus 2 horas). Estos 3 aspectos explican la mejor actividad de ganciclovir
respecto a aciclovir en células infectadas por CMV y su menor dosificación
diaria.
Resistencia.
La resistencia, definida por concentraciones inhibitorias > 2-3 µg/mL es
explicada por al menos 2 mecanismos: a) Reducción en la síntesis de
ganciclovir trifosfato causadas por mutaciones en la enzima codificada por el
gen UL97 y b) por mutaciones en la DNA polimerasa viral que disminuyen la
preferencia por ganciclovir trifosfato. El mecanismo más frecuente es el que
afecta al producto del gen UL97. Existen algunas cepas virales, infrecuentes,
que tienen ambos mecanismos. En el primer caso no existe resistencia cruzada
con foscarnet y cidofovir. La resistencia puede ser estudiada en el laboratorio
pero se reconoce clínicamente por la persistencia de la infección a pesar de la
terapia.
Farmacocinética.
La biodisponibilidad oral de ganciclovir es muy baja y no supera el 5%.
Para lograr concentraciones tisulares terapéuticas existen 2 estrategias, el uso
de ganciclovir ev o la administración de ganciclovir como una prodroga, el
valganciclovir, siguiendo el mismo principio que lo descrito para valaciclovir.
Con la administración ev de ganciclovir en una dosis de 5 mg/Kg. se
obtienen concentraciones plasmáticas peak de 8 a 11 µg/mL y concentraciones
valle de 0,6 a 1,2 µg/mL, respectivamente. La unión a proteínas es muy baja
(2%).
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Interacciones.
Ganciclovir no interacciona con el sistema citocromal pero puede
aumentar las concentraciones plasmáticas de algunas drogas antiretrovirales.
La nefrotoxicidad de esta droga aumenta cuando se administra en forma
concurrente con otros nefrotóxicos.
Toxicidad.
La mielosupresión es el principal efecto adverso y limita la dosificación
de este compuesto. En pacientes con SIDA, la neutropenia aparece en un 40%
de los casos y un 15% desarrolla trombocitopenia. Las frecuencias son más
bajas en pacientes con trasplante de órgano sólido. La neutropenia aparece
habitualmente desde la segunda semana y es reversible con la suspensión de
la droga.
Las manifestaciones del SNC le siguen en frecuencia con cefalea,
cambios de conducta, confusión, psicosis, convulsiones o coma, fenómenos
que ocurren entre un 5 a 10% de los tratamientos.
La nefrotoxicidad es otro de los efectos adversos de esta droga.
En términos globales, cerca de un tercio de los pacientes debe
suspender o disminuir las dosis de ganciclovir por estas manifestaciones
tóxicas.
Este compuesto es mutagénico, carcinogénico, embriotóxico y causa
daño reproductivo irreversible en los animales. Debe ser preparado en
gabinetes de bioseguridad y no puede ser administrado a mujeres
embarazadas.
Usos y dosis.
La dosis habitual de ganciclovir es 5 mg/Kg./dosis cada 12 horas por vía
ev y la dosis habitual de valganciclovir es de 900 mg cada 12 horas oral.
Estos preparados se utilizan en el manejo de la infección por CMV en
pacientes inmunosuprimidos. También son utilizados en forma profiláctica en
ésta población pero a un dosis equivalente a la mitad de la terapéutica.
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Amantadina y Rimantadina.
Estos medicamentos actúan sobre la proteína M2, un canal iónico del
virus influenza A, interfiriendo con la infección viral en etapas posteriores a la
adsorción y penetración viral, aunque su mecanismo de acción no ha sido
claramente dilucidado. El efecto final es la interrupción de la replicación viral.
Son aminas tricíclicas que inhiben el virus de influenza a bajas dosis
(<1µg/mL). No son activos contra el virus B ya que no tiene la proteína M2.
Ambas se concentran bien en el tracto respiratorio.
Su uso está asociado a la rápida emergencia de resistencia llegando al
30% de los casos a los 4 días de tratamiento.
Ambos compuestos tienen una buena disponibilidad oral. Amantadina se
elimina por vía renal con una vida media de 12 a 18 horas. Requiere ajuste de
dosis en pacientes ancianos o con falla renal. Rimantadina tiene una vida
media más larga (24 a 36 horas), pero se metaboliza en el hígado y luego los
metabolitos se eliminan por la orina. Un 25% de la droga no se metaboliza.
Requiere ajuste de dosis en casos de falla hepática o renal. A diferencia de
amantadina, es un compuesto que no está disponible en muchos países.
Inhibidores de la neuraminidasa.
Estos medicamentos inhiben la enzima neuraminidasa del virus, una
proteína involucrada en la separación de la partícula viral desde la superficie
celular luego del proceso replicativo. La interferencia sobre la función de esta
enzima impide la separación de la nueva progenie viral desde las células (a las
cuales están adheridas por unión de la hemaglutinina viral con el ácido siálico
de la mucosa) y su diseminación.
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Costo aproximado en Amantadina: US$ 23 para 8 semanas Sobre US$ 192 en 8 semanas
profilaxis (año 2000) para oseltamivir o zanamivir
que esta enzima está presente tanto en el virus influenza A como en el B, estos
inhibidores poseen un amplio espectro de acción, a diferencia de amantadina o
rimantadina que sólo pueden actuar sobre el virus influenza A (tabla 4).
Zanamivir tiene una baja disponibilidad oral y sólo puede ser aplicado
mediante inhalación, en cambio oseltamivir puede ser administrado por vía oral.
Este último compuesto tiene una biodisponibilidad >80%. Los alimentos no
interfieren significativamente con su absorción. La droga y sus metabolitos son
eliminados por la orina. Las concentraciones logradas en el aparato respiratorio
son similares a las del plasma. Tanto los inhibidores de la neuraminidasa y
como amantadina o rimantadina no tienen interacciones con otras drogas.
Ribavirina