Biodisponibilidad y

Bioequivalencia
Prof. Pablo González C. Ph.D.
Dpto. Farmacia, Facultad de Química
pmgonzal@uc.cl
 Esquema
• ¿Qué es Farmacocinética?
• ¿Qué es Farmacodinamia?
• ¿Qué es un Fármaco?
• ¿Qué es un Medicamento?
• ¿Qué es una Forma Farmacéutica?
• ¿Qué es Biodisponibilidad?
• Tipos de Biodisponibilidad
• ¿Para que sirve la Biodisponibilidad?
• ¿Qué es bioequivalencia?
• Biodisponibilidad Oral
• Medicamentos Genéricos
• ¿Qué productos deben demostrar Beq?
• Comparaciones en Beq: Posibles Resultados
• Diseños
• Casos
 ¿Qué es Farmacocinética?
• Clásicamente… “lo que el cuerpo le hace al
fármaco”

• Mejor… “lo que le pasa al fármaco mientras

está en el cuerpo”
– A…..es absorbido (sitio de administración)
– D…..es distribuido (circulación sistémica)
– M….es metabolizado (eliminado)
– E……es excretado
ADME
 ¿Qué es Farmacodinamia?
• Clásicamente… “lo que el fármaco le hace al
cuerpo”

• Mejor… “la respuesta del cuerpo a la

presencia del fármaco”
– Efecto terapéutico (eficacia)
– Efecto tóxico (seguridad)
Dosis vs Respuesta
 ¿Qué es un Fármaco?
• OMS (WHO)
– A substance used in a finished pharmaceutical
product (FPP), intended to furnish
pharmacological activity or to otherwise have
direct effect in the diagnosis, cure, mitigation,
treatment or prevention of disease, or to have
direct effect in restoring, correcting or modifying
physiological functions in human beings
 ¿Qué es un Fármaco?
• MINSAL (Chile)
– Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de
efecto farmacológico específico, o bien, que sin
poseer actividad farmacológica, al ser
administrada al organismo la adquieren
 ¿Qué es un Medicamento?
• OMS
– Any medicine intended for human use or
veterinary product administered to food-producing
animals, presented in its finished dosage form or
as an active ingredient for use in such dosage
form, that is subject to control by pharmaceutical
legislation in both the exporting state and the
importing state.
 ¿Qué es un Medicamento?
• MINSAL
– Producto farmacéutico o medicamento es
cualquier sustancia, natural o sintética, o mezcla
de ellas, que se destine al ser humano con fines
de curación, atenuación, tratamiento, prevención
o diagnóstico de las enfermedades o sus síntomas,
para modificar sistemas fisiológicos o el estado
mental en beneficio de la persona a quien le es
administrado.
¿Qué es una Forma Farmacéutica?
• OMS/FDA
– The form of the completed pharmaceutical
preparation, e.g. tablet, capsule, elixir,
suppository.
¿Qué es una Forma Farmacéutica?
• MINSAL
– Forma física en la cual se presenta una
medicamento, para facilitar su fraccionamiento,
dispensación, dosificación y administración o
empleo.
Paracetamol
Ibuprofeno
Salbutamol
 ¿Qué es Biodisponibilidad?
• MINSAL
– Cantidad de un principio activo proveniente de una
forma farmacéutica, que llega a la circulación
sistémica y la velocidad con que esto ocurre
• FDA
– the rate and extent to which the active ingredient or
active moiety is absorbed from a drug product and
becomes available at the site of action. BA data
provide an estimate of the fraction of the drug
absorbed, as well as provide information related to
the pharmacokinetics of the drug.
Cp vs tiempo
 Tipos de Biodisponibilidad
• Biodisponibilidad Absoluta
– BD de un medicamento administrado por vía
extravascular (oral) respecto de una dosis i.v. de
referencia (del mismo fármaco)
 Tipos de Biodisponibilidad
• Biodisponibilidad relativa
– BD de un medicamento administrado en una
forma farmacéutica con respecto a una forma
farmacéutica para la administración extravascular
considerada referencia
¿Para que sirve la Biodisponibilidad?
• Absoluta
– Permite caracterizar (parametrizar) de manera
simple y concisa el desempeño (performance)
intrínseco de una medicamento (forma
farmacéutica extravascular) en cuanto a su
capacidad de entregar el p.a. hacia la circulación
sistémica
– Suele confundirse con una propiedad del p.a.
¿Para que sirve la Biodisponibilidad?
• Relativa
– Permite comparar el desempeño de una nueva
forma farmacéutica extravascular (mejorada…?)
respecto de una considerada como el producto
estándar
– Suele confundirse con Bioequivalencia
 ¿Qué es Bioequivalencia?
• FDA/OMS/EMA/MINSAL
– “…the absence of a significant difference in the
rate and extent to which the active ingredient or
active moiety in pharmaceutical equivalents or
pharmaceutical alternatives becomes available at
the site of drug action when administered at the
same molar dose under similar conditions in an
appropriately designed study”
 ¿Qué es Bioequivalencia?
• Una exigencia regulatoria
– Requisito básico para el registro de nuevos genéricos
– Debe ser demostrada según cronograma para genéricos
existentes en el mercado
• El máximo test de control de calidad
– Debe mantenerse en el tiempo
• Un experimento
– Debe ser adecuadamente diseñado de manera de aislar
(balancear) todas las fuentes de variabilidad ajenas a la
formulación
• Un test estadístico
– Debe permitir rechazar la hipótesis nula
• BIOINEQUIVALENCIA
 Biodisponibilidad Oral
%BD= fa*fgi*fh

Fa= fracción de p.a. absorbida (citoplasma

enterocito, circulación portal)
Fgi= fracción de p.a. que escapa metabolismo
gastrointestinal.
Fh= fracción de p.a. que escapa metabolismo
hepático
Disolución FF
In vivo
 Medicamentos Genéricos
• Fabricados bajo normas GMP:
– Siempre igual y siempre bien
– Estabilidad comprobada
– De acuerdo al registro sanitario
• Fabricados con procesos/métodos validados
• Equivalentes farmacéuticos:
– Mismo p.a. en igual potencia y f.f.
• Alternativas farmacéuticas:
– Mismo p.a pero en distinta forma química
– Diferente forma farmacéutica
¿Qué productos deben demostrar BEq?
• FF de liberación inmediata, administrados por vía
oral con acción sistémica, cuyos principios activos:
– Poseen margen terapéutico estrecho.
– Poseen pendientes de las curva dosis–respuesta
muy inclinada.
– Presentan eliminación presistémica o
metabolismo de primer paso elevado (>70 %).
– No candidatos a bioexcenciones (Beq in vitro)
– Presentan evidencia documentada de problemas
de bioINequivalencia
¿Qué productos deben demostrar BEq?
• Productos farmacéuticos no orales ni parenterales
inyectables, diseñados para que el principio activo se
absorba y distribuya a nivel sistémico.
• Productos Farmacéuticos de liberación modificada,
diseñados para el que principio activo se absorba y
distribuya a nivel sistémico.
• Productos farmacéuticos formulados en asociaciones
fijas, diseñados para que las sustancias activas se
absorban y distribuyan a nivel sistémico, y que
contengan un principio activo y/o formulación que
no les permita optar a una bioexención.
 Diseños más Comunes
• Diseños cruzados

– Cada sujeto es su propio control

– Permiten cuantificar la variabilidad:
• Entre sujetos CVbeetwen
• Intrasujeto CVwithin
– Fundamentan decisiones de:
• Intercambiabilidad (2x2)
• Alternancia (superiores)
• Diseño paralelo
– Vida media larga
– Exposición reiterada no es ética o posible
– Sólo variabilidad total: Entre + intra
Comparaciones en BEq
 Manipulación de Datos
• Obtener los AUC y Cmax para cada individuo
• Transformar los datos a la escala Ln para cada
individuo y formulación (Test y Ref)
• Calcular los promedios de:
– LnAUCR y LnAUCT. Calcular LnAUCR - LnAUCT
– LnCmaxR y LnCmaxT. Calcular LnCmaxR - LnCmaxT
• Calcular el IC90% de la diferencia de Ln
• Aplicar antilogs para obtener:
– AUCR/AUCT y CmaxR/CmaxT (Razones de Medias
Geométricas, GMR)
– IC90% de GMR
GMR±IC90% debe estar entre 80-125%
Posibles Resultados
 Errores y Número de Voluntarios
• : Error tipo I
– Decretar bioequivalencia cuando no la hay
– 0.05
• : Error tipo II
– Decretar bioINequivalencia erróneamente
– 0.2
– Poder 1-
• Número de voluntarios
– Calculable basado en escenarios de y CVintra
– Experiencia previa insustituible!!!
Caso 1: Losartan (N=76)
Caso 2: Furosemida (N=26)
Caso 3: Furosemida (N=80)