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d o s s i e r t h é m a t i q u e

Coordinateurs : M.C. Béné, G. Cartron

Le contrôle de l’expression
des gènes par les microARN
Implications au cours de l’hématopoïèse
et des hémopathies malignes
Regulation of gene expression by miRNA
Implications in hematopoiesis and in hematological malignancies

C. Bret*, J.F. Schved*

,
RÉSUMÉ
♦ La découverte du mécanisme d’ARN Summary. With the recent description
interférence a permis de comprendre of RNA interference, a new function
comment des ARN non codants sont of non coding RNA molecules in the
capables de réguler l’expression des post-transcriptional regulation of gene
gènes, au niveau transcriptionnel ou expression has emerged. Among these
traductionnel. Parmi ces ARN figurent RNAs, the miRNAs are considered as
les microARN (miARN), de petites key-molecules in a range of major cellular
molécules endogènes pouvant contrôler events. Many studies have addressed
de nombreux processus cellulaires their implication in human tumorigenesis,
majeurs. Au cours du cancer et des in particular in hematological
hémopathies malignes notamment, malignancies. The mechanisms involved
une dérégulation de l’expression de ces are not fully understood. Nevertheless, it
miARN est observée. Si les mécanismes is possible to consider these molecules as
impliquant ces miARN au cours de la future diagnostic or prognostic tools and
cancérogenèse ne sont pas actuellement as new therapeutic targets.
totalement élucidés, il est néanmoins
possible d’envisager l’utilisation de ces
miARN en tant qu’outils d’évaluation
diagnostique et pronostique et en tant
que cibles thérapeutiques potentielles.
Mots-clés : ARN interférence – Contrôle de Keywords: RNA interference – Control of
l’expression des gènes – Hématopoïèse – gene expression – Hematopoiesis – Cancer –
Cancer – Hémopathies malignes. Haematological malignancies.

DE L’ARN À L’ARN INTERFÉRENCE la régulation de l’expression des gènes chez le


nématode Caenorhabditis elegans, ils avaient pu
Au mois d’octobre 2006, deux biologistes amé- observer que l’injection d’ARN double brin dans
ricains, Andrew Fire et Craig C. Mello, reçoivent cet organisme modèle pouvait induire une inhi-
à Stockholm le prix Nobel de physiologie ou de bition de l’expression du gène dont la séquence
médecine. Leurs travaux, publiés à la fin des était complémentaire de celle de l’ARN injecté (1).
années 1990, sont à l’origine d’une découverte Il s’agissait là de la première description du phé-
* Laboratoire central d’hématologie, fondamentale, appelée ARN interférence (“ARN” nomène d’ARN interférence, mécanisme par lequel
CHU de Montpellier. pour acide ribonucléique). Cherchant à caractériser des molécules d’ARN double brin et non codant

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Encadré. De l’ADN aux protéines, transfert de l’information génétique via l’ARN messager. sont capables d’engendrer la dégradation des
L’ADN, véritable support de l’information génétique, ne donne pas directement naissance molécules d’ARN messager (ARNm) de séquence
homologue. Les connaissances de l’époque limi-
aux protéines qui constituent l’organisme, mais utilise l’ARN messager (ARNm) comme
tent alors le rôle de l’ARN au processus de syn-
intermédiaire. Ce phénomène est largement répandu chez les êtres vivants, des procaryotes thèse protéique (encadré). La découverte des
aux eucaryotes, correspondant ainsi à un véritable dogme de la biologie moléculaire. C’est deux biologistes américains est ainsi venue enri-
au cours de la transcription que les molécules d’ARNm vont être générées dans le noyau chir la fonctionnalité de l’ARN dans un domaine
des cellules. L’ARNm, dont la séquence nucléotidique est complémentaire de celle de l’ADN inattendu : le contrôle de l’expression des gènes.
dont il provient, est produit sous la forme d’un précurseur simple brin grâce à une série Elle a également attiré l’attention des chercheurs
d’enzymes (les ARN polymérases) et à de multiples protéines régulatrices (les facteurs sur les petites molécules d’ARN présentes dans
la cellule, mais jusqu’alors négligées ou passées
de transcription). Ce précurseur, transcrit à partir des exons (ou séquences codantes) et
inaperçues en raison de leur taille (tableau).
des introns (séquences non codantes), va par la suite subir un maturation via l’excision Depuis la publication de ces premiers travaux, le
des séquences correspondant aux introns. Ce processus, dénommé épissage de l’ARN, processus d’ARN interférence a été décrit chez les
est réalisé grâce au splicéosome, un complexe associant des protéines et des molécules plantes, les champignons ou encore dans le règne
d’ARN, les “petits ARN nucléaires” ou ARNsn (small nuclear RNA). D’autres étapes per- animal. Chez les végétaux, ce mécanisme est
mettent d’achever la maturation de l’ARNm avec, notamment, l’ajout de nucléotides à considéré comme un moyen de protection contre
l’extrémité 5’ de la molécule, le clivage et l’ajout d’une séquence de polyadénylation en l’expression d’ARN d’origine virale. Pour d’autres
3’. La molécule d’ARNm va dès lors être transportée vers le cytoplasme où la traduction
organismes, ce phénomène permet notamment
de contrecarrer l’instabilité génomique générée
aura lieu. Cette étape de synthèse des protéines fait appel aux ribosomes, complexes
par les éléments appelés “transposons”.
catalytiques formés d’une cinquantaine de protéines et de molécules d’ARN, les ARN Chez l’homme et chez les mammifères en géné-
ribosomaux (ARNr). Au cours de ce processus, les ARN de transfert (ARNt) jouent le rôle ral, une catégorie particulière d’ARN non codant
d’adaptateurs, capables de décoder l’information portée par la molécule d’ARNm en fai- endogène est à même de réguler l’expression
sant correspondre aux triplets nucléotidiques les acides aminés constituant la protéine. des gènes. Il s’agit des microARN (miARN).
Au final, des protéines chaperones permettent d’assurer une conformation adéquate des Ces petites molécules d’ARN sont l’objet d’une
molécules néoformées. recherche intense. Les nombreux travaux publiés
à leur sujet permettent aujourd’hui de décrire
leur biogenèse et leur mode d’action. Ces études
Tableau. Les différentes espèces d’ARN présentes dans la cellule et leurs rôles respectifs. mettent également en évidence un rôle majeur
des miARN au cours de mécanismes clés pour la
Type d’ARN Fonction cellule, tels que la régulation du cycle cellulaire
ARN messager (ARNm) ARN codant, support de l’information pour la ou encore la différenciation. Enfin, la dérégula-
synthèse des protéines tion des miARN est un phénomène actuellement
ARN ribosomal (ARNr) À la base de la structure des ribosomes, rôle considéré comme pouvant contribuer au déve-
catalytique au cours de la synthèse protéique loppement des cancers.
ARN de transfert (ARNt) Rôle d’adaptateurs entre l’ARNm et les acides
aminés constituant les protéines
LES MIARN : DÉFINITION ET IMPLICATION
Petits ARN nucléaires Impliqués au cours de différents processus EN PHYSIOLOGIE
(ARNsn, de l’anglais small nuclear RNA) nucléaires, dont l’épissage alternatif
Petits ARN nucléolaires (ARNsno, ARN capables de modifier la structure des ARNr Les miARN correspondent à une catégorie par-
de l’anglais small nucleolar RNA) ou des ARNsn par méthylation ou pseudo- ticulière de petites molécules d’ARN endogène
uridylation capables de moduler l’expression des gènes au
Petits ARN des corps de Cajal ARN présents dans les nucléoles guidant les
niveau transcriptionnel ou au niveau traduction-
(ARNsca, de l’anglais small Cajal RNA) modifications des ARNsn ou des ARNsno nel. Les miARN ont été mis en évidence chez les
(les corps de Cajal sont des organites nucléaires) végétaux et chez de nombreuses espèces anima-
les (2). Il s’agit de molécules d’ARN simple brin,
MicroARN (miARN) Petites molécules d’ARN non codant capables de près de 22 nucléotides de long. Longtemps
de réguler l’expression des gènes
passées inaperçues en raison de leur petite taille,
Autres ARN non codants Rôles divers, par exemple : rôle de XIST ces molécules se révèlent être relativement abon-
(X [Inactive]-Specific Transcript) dans l’inactiva- dantes dans les cellules. Plusieurs centaines de
tion du chromosome X, rôle de 7SLRNA dans le miARN ont à ce jour été répertoriés chez l’homme.
complexe ribonucléoprotéique cytoplasmique Il existe une banque de données permettant de les

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Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN

recenser : la banque miRBase (http://microrna. vées au cours de l’évolutioin, suggérant ainsi leur
sanger.ac.uk/sequences/), au sein de laquelle rôle essentiel en physiologie, notamment au cours
les miARN sont désignés par le préfixe “miR” et du développement.
par un numéro d’identification, avec également
la mention de l’espèce concernée (par exemple : ✔ Biogenèse des miARN
“hsa-miR-101” pour le miARN 101 chez Homo La synthèse des miARN débute par la transcrip-
sapiens). Les logiciels de prédiction permettent tion d’un long précurseur primaire, baptisé “pri-
d’envisager la découverte, dans les années à venir, miARN”, grâce à l’action de l’ARN polymérase II.
de nombreuses nouvelles molécules. Par ailleurs, Ce précurseur va être clivé par une ribonucléase,
un grand nombre de ces molécules ont été conser- Drosha, et son cofacteur Pasha, pour donner nais-
sance au “pré-miARN”, structure en épingle à
cheveux comprenant 70 à 100 nucléotides. Après
son export dans le cytoplasme via l’exportine 5,
USBOTDSJQUJPO
"%/ QSJNJ"3/
ce pré-miARN est pris en charge par Dicer, une
EPVCMFCSJO autre ribonucléase interagissant avec les protéi-
%SPTIB $MJWBHF
nes de la famille Argonaute, afin de donner une
&YQPSUJOF structure double brin d’environ 22 nucléotides.
1SnNJ"3/
1SnNJ"3/ La molécule de miARN mature s’incorpore par
la suite dans le complexe RISC (RNA-induced
%JDFS .BUVSBUJPO silencing complex), qui va être guidé jusqu’aux
ARNm cibles (figure 1).
%VQMFYBTZNnUSJRVF
✔ Mode d’action
/PZBV 3*4$ 1SJTFFODIBSHFEVNJ"3/QBS3*4$
Les miARN agissent par complémentarité de
séquence avec les molécules d’ARNm. Deux méca-
$ZUPQMBTNF nismes distincts sont impliqués en fonction du
degré de complémentarité entre la séquence du
miARN et celle de l’ARNm cible (figure 2). Lorsque
la complémentarité est parfaite (phénomène pré-
$PNQMFYF dominant chez les végétaux), le complexe RISC
3*4$NJ"3/"3/N assurant l’interaction entre le miARN et l’ARNm
"3/NDJCMF permet l’action de ribonucléases capables de
cliver, et donc de dégrader, la molécule d’ARNm.
Figure 1. Biogenèse des miARN. Il s’agit dans ce cas d’un contrôle au niveau
transcriptionnel. Lorsque la complémentarité
est partielle (phénomène prépondérant chez
les mammifères), l’ARNm n’est pas clivé, mais
$PNQMFYF la liaison du miARN aux régions non traduites
3*4$NJ"3/"3/N en 3’ (séquences UTR [untranslated regions]) est
à l’origine d’une inhibition de la traduction en
protéine. Dans ces deux cas, la conséquence est
une extinction de l’expression du gène corres-
pondant.
Il est à noter que la capacité pour une molécule
de miARN de se lier à l’ARNm selon une complé-
mentarité de séquence imparfaite autorise une
$PNQMnNFOUBSJUn $PNQMnNFOUBSJUn multitude de cibles possibles. Certains algo-
QBSGBJUF JNQBSGBJUF rithmes issus de la bio-informatique prédisent
3oHOFWnHnUBM 3oHOFBOJNBM jusqu’à 200 gènes dont l’expression serait poten-
tiellement contrôlée par une molécule de miARN
%nHSBEBUJPOEFMµ"3/N #MPDBHFEFMBUSBEVDUJPO donnée. Près d’un tiers du génome pourrait ainsi
être régulé par ces petites molécules d’ARN non
Figure 2. Mode d’action des miARN. codant, ce qui souligne l’importance de ce méca-
nisme de contrôle pour la cellule (3).

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✔ Mécanismes cellulaires contrôlés par les entre ces types de tissus, avec soit des pertes
miARN, cas de l’hématopoïèse soit des gains d’expression de certains miARN,
Le rôle biologique des miARN n’a pu être déter- permettant ainsi d’évoquer une véritable “signa-
miné que pour une minorité de ces molécules. ture” tumorale en relation avec l’expression des
Les informations disponibles à l’heure actuelle miARN. Ces variations d’expression seraient un
indiquent cependant l’implication de ces miARN avantage pour le développement et la proliféra-
dans divers processus majeurs : au cours du déve- tion du clone tumoral (9).
loppement, lors de la différenciation cellulaire, de Près de 50 % des séquences codant pour des
la prolifération ou encore de l’apoptose. miARN sont localisées dans des régions fragiles
La nature des miARN intervenant au cours de du génome et couramment altérées au cours du
l’hématopoïèse et leur fonction sont étudiées cancer. C’est le cas, par exemple, de miR-125b-1,
de façon intensive par de nombreux groupes. localisé en 11q24, un site chromosomique fré-
Au cours de la différenciation myéloïde, certains quemment délété chez des sujets atteints de
miARN semblent occuper une place primordiale. cancers du sein, du poumon ou des ovaires (10).
La molécule miR-223 contrôle ainsi la différencia- Par ailleurs, des travaux récents suggèrent l’impli-
tion des cellules granuleuses, en coopération avec cation de mécanismes épigénétiques déjà connus
deux facteurs de transcription, NFI-A (Nuclear comme étant potentiellement dérégulés au cours
Factor I-A) et C/EBP alpha (CCAAT/enhancer bin- du cancer (méthylation de l’ADN et modification
ding protein alpha), avec des boucles de régu- des histones notamment) dans le contrôle de l’ex-
lation complexes entre ce miARN et ces deux pression des miARN. Il a notamment été constaté
facteurs (4). D’autres exemples peuvent être cités : une perte d’expression de la molécule miR-127
miR-221 et miR-222, dont l’expression varie au dans des cellules cancéreuses de phénotype épi-
cours de l’érythropoïèse (5), ou encore les miARN thélial, en relation avec une hyperméthylation du
miR-130a, -10a, -126, -106, -10b, -17 et -20, dont promoteur du miARN (11).
le niveau d’expression diminue au décours de la D’autre part, de nombreuses observations ont
mégacaryocytopoïèse. De façon intéressante, une mené à l’hypothèse que les miARN pourraient
des cibles possibles de miR-130a est le facteur de fonctionner, selon le cas, comme des suppres-
transcription MAFB (v-maf musculoaponeurotic seurs de tumeurs ou, au contraire, comme
fibrosarcoma oncogene homolog B), lui-même des éléments favorisant l’oncogenèse (notion
impliqué dans le contrôle de l’expression de la d’ “oncomiRs”) [3].
glycoprotéine plaquettaire GpIIb (6). Pour certains auteurs, les anomalies d’expression
De la même manière, de nombreux miARN ont des miARN constitueraient même une véritable
été décrits comme intervenant au cours de prédisposition pour le développement de cancers
la lymphopoïèse. C’est le cas, notamment, de d’expression familiale (9).
miR-150, mis en jeu lors de la transition entre le Enfin, si le profil d’expression des miARN est
stade pro-B et le stade pré-B (7), et de miR-155, perturbé au cours de certains cancers, des alté-
impliqué dans le contrôle de la production par rations de la machinerie cellulaire mise en jeu par
les lymphocytes T de cytokines clés au cours de les miARN ont également été décrites. Il a ainsi
la réponse immunitaire (8). été observé une diminution de l’expression de
Dicer au cours du cancer du poumon (12). Des
anomalies des gènes AGO codant pour les protéi-
LES MIARN AU COURS DE LA PATHOLOGIE nes Argonautes ont été observées dans certains
CANCÉREUSE modèles tumoraux : une surexpression d’AGO1
a été décrite dans des échantillons de tumeurs
✔ Dérégulation des miARN et cancer rénales (13) et, plus récemment, une élévation
Si la fonctionnalité des miARN n’est que partiel- de l’expression d’AGO2 a été observée dans des
lement élucidée, l’implication de ces molécules lignées tumorales mammaires (14).
au cours de la pathologie cancéreuse apparaît
de plus en plus évidente. ✔ Les miARN en tant qu’oncogènes ou gènes
Les premiers indices en faveur de cette hypothèse suppresseurs de tumeurs au cours des hémo-
sont issus de la comparaison des niveaux d’ex- pathies malignes
pression des miARN entre des échantillons de Un des oncomiRs impliqués au cours des hémo-
tissus cancéreux et leurs équivalents normaux. pathies malignes est le miR-155. Une surexpression
Ce type d’approche a révélé de nettes variations de cette molécule a en effet été observée au cours

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Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN

d’hémopathies malignes : lors de cas pédiatriques nouvelle signature pronostique. Cette dernière,
de lymphome de Burkitt, de cas de lymphome de réalisée à partir de l’expression de 13 miARN, est
Hodgkin, de lymphome B diffus à grandes cellules corrélée aux marqueurs pronostiques actuels :
ou encore au cours de la leucémie lymphoïde chro- l’expression de la protéine ZAP-70 (zeta chain
nique B (LLC-B). Un autre exemple est le groupe associated protein kinase 70 KDa) et le statut
des miARN 17-92, rassemblant les miR-17-5p, -18a, mutationnel de la région variable de la chaîne
-19a, -20a, -19-b-1 et -92, et dont la séquence est lourde des immunoglobulines (18).
localisée dans une région fréquemment amplifiée
au cours des lymphomes B malins. Cet ensemble ✔ Les miARN en tant que cibles thérapeutiques
de miARN agirait en coopération avec la protéine potentielles
MYC (v-myc myelocytomatosis viral oncogene L’observation des anomalies d’expression de
homolog) en favorisant le développement du clone certains miARN au cours du cancer laisse envi-
lymphomateux. Dans d’autres contextes cellulai- sager la mise au point de nouvelles stratégies
res, ce groupe de miARN peut paradoxalement thérapeutiques. Il a ainsi été proposé de restaurer
présenter une activité de suppresseur de tumeur, l’expression d’un miARN suppresseur de tumeur
en régulant l’expression du facteur de transcription perdue par les cellules tumorales ou au contraire
E2F1 (E2F transcription factor 1), lui-même mis en de s’opposer à l’expression d’un miARN favorisant
jeu au cours du contrôle du cycle cellulaire. Ce l’oncogenèse. Dans cette optique, il est envisagé
type d’exemple illustre toute la complexité des de concevoir des oligonucléotides capables de
mécanismes impliquant les miARN et l’influence s’apparier aux miARN oncogéniques et de les
de l’environnement moléculaire, conditionné par inactiver. Il s’agit des AMO (anti-miARN oligo-
le type de cellules exprimant ces miARN (15). nucleotides), des LNA (locked nucleic acids) et des
Les miARN miR-15a et miR-16-1 – dont la séquence “antagomiRs” dirigés contre des miARN oncogéni-
codante est localisée en 13q14, une région chromo- ques. Une limite majeure à l’élaboration de telles
somique fréquemment délétée au cours de la stratégies reste le système d’administration de ces
LLC-B –, sont quant à eux considérés comme des molécules. S’il est aisé d’injecter de l’ARN dans
suppresseurs de tumeur. Une perte d’expression un organisme modèle tel que C. elegans, délivrer
de ces miARN est observée dans près de 70 % des ces mêmes molécules chez l’homme demeure une
cas de LLC-B comparativement à des échantillons difficulté en raison de la nécessité de disposer de
issus de donneurs sains. Par ailleurs, ces miARN systèmes de vectorisation efficaces et sans dan-
seraient en lien avec les mécanismes de l’apop- ger pour l’organisme. Enfin, ce type de stratégie
tose et de contrôle du cycle cellulaire (9, 16). impose naturellement la parfaite connaissance
des cibles des miARN choisis et des conséquences
de l’action des miARN au niveau de la cellule afin
VERS UNE UTILISATION DES MIARN là aussi d’en limiter les effets secondaires.

✔ Les miARN en tant qu’outils diagnostiques et


d’évaluation du pronostic des cancers CONCLUSION
Il est actuellement possible d’établir le profil d’ex-
pression des miARN pour un échantillon tumoral, La découverte du mécanisme d’ARN interférence
ce profil étant conditionné par la nature du tissu, constitue une véritable révolution dans la compré-
le degré de différenciation de la tumeur, son carac- hension des mécanismes cellulaires de nombreux
tère proliférant, voire sa sensibilité aux drogues organismes vivants. Chez l’homme, les miARN
(17). De véritables “signatures” cancéreuses sont responsables de la régulation de l’expression
peuvent alors être établies. Elles permettent d’en- d’un grand nombre de gènes, avec des conséquen-
visager de nouvelles classifications des cancers ces majeures en physiologie mais également en
et la mise en évidence de nouveaux facteurs pro- pathologie. Sur le plan pratique, une meilleure
nostiques, en complément des marqueurs déjà connaissance des fonctions de ces miARN permet
couramment employés. d’envisager le développement de nouveaux outils
De telles signatures commencent à apparaître diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.■
dans le domaine des hémopathies malignes.
L’analyse du profil d’expression des miARN
dans une série d’échantillons issus de patients Retrouvez l’intégralité des références
bibliographiques sur www.edimark.fr
atteints de LLC-B a ainsi permis de proposer une

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Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN

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