Farmacogenética en transportadores oculares
tratados con cisplatino en la quimioterapia. El cisplatino
Muchas proteínas transportadoras están asociadas a
enfermedades poco comunes, las que son causadas por
mutaciones que afectan la actividad de un
transportador. Por ejemplo, la eliminación de tres
nucleótidos en el gen ABCC7 conduce a un mal
plegamiento de su correspondiente transportador, y es
responsable del 70 % de los casos de fibrosis quística. En
el ojo, las mutaciones del gen ABCA4 son las
responsables de la forma más común de la distrofia
macular juvenil, así como también de otras
enfermedades que producen ceguera afectando la
retina. Mutaciones en MRP6 MRP (proteína asociada a
la resistencia de múltiples fármacos) han sido asociadas
con pseudoxantoma elástica, una extraña enfermedad
hereditaria que produce degeneración macular, entre
otras complicaciones. El SLC4A11 es un transportador
de sodio que está involucrado en la regulación del paso
de sodio en muchos órganos. Mutaciones en SLC4A11
han sido relacionadas a una distrofia endotelial
congénita hereditaria, que es una extraña enfermedad
del endotelio de la córnea, causando edema y
opacificación de la córnea. También, SLC4A11 ha sido
asociada con la distrofia de córnea endotelial de Fuchs,
que es la enfermedad corneal hereditaria más común
que conduce a un edema corneal.
Además de las enfermedades causadas por mutaciones,
la importancia de variaciones genéticas en
transportadores para la farmacocinética y la
farmacodinamia está alcanzando mayor reconocimiento.
Hay muchos polimorfismos de transportadores
conocidos, pero el impacto del tratamiento
farmacológico aún no está bien definido para la mayoría
de ellos. Aun así, clínicamente, importantes variantes
han sido identificadas, como por ejemplo el
polimorfismo OATP1B1 521T < C (SLCO1B1*5) que está
asociado con efectos adversos en el tratamiento con
estatinas. EL OATP1B1 se expresa exclusivamente en la
membrana basolateral de los hepatocitos, y un reducido
transporte de estatina hacia los hepatocitos causan un
incremento en los niveles del plasma, lo que conduce a
una toxicidad muscular. Además de afectar la exposición
sistémica, los polimorfismos de los transportadores
pueden afectar la concentración del tejido. Un ejemplo
de esto es la nefrotoxicidad cisplatino inducida, que es
un efecto adverso común en pacientes que están siendo
es transportado hacia las células tubulares proximales
por OCT2 y la OCT2. El polimorfismo 808G > T ha sido
asociado con un menor riesgo de nefrotoxicidad debido
a bajos niveles de Cisplatino celular. Actualmente hay
sólo unos pocos estudios con respecto a los efectos del
polimorfismo de transportadores sobre farmacocinética
o farmacodinamia ocular. Recientemente ha sido
estudiado el efecto del polimorfismo en respuesta a
Latanoprost oftálmico que es usado como tratamiento
para el glaucoma. Portadores de una variante genética
de MRP4 (rs11568658) tuvieron significativamente
menor presión ocular después de un tratamiento con
Latanoprost oftálmico, indicando que el eflujo de MRP4
afecta la absorción de Latanoprost oftálmico.
Similarmente, se encontró que, OATP2A1, una variante
genética (rs4241366) tiene alguna correlación con la
respuesta a la presión intraocular después de la
aplicación tópica de Latanoprost oftálmico en pacientes
con glaucoma. Adicionalmente, una variante de MDR1
(3435c > T, rs1045642) fue recientemente asociado con
la mejora de la respuesta de la presión ocular ante
Latanoprost oftálmico. Notablemente, muchas otras
variantes de MRP4, MDR1 y OATP2A1 ya estudiadas, no
mostraron impacto en la respuesta de la presión
intraocular después del Latanoprost oftálmico o con otro
tratamiento de la prostaglandina análoga. Tanto
OATP2A1 como MRP4 son encontradas en el epitelio de
la córnea (Tabla 1) pero MDR1 no ha sido detectada. La
influencia del polimorfismo de MDR1 en aplicaciones
tópicas de Latanoprost oftálmico podría ser explicada
por la expresión en la conjuntiva ocular o BAB, pero este
razonamiento aún no posee evidencia experimental.
Variaciones genéticas en transportadores que se
manifiestan en la barrera ocular han sido asociadas con
la respuesta alterada de fármacos para fármacos que
son usados también para enfermedades oculares. Por
ejemplo, se necesitaron altas dosis de 6-mercaptopurina
para pacientes con leucemia con variantes
homocigóticas de alelos de MRP4. La 6-mercaptopurina
es un metabolito de la azatioprina, que también es
usado como un agente inmunosupresor en uveítis no
infecciosa y en inflamaciones oculares de manera similar
a la administración sistémica del metotrexato. El
metotrexato puede ser administrado por inyecciones
intravítreas para tratar linfomas intraoculares de las
células B. Se encontró que la eliminación del
metotrexato aumenta por el polimorfismo de MRP2,
causando que el paciente lleve consigo el polimorfismo
hacia niveles no tóxicos más rápido después de una alta
dosis de metotrexato. Los polimorfismos también
pueden conducir a efectos adversos, como los
producidos por un cierto tipo de polimorfismo de MRP2
que ha sido asociado con toxicidad de metotrexato. El
melfalán puede ser usado para tratar el tumor de
retinoblastoma pediátrico. Se encontró en un reciente
estudio, que un polimorfismo de LAT1 se correlaciona
con toxicidad gastrointestinal de melfalán, mientras que
en un estudio aún más reciente que le anterior se
encontró que no existe correlación entre el
polimorfismo de LAT1 y la farmacocinética o toxicidad
del melfalán.
Conclusiones
Se sabe que muchos fármacos oftálmicos interactúan
con transportadores de fármacos, pero el que estas
interacciones tengan significancia clínica en la
farmacodinamia y la farmacocinética de los fármacos
oculares, dependerá de la manifestación y localización
de la interacción de transportadores en los tejidos
oculares. La manifestación de muchos transportadores
ha sido confirmada en los tejidos oculares, pero el nivel
de su manifestación relativa o absoluta aún no se
conocen. Esta información sería muy importante para
evaluar la proporción de transporte y El transporte activo tiende a tener un impacto más
subsecuentemente, evaluar el impacto del transporte
activo, ya que la permeabilidad de un compuesto
depende tanto del transporte activo como de la difusión
pasiva. Nuestras simulaciones indican que el trasporte
activo puede que tengan impacto significativo en la
absorción de compuestos con baja permeabilidad
pasiva. Cambios en los niveles de manifestación pueden
ocurrir debido a factores medioambientales, los que
pueden afectar la farmacocinética del fármaco. Por
ejemplo, las enfermedades podrían afectar el nivel de
manifestación de transportadores en otro tejidos y
barreras, pero el efecto de enfermedades en los niveles
de manifestación de transportadores oculares y el
impacto de permeabilidad de fármacos todavía no han
sido estudiadas.
El epitelio de la córnea es la berrera de permeabilidad
más importante de las dosis de fármaco administradas
en forma tópica. El epitelio de la córnea posee muchos
transportadores, pero basándonos en la literatura
disponible y en nuestras simulaciones, la significancia
clínica de transporte activo de la permeabilidad in vivo
de fármacos para la córnea parece ser baja. La
evaluación del BAB es más compleja, porque está
formada por muchos tejidos y puede ser difícil distinguir
entre el impacto del BAB y el del BRB in vivo. Sin
embargo, está claro que el BAB manifiesta muchos
transportadores que pueden afectar la permeabilidad
del fármaco, pero la significancia clínica del transporte
activo todavía no ha sido probada.
La retina neural no tiende a formar barreras para
fármacos de bajo peso molecular, pero al comprender
muchos tipos de células que son específicas en
enfermedades oculares, los transportadores podrían
tener un gran impacto en la respuesta del fármaco.
Desafortunadamente, la presencia de transportadores
en la retina neuronal ha sido muy poco estudiadas. Los
transportadores de afluencia que han sido localizados en
fotorreceptores y células neuronales podrían
potencialmente ser usados para dirigir y mejorar la
cantidad admitida de fármacos en estas células.
Existe evidencia sobre la actividad de los
transportadores de fármacos en BRB, pero la
significancia clínica de la permeabilidad del fármaco
podría variar dependiendo da la ruta de administración.
elevado en la permeabilidad total a bajas
concentraciones encontradas en BRB después de una
administración sistémica, que a una concentración
elevada pero alcanzada por una administración
intravítrea, la que tiende mucho más a saturar los
transportadores en BRB. Además, el epitelio
pigmentario retinal (RPE) es un importante tejido diana
y nuestras simulaciones indican que los transportadores
de salida pueden efectivamente limitar la acumulación
de fármacos en el epitelio pigmentario retinal.
Basándose en la literatura más reciente, especialmente
en los transportadores de MRP (proteína asociada a la
resistencia de múltiples fármacos) pareciera que tienen
un importante rol en la permeabilidad del epitelio
pigmentario retinal.
En algunos casos, la significancia clínica de un
transportador para la permeabilidad de un fármaco ha
sido estudiada en animales donde el transportador de
interés ha sido eliminado. Sin embargo, esto podría
conducir a un incremento en los niveles de
manifestación de otros transportadores en comparación
con el gen animal encontrado en la naturaleza (the wild-
type animal) y como hay considerable superposición de
sustrato entre muchos transportadores, los mayores
niveles de manifestación de otros transportadores
podrían opacar el rol de la proteína eliminada. En
general, el estudio del impacto de transportadores
específicos en tejidos o en células está obstaculizado por
la falta de sustratos e inhibidores específicos. Una forma
de superar el problema es estudiar la influencia de la
farmacogenética de los transportadores en la
disposición y respuesta farmacológica ocular. Este es un
campo muy poco explorado, pero es importante,
además de adquirir información sobre el efecto de la
variante, estos estudios presentan la oportunidad de
obtener una mejor comprensión del impacto clínico de
transportadores in vivo en humanos. Con algunas
excepciones, la actividad de transportadores oculares ha
sido estudiadas in vivo solo en animales y se ha
encontrado diferencias en la manifestación y actividad
de transportadores oculares entre especies. La
diferencia de especies en la manifestación de
transportadores debe ser tiene que ser considerada
cuando se interpretan los resultados de estudios en
animales y extrapolarlas a humanos.