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Revue

mt 2012 ; 18 (1) : 21-9

Maladie de Biermer :
de la physiopathologie
à la clinique
Abrar-Ahmad Zulfiqar1, Khalid Serraj2, Jean-Loup Pennaforte1,
Emmanuel Andrès2
1 Service de Médecine Interne, CHRU de Reims, Hôpital Robert Debré, 51100 Reims
2 Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies Métaboliques, Clinique Médicale B,
Hôpital Civil – Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 porte de l’Hôpital, 67091
Strasbourg Cedex, France
<emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr>

La maladie de Biermer (anciennement dénommée anémie pernicieuse) est une gastrite atro-
phique auto-immune, à prédominance fundique, responsable d’une carence en vitamine B12
(cobalamine) par malabsorption de cette dernière. Elle est caractérisée par la présence
d’anticorps anti-facteur intrinsèque. Ces dernières années, elle a connu un renouveau en
ce qui concerne la pathogénie. Sa prévalence est de 0,1 % dans la population générale et
de 1,9 % chez les sujets de plus de 60 ans. Elle représente 50 % des étiologies des carences
en vitamine B12 de l’adulte. De par son polymorphisme et le spectre de ses manifestations
cliniques, la maladie de Biermer est une grande simulatrice. Son diagnostic se doit donc d’être
évoqué et envisagé de principe devant tous tableaux neurologiques et hématologiques ne fai-
sant pas la preuve de leur origine. Son traitement repose sur l’administration de vitamine B12
parentérale mais d’autres voies d’administration sont encours d’étude comme la voie orale.
Dans cette mise au point, nous aborderons ces différents aspects en mettant l’accent sur les
données d’intérêt pour le clinicien.

Mots clés : maladie de Biermer, carence en vitamine B12, anémie, manifestations neurolo-
giques, traitement

L’ hypovitaminose B12 est fré-


quente chez l’adulte et chez
sujet âgé avec une prévalence variant
dernière [3]. La maladie de Biermer
représente 20 à 50 % des étiologies
des carences en vitamine B12 chez
de 15 à 40 % selon les études et la l’adulte selon les séries [4]. La préva-
définition retenue [1]. Elle est sous- lence de la maladie de Biermer est de
diagnostiquée en raison de manifes- 0,1 % dans la population générale et
tations cliniques frustes. Cependant, de 1,9 % chez les sujets de plus de
ses complications hématologiques et 60 ans [5, 6]. Elle pose de ce fait sou-
neuropsychiatriques potentiellement vent des problèmes diagnostiques et
graves nécessitent l’exploration diag- thérapeutiques au clinicien.
nostique de tout malade ayant un Ces dernières années, elle a
déficit en vitamine B12 quelle qu’en connu un renouveau tant en ce qui
soit sa cause. concerne la pathogénie les carac-
Sa principale étiologie est repré- téristiques cliniques que pour ses
doi:10.1684/met.2012.0352

sentée par la classique maladie de critères diagnostiques et son traite-


mt Biermer, encore appelée « anémie
pernicieuse » [2]. Il s’agit d’une gas-
ment.
Dans cette mise au point nous
trite atrophique auto-immune, res- aborderons ces différents aspects en
Tirés à part : E. Andrès ponsable d’une carence en vita- mettant l’accent sur les données
mine B12 par malabsorption de cette d’intérêt pour le clinicien.

Pour citer cet article : Zulfiqar AA, Serraj K, Pennaforte JL, Andrès E. Maladie de Biermer : de la physiopathologie à la clinique. mt 2012 ; 18 (1) : 21-9
doi:10.1684/met.2012.0352
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Définition de la muqueuse, entre les glandes gastriques, avec une


perte des cellules gastriques et des cellules zymogènes
La maladie de Biermer est définie par les éléments [3, 7-9]. En cas de maladie avancée, l’atrophie gas-
suivants : trique est reconnue macroscopiquement. L’architecture
– la destruction de la muqueuse gastrique, surtout du corps et du fundus gastrique est comparable à du
fundique (classique gastrite atrophique auto-immune de papier journal car les glandes gastriques sont en nette
type A), par un processus d’auto-immunité à médiation diminution ou absentes. En particulier, les cellules parié-
cellulaire [6, 7] ; tales gauches et les cellules zymogènes sont absentes de
– et la présence de divers anticorps, anticorps la muqueuse gastrique et remplacées par la métaplasie
détectables notamment au niveau plasmatique et des intestinale.
sécrétions gastriques sous forme d’anticorps anti-facteur La raison pour laquelle les cellules zymogènes sont
intrinsèque (sensibilité 50 %, spécificité > 98 %) et en diminution n’est pas bien établie car il n’y a pas
anticorps anti-cellules pariétales gastriques, ces derniers de preuves convaincantes de l’existence d’une séquence
étant spécifiquement dirigés contre la pompe à protons auto-immune, dirigées contre elles. Les études des
ATPase H +-K + (sensibilité > 90 %, spécificité : 50 %) [8]. modèles expérimentaux murins, présentant une gastrite
Sur le plan histologique, elle se caractérise par une auto-immune, suggèrent que la perte des récepteurs Fas
infiltration lymphocytaire au niveau de la muqueuse et des cellules pariétales gastriques résulte d’un arrêt de la
de la sous-muqueuse du corps et du fundus de l’estomac, maturation et un échec dans la différenciation pour les
s’associant à une dégénérescence des cellules pariétales cellules souches de se différencier en cellules zymogènes
gastriques et des cellules zymogènes, remplacées par une [7, 8].
métaplasie intestinale [9]. Il faut souligner en pratique que le processus patho-
Sa traduction hématologique classique est une anémie logique associé à la gastrite atrophique de type A
macrocytaire avec leucopénie et thrombocytopénie plus caractéristique de la maladie de Biermer apparaît comme
modérées, parfois responsable d’une pancytopénie par étant dirigé vers les cellules pariétales gastriques [7-9]
hématopoïèse inefficace. Le terme « maladie de Biermer » et que la lésion pathologique est de ce fait restreinte au
est cependant préféré à celui « d’anémie de Biermer », fundus, comportant les cellules pariétales gastriques.
encore couramment utilisé en France. En effet, cette affec- En pratique, il convient également de remarquer que
tion peut être diagnostiquée en l’absence de toute anémie la recherche d’H. pylori est négative lorsque la maladie
ou autre anomalie hématologique, souvent sur des signes de Biermer est évoluée (ce point sera discuté dans le
neurologiques ou encore dans un contexte de maladies détail plus loin) [4], la croissance de ce germe n’étant pas
auto-immunes associées [3]. optimale en milieu alcalin (en présence d’une atrophie
Sur le plan physiologique, est caractérisée par la immune avec achlorhydrie).
présence d’auto-anticorps dirigés contre les cellules parié-
tales dont la cible moléculaire est l’ATPase H +/K + [7, 8].
L’atrophie fundique s’accompagne d’une réduction de la Pathogénie et rôles du système
sécrétion d’acide gastrique, d’une réduction de la sécré- immunitaire et d’Helicobacter pylori
tion de facteur intrinsèque et d’une malabsorption de la
vitamine B12, corrigée par l’adjonction de facteur intrin- Une découverte majeure dans la compréhension de la
sèque [9]. pathogénie de la gastrite atrophique de type A est que
l’enzyme gastrique H +/K + ATPase est l’antigène cible
reconnu par les anticorps anti-cellules pariétales gas-
Histologie gastrique triques [7, 10].
Cette pompe à protons est responsable de la sécrétion
Certains auteurs ont proposé une classification de acide au niveau gastrique. Cette enzyme est la protéine
la gastrite en fonction des caractères histologiques au majeure des canalicules sécrétoires des cellules pariétales
niveau de la muqueuse gastrique, de la présence des AC gastriques. Il s’agit d’un hétéro dimère, constitué d’une
anti-cellules pariétales gastriques et d’un taux sérique de sous-unité ␣, de 92 kDa, et d’une sous-unité ␤, fortement
gastrine [3]. Ces éléments permettent en pratique d’isoler glycosylée, avec un poids moléculaire apparent de 60-
la maladie de Biermer des autres gastrites, notamment 90 kDa. Le processus auto-immun est initié en réponse à
atrophiques et/ou à Helicobacter pylori. l’expression des épitopes de la sous-unité ␤ de la pompe à
La gastrite atrophique de type A, « anémie per- protons [10]. La sous-unité ␣ n’est pas susceptible d’avoir
nicieuse » est restreinte au niveau du fundus et du un rôle dans l’initiation de la gastrite mais plutôt dans sa
corps gastrique. Les lésions précoces sont caractérisées perpétuation.
par une inflammation chronique au niveau de la sous- Les modèles murins expérimentaux ont contribué de
muqueuse, qui s’étend au niveau de la lamina propria manière significative à la connaissance de la pathogénie

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de la gastrite auto-immune. Les études montrent donc vers la voie Treg est sous la dépendance du TGF-␤ en
que la gastrite est due à l’action des cellules inflamma- l’absence d’IL 6 et l’inhibition de la réponse immune
toires LTCd4Th1, dirigés vers les sous-unités ␣ et ␤ de se fait notamment via des contacts cellulaires, mettant
cette enzyme ; responsables des dommages causés au en jeu CTLA-4 ou via des cytokines immunosuppressives
niveau de la muqueuse gastrique et que la sous-unité ␤ (IL 10/TGF-␤) [15].
est l’antigène causal, source de la réponse auto-immune Dans des modèles murins, l’élimination de clones
[9]. T CD4 + CD25 + spécifiques de certains antigènes du soi
La gastrite auto-immune est caractérisée par une infil- suffit à induire diverses maladies auto-immunes dont les
tration par des cellules mononuclées au niveau de la gastrites, le diabète, etc., alors que ces maladies auto-
muqueuse gastrique. Il s’agit bien d’une maladie médiée immunes sont prévenues en revanche par l’infusion de
par les cellules T CD4 +, des macrophages et des cellules ces mêmes clones T CD4 + CD25 +.
B. Les lésions précoces sont constituées principalement L’environnement gastrique semble être important dans
par des macrophages et des cellules T CD4 + [7]. la genèse de la lésion car l’expression transgénique de la
L’évaluation des cytokines produites au niveau des sous-unité ␤ de l’enzyme H +/K + ATPase dans les îlots
lésions indique des cytokines Th1/Th2, incluant interleu- pancréatiques n’induit pas une destruction insulinique
kine (IL) 2, interféron (IFN) ␥, IL 3, IL 5, IL 6, IL 10 et après une thymectomie néonatale [6].
Granulocyte Macrophage- Colony Stimulating Factor (GM- Dans les modèles expérimentaux murins, les cel-
CSF), avec l’absence de l’IL 4. lules T CD4 + Th1 sont activés de manière inappropriée
Un rôle majeur de l’IFN ␥ a été démontré par Barett lorsqu’elles sont présentées aux antigènes H +/K + ATP ase
et coll. [11) dans les modèles expérimentaux, utilisant des par les cellules dendritiques dans les ganglions lympha-
anticorps anti-IFN ␥, qui arrêtent le développement de la tiques, qui drainent la muqueuse gastrique. Les cellules
gastrite après une thymectomie néonatale. T CD4 + activées migrent alors à la muqueuse gastrique
Le défaut d’IL 4 et l’expression d’IFN ␥ soutiennent et recrutent des cellules inflammatoires et des cytokines.
l’idée de rôle important des cellules Th1 dans la patho- Elles activent les cellules B, produisant des anticorps anti-
génie associée et la récente observation que les cellules H +/K + ATP ase. Ce processus mène à la destruction des
Th1 migrent préférentiellement au niveau de la muqueuse cellules pariétales gastriques et l’atrophie de la muqueuse
gastrique. gastrique [16].
Les cellules Th1 sont impliquées dans la gastrite auto- Le rôle potentiel d’Helicobacter pylori dans la
immune humaine [9]. Une réponse des cellules T à la pathogénie de la gastrite auto-immune et de l’anémie
sous-unité ␤ de la pompe gastrique est un prérequis néces- pernicieuse a été développé et envisagé ces dernières
saire à l’initiation de la maladie. La sous-unité ␣ a un rôle années. Les études sont largement basées sur la pré-
de diffusion épitopique. Délios et ses collègues [12] ont sence d’anticorps anti-cellules pariétales gastriques chez
rapporté que les patients avec une gastrite auto-immune les individus ayant une infection à H. pylori. Cependant,
ont développé des réponses cellulaires T à la pompe gas- du fait de la large prévalence d’infection à H. pylori au
trique, affichant un profil Th1. Ces observations suggèrent sein de la population humaine, il est difficile d’affirmer et
que les cellules T CD4 + type Th1, sécrétant l’interféron ␥, de conclure que tous les sujets infectés vont développer
sont importantes dans la pathogénie de la gastrite murine une gastrite auto-immune.
auto-immune. C’est d’autant plus vrai que les récentes études murines
La découverte des lymphocytes T régulateurs (Treg) sur l’association H. pylori — gastrite auto-immune ne sont
exprimant CD4, CD25, FoxP3, ayant des fonctions pas concluantes [9]. À noter toutefois quelques observa-
immunosuppressives a permis de mieux comprendre la tions cliniques troublantes qui semblent retrouver des liens
physiopathologie de certaines maladies auto-immunes (une filiation ?) entre H. pylori et maladie de Biermer [17],
[13]. Ces lymphocytes jouent probablement un rôle dans liens qui devront ou non être documentés ou infirmés dans
la maladie de Biermer même si ce dernier n’est pas encore le futur.
bien établi et/ou reposant sur des données robustes.
De nombreuses populations de lymphocytes T
exercent également des fonctions régulatrices dont le Treg Anticorps et leurs intérêts en clinique
et se caractérisent par un phénotype CD4 + CD25 + ainsi
que par l’expression du facteur de transcription FoxP3. Les anticorps anti-cellules pariétales gastriques, diri-
Ces lymphocytes T CD4 + CD25 + représenteraient 5 % gés contre l’antigène ATPase H +/K + gastrique ou pompe
des thyrocytes de la médulla et de 2 à 5 % des lym- à protons, localisé dans les canalicules sécrétoires des cel-
phocytes T CD4 + périphériques [14]. Ces lymphocytes lules pariétales et dans les microsomes gastriques, sont
T CD4 + CD25 + exercent une activité suppressive, tant présents avec une fréquence élevée de l’ordre de ≈ 80-
vis-à-vis des réponses T anti-tumorales, que vis-à-vis des 90 % [3, 6]. Ils ne sont cependant pas spécifiques et
réponses T anti-greffon ou T auto-réactives. L’engagement peuvent être retrouvés à une fréquence faible dans d’autres

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maladies auto-immunes telles que la maladie de Hashi- Manifestations cliniques


moto ou le diabète [18], voire chez des sujets âgés,
indemnes de toute gastrite atrophique. Bien que la maladie de Biermer prédomine chez le
Les anticorps anti-cellules pariétales gastriques sont sujet âgé, surtout après la cinquantaine, elle peut par-
retrouvés chez 90 % des patients présentant une ané- fois survenir chez le sujet jeune, en particulier de sexe
mie pernicieuse. Du fait de la progression de la gastrite féminin [21].
auto-immune et d’une perte de la masse des cellules parié- L’anémie est le signe le plus souvent rencontré au
tales gastriques, l’incidence des anticorps anti-cellules cours de cette maladie auto-immune, avec les signes fonc-
pariétales gastriques diminue de 80 % parce que le tionnels qui l’accompagne, suivant la gravité de celle-ci.
taux antigénique diminue, ce qui explique une incidence Elle peut comporter assez souvent une note hémolytique
moyenne de 55 % d’anticorps anti-cellules pariétales avec subictère [22]. D’autres manifestations hémato-
gastriques, lors des récentes études chez des sujets bier- logiques sont également classiquement rapportées à
mériens [7]. type de : neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, ané-
Pour le développement de la gastrite, les anticorps mie hémolytique, tableau de pseudo microangiopathie
anti-facteurs intrinsèques ne semblent pas avoir un rôle thrombotique [22].
pathogénique bien déterminé [8]. En revanche, ils ont un Le tableau 1 reprend ces diverses manifestations
rôle bien documenté dans l’apparition de l’anémie perni- [1, 22]. Il est à noter que les signes les plus fréquents sont
cieuse, via la carence en vitamine B12 (cobalamine) qu’ils la présence de macrovalocytes et une hypersegmentation
induisent. des neutrophiles sur le frottis sanguin [22].
Deux types d’auto-anticorps ont été décrits : Ici, il convient de remarquer que la maladie de Biermer
– les auto-anticorps bloquants (type I), inhibant débutante peut s’accompagner chez les femmes jeunes
la liaison de la vitamine B12 au facteur intrinsèque d’une tendance à la microcytose par carence martiale liée
et empêchant donc la formation des complexes vita- à : une malabsorption du fer par achlorhydrie, des pertes
mine B12/facteur intrinsèque menstruelles, et un non-épuisement des réserves de 10 ans
– et les auto-anticorps liants (type II) qui se fixent aux en vitamine B12 [21].
complexes facteur intrinsèque-vitamine B12, empêchant Une glossite (dite de Hunter) avec langue lisse, dépa-
ainsi leur absorption par la muqueuse intestinale. Ils sont pillée et brûlures au contact de certains aliments est
retrouvés dans 1/3 des cas et seulement chez des malades généralement associée, bien que de description de moins
ayant déjà des anticorps anti-type I [19]. en moins fréquente dans les séries récentes consacrées à
En ce qui concerne les performances diagnostiques la maladie de Biermer [4].
en utilisant un test Elisa, pour les anticorps anti-facteur La carence en vitamine B12 peut être responsable
intrinsèque, la sensibilité est faible, de l’ordre de 37 % d’une atteinte neurologique qui peut se manifester en
dans les travaux les plus récents, alors que la spécificité l’absence de toute anémie, voire de toute macrocytose
est à 100 % ; pour les anticorps anti-cellules pariétales (30 % des cas de maladies de Biermer). Les signes neu-
gastriques, la sensibilité est de l’ordre de 81,5 % alors que rologiques réalisent généralement un tableau de sclérose
la spécificité avoisine les 90,3 %. Les deux combinés, pour combinée de la moelle. Les troubles prédominent aux
la maladie de Biermer ont une sensibilité de 73 % et une membres inférieurs [23-25]. L’atteinte des fibres longues
spécificité à 100 % [20]. est responsable d’ataxie, de paresthésies, d’aréflexie

Tableau 1. Éléments du tableau hématologique des carences en vitamine B12.

NFS : Anémie macrocytaire franche, normochrome et arégénérative ; leucopénie et thrombopénie modérées en général associées.

FROTTIS SANGUIN : hématies de grande taille, anisocytose, corps de Jolly et déformations globulaires sous forme d’ovalocytes ;
granulocytes grande taille avec noyaux hypersegmentés (déviation vers la droite de la formule d’Arneth).

BIOLOGIE : élévation du taux de LDH et de bilirubine libre et diminution du taux d’haptoglobine (hémolyse par avortement
intramédullaire).

FROTTIS MÉDULLAIRE : moelle riche et bleue du fait de l’hyperbasophilie cytoplasmique ; érythroblastose médullaire accrue avec
érythroblastes mégaloblastiques. Tous les stades de maturation érythroblastique sont représentés mais l’asynchronisme de
maturation nucléocytoplasmique est marqué avec des noyaux jeunes et un cytoplasme déjà acidophile.

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Tableau 2. Principales manifestations cliniques du déficit en vitamine B12.

Manifestations neuro-psychiatriques Manifestations digestives Autres manifestations

Fréquentes : Fréquentes : Atrophie de la muqueuse vaginale


Sclérose combinée de la moelle Glossite de Hunter Infections urogénitales (surtout à type de
Polynévrites Ictère hémolytique mycoses)
Ataxies Ulcères cutanéo-muqueux rebelles et/ou
Babinski récidivants
Thrombose (maladie thromboembolique
veineuse et cardiopathies ischémiques)
Hypofertilité et avortements à répétition
(infertilité masculine)
Rares : Autres :
Syndrome cérébelleux Douleur abdominale
Atteinte des paires crâniennes Troubles du transit
Troubles sphinctériens
Autres :
Troubles mnésiques
Démence
Athérosclérose
Syndrome parkinsonien
Dépression

tendineuse, de troubles de la sensibilité profonde avec Ainsi un certain nombre de maladies auto-immunes
signe de Romberg. Il est à souligner que les signes surviennent avec une fréquence élevée chez les sujets
neurologiques restent inconstants et le spectre clinique ayant une maladie de Biermer ou encore chez les membres
éminemment variable allant de névrite optique à des de la famille de patients biermériens. Elles peuvent précé-
tableaux de dépression. . . der la maladie de Biermer ou survenir au décours de cette
Il est à garder en mémoire que le tableau neurologique affection.
peut ne régresser que partiellement malgré une vitami- L’association de la maladie de Biermer à des patho-
nothérapie B12 à forte dose et prolongée, laissant des logies auto-immunes telles que le diabète de type 1
séquelles parfois irréversibles. (insulinodépendant), la thyroïdite auto-immune (notam-
À ce niveau, il convient de noter que le rôle de la ment de Hashimoto), ou le vitiligo est fréquente [2, 16, 27].
carence en vitamine B12 dans le cadre des tableaux D’autres associations sont aussi fréquemment décrites
démentiels (« pseudo-Alzheimer) est loin de faire consen- comme celle avec le syndrome de Sjögren, la maladie coe-
sus, les données d’études d’intervention étant pour le liaque, l’insuffisance surrénalienne d’Addison [2]. Des cas
moins peu convaincantes [26]. de syndrome auto-immun multiple incluant la maladie de
Pour être complet, le tableau 2 présente les autres Biermer sont également répertoriés [28, 29].
manifestations cliniques qui s’ajoutent aux manifesta- Dans le cadre de la prédisposition à la maladie de
tions classiques de la maladie de Biermer comme par Biermer, le rôle du système HLA est démontré pour cer-
exemple [1] : les manifestations thromboemboliques, tains locus comme par exemple HLA B8 DR3 [16, 30].
l’athérothrombose avec les atteintes cardiaques (infarctus Néanmoins, les données s’intéressant à la génétique sont
du myocarde) et cérébrales (accident vasculaire isché- encore relativement parcellaires, voire préliminaires et/ou
mique) via l’hyper homocysténiémie, les problèmes de non confirmées (rôle du gène AIRE par exemple ?) et des
fertilité et d’avortements à répétition. études intensives sont actuellement en cours pour essayer
d’identifier d’autres gènes de prédisposition, notamment
dans le cadre des maladies de Biermer familiales [2].
Prédisposition génétique et association
à d’autres maladies auto-immunes
Complications néoplasiques
La prédisposition génétique pour l’anémie perni-
cieuse apparaît comme génétiquement déterminé bien La progression à plus ou moins bas bruit de la gas-
que le mode d’héritabilité reste méconnu. Les preuves trite auto-immune en maladie de Biermer peut durer 20 à
pour le rôle de facteurs génétiques incluent notamment 30 ans, voire plus, en se souvenant qu’il existe des réserves
l’assemblage de cette maladie au sein des familles et son de vitamine B12 d’environ 5 à 10 ans selon les individus
association avec d’autres pathologies auto-immunes [16]. [1]. À ce niveau, il faut souligner que le diagnostic de

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la maladie de Biermer est important, non pas unique- – ou indirectement en réalisant un test de Schilling qui
ment du fait des conséquences de l’anémie, mais aussi met en évidence une absorption anormale de la cobala-
des complications neurologiques et surtout d’une prédis- mine radioactive avec une correction de celle-ci lors de
position aux tumeurs gastriques de tous types allant des l’administration de facteur intrinsèque [2, 3, 33].
tumeurs carcinoïdes. . . jusqu’aux lymphomes malins non La récente disparition des tests de Schilling et la dif-
hodgkiniens [2]. ficulté à trouver un laboratoire capable d’apprécier la
Les tumeurs carcinoïdes gastriques représentent 2 à sécrétion du facteur intrinsèque ont conduit les cliniciens
4 % des tumeurs carcinoïdes et 0,3 % des tumeurs gas- à développer d’autres stratégies diagnostiques comme
triques en général. La prévalence des tumeurs carcinoïdes l’illustre la figure 1. Ainsi, les critères diagnostiques ont
gastriques chez des patients présentant une maladie de changé dans les études publiées ces dernières années
Biermer varie de 4 à 7 % selon les séries. Sur le plan [1, 2]. Il convient néanmoins de garder à l’esprit que le
histologique, il s’agit de tumeurs d’architecture trabécu- test de Schilling et le déficit de sécrétion en facteur intrin-
laire, constituées de petites cellules argyrophiles, rarement sèque restent des « Gold standard » pour le diagnostic de
argentaffines, à activité mitotique souvent modérée. Les la maladie de Biermer [33].
tumeurs carcinoïdes gastriques sont de faible malignité, De nos jours, les autres critères habituellement adres-
de siège fundique, multiples dans 50 % des cas (d’où la sés pour asseoir le diagnostic de maladie de Biermer sont
nécessité de faire des biopsies multiples), de petite taille variables, parfois non spécifiques ou sensibles, prêtant
< 1 cm, pouvant s’accompagner de métastases dans 16 % à discussion, non disponibles en routine et ou nécessi-
des cas, sans syndrome carcinoïde, avec un immunomar- tant des examens plus ou moins invasifs [1]. Ces derniers
quage positif à la chromogranine A [31]. incluent notamment :
L’hyperplasie des cellules endocrines est un phé- – la présence d’anticorps anti facteur intrinsèque
nomène spontané chez les patients présentant une sérique dont la sensibilité est de seulement 50 % (1 patient
atrophie gastrique, par perte préférentielle des cellules avec une vraie maladie de Biermer sur 2 n’en a pas !) ;
non endocrines. Les tumeurs carcinoïdes gastriques sont – la présence de lésions histologiques de gastrite auto-
développées à partir des cellules ECL, décrites dans immune fundique (comme nous l’avons vu plus haut),
2 pathologies que sont la maladie de Biermer et le syn- surtout en l’absence d’H. pylori (dans les prélèvements) ;
drome de Zollinger-Ellison isolé ou dans le cadre d’une – l’hypergastrinémie ou l’augmentation de la chro-
néoplasie endocrine multiple de type 1 [31]. mogranine A en réponse à l’achlorhydrie, qui oriente
L’hypergastrinémie est directement responsable de la fortement vers la maladie de Biermer en l’absence de prise
prolifération des cellules ECL, à l’origine de la formation d’inhibiteurs de la pompe à protons.
de tumeurs carcinoïdes gastriques. Cette faible malignité
des tumeurs carcinoïdes gastriques biermériennes conduit
à des traitements conservateurs, à type d’exérèse limi- Diagnostic différentiel
tée, avec 3 principaux critères décisionnels selon Cattan des carences en vitamine B12
[32] : âge, taille, nombre de tumeurs. Une abstention
thérapeutique est préconisée chez les sujets > 70 ans ; Le diagnostic différentiel des carences en vita-
la gastrectomie totale reste exceptionnellement indiquée. mine B12 principal chez l’adulte est le syndrome de
La surveillance par endoscopie haute est recommandée, non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines por-
trimestrielle la première année en présence de lésions teuses, entité qui est la principale étiologie des carences
néoplasiques, puis plus espacée en l’absence de réci- en vitamine B12 chez les sujets âgés (figure 1) [1].
dive macroscopique ou histologique. Il est à noter qu’en Le syndrome de non-dissociation de la vitamine B12
l’absence de telle lésion une surveillance endoscopique de ses protéines porteuses ou mal digestions des coba-
bi-annuelle est souhaitable. lamines alimentaires (« food-cobalamin malabsorption »),
est caractérisé par une incapacité à libérer la vitamine B12
de ses protéines alimentaires et/ou des protéines intesti-
Critères diagnostiques nales de transport, notamment en cas d’hypochlorhydrie
alors que l’absorption de la vitamine B12 non liée est
Le diagnostic de la maladie de Biermer est établi classi- normale [34, 35].
quement (historiquement devrions nous écrire) en routine La carence en vitamine B12 d’apport est exception-
clinique en : nelle dans les pays industrialisés, en dehors des végétaliens
– démontrant l’absence de facteur intrinsèque par une stricts et des nouveau-nés de femmes végétaliennes. Les
étude du liquide gastrique. Un taux de sécrétion de facteur malabsorptions de vitamine B12 sont, quant à elles, de
intrinsèque en dessous de 200 U/h, après une stimula- plus en plus rares [1].
tion par la pentagastrine (la normale étant > 2 000 U/h) Chez les enfants, il convient de discuter les déficits
est spécifique de l’anémie pernicieuse [33] ; génétiques des protéines impliquées dans le métabolisme

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Métabolisme Implications étiologiques et éléments d’orientation clinique

Apport alimentaire exclusif Malnutrition, régime végétarien (interrogatoire)


(besoins = 2-5 µg/j, plus si grossesse ou allaitement)

Arrivée à l’estomac sous forme liée


(proétines alimentaires, haptocorrine, glycoprotéines)

Dissociation
(HCL, pepsine, bile, pancréas) NDB12PP (âge avancé, alcool, biguanides
anti-sécrétoires, pullulation
microbienne, chirurgie, gastrite, etc;)

Absorption Malabsorption, maladie de Biermer (syndrome de malabsorption


(Liaison au FI 99%) auto-immunité associée)
(Passive 1%)

Transport
(transcobalamines) Déficits congénitaux en transporteurs (nouveau-né)

Captation et utilisation cellulaire Déficits congénitaux enzymatiques (nouveau-né)

Cycle entérohépatique + réabsorption rénale

Réserves importantes (5 à 10 ans)

Figure 1. Métabolisme de la vitamine B12, implications et éléments d’orientation étiologiques.

de la vitamine B12 : déficits en facteur intrinsèque, déficits Traitement de la carence


en transcobalamine II [1]. en vitamine B12 et surveillance
À ce niveau, il convient de garder en mémoire que
la maladie de Biermer est une grande simulatrice comme Le traitement des carences en vitamine B12 repose
nous l’avons vu plus haut, de par le polymorphisme et le dans la majorité des pays sur la vitamine B12 administrée
spectre de ses manifestations cliniques, et que son diag- en intramusculaire sous forme de : cyanocobalamine,
nostic doit être évoqué et envisagé de principe devant tous l’hydroxycobalamine ou la methylcobalamine [37, 38].
tableaux neurologiques et hématologiques ne faisant pas En France, seule la première est utilisée dans cette indica-
la preuve de leur origine et ce, d’autant que le diagnos- tion. Une certaine supériorité de l’hydroxycobalamine est
tic est relativement aisé et non invasif, notamment chez la toutefois reconnue et relative à sa captation tissulaire et à
personne âgée [1, 36]. son stockage meilleurs que dans les autres formes [38].

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27
Revue

Les attitudes concernant la posologie et le rythme Références


d’administration sont très différentes d’une équipe à l’autre
[38]. Aux États-Unis et au Royaume-Uni, les doses sont
de 100 à 1 000 ␮g par mois à vie [37, 38]. En France, il 1. Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin)
deficiency in elderly patients. CAMJ 2004 ; 171 : 251-60.
s’agit d’un traitement d’attaque à la dose de 1 000 ␮g par
jour pendant 1 semaine, puis 1 000 ␮g par semaine pen- 2. Andrès E, Affenberger S, Vinzio S, Noel E, Kaltenbach G,
dant 1 mois, puis une dose mensuelle de 1 000 ␮g à vie Schlienger JL. Carences en vitamine B12 chez l’adulte : étio-
logies, manifestations cliniques et traitement. Rev Med Interne
[2, 38]. 2005 ; 26 : 938-46.
En ce qui concerne le traitement curatif par la
vitamine B12 administrée par voie orale (1 % de la 3. Zittoun J. Maladie de Biermer. Rev Prat 2001 ; 51 : 1542-6.
vitamine B12 libre est absorbée de façon passive, indé- 4. Loukili NH, Noel E, Blaison G, Goichot B, Kaltenbach G,
pendamment du facteur intrinsèque et de son récepteur Rondeau M, Andrès E. Données actuelles sur la maladie de Biermer.
(cubiline), aucun schéma n’a été encore validé de manière À propos d’une étude rétrospective de 49 patients. Rev Med Interne
2004 ; 25 : 556-61.
définitive, en l’état actuel des connaissances [38]. Les
doses habituellement utilisées doivent en tout cas dépasser 5. Carmel R. Pernicious anemia. Encyclopedia of Gastroenterology
largement celles requises physiologiquement allant dans 2004 : 170-1.
la maladie de Biermer de 1000 à 2000 ␮g/jour de cyano- 6. Toh BH, Van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Eng J
cobalamine [39, 40]. Med 1996 ; 337 : 1441-7.
Dans notre expérience, cette attitude est à réserver aux 7. Toh BH, Alderuccio F. Pernicious anemia. Autoimmunity
conséquences avant tout hématologiques des carences 2004 ; 37 : 357-61.
en vitamine B12 ; les données relatives aux formes
neurologiques étant nettement plus parcellaires [38]. 8. Toh BH, Whittingham S, Alderuccio F. Gastritis and pernicious
anemia. Autoimmune Diseases 2006 ; 39 : 527-46.
Ainsi il est toujours recommandé si l’on se réfère aux
données de l’Evidence-Based Medicine d’avoir recours 9. Alderuccio F, Sentry JW, Mashall ACJ, Biondo M, Toh BH. Animal
à la voie parentérale dans les formes neurologiques models of human disease : Experimental autoimmune gastritis – a
model for autoimmune grastritis and pernicious anemia. Clin Immu-
« sévères ». nol 2002 ; 102 : 48-58.
Il est à souligner que par rapport à la voie injec-
table, la voie orale pourrait permettre d’épargner ou 10. Toh BH, Sentry JW, Alderuccio F. The causative H + /K + ATPase
antigen in the pathogenesis of autoimmune gastritis. Immunol Today
d’éviter les inconvénients liés à l’inconfort des injec- 2000 ; 21 : 348-354.
tions et du coût probablement plus élevé (soins infirmiers)
[38]. Elle peut également se révéler particulièrement utile 11. Barrett SP, Gleeson PA, Silva HD, Toh BH, Van Driel IR. Inter-
feron gamma is required during the initiation of an organ-specific
chez les patients sous anticoagulants ou antiagrégants autoimmune disease. Eur J Immunol 1996 ; 26 : 1652-5.
chez qui les injections intra-musculaires sont contre-
indiquées [38]. 12. D’Elios MM, Bergmann MP, Azzuri A, et al. H + K + ATPase (pro-
Avant de conclure, nous souhaiterions attirer ton pump) is the target autoantigen of Th1-type cytotoxic T cells in
autoimmune gastritis. Gastroenterology 2001 ; 120 : 377-86.
l’attention du praticien de terrain sur la nécessité
d’assurer une surveillance annuelle de ces patients pour 13. Bonnotte B. Physiopathologie des maladies autoimmunes. Rev
vérifier l’observance thérapeutique (la vitamine se doit Med Interne 2010 ; 31S : S292-5.
d’être administrée à vie), dépister les complications 14. Berthelot JM, Maugars Y. Rôle des cellules TCD4 + suppressives
néoplasiques de la maladie de Biermer (endoscopie au dans la pathogénie des maladies auto-immunes (dont la polyarthrite
moins bi-annuelle en l’absence de lésions décelables) rhumatoïde). Faits et hypothèses. Rev Rhumatisme 2004 ; 71 : 751-8.
et les associations à d’autres désordres auto-immuns 15. Regent A, Bussone G, Kaveri SV, Mouthon L. Autoimmunité
(sans nécessité d’un bilan exhaustif systématique mais en humorale et cellulaire : de la physiologie à la pathologie. Rev Med
traquant tous signes cliniques ou plaintes anormales). Interne 2009 ; 30 : 1-8.

16. Banka S, Ryan K, Thomson W, Newman WG. Pernicious anemia-


Conflits d’intérêts : aucun. Le Pr E. Andrès est membre de la Commis- Genetic insights. Autoimmunity Reviews 2011 ; 10 : 455-9.
sion nationale de Pharmacovigilance. Les données développées ici
n’engagent que son avis personnel. Il est responsable du Centre de 17. Andrès E, Noel E, Henoun Loukili N, Coca C, Vinzio S, Blicklé
compétences des cytopénies auto-immunes de l’adulte au CHRU de JF. Existe-t-il un lien entre les non-dissociations de la vitamine B12
Strasbourg. Il anime un groupe de travail sur les carences en vita- et la maladie de Biermer ?. Ann Endocrinol 2004 ; 65 : 118-20.
mine B12 au CHRU de Strasbourg (CARE B12) et est membre du
GRAMI : Groupe de recherche sur les anémies en médecine interne. 18. Eyquem A, De Saint Martin J. Anticorps anti-estomac. Rev Franç
Il est expert consultant auprès de plusieurs laboratoires impliqués en Allergol 1971 ; 11 : 239-48.
Hématologie (Amgen, Roche, Chugaï, GSK, Vifor Pharma, Ferring,
Genzyme, Actelion) et a participé à de nombreuses études interna- 19. Absalon YB, Dubel L, Johanet C. Dosage des anticorps anti-
tionales ou nationales sponsorisées par ces laboratoires ou travaux facteur intrinsèque : étude comparative RIA-ELISA. Immunoanal Biol
académiques. Spec 1994 ; 9 : 246-9.

mt, vol. 18, n◦ 1, jan-fév-mars 2012


28
20. Lahner E, Annibale B. Pernicious anemia : New insights 30. Hrda P, Sterzl I, Matucha P, Korioth F, Kromminga A. HLA
from a gastroenterological point of view. World J Gastroenterol antigen expression in autoimmune endocrinopathies. Physiol Res
2009 ; 15 : 5121-8. 2004 ; 53 : 191-7.

21. Guilloteau M, Bertrand Y, Lachaux A, Mialou V, Le Gall C, Girard 31. Boudray C, Grange C, Durieu I, Levrat R. Association d’une ané-
S. La maladie de Biermer : une cause possible d’anémie microcytaire mie de Biermer et de tumeurs carcinoïdes gastriques. Rev Med Interne
chez l’adolescent. Gastroenterol Clin Biol 2007 ; 31 : 1155-6. 1998 ; 19 : 51-4.

22. Federici L, Henoun Loukili N, Zimmer J, Affenberger S, Maloisel 32. Cattan D. Anémies d’origine digestive. EMC-Hépato-
F, Aandrès E. Manifestations hématologiques de la carence en vita- Gastroentérologie 2005 ; 2 : 124-49.
mine B12 : données personnelles et revue de la littérature. Rev Med
Interne 2007 ; 28 : 225-31. 33. Cattan D. Pernicious anemia : What are the actual diagnosis
criteria ? World Journal of Gastroenterol 2011 ; 17 : 543-4.
23. Andrès E, Renaux V, Campos F, et al. Troubles neurologiques
isolés révélant une maladie de Biermer chez le sujet jeune. Rev Med 34. Carmel R. Malabsorption of food-cobalamin. Bailliere’s Clin Hae-
Interne 2001 ; 22 : 389-93. matol 1995 ; 8 : 639-55.

24. Beauchet O, Exbrayat V, Navez G, Blanchon MA, Lee Quang B, 35. Andrès E, Serraj K, Mecili M, Kaltenbach G, Vogel T. The Syn-
Gonthier R. Sclérose combinée médullaire révélatrice d’une carence drome of Food-Cobalamin Malabsorption : A Personal View in a
en vitamine B12 : particularités gériatriques à propos d’un cas évalué Perspective of Clinical Practice. J Blood Disord Transfus 2011 ; 2 :
par imagerie par résonnance magnétique nucléaire. Rev Med Interne 108. doi : 10.4172/2155-9864.1000108.
2002 ; 23 : 322-7.
36. Andrès E, Vidal-Alaball J, Federici L, et al. B12 deficiency : a look
25. Maamar M, Tazi-Mezalek Z, Harmouche H, et al. Les troubles beyond pernicious anemia. J Fam Pract 2007 ; 56 : 537-42.
neurologiques par carence en vitamine B12 : étude rétrospective de
26 cas. Rev Med Interne 2006 ; 27 : 442-7. 37. Andrès E, Perrin AE, Kraemer JP, et al. Anémies par carence en
vitamine B12 chez le sujet âgé de plus de 75 ans : nouveaux concepts.
26. Vogel T, Dali Youcef N, Kaltenbach G, Andrès E. Homocysteine, A propos de 20 observations. Rev Med Interne 2000 ; 21 : 946-54.
vitamin B12, folate and cognitive functions : a systematic and critical
review of the literature. Int J Clin Pract 2009 ; 63 : 1061-7. 38. Andrès E, Fothergill H, Mecili M. Efficacy of oral coba-
lamin (vitamin B12) therapy. Expert Opinion Pharmacotherapy
27. Perros P, Singh RK, Ludlan CA, Frier BM. Prévalence of pernicious 2010 ; 11 : 249-56.
anemia in patients with type 1 diabetes mellitus and autoimmune
thyroid disease. Diabetic Medecine 2000 ; 17 : 749-51. 39. Andrès E, Henoun Loukili N, Noel E, et al. Oral cobalamin (daily
dose of 1 000 ␮g) therapy for the treatment of patients with perni-
28. Gaches F, Vidal E, Berdah JF, et al. Syndromes auto-immuns cious anemia. An open label study of 10 patients. Current Therapeutic
multiples. A propos de 10 observations. Rev Med Interne 1993 ; 10 : Research 2005 ; 66 : 13-22.
1165.
40. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum
29. Humbert P, Dupond JL. Les syndromes auto-immuns multiples. J. Effective treatment of cobalamine deficiency with oral cobalamin.
Ann Med Intern 1988 ; 139 : 159-68. Blood 1998 ; 92 : 1191-8.

mt, vol. 18, n◦ 1, jan-fév-mars 2012


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