Annales de dermatologie et de vénéréologie (2012) 139, S68-S72

ISSN 0151-9638

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Organe de la Société Française de Dermatologie

et de l’Association des Dermatologistes Francophones

Un œil neuf sur le psoriasis

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires Janssen

Société Française

68910
de Der matologie
et de Pathologie Sexuellement Transmissible

tome 139 supplément 2 avril 2012

Physiopathologie du psoriasis
Pathogenesis of psoriasis

D. Jullien

Université de Lyon, Lyon, F-69003, France ; Université Lyon 1,

faculté de médecine Lyon EST, France ; Hospices Civils de Lyon,
Service de Dermatologie, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, F-69437, France

Résumé
MOTS CLÉS Le psoriasis est une maladie polymorphe. La grande diversité des facteurs de susceptibilité
Psoriasis ;
génétique, des mécanismes immunologiques et des facteurs déclenchants qui se combinent
Génétique ;
pour aboutir au développement des lésions contribue largement à ce polymorphisme. Il est
Immunologie ;
illusoire de vouloir chercher la source de la maladie dans un dérèglement exclusif du sys-
Physiopathologie
tème immunitaire ou dans une altération primitive isolée des cellules cutanées épithéliales
ou stromales. C’est plus vraisemblablement des combinaisons de différentes anomalies de
ces deux compartiments qui, chez un individu, donnent naissance au phénotype psoria-
sique. Ainsi, si les lymphocytes T sont essentiels au développement des plaques, si le rôle de
l’immunité innée y est de mieux en mieux reconnu et si de nombreux gènes de susceptibi-
lité de la maladie sont en lien avec l’immunité, il existe d’autres facteurs de susceptibilité
non immunologiques tels que des anomalies primitives des kératinocytes ; des modèles mu-
rins de psoriasis sont ainsi basés sur des modiÀcations ciblées des kératinocytes. Cet article
fait un point actuel sur la physiopathologie de la maladie.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary
KEYWORDS Psoriasis is a polymorphous disease. The multiple ways to combine susceptibility genes,
Psoriasis;
immunological mechanisms and modifying factors which interact toward the development
Genetics;
of the lesions contribute widely to this polymorphism. It is elusive to look for the source
Immunology ;
of the disease in an exclusive disorder of the immune system or in an isolated primitive
Physiopathology
change of the epithelial or stromal skin cells. It is more likely that various combinations
of selective abnormalities of these two compartments give raise to the psoriatic pheno-
type. Indeed, if in on hand T-cells are essential in the development of psoriatic plaques,
the role of innate immunity in this process is better recognized, and numerous psoriasis

Correspondance.
Adresse e-mail : herve.bachelez@sls.aphp.fr (H. Bachelez).

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susceptibility genes are linked to immunity, on the other hand some susceptibility
factors related to primitive abnormalities of keratinocytes and some of the most
recent murine models of psoriasis are based on modiÀcations targeted to the kera-
tinocytes. This article makes a current point on the physiopathology of the disease.
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Introduction un facteur de risque du psoriasis en gouttes. En revanche, il

Le modèle actuellement admis propose que chez un
patient génétiquement prédisposé, des stimulus externes
entraînent la production de cytokines et de chimiokines clés
par les kératinocytes, ce qui initie une cascade d’événement
moléculaires et cellulaires dont la différenciation de lympho-
cytes T naïfs en lymphocytes T-helper de type Th-1 et Th-17
produisant notamment de l’interféron-J, de l’IL-17 et de
l’IL-22. Les cytokines produites par ces cellules effectrices et
par des cellules dendritiques myéloïdes, elles aussi enrichies
dans la peau psoriasique, entraînent au terme d’interactions
complexes avec les kératinocytes et les autres populations
cellulaires environnantes le développement des lésions. Ce
modèle intègre une large part des données scientiÀques
disponibles, cependant il est nécessairement réducteur,
car la physiopathologie du psoriasis n’est pas univoque.
L’évolution des connaissances conduit progressivement à
démembrer la maladie comme en témoignent les récentes
données sur les formes pustuleuses généralisées présentées
dans un autre chapitre de ce numéro, qui conduisent à en
faire une maladie auto-inÁammatoire distincte, liée à des
altération des voies de signalisation de cytokines appartenant
à la famille de l’IL-1.
Génétique
Le psoriasis est une maladie à prédisposition génétique,
fréquente dans les populations de descendance européenne.
Il se transmet sur un mode polygénique. La susceptibilité
génétique a été rattachée à plusieurs régions chromoso-
miques distinctes. Les anomalies précises qui portent le
risque au sein de ces régions ne sont pas toutes identiÀées,
car chaque région comprend de nombreux gènes potentiel-
lement impliqués.
PSORS1
PSORS1 (Psoriasis Susceptibility 1), est le locus de
susceptibilité qui a été le plus régulièrement identiÀé en
association à la maladie. Ce segment d’ADN de 300-kb situé
sur le chromosome 6p21 au sein de la région du complexe
majeur d’histocompatibilité de type I, rend compte de 35 à
50 % des cas de psoriasis en plaques de type I (familial à début
précoce) dans la population caucasienne et est également
n’est associé ni au psoriasis pustuleux palmoplantaire ni au
psoriasis de type II (sporadique à début tardif).
Au sein des nombreux gènes candidats contenus dans
cette région chromosomique, c’est HLA-Cw*0602 qui semble
être l’allèle porteur de la susceptibilité [1]. Cet allèle est
trouvé dans certaines populations chez 60 % des patients
ayant un psoriasis de type I ; cependant, dans la population
générale, seules 10 % des personnes exprimant cet allèle
ont un psoriasis. Ainsi, l’effet de chaque allèle est souvent
faible et plusieurs doivent êtres associés pour permettre le
déclenchement de la maladie. Les gènes de susceptibilité
au psoriasis peuvent lui être propres ou être partagés avec
d’autres maladies, comme par exemple la maladie de Crohn.
Principaux gènes de susceptibilité
Le tableau 1 liste les principaux gènes de susceptibilité,
qui sont impliqués dans la réponse immune adaptative
et innée et dans la fonction de barrière et de défense
épidermique.
Les gènes IL12B, IL23A, et IL23R codent respectivement
une sous unité de l’interleukine-12, de l’interleukine-23 et
une chaîne du récepteur de l’interleukine-23, molécules liées
au développement des lymphocytes TH1 et TH17 impliqués
dans la pathogénie du psoriasis. L’IL-4 et l’IL-13 favorisant
le développement des lymphocytes de type TH2, des formes
moins actives de ces cytokines pourraient biaiser la balance
TH1/TH2 en faveur d’une réponse TH1 pathogène.
TRAF3IP2 code une protéine impliquée dans la régulation
de l’immunité adaptative et notamment la voie de signali-
sation de l’IL-17, une cytokine produite par les lymphocytes
TH17.
Les gènes TNFAIP3 et TNIP1 participent à la voie de
signalisation du TNF-D et leurs produits agissent comme
un frein sur la réponse immune initiée par le TNF-D et les
récepteurs de type Toll (TLR) impliqués dans la réponse
immune innée aux pathogènes.
RNF114 est impliqué dans la régulation de voies de
signalisation qui conduisent à la production d’interférons
de type 1 en réponse à la présence d’ARN viraux double brin
dans le cytoplasme [2].
DEFB4 code la E-défensine 2, un peptide anti-microbien
surexprimé dans la peau psoriasique. C’est l’augmentation
du nombre de copies de ce gène qui est associé au psoriasis.
LCE3B (late corniÀed envelope 3B) et LCE3C sont des
gènes situés au sein du complexe de différenciation épider-
mique, impliqué dans la différenciation terminale de l’épi-
derme. Une délétion commune de ces deux gènes est associée

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Tableau 1 Gènes de susceptibilités au psoriasis répliqués
dans au moins 2 études
Gènes de la réponse immune adaptative
HLA-C/PSORS1
IL12B (sous unité p40 commune à Il-12 et IL-23)
Également associé à la maladie de Crohn
IL23R
Également associé à la maladie de Crohn
IL23A (sous unité p19 de l’IL-23)
Cluster de gènes IL4/IL13
Également associé à la maladie de Crohn
TRAF3IP2
Gènes de la réponse immune innée
TNFAIP3
TNIP1
RNF114
Gènes de la défense épidermique
LCE3B
LCE3C
DEFB4
au psoriasis dans la population européenne. Cette délétion
pourrait entraîner un trouble de la restitution de la fonction
barrière de la peau et faciliter la pénétration d’agents
exogènes. Associée à d’autres prédispositions génétiques
immunologiques (comme l’expression de HLA-Cw*0602),
cette anomalie pourrait donc favoriser le développement
de l’inÁammation qui caractérise le psoriasis [3, 4].
Autres variations génétiques
D’autres variations génétiques, sans être des facteurs de
risque de la maladie peuvent en moduler le phénotype. C’est
le cas des variations du nombre de copies de CCL4L qui code
une chimiokine impliquée dans le recrutement des lymphocytes
TH1 et des cellules dendritiques. La présence d’un nombre de
copies de ce gène t 3 est associée à des formes sévères alors
qu’un nombre d 2 est associé à des formes modérées [9].
ModiÀcations épigénétiques
Des anomalies des étapes de transcription et de traduc-
tion peuvent également être impliquées. Des phénomènes
de méthylation des histones ou de l’ADN, ainsi que des
ARNs particuliers de petite taille, les micro- ARNs, sont
impliqués dans ces mécanismes regroupés sous le terme
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D. Jullien
de modiÀcations épigénétiques. La peau psoriasique est
le siège de plusieurs de ces anomalies [10] : expression
anormale de micro-ARNs (miR-203, miR-146a, miR-125b)
Réf. impliqués dans la régulation des voies de signalisation de
cytokines pro-inÁammatoires et de facteurs de croissance,
[1] surexpression de l’histone désacétylase HDAC-1, hyper- et
hypo-méthylation de certains gènes de la prolifération
[5]
kératinocytaire. Bien que la démonstration n’en soit pas
faite, ces mécanismes épigénétiques pourraient être un lien
entre les facteurs d’environnement et la maladie.
[5]
Étude de proÀl d’expression génique
[5]
[5] L’étude du proÀl d’expression des gènes au sein des
lésions des différentes formes de psoriasis permet de mieux
caractériser les processus mis en jeu et contribue à mieux
délimiter les différentes formes cliniques Plus de 1300 gènes
[6]
sont surexprimés dans les lésions de psoriasis en plaques ; la
différence avec le proÀl d’expression du psoriasis pustuleux
palmoplantaire a permis de dissocier ces deux entités [11]. Ce
[7] type d’étude a également permis de montrer que des lésions
de psoriasis cliniquement et histologiquement blanchies par
[7]
le traitement conservaient des altérations de la transcription
[2] de très nombreux gènes, notamment des gènes impliqués
dans l’inÁammation (IL-12p35, MX1, IL-22, IL-17, et IFNJ) [12].
[4]
[4] Immunopathologie [13,14]
[8]
Le psoriasis se conçoit aujourd’hui comme une maladie
inÁammatoire chronique médiée par l’immunité. La plaque
de psoriasis résulte de l’interaction des kératinocytes
avec des leucocytes effecteurs de l’immunité adaptative
(lymphocytes T) et innée (cellules dendritiques myéloïdes
et plasmacytoïdes, macrophages, cellules NK et NK- T).
Le fonctionnement de ces cellules peut être modulé par
les gènes de susceptibilité à la maladie, et leur activation
initiale résulter de facteurs environnementaux. Ces interac-
tions se font au travers d’un réseau complexe et redondant
de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance
dont l’inhibition ciblée a conduit au développement des
inhibiteurs du TNF-D, des inhibiteurs combinés de l’IL-12 et
de IL-23 et des inhibiteurs de l’IL-17.
Activation des cellules dendritiques
plasmacytoïdes et myéloïdes
Lors du déclenchement des lésions, des stimuli externes
(traumatismes physiques, agents infectieux, stress psycho-
logique) induisent une cascade d’événements encore mal
connus, mais qui comprennent notamment l’activation des
cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) [15]. Les pDCs
habituellement absentes de la peau, y sont recrutées dans le
psoriasis suite à la production par les Àbroblastes dermiques
d’une chimiokine, la chémérine [16]. L’activation des pDCs
se fait au travers de récepteurs de type Toll (TLR), des
éléments essentiels de l’immunité innée. Dans le psoriasis,
 Physiopathologie du psoriasis
ces récepteurs sont activés par des complexes formés par
des fragments d’ADN ou d’ARN issus des cellules du patient,
associés à des peptides antimicrobiens (la cathélicidine LL37)
qui sont surexprimés dans la peau psoriasique. Les cellules
plasmacytoïdes activées produisent de l’IFN-D, qui active les
cellules dendritiques myéloïdes (mDCs).
Maturation et activation des mDCs
Des complexes ARN-LL37 peuvent également par le même
type de mécanisme, entraîner directement la maturation
et l’activation des mDCs [17, 18]. Une fois activées, les
mDCs migrent vers le ganglion lymphatique de draînage où
elles entraînent la différenciation de lymphocytes T naïfs
en lymphocytes T effecteurs. Lors de ce processus, la pro-
duction d’IL-12 et d’IL-23 par les mDCs déÀnit le type de la
réponse immune en privilégiant chacune respectivement le
développement de lymphocytes T effecteurs de type TH1, TC1
(producteurs d’IFN-J et de TNF-D) et TH17, TC17 (producteurs
d’IL-17 et IL-22). Ces cellules effectrices quittent le ganglion,
circulent dans le sang et sont ralenties quand elles arrivent
dans les capillaires cutanés par l’interaction entre des sélec-
tines et des intégrines présentes à leur surface et celle de
l’endothélium. Si lors de ce ralentissement ces cellules détec-
tent la présence de chimiokines (notamment CCR6, CCR4 et
CXCR3), elles quittent le compartiment sanguin et migrent
dans la peau en fonction du gradient de ces chimiokines. Des
cellules T non conventionnelles, les cellules NKT, contribuent
également au processus pathologique.
Le rôle des kératinocytes
L’ADN du soi pourrait initier la réaction inÁammatoire par
la production d’IL1-E par les kératinocytes, via l’activation de
l’inÁamasome. Les kératinocytes psoriasiques, contrairement
aux kératinocyes normaux expriment de l’ADN cytosolique
qui active l’inÁamasome par la molécule AIM2 [19]. L’IL-1E
est une cytokine essentielle dans la pathogénie du psoriasis :
elle est nécessaire au développement des lymphocytes TH17
induit par l’IL-23, augmente leur maturation et active leur
production de cytokines [20].
Le développement de la plaque psoriasique repose sur
l’activation dans la peau des lymphocytes T effecteurs qui y
ont été recrutés. Les cellules dendritiques myéloïdes CD11+
sont importantes dans ce processus ; en nombre très élevé
dans les lésions psoriasiques, elles expriment fortement
l’enzyme iNOS, ce qui ampliÀe et perpétue la réponse
inÁammatoire. Elles produisent également du TNF-D, de
l’IL-23 qui contribue à l’activation des cellules T, et de l’IL-20
qui active les kératinocytes [13].
Certaines cytokines (IL-1, IL-17, IL-20, IL-22, IFN-D, IFN-J,
TNF-D) vont, au travers de voies de signalisation intracellulaires
mettant en jeu les facteurs de transcription STAT1 (signal
transducer and activation of transcrition 1), STAT3, et NF-kB
(nuclear-factor kB), activer à leur tour de manière spéciÀque
de très nombreux gènes dans d’autres populations cellulaires.
C’est notamment en réponse à ces stimulus, que les
kératinocytes vont proliférer, produire des peptides anti-
microbiens (LL-37) et des facteurs de croissance (TGF-D,
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KGF, amphiregulin, FGF-10, IL-19, IL-20, VEGF, PDGF, EGF) qui
agiront sur les kératinocytes eux-mêmes, ainsi que sur les cel-
lules stromales vasculaires et conjonctives avoisinantes [21].
Les kératinocytes produisent également des chimiokines
(CCL2, CCL5, CCL20, CCL13, CXCL8, CXCL10, MIG, GROD)
impliquées dans le recrutement des neutrophiles, des
monocytes, des lymphocytes Th1 et d’autres cellules de
l’immunité au sein des lésions. Ils produisent enÀn des cyto-
kines et d’autres molécules (protéines du choc thermique,
S100A12) responsables de l’activation de ces cellules [21].
Les kératinocytes sont donc des acteurs à part entière de
l’activation immunitaire et contribuent à ampliÀer in situ la
réponse inÁammatoire. Ils pourraient même initier le proces-
sus comme le suggèrent des modèles transgéniques murins
où seule la signalisation kératinocytaire est modiÀée (soit
en surexprimant STAT3 soit en délétant c-Jun, un élément
du facteur de transcription AP-1). Ces souris développent
un phénotype cutané psoriasique associant hyperplasie
épidermique et vasculaire, inÀltrat leucocytaire, et même
une arthrite [22,23].
Ces interactions en cascade entre les cellules de l’immu-
nité, les kératinocytes, les Àbroblastes, les cellules endothé-
liales, conduisent à établir le proÀl tissulaire psoriasique.
Activation chronique de l’immunité
Une fois établie, la plaque de psoriasis est habituellement
stable, ce qui suppose une activation chronique de l’immu-
nité. Les mécanismes n’en sont pas clairement identiÀés ; ils
pourraient résulter de la persistance du signal d’activation,
dont la nature exacte est inconnue.
Les lymphocytes T de l’inÀltrat étant pour l’essentiel de
type effecteur mémoire (CD45RO+) et HLA-Cw*0602 étant
fortement associée à la maladie, l’hypothèse d’un signal
d’activation provenant de la présentation locale d’un antigène
par des cellules dendritiques à des lymphocytes T spéciÀques
a largement été explorée. L’inhibition d’une étape clé de
ce processus, l’interaction de molécules de co-stimulation
portées par les lymphocytes T (LFA-1 et CD2) et les cellules
dendritiques (ICAM-1 et LFA-3), a conduit au développement
de nouveaux traitements. La nature des antigènes reste à
déÀnir. Chez certains patients, le rôle d’antigènes (peptido-
glycan, protéine M) et de super-antigènes streptococciques
semble probable. D’autres antigènes microbiens (VPH15) et
des auto-antigènes (protéines du stratum corneum, kéra-
tines) présentant parfois des similitudes avec des antigènes
microbiens ont été suspectés. Cependant, la mise en évidence
de clones T spéciÀques de ces antigènes au sein des lésions
reste un événement rarement reproduit, en dehors des formes
associées aux atteintes amygdaliennes streptococciques [24]
et aucun auto-antigène psoriasique n’a été isolé à ce jour.
Cet échec à identiÀer un « antigène psoriasique » conduit à
considérer que de nombreux mécanismes de l’immunité adap-
tative et de l’immunité innée peuvent être mis en jeu. Des
structures antigéniques microbiennes ou des acides nucléiques
du soi combinés ou non au peptide antimicrobien LL37 et
activant des récepteurs de type Toll ou l’inÁamasome, des
cytokines, des antigènes lipidiques, des interactions directes
entre cellules dendritiques et lymphocytes T pourraient ainsi
êtres impliqués. L’organisation des cellules dendritiques et des
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lymphocytes T en structures de type lymphoïde dans le derme
pourrait permettre l’activation chronique des lymphocytes T
au sein même de la peau [25]. Par ailleurs, l’existence d’un
déÀcit fonctionnel des lymphocytes T régulateurs (Treg : CD4+
CD25 high), impliqués dans l’inhibition de la réponse immune,
pourrait participer au développement chronique de la réponse
immune [26, 27].
Conclusion
Les processus inÁammatoires mis en jeux dans le psoriasis
entraînent une hyperplasie et des troubles de la différencia-
tion kératinocytaire, une hyperplasie vasculaire et un inÀltrat
leucocytaire riche en cellules dendritiques, en lymphocytes T
et en polynucléaires neutrophiles qui caractérisent le
phénotype psoriasique. L’interaction entre ces différentes
populations cellulaires au sein de la peau conduit à perpétuer
une inÁammation locale au travers d’un cercle vicieux que les
traitements actuels cherchent à rompre à différents niveaux.
Déclarations d’intérêts
D. Jullien : essais cliniques : en qualité d’investigateur
principal, coordonnateur ou expérimentateur principal et en
qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal,
collaborateur à l’étude (PÀzer, Schering-Plough) ; interventions
ponctuelles : activités de conseil (PÀzer, Schering-Plough,
Janssen, Abbott) ; conférences : invitations en qualité d’in-
tervenant (PÀzer, Schering-Plough, Janssen, Abbott).
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