E – 147-A-50

Amenorrea
J. Young

La amenorrea es un motivo frecuente de consulta. La ausencia de menstruaciones en

la niña mayor de 15 años, con o sin desarrollo puberal, define la amenorrea primaria
(AP). La interrupción de las menstruaciones en una mujer que ya las ha tenido define
la amenorrea secundaria (AS). La distinción entre AP y AS es artificial, puesto que sus
causas se superponen. Simplemente, la AP con frecuencia tiene causas cromosómicas
y genéticas, mientras que la AS frecuentemente es secundaria a enfermedades adquiri-
das. Sin embargo, las causas genéticas pueden manifestarse por una AS, y las causas
adquiridas, por una AP. Después de la pubertad, la ausencia de menstruación es fisio-
lógica durante el embarazo, la lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la
amenorrea, incluso después de la detención de los anticonceptivos, es anormal y justifica
un estudio antes de considerar un tratamiento. La existencia de una amenorrea indica
una afectación del eje hipotálamo-hipófisis-ovario o una anomalía anatómica del útero.
La exploración hormonal comprende la determinación de las gonadotropinas, hormona
luteinizante y hormona foliculoestimulante (FSH), y del estradiol. Si están bajas, siem-
pre hay que determinar la prolactina y realizar una resonancia magnética de la región
hipotalamohipofisaria. Si estos exámenes son normales, se busca un déficit ponderal. En
caso de FSH elevada y de concentración baja de estradiol, se sospecha una insuficiencia
ovárica prematura; en este caso, se realiza un cariotipo y se busca una anomalía del gen
del retraso mental por X frágil (FMR1) o un trastorno autoinmunitario. Si estos exáme-
nes son normales, se inicia un estudio genético mediante técnicas de secuenciación de
nueva generación. En caso de amenorrea primosecundaria o de AS, se busca un síndrome
del ovario poliquístico, teniendo en cuenta su elevada prevalencia, sobre todo si existen
signos de hiperandrogenismo o una anovulación crónica. Aquí, la ecografía ovárica con
medición del volumen ovárico y recuento de folículos antrales es esencial, junto con las
determinaciones hormonales, particularmente la testosterona. Ante una AP o una AS,
nunca es legítimo realizar un tratamiento estroprogestágeno sin una exploración previa.
© 2018 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Retraso puberal; Menstruación; Ovarios; Amenorrea primaria;

Amenorrea hipotalámica; Hipogonadismo hipogonadótropo y Kallmann;
Insuficiencia ovárica primaria; Gonadotropinas; Hiperprolactinemia;
Síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)

Plan  Introducción
■ Introducción 1
La amenorrea constituye uno de los principales motivos
■ Exploración de la amenorrea primaria y secundaria 2 de consulta en medicina de la reproducción, en endocri-
Amenorrea primaria 2 nología y en ginecología [1] . Se define de manera arbitraria
Amenorrea secundaria 2 por la ausencia de ciclo menstrual en la niña después
Exploración endocrina 3 de los 15-16 años de edad, tanto si existe un desarro-
■ Causas de la amenorrea 3 llo puberal (amenorrea primaria [AP]) como si no o por
Amenorrea causada por un déficit de gonadotropinas una interrupción en una mujer con menstruación previa
hipofisarias (estradiol bajo, gonadotropinas (amenorrea secundaria [AS]). La distinción clásica entre
«normales» o bajas) 3 AP y AS es bastante artificial, puesto que sus etiologías
Amenorrea por anovulación crónica se superponen. Señala simplemente que la AP depende,
con hiperandrogenismo 8 sobre todo, de causas cromosómicas y genéticas. La ausen-
Insuficiencia ovárica primaria o prematura 10 cia de menstruación es fisiológica durante el embarazo, la
Amenorrea por anomalía uterina 12 lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la
■ Conclusión 13 existencia de ciclos menstruales regulares indica el buen
funcionamiento del eje gonadótropo, de la mecánica

EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 54 > n◦ 1 > marzo 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(18)88082-1
E – 147-A-50  Amenorrea

Causas adquiridas Causas genéticas Figura 1. Representación esquemática

del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Prin-
Traumatismo craneal HHC normósmico (déficit de GnRH)
Tumores cipales causas de amenorrea que afectan
Hipotálamo (cf Cuadro 1)
Infiltración a este eje. PRL: prolactina; GnRH: hor-
Radioterapia Síndrome de Kallmann mona liberadora de gonadotropinas; HHC:
Funcionales (cf Cuadro 1) hipogonadismo hipogonadótropo congé-
GnRH
nito; IOP: insuficiencia ovárica primaria;
FSH: hormona foliculoestimulante; LH:
Adenomas (en Receptor de la GnRH
especial productores Hipófisis FSH (subunidad β) hormona luteinizante; SOPQ: síndrome
de PRL) LH (subunidad β) del ovario poliquístico.
Hipofisitis
Necrosis (Sheehan) FSH
LH

IOP:
Ovaritis autoinmunitaria
Quimioterapia Síndrome de Turner y variantes y
Radioterapia deleciones de X
Ovario Mutación del gen FMR1 (X frágil)
Distrofia ovárica
poliquística (SOPQ) (cf Cuadro 3)

ovulatoria y la integridad del órgano diana uterino. Un
ciclo ovulatorio requiere una integridad anatómica, fun-
cional y molecular perfecta de la cascada gonadótropa
hipotalamohipofisaria [2] . Por lo tanto, cualquier interrup-
ción del ciclo menstrual superior a 2-3 meses, incluso
después de la detención de la anticoncepción oral, es
anormal y justifica un estudio etiológico. En patología, la
existencia de una amenorrea indica una afectación del eje
hipotálamo-hipófisis-ovario (Fig. 1) o una anomalía ana-
tómica del útero que implica al endometrio. Por lo tanto,
nunca es legítimo realizar un tratamiento estroprogestá-
geno sin exploración previa e incluso constituye un fallo
médico. Sólo después de buscar una causa se propone,
en el mejor de los casos, un tratamiento etiológico o,
en su defecto, una sustitución de la insuficiencia hormo-
nal. La amenorrea puede ir precedida de irregularidades
menstruales (oligoespaniomenorrea), cuyo valor semioló-
gico es similar. La exploración de una amenorrea conduce
necesariamente al descubrimiento de enfermedades que
se detallan en otros artículos de la EMC. Por ello, sólo se
mencionan aquí los principales aspectos diagnósticos.
 Exploración
de la amenorrea primaria
y secundaria
Amenorrea primaria
Anamnesis
Ante una AP, la probabilidad de una causa genética
es importante (Fig. 1), por lo tanto, conviene buscar la
existencia, en la familia, de otros individuos que pre-
senten hipogonadismo, retraso puberal o amenorrea. Se
realiza un árbol genealógico cuando se sospecha una causa
familiar. La anamnesis también debe buscar una caren-
cia nutricional, una enfermedad crónica y tratamientos
gonadotóxicos o susceptibles de haber lesionado el endo-
metrio [1, 3, 4] .
Exploración física
Ante una AP, la exploración física primero intenta preci-
sar el desarrollo mamario, que permite evaluar la secreción
ovárica de estradiol (E2 ). En caso de ausencia de des-
arrollo de las mamas, que siempre se acompaña de una
concentración de E2 muy baja, incluso indetectable, la
determinación plasmática de las gonadotropinas permite
distinguir un déficit gonadótropo de origen hipotalamo-
hipofisario de una insuficiencia ovárica primaria (IOP) (cf
infra). En el primer caso, se busca una anosmia y otros
signos que sugieran un síndrome de Kallmann [5, 6] . En el
segundo caso, la baja estatura y el síndrome malformativo
(inconstante) sugieren un síndrome de Turner [7, 8] o bien
signos clínicos que indican una IOP sindrómica (ejemplo:
blefarofimosis) [4] . En caso de AP, el examen ginecológico
también tiene por objetivo observar el vello púbico, veri-
ficar la ausencia de ambigüedad de los órganos genitales
externos, que podría sugerir una anomalía del desarrollo
sexual, evaluar, si es posible, la permeabilidad y el trofismo
de la vagina y observar el cuello.
Se completa con una ecografía pélvica realizada por un
ecografista experto en esta región: indica la presencia, el
tamaño y la posición de las gónadas, y la existencia (con
el tamaño pre o pospuberal) o no de un útero. A veces,
resulta útil completar este examen con una resonancia
magnética (RM) pélvica, sobre todo en una adolescente
virgen o con sobrepeso.
La ausencia de útero, a menudo asociada a una vagina
ciega, induce a buscar una anomalía anatómica, como el
síndrome de Rokitansky [9] , pero también de tejido tes-
ticular en los trayectos inguinales, cuya presencia sugiere
trastornos de la síntesis hormonal o de la receptividad a los
andrógenos [10] . En estos dos casos, se realiza un cariotipo
para buscar un cromosoma Y. La existencia de una gónada
masculina puede confirmarse mediante la determinación
de la hormona antimülleriana y de la testosterona, que
muestran concentraciones muy elevadas.
La existencia de una ambigüedad de los órganos genita-
les externos induce a buscar una disgenesia gonádica, una
hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales (aso-
ciada en este caso a otros signos de hiperandrogenismo)
o una anomalía de la biosíntesis o de la sensibilidad a los
andrógenos. En todos los casos, la exploración de una AP
se completa con un cariotipo clásico, que puede mejorarse
mediante técnicas que permiten una alta resolución o
hibridaciones in situ, útiles para la búsqueda de deleciones
grandes de los cromosomas sexuales [11] . Ante una AP en
una adolescente que, por otra parte, presenta un desarro-
llo de las mamas y de la pilosidad, el proceso diagnóstico,
después de haber verificado la ausencia de embarazo o de
una agenesia uterina, es muy similar al de la AS.
Amenorrea secundaria
La AS depende en la mayoría de los casos de una
enfermedad adquirida (Fig. 1). Sin embargo, siem-
pre es posible encontrar una anomalía genética, sobre

2 EMC - Ginecología-Obstetricia

todo si la amenorrea ha ido precedida de un espa-
ciamiento de las menstruaciones desde la pubertad, a
veces desafortunadamente enmascarada por un trata-
miento estroprogestágeno administrado «para regularizar
las reglas». Un ejemplo paradigmático es la insuficiencia
ovárica debida a mutaciones del gen del X frágil (retraso
mental por X frágil [FMR1]), que se manifiesta clínica-
mente por una AS entre la segunda y la tercera década [12] .
Anamnesis
La anamnesis busca causas evidentes, como una rela-
ción sexual potencialmente fecundante, ciertas tomas
medicamentosas (medicamentos antidopaminérgicos
como los neurolépticos, que elevan la prolactina, los
macroprogestágenos, que producen una atrofia del endo-
metrio, o la corticoterapia) o tratamientos agresivos para
la acción hipotalamohipofisaria o para los ovarios (radio-
terapia, quimioterapia) [1, 3] , una enfermedad endocrina
o crónica que pueda repercutir sobre el eje gonadótropo,
el funcionamiento ovárico o el estado nutricional. La
historia ginecológica y obstétrica es útil para datar la
antigüedad de los trastornos.
La existencia de oleadas de calor, inconstante, hace sos-
pechar una insuficiencia ovárica. En caso de dolor pélvico
cíclico, conviene orientarse hacia una causa uterina, sobre
todo si existe un antecedente de traumatismo endoute-
rino (raspado, interrupción voluntaria del embarazo).
Exploración física
Ante una amenorrea inexplicada, es necesario medir el
peso y la talla, con establecimiento del índice de masa
corporal (IMC), igual a la relación peso/talla2 , para des-
cartar una carencia nutricional relativa [13] . En ausencia
de signos sugestivos que orienten hacia una causa parti-
cular, es obligatorio el estudio nutricional, sobre todo si
el IMC es inferior a 22, y debe asociarse a la búsqueda de
una actividad física excesiva.
Los signos de hiperandrogenismo (seborrea, acné, hir-
sutismo) pueden acompañar a la amenorrea. Orientan
hacia ciertas causas, en particular el síndrome del ovario
poliquístico (SOPQ) o, más raramente, hacia una hiperpla-
sia congénita de las glándulas suprarrenales, casi siempre
por déficit de 21-hidroxilasa [14] . Debe buscarse también
una galactorrea pero, en la práctica, este signo clínico
tiene una sensibilidad y una especificidad bastante medio-
cres para reconocer un trastorno de la prolactina [15] .
También deben detectarse los signos de carencia estro-
génica. Están presentes cuando la afectación gonadótropa
u ovárica es profunda. La amenorrea se acompaña enton-
ces de una sequedad de la mucosa vaginal, responsable de
una dispareunia. El examen ginecológico es importante
para valorar el estado de la mucosa y visualizar el cuello y
el moco. La ausencia de este último en caso de amenorrea
indica la carencia estrogénica. Su presencia 2 semanas
después de un sangrado menstrual indica la ausencia de
progesterona y, por lo tanto, una anovulación.
Exploración endocrina
Prueba de los progestágenos
Antaño muy empleada, en realidad tiene una utilidad
diagnóstica muy limitada. Esta prueba tiene por obje-
tivo valorar la secreción ovárica de E2 de una mujer con
amenorrea. Consiste en la administración de un proges-
tágeno durante 10 días: la prueba se considera «positiva»
si aparece la menstruación en los 5 días siguientes a la
detención del progestágeno. En cambio, esta prueba, que
indica la impregnación del endometrio por los estróge-
nos, es negativa cuando la carencia estrogénica es grave,
independientemente de su causa. Por lo tanto, no tiene
valor de orientación del diagnóstico etiológico. Por ello,
se ha ido abandonando progresivamente.
EMC - Ginecología-Obstetricia
Amenorrea  E – 147-A-50
Determinaciones hormonales de entrada
(Fig. 2)
Los primeros exámenes complementarios tienen por
objetivo descartar un embarazo pasado por alto (deter-
minación de la gonadotropina coriónica humana [hCG])
y después buscar un trastorno de la prolactina, un déficit
gonadótropo (E2 bajo con concentraciones de hormona
luteinizante [LH] y hormona foliculoestimulante [FSH] no
elevadas) o una insuficiencia ovárica (E2 bajo, concentra-
ciones elevadas de LH y, sobre todo, de FSH) [1] . También
pretenden aportar argumentos a favor de un SOPQ (E2
como en un inicio de fase folicular, LH normal o alta,
FSH un poco baja o normal, testosterona normal o un
poco alta). En efecto, estas enfermedades constituyen la
gran mayoría de las causas de AS [1] . La determinación de
hormona antimülleriana (AMH) sérica, no financiada por
la Seguridad Social en países de nuestro entorno, sólo se
plantea, en segunda línea, una vez realizadas las deter-
minaciones anteriores y si el diagnóstico sigue siendo
incierto.
Pruebas de imagen ováricas
Ante una AS de origen incierto, la ecografía de los
ovarios es un complemento útil de las determinaciones
hormonales. Aporta elementos a favor o en contra de un
SOPQ o una IOP (Fig. 3).
 Causas de la amenorrea
Amenorrea causada por un déficit
de gonadotropinas hipofisarias
(estradiol bajo, gonadotropinas
«normales» o bajas)
Hiperprolactinemia
Es responsable del 20% de las AS; por lo tanto, es
una de las causas principales que hay que buscar, tanto
si existe una galactorrea espontánea o provocada como
si no [15] . Es cierto que la existencia de una galac-
torrea orienta hacia esta causa, pero puede estar ausente.
La hiperprolactinemia suele deberse, en ausencia de
toma de medicamentos hiperprolactinemiantes (neuro-
lépticos, antidepresivos, etc.), a la existencia de tumores
de todo tipo en la región hipotalamohipofisaria, ade-
nomas productores de prolactina (Fig. 4) o no. En el
plano sintomático, la hiperprolactinemia puede iniciarse
con irregularidades menstruales (oligo/espaniomenorrea)
y después completarse con una amenorrea, que enton-
ces simplemente traduce una afectación gonadótropa más
profunda [16] . En el plano hormonal, la hiperprolactine-
mia se manifiesta por una disminución variable del E2 ,
que puede ser bajo o bien encontrarse en los límites nor-
males; las gonadotropinas hipofisarias LH y FSH pueden
ser las dos bajas, pero a veces se observa una disminución
preferente de la LH, con una FSH que se mantiene en los
límites de la normalidad [16] . Por lo tanto, ante una ame-
norrea, si se observan un E2 y unas gonadotropinas bajas,
es imperativa la determinación de la prolactina, si no se
ha realizado de entrada.
En cuanto al mecanismo, aunque las causas de hiper-
prolactinemia con frecuencia se sitúan a nivel hipofisario
(prolactinomas), el efecto antigonadótropo de la prolac-
tina se ejerce de manera predominante o incluso exclusiva
a nivel hipotalámico. Se ha demostrado claramente que la
hiperprolactinemia disminuye la frecuencia de los pulsos
de LH por una afectación hipotalámica que disminuye
la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) en la sangre porta hipotalamohipofisaria. La
prueba viene dada por la administración pulsátil de
GnRH exógena capaz de restablecer una pulsatilidad de la
3
E – 147-A-50  Amenorrea

Determinación plasmática: hCG, prolactina,

FSH, LH, estradiol y testosterona

FSH Estradiol, LH, Estradiol normal Testosterona

hCG Prolactina *
Estradiol FSH bajos FSH normal (> 1,5 ng/ml)
LH > FSH
Testosterona normal (o
moderadamente alta Tomografía
Embarazo Hiperprolactinemia Insuficiencia Insuficiencia
< 1,5 ng/ml) computarizada
ovárica gonadótropa
primaria de las
suprarrenales
Encuesta Ecografía
Ecografía
medicamentosa RM ovárica
ovárica
hipotalamohipofisaria

Ausencia de Dos ovarios

Medicamento grandes con Tumor
medicamento ¿Tumor? Normal
hiperprolactemiante RFA >19 suprarrenal u
hiperprolactemiante Infiltración
ovárico secretor
de la región
de andrógenos
hipotalamo- Encuesta
Prueba de diagnóstico hipofisaria nutricional SOPQ
por la imagen
hipotalamohipofisaria

¿Adenoma productor
de prolactina?
¿Tumor o infiltración de la región
hipotalamohipofisaria con
hiper-PRL de desconexión?

Figura 2. Árbol de decisiones. Estrategia diagnóstica ante una amenorrea. Asterisco: después de exclusión de un artefacto por macro-
prolactina. PRL: prolactina; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; hCG:
gonadotropina coriónica humana; RM: resonancia magnética; RFA: recuento folicular antral.

LH, una función ovárica cíclica y una fertilidad normal,
aunque persista la hiperprolactinemia [17] . Muy recien-
temente, se ha demostrado que la hiperprolactinemia
induce una disminución de un péptido hipotalámico,
la kisspeptina, que es esencial para la secreción de
GnRH [18, 19] .
Para concluir sobre esta importante causa de ame-
norrea, hay que recordar también que el establecimiento
del diagnóstico positivo de hiperprolactinemia supone
determinar la prolactina con una determinación de buena
calidad que reconozca lo menos posible los macroagrega-
dos de esta hormona, que son fuente muy frecuente de
falsas hiperprolactinemias y, por lo tanto, de errores diag-
nósticos (véase a continuación) [15, 20] . Finalmente, hay
que recordar que una hiperprolactinemia no es sinónimo
de adenoma productor de prolactina. Cualquier trata-
miento médico con agentes dopaminérgicos (cabergolina,
bromocriptina, quinagolida) sin prueba de imagen previa
debe considerarse un error médico.
Amenorrea de origen hipotalámico (AH)
con prolactina normal
Como se acaba de indicar, no hay que caer en la situa-
ción engañosa de las determinaciones poco fiables de
prolactina que dan valores elevados debido a la existen-
cia de agregados de prolactina (macroprolactinas o big
prolactine): hacer el diagnóstico de AH con prolactina nor-
mal supone determinar la prolactina con técnicas fiables.
La principal situación engañosa es esta macroprolactina,
que puede hacer creer al médico que existe una eleva-
ción patológica de esta hormona [20] . La AH, en realidad
normoprolactinémica, se atribuye a una supuesta eleva-
ción de la prolactina. Este error diagnóstico conduce a
tratamientos inadecuados como, por ejemplo, tratar con
cabergolina a una mujer con una AH de origen nutricio-
nal. Por lo tanto, hay que asegurarse de que el laboratorio
de endocrinología utilice una técnica de determinación
que reconozca poco estas macroprolactinas. En caso de
duda, debe realizarse un control de la determinación
de prolactina después de precipitación del suero de la
paciente con polietilenglicol (PEG). Estas determinacio-
nes de prolactina son frecuentes y afectan al menos al
10% de las mujeres. Por lo tanto, se trata de un escollo
que todo ginecólogo debe conocer [15] .
Marco general de la AH normoprolactinémica
adquirida manifestada por una AS
Es mucho más frecuente que la AH responsable de AP
(cf infra). Puede ser de origen lesional o funcional.
En el plano fisiopatológico, puede definirse como la
incapacidad del hipotálamo de liberar la GnRH con una
pulsatilidad de frecuencia y de amplitud compatible con
un ciclo menstrual y una fisiología de la reproducción
normales. Esta definición está de acuerdo con una buena
respuesta a la administración pulsátil de GnRH exógena,
que restablece la mecánica ovulatoria, las menstruaciones
y la fertilidad [21] .
La exploración hormonal de estas pacientes a veces
se realiza después de una prueba con progestágenos,
pero esto no es absolutamente necesario. Aunque esta
prueba a menudo es negativa en la AH, simplemente
debido a la magnitud de la carencia estrogénica, no aporta
elementos diagnósticos importantes. Además, conviene
saber que una positividad de la prueba con progestágenos
no descarta el diagnóstico de AH con déficit parcial de
gonadotropinas, en el que puede persistir una secreción
residual de E2 .
En el plano hormonal, la concentración plasmática
de E2 suele ser baja en las formas completas, pero, a
veces, el E2 circulante está en los límites inferiores de
la normalidad al inicio del ciclo en una mujer normal.
La concentración de LH y FSH a veces es «normal»,
comparable a la de una fase folicular precoz de una mujer
con ciclos normales, pero una disminución preferente
de la LH con una FSH normal es muy sugestiva de este

4 EMC - Ginecología-Obstetricia
 Amenorrea  E – 147-A-50

A B

C D
Figura 3. Aspectos ecográficos de los ovarios normales y patológicos.
A. Ovario derecho normal en una mujer de 25 años explorada en el marco de una infertilidad masculina. Se observa un tamaño normal
(5 cm2 , volumen de 6 ml) con algunos folículos antrales, cuyo recuento en tres dimensiones mostró una cifra normal de 10 folículos por
ovario.
B. Aspecto ecográfico de un ovario en una mujer de 34 años con una insuficiencia ovárica primaria. Se observa un tamaño pequeño
(3 cm2 , volumen de 4 ml) con un número reducido de folículos antrales (menos de 4/ovario).
C. Aspecto en la ecografía bidimensional del ovario derecho de una mujer de 21 años con un síndrome del ovario poliquístico. Se observa
una superficie de 8 cm2 claramente aumentada (normal < 6 cm2 ) y numerosos folículos antrales de menos de 10 mm.
D. Recuento folicular preciso realizado por ecografía tridimensional en una paciente con SOPQ.

de GnRH) o positiva. A veces, muestra una respuesta

Figura 4. Macroadenoma productor de prolactina descu-
bierto por una amenorrea secundaria.
diagnóstico. También se puede observar una disminución
clara de las dos gonadotropinas (Fig. 5).
En todas las amenorreas causadas por un déficit de
gonadotropinas, la prueba de la GnRH (llamada también
hormona liberadora de gonadotropinas [LHRH]) tiene
un valor diagnóstico mediocre, por lo que se ha ido
abandonando progresivamente. En efecto, en una AH,
puede ser negativa (ausencia de elevación de la LH y la
FSH después de la administración intravenosa de 100 ␮g
preferente de FSH.
En la AH, la concentración de andrógenos (androsteno-
diona y testosterona) es, o bien normal, o bien baja debido
a la ausencia de producción ovárica de androstenodiona
cuando el déficit de LH es muy profundo.
Cuando se sospecha el diagnóstico de AH, es indispen-
sable realizar una RM o, en su defecto, una tomografía
computarizada (TC) de la región hipotalamohipofisaria,
en busca de un posible tumor o infiltración.
Para demostrar formalmente una afectación hipotalá-
mica, en teoría hay que evidenciar una secreción alterada
de GnRH hipotalámica. Sin embargo, las concentracio-
nes plasmáticas extremadamente bajas y la semivida muy
corta de la GnRH hacen imposible su medición en la
sangre periférica. Se obtiene un testigo indirecto de esta
secreción mediante el estudio de la secreción pulsátil de
LH. Pero ésta requiere tomas de muestra cada 10 minutos
durante al menos 8 horas y, a veces, incluso durante 24
horas. La frecuencia de los pulsos refleja directamente la
secreción hipotalámica de GnRH, mientras que la ampli-
tud es función tanto de la cantidad de GnRH liberada
como del retrocontrol del E2 a nivel hipofisario.
En la práctica clínica, los estudios de pulsatilidad de la
LH son demasiado engorrosos, con una aportación diag-
nóstica limitada. En efecto, la eficacia diagnóstica del
estudio de la pulsatilidad de LH en las pacientes con AH

EMC - Ginecología-Obstetricia 5
E – 147-A-50  Amenorrea
8
7
6
5
UI/l
4
3
2
1
0
FSH LH
Mujeres normales
se ve limitada por la variabilidad de los perfiles observa-
dos, que depende de la profundidad del déficit de GnRH.
Una ausencia total de pulsatilidad de LH, que indica
una afectación grave, se observa sobre todo en el défi-
cit gonadótropo congénito (cf infra) o en las lesiones
hipotalamohipofisarias graves. A veces, se trata de una
disminución de la frecuencia de los pulsos (es el caso de
la amenorrea hipotalámica de origen nutricional) o de la
amplitud [22–24] .
Teniendo en cuenta esta variabilidad, el procedimiento
engorroso y, sobre todo, los medios diagnósticos alter-
nativos modernos (determinaciones hormonales basales,
combinadas con pruebas de imagen hipofisarias u ová-
ricas), los estudios de la pulsatilidad de la LH se han
abandonado y sólo se reservan para la investigación clí-
nica.
En caso de duda sobre una AH, el restablecimiento
de una monoovulación y de menstruaciones después de
la administración pulsátil de GnRH exógena aporta un
argumento fuerte a favor del origen hipotalámico de la
amenorrea [21, 25] .
La ecografía ovárica en las mujeres con AH muestra
aspectos variables en función de la profundidad del défi-
cit de gonadotropinas. Cuando es grave, se puede observar
una disminución del volumen ovárico con una disminu-
ción del recuento de folículos antrales (RFA). En este caso,
el RFA no es un criterio peyorativo y no refleja la «reserva
ovárica» (Bry-Gauillard et al. J Clin Endo Metab 2017, en
prensa). Puede normalizarse mediante la simple adminis-
tración de GnRH pulsátil o de gonadotropinas. Cuando
el déficit gonadótropo es parcial, el volumen ovárico y el
RFA pueden ser normales.
El diagnóstico de AH se sospecha a menudo después de
haber descartado un SOPQ (cf infra), lo cual resulta fácil
en las formas típicas de este síndrome, pero es más difícil
en las pacientes con SOPQ delgadas, cuyo perfil hormonal
puede simular una AH. En estas situaciones un poco difí-
ciles, la ecografía ovárica es útil si muestra ovarios grandes
multifoliculares con un número muy elevado de folículos
antrales [25] . Sin embargo, hay que admitir que se han des-
crito superposiciones de morfología ovárica entre la AH y
el SOPQ.
Amenorrea hipotalámica funcional (AHF)
Es con mucho la causa más frecuente de AH [13, 26] , pero
constituye un diagnóstico de exclusión que impone haber
descartado las causas orgánicas (cf infra). Las AHF se expli-
can por las estrechas conexiones entre el sistema nervioso
central y el hipotálamo, y se traducen por perturbacio-
nes neuroendocrinas que conducen a una perturbación
de la actividad pulsátil de las neuronas productoras de
6 EMC - Ginecología-Obstetricia
Figura 5. Amenorrea hipotalámica funcional (AHF).
A. Aspecto de una paciente con un índice de masa cor-
poral de 20.
B. Concentración sérica de hormona foliculoestimulante
(FSH) y hormona luteinizante (LH) en mujeres con AHF en
comparación con mujeres con ciclos normales evaluadas
entre el 3.◦ y el 6.◦ día del ciclo.
FSH LH
AHF B
Cuadro 1.
Principales genes implicados en el hipogonadismo hipogonadó-
tropo congénito (HHC) de la mujer, responsables de amenorrea
primaria o primosecundaria.
Causas hipotalámicas (déficit de GnRH)
- HHC con olfacción normal
GNRH1
KISS1 y KISS1R
TAC3 y TACR3
FGFR1
PROK2 y PROKR2
- HHC con pérdida del olfato (Kallmann)
FGFR1 y FGF8 y FGF17
PROK2 y PROKR2
CHD7
SOX10
SEMA3A
IL-17R2
FEZF1
Causas hipofisarias
GNRHR
LHβ
FSHβ
GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas.
GnRH [26] . La AHF se ha asociado a situaciones clínicas
bastante estereotipadas y, a menudo, intricadas, que son
la pérdida de peso [24] , la actividad física excesiva y cier-
tos perfiles psicológicos. En publicaciones recientes, se
ha sugerido una predisposición genética [27] . En efecto,
las mujeres con AHF parecen tener, más frecuentemente
que las mujeres normales, mutaciones, en estado hetero-
cigótico, de genes cuya afectación bialélica produce un
déficit congénito de gonadotropinas (Cuadro 1) [27] . Por
ello, estas haploinsuficiencias harían más vulnerable su
eje gonadótropo a agresiones exteriores como la restric-
ción calórica.
Numerosos trabajos antiguos sugerían que la afectación
gonadótropa en la AHF tenía relación con la secre-
ción excesiva de ciertos neuromediadores con un papel
modulador negativo sobre la secreción de GnRH [26] .
Por ejemplo, se ha implicado a los opiáceos endógenos
en ciertas AHF, que regresan después de la administra-
ción de antagonistas opiáceos. Sin embargo, otros datos
han puesto en duda la implicación de este neuromedia-
dor [23, 26] . La hormona liberadora de corticotropina (CRH)

también se ha implicado en la afectación gonadótropa de
la anorexia nerviosa y de las bailarinas y deportistas de alto
nivel. Este péptido tendría un efecto inhibidor sobre la
secreción de GnRH (quizá mediado por la ␤-endorfina) [26] ,
pero su papel en la fisiopatología de estas AHF no siempre
se ha demostrado formalmente.
Trabajos más reciente han implicado, con un nivel de
prueba más elevado, el papel de la leptina, que es una
hormona secretada por los adipocitos. Han permitido
comprender de manera precisa el papel de esta hormona
en la relación entre la pérdida de peso y su corolario, la
disminución de la masa grasa y la perturbación de la secre-
ción de GnRH que da lugar a la AHF [28, 29] . En primer lugar,
se evidenció una disminución de la concentración de lep-
tina circulante en las mujeres con AHF [13, 24] . Después, los
ensayos clínicos incluso han demostrado una mejoría de
la clínica mediante la administración parenteral de lep-
tina en la AHF, lo cual refuerza la relación de causalidad
entre el déficit de leptina y el déficit de GnRH [28, 29] .
Más recientemente todavía, los trabajos realizados en
roedores sugieren que la carencia nutricional podría
depender también de un déficit de secreción hipotalámica
del péptido kisspeptina [30] . Además, la administración de
corta duración de este neuropéptido en mujeres con AHF
restablece la secreción pulsátil de LH [31, 32] , lo cual refuerza
la implicación la kisspeptina en la fisiopatología de la AHF.
Se ha sugerido un impacto del déficit de leptina sobre
la secreción hipotalámica de kisspeptina, pero todavía se
están realizando trabajos para esclarecer la importancia de
la implicación de este bucle neuroendocrino en la fisiopa-
tología de la AHF [31] .
En cualquier caso, sea cual sea el mecanismo, cuando
la pérdida de peso es muy importante (menos del 66%
del peso ideal o IMC inferior a 16), como en la anorexia
nerviosa, existe una disminución extrema de la masa grasa
y de la leptina circulante. Estos dos parámetros se asocian
a un déficit gonadótropo profundo con una LH muy baja
y una FSH baja o normal (Fig. 5).
Menos exageradas, algunas AHF, clasificadas como
psicógenas, parecen también tener relación con trastor-
nos del comportamiento alimentario responsables de un
aporte calórico insuficiente y asociadas a perturbaciones
de los parámetros que reflejan el estado nutricional [13, 24] .
En estas pacientes, con frecuencia se constata, además,
una actividad excesiva.
En ausencia de un trastorno ovárico asociado, estas
pacientes tienen, en la ecografía, ovarios de tamaño nor-
mal o reducido, con folículos antrales en número reducido
o normal [13, 24] .
El cuadro más frecuente de AHF y difícil de diagnosti-
car se observa en mujeres jóvenes delgadas aparentemente
normales (con un IMC cercano a 20) (Fig. 5), pero cuyos
aportes nutricionales, evaluados por una dietista profesio-
nal, son de hecho insuficientes, en particular los lípidos,
inferiores a lo que es necesario con respecto a su gasto
energético [13, 24, 28, 29] . Estas pacientes también tienen una
disminución significativa de la masa grasa (evaluada por
absorciometría de rayos X de doble energía [DEXA]), que
se acompaña lógicamente de una disminución de la lep-
tina circulante [24, 28, 29] . Esta disminución podría, como
hemos dicho, participar en la génesis del déficit gonadó-
tropo funcional.
Afectaciones orgánicas del hipotálamo
Se suelen manifestar por una AS, pero a veces también
por una AP. Aunque son más raras que las AH funciona-
les, son más preocupantes. En una paciente que presenta
un cuadro de AH, incluso en ausencia de signos clíni-
cos o biológicos de afectación de las otras funciones de
la hipófisis anterior (insuficiencia suprarrenal por déficit
corticótropo o hipotiroidismo central por déficit de tiro-
tropina) o de la hipófisis posterior (diabetes insípida), debe
buscarse mediante RM un proceso tumoral o infiltrativo
de la región hipotalamohipofisaria.
EMC - Ginecología-Obstetricia
Amenorrea  E – 147-A-50
En todas estas etiologías, la insuficiencia gonadótropa a
veces puede asociarse a una hiperprolactinemia (cf supra)
llamada «de desconexión» o a una insuficiencia de la
hipófisis anterior, que debe buscarse sistemáticamente al
menos mediante determinaciones basales, realizadas por
la mañana, de hormonas tiroideas, cortisol y factor de
crecimiento insulínico 1 (IgF1). Los tumores causales son
esencialmente el macroadenoma hipofisario y el craneo-
faringioma.
La RM permite hacer el diagnóstico y evaluar la exten-
sión, en particular hacia las vías ópticas y los senos
cavernosos, elemento importante de las discusiones tera-
péuticas.
La RM con inyección de gadolinio también permite
hacer el diagnóstico de los procesos infiltrativos hipota-
lamohipofisarios, a menudo invisibles en la TC, como la
sarcoidosis, la infundibulohipofisitis y la histiocitosis, que
se acompañan a menudo de una diabetes insípida.
Conviene saber que la radioterapia encefálica o de la
base del cráneo también produce una afectación hipota-
lámica, pero, en estos casos, la anamnesis y el contexto
permiten relacionar la AH con la afectación lesional.
AH de origen genético
Estas AH genéticas (Cuadro 1) son responsables, en la
gran mayoría de los casos, de una amenorrea primaria. Se
manifiestan en cerca del 30% de los casos por una ausencia
completa de desarrollo puberal [5, 6] . Pero, en la mayoría
de los casos, se observa un desarrollo puberal, parcial o
completo; el punto importante es que la AP es casi cons-
tante (> 95%) [5, 6] . El error más frecuente que cometen los
médicos en general, incluidos los ginecólogos, es subes-
timar la importancia del significado de una AP y tratarla
con estroprogestágenos sin hacer previamente un diag-
nóstico preciso. Algunas de estas enfermedades genéticas
responsables de AH se transmiten de forma autosómica
dominante, lo cual obliga a realizar un estudio familiar
y un consejo genético, que ocupan el primer plano ante
la existencia de una petición de procreación. Se deben a
enfermedades genéticas que pueden producir, o bien una
anomalía de la migración de las neuronas productoras de
GnRH (síndrome de Kallmann, que asocia una alteración
del olfato), o bien un déficit aislado de la secreción de
GnRH por estas neuronas (hipogonadismo hipogonadó-
tropo congénito con olfacción normal).
Amenorrea por afectación hipofisaria
directa
Es mucho más rara que la afectación hipotalámica.
Afectación hipofisaria adquirida
En el plano etiológico, el excepcional síndrome de
Sheehan [33, 34] , que se manifiesta por una amenorrea del
posparto, se debe clásicamente a una necrosis hipofisaria
tras un parto hemorrágico con colapso vascular. El cuadro
clínico, bien conocido, asocia, además de la amenorrea del
posparto, una ausencia de subida de la leche. Este cuadro
se explica por la asociación de un déficit gonadótropo y
lactótropo en pacientes que suelen presentar, en realidad,
una insuficiencia global de la hipófisis anterior [33] .
De hecho, la gran mayoría de las amenorreas por défi-
cit gonadótropo del posparto se deben a una afectación
autoinmunitaria de la hipófisis [33, 34] . Estas hipofisitis
linfocíticas pueden, como la necrosis hipofisaria, mani-
festarse por una ausencia de subida de la leche y una
amenorrea del posparto, pero falta el aspecto etiológico de
parto hemorrágico. El cuadro a menudo va precedido de
cefalea y de trastornos visuales a lo largo del tercer trimes-
tre del embarazo [33] . La RM hipofisaria permite reforzar la
hipótesis diagnóstica al mostrar una hipófisis grande en
hiperseñal espontánea, a veces de aspecto seudotumoral
(Fig. 6), o más tardíamente una silla turca vacía. Además,
la existencia de una insuficiencia de la hipófisis anterior
disociada va a favor de este diagnóstico. La búsqueda de
7
E – 147-A-50  Amenorrea
anticuerpos antihipófisis no está disponible y, en cual-
quier caso, las técnicas para su detección actualmente son
poco fiables y poco sensibles [33, 34] . El único examen que
permitiría confirmar el diagnóstico de hipofisitis sería el
estudio patológico por biopsia, demasiado agresivo para
realizarlo en la práctica. Suele tratarse de un diagnóstico
de presunción, que deben realizar especialistas en patolo-
gía hipofisaria [33, 34] .
Afectación hipofisaria genética
Una causa ahora clásica aunque rara de amenorrea
por déficit gonadótropo de origen hipofisario está cons-
tituida por las mutaciones del receptor de la GnRH
(Fig. 1) (Cuadro 1) [35–38] . En estas mujeres, con hipogona-
dismo hipogonadótropo congénito, la AP o la amenorrea
primosecundaria se acompaña a menudo de cierto des-
arrollo puberal, que a veces puede ser casi completo y
acompañarse incluso de una oligoespaniomenorrea [35–38] .
En el plano hormonal, en función de la gravedad de la
afectación gonadótropa, el E2 , la LH y la FSH pueden ser
bajos o alcanzar valores cercanos a los de una fase folicular
normal [35–38] .
El déficit gonadótropo por afectación genética ais-
lada de una sola gonadotropina es más excepcional.
En caso de mutación de la ␤-FSH, el cuadro es el de
una AP asociada a una FSH indetectable y una LH ele-
vada [39, 40] . Las ovulaciones en estas pacientes se han
inducido mediante el empleo de FSH exógena, lo cual
ha permitido incluso obtener embarazos. La secuencia-
ción del gen de la subunidad ␤ de la FSH permite hacer el
diagnóstico [39, 40] .
También se han descrito mutaciones aisladas del gen
que codifica la subunidad ␤ de la LH. Se trata de cuadros
de AP con LH indetectable y FSH elevada [41] .
En todos los déficits gonadótropos de origen hipofisa-
rio, la administración pulsátil de GnRH exógena es poco
o nada eficaz. Si existe deseo de embarazo, se obtiene más
fácilmente una ovulación después de la administración
directa de gonadotropinas.
Amenorrea por anovulación crónica
con hiperandrogenismo
La anovulación se caracteriza por la ausencia de pico
cíclico preovulatorio de E2 y de LH y, por lo tanto, la
ausencia de secreción de progesterona (ausencia de fase
lútea). La secreción de E2 puede persistir a niveles varia-
bles, pero es acíclica. Por consiguiente, la clínica está
dominada por el espaciamiento (oligo/espaniomenorrea),
que alterna con la ausencia crónica de menstruaciones.
El SOPQ es la principal causa; esta enfermedad se trata
en otro artículo del tratado de ginecología de la EMC. Por
lo tanto, se insistirá esencialmente sobre algunos puntos
de interés diagnóstico y sobre los principales diagnósticos
diferenciales.
8 EMC - Ginecología-Obstetricia
Figura 6. Aspecto de la resonancia mag-
nética en una hipofisitis linfocítica que se
manifiesta por una amenorrea del posparto
(A, B).
Cuadro 2.
Criterios diagnósticos utilizados en la práctica clínica para el diag-
nóstico del síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) a .
1. Hiperandrogenismo
- Signos clínicos (hirsutismo, acné, hiperseborrea)
o
- Elevación de la testosterona circulante
2. Disfunción ovárica con anovulación crónica
- Amenorrea u oligo/espaniomenorrea
3. Anomalías morfológicas ováricas en la ecografía
- Aumento del volumen ovárico (> 10 ml)
- Recuento de folículos antrales (RFA) elevado (> 19 por
ovario) b
4. Exclusión de otras causas de hiperandrogenismo o de
anovulación
- Hiperprolactinemia
- Utilización de anabolizantes o testosterona (dopaje)
- Bloqueo de la 21-hidroxilasa de aparición tardía
- Neoplasias virilizantes de origen ovárico o de la corteza
suprarrenal
- Síndrome de Cushing
a
Existen diferentes consensos en las publicaciones [43, 44] . Se ofrece
aquí una visión sintética pragmática sin prejuicios, porque estas infor-
maciones no se han estabilizado.
b
El umbral de 12 utilizado en el consenso de Rotterdam se ha puesto
en duda debido a la utilización de los ecógrafos modernos. Algunos
autores proponen un umbral de RFA > 25 para aumentar la especifici-
dad. El RFA > 19 indicado aquí es un compromiso para optimizar a la
vez la sensibilidad y la especificidad.
Síndrome del ovario poliquístico
Por su frecuencia, constituye una causa importante
de anovulación crónica, que afecta a cerca del 15% de
las mujeres antes de la menopausia [42, 43] . En el plano
clínico, la historia es característica si asocia, desde la
pubertad, irregularidades menstruales seguidas de ame-
norrea con acné e hirsutismo (Cuadro 2) (Fig. 7). El
sobrepeso, aunque es frecuente, sólo se observa en cerca
del 50% de los casos. La acantosis nigricans es muy
rara en el SOPQ banal; su presencia induce a pensar
en un diagnóstico diferencial que es el hiperandroge-
nismo ligado a una resistencia a la insulina grave del tipo
del síndrome de hiperandrogenismo-insulinorresistencia-
acantosis nigricans (HAIRAN), que expone a la diabetes
gestacional, a la diabetes y a los trastornos metabóli-
cos [45, 46] . Los aspectos clínicos y la exploración hormonal
(Fig. 8) y morfológica ovárica (Figs. 3 y 7) que permiten
hacer este diagnóstico se tratan en detalle en los artículos
correspondientes de la EMC. Se resumen en el Cuadro 2.
Se insistirá más bien en las formas atenuadas de SOPQ,
que son frecuentes y pueden limitarse a una anovulación
crónica sin hiperandrogenismo clínico ni biológico en
mujeres delgadas. En estos casos paucisintomáticos, no
existe forzosamente una elevación excesiva de LH [25] . Por
 Amenorrea  E – 147-A-50

A B C

D E
Figura 7. Mujer joven delgada (55 kg/1,66 m; índice de masa corporal de 21) de 18 años que consultó por espaniomenorrea e
hiperandrogenismo.
A–D. Se observa una piel y un cabello grasos, así como acné en la cara y la espalda. La testosterona sérica estaba aumentada a 0,9 ng/ml
(normal 0,2-0,6), así como la hormona luteinizante (LH) (8,7 UI/l, normal: 2-6,4).
E. Aspecto del síndrome del ovario poliquístico en la ecografía ovárica por vía vaginal (superficie de 8,7 cm2 , volumen ovárico de 11 ml y
número de folículos antrales por ovario de 24). La prolactina, la 17-hidroxiprogesterona con tetracosactida y la prueba rápida de supresión
eran normales.

1,50
6
1,25
Testosterona (ng/ml)

5
1,00
Androstenodiona (ng/ml)

4
0,75

3
0,50

2
0,25

1 0,00
Controles SOPQ
0 B
Controles SOPQ
A
Figura 8. Concentración sérica de 4-androstenodiona (A) y de testosterona (B) en mujeres normales y mujeres con síndrome del
ovario poliquístico (SOPQ).

lo tanto, el diagnóstico es más difícil y se basa, sobre todo,
en la historia clínica de trastornos menstruales desde la
adolescencia, combinados con unos ovarios multifolicu-
lares y aumentados de volumen en la ecografía. En estos
casos, la elevación anormal de la AMH en el suero puede
facilitar el diagnóstico [47] . Es importante proceder con cui-
dado a descartar todos los diagnósticos diferenciales del
SOPQ (Cuadro 2). En efecto, cabe recordar que, aparte del
SOPQ, cualquier afectación parcial del eje gonadótropo (cf
supra) en el que persiste una secreción acíclica de E2 puede
ser responsable de un cuadro similar, anovulación cró-
nica, sin hiperandrogenismo, y constituye un diagnóstico
diferencial real.
En este caso, la ausencia de aumento del tamaño de
los ovarios (volumen < 10 ml) en la ecografía y un RFA
inferior a 19 orientan el diagnóstico hacia el origen gona-
dótropo de la anovulación. El diagnóstico también puede
facilitarse, en estos casos difíciles, por la administración
pulsátil de GnRH: en el caso de las formas disociadas de
SOPQ, se observa, con bomba de GnRH, un aumento
excesivo del tamaño de los ovarios, con un desarrollo
multifolicular pero sin monoovulación; a la inversa, en
caso de afectación hipotalámica parcial, el desarrollo es
monofolicular y se sigue de una ovulación [25, 47] .
Otra dificultad diagnóstica se debe una vez más a la
frecuencia de la macroprolactinemia, que puede inducir
a establecer el diagnóstico erróneo de hiperprolactinemia
en una paciente con amenorrea que, en realidad, presenta
un SOPQ [48] . En estos casos, los agentes dopaminérgicos
por supuesto son ineficaces, lo cual debería conducir a
poner el duda el diagnóstico erróneo.
Finalmente, cabe recordar de nuevo que es absoluta-
mente necesario, antes de hacer el diagnóstico definitivo
de SOPQ, descartar una secreción patológica de pro-
lactina y cualquier endocrinopatía (bloqueo en 21 de
manifestación tardía, Cushing, tumores virilizantes) que

EMC - Ginecología-Obstetricia 9
E – 147-A-50  Amenorrea
pueda producir una anovulación con hiperandrogenismo
(Cuadro 2) (cf infra) [43] .
Amenorrea con hiperandrogenismo
secundaria a otras enfermedades
endocrinas
Toda exposición excesiva a los andrógenos puede ser
responsable de una amenorrea. Una causa que no debe
subestimarse es la toma de testosterona o de anabolizan-
tes en un contexto de dopaje. Cuando el origen de un
hiperandrogenismo es tumoral, además del hirsutismo
existen con frecuencia signos de virilización importantes
(hipertrofia clitorídea y de las masas musculares, así como
cambio del tono de la voz, que se vuelve más grave). Estos
signos asociados suelen ser de aparición reciente [14] .
De una manera general, si la concentración plasmática
de testosterona supera 1,25 ng/ml, hay que buscar clí-
nicamente un hiperandrogenismo ovárico grave de tipo
hipertecosis/HAIRAN [45, 46] , pero el temor son los tumo-
res del ovario y, sobre todo, de la glándula suprarrenal.
La concentración muy elevada de sulfato de deshidroe-
piandrosterona (SDHEA) está a favor de un tumor de la
glándula suprarrenal. En estos contextos, la realización
de una TC de las glándulas suprarrenales y de una eco-
grafía ovárica con ecógrafos modernos es obligatoria y
permite, en la mayoría de los casos, identificar el tumor
responsable. Si estas pruebas de imagen no muestran cla-
ramente un tumor virilizante, el diagnóstico de tumor de
la corteza suprarrenal es poco probable y el diagnóstico
diferencial debe centrarse entre un tumor ovárico y una
hipertecosis/HAIRAN. Este proceso diagnóstico a veces
puede requerir la realización de un cateterismo simultá-
neo de las dos venas ováricas y de una vena periférica
para evaluar el carácter unilateral o bilateral de la secre-
ción ovárica de andrógenos, pero esta posibilidad es, en
realidad, cada vez más rara con los espectaculares avances
de las pruebas de imagen de las glándulas suprarrenales
y los ovarios, siempre que la interpretación la realicen
radiólogos o especialistas experimentados.
El hipercorticismo (síndrome de Cushing), indepen-
dientemente de su etiología, es una causa importante de
amenorrea, casi siempre secundaria. Ésta se debe esen-
cialmente al déficit de gonadotropinas inducido por los
glucocorticoides. El cuadro hormonal es variable: en caso
de hipercorticismo grave, el E2 y las gonadotropinas pue-
den ser muy bajos, en contraste con una testosterona
elevada. Este perfil induce a poner en duda el diagnóstico
de SOPQ, que a veces se realiza en exceso [49] .
Cuando el síndrome de Cushing es menos importante,
el perfil hormonal puede mostrar unas gonadotropinas
«normales» con un E2 también «normal», pero una tes-
tosterona (y androstenodiona) elevadas. Este tipo de perfil
puede verse en las mujeres con SOPQ y, por lo tanto, es
comprensible que, en los diferentes consensos [43, 44] , se
recomiende descartar un síndrome de Cushing antes de
hacer el diagnóstico de SOPQ (Cuadro 2). Ante la menor
duda clínica, se imponen una determinación de cortisol
libre en orina de 24 horas o una consulta al endocri-
nólogo, dada la gravedad potencial de un síndrome de
Cushing.
El déficit de 21-hidroxilasa también es una causa clá-
sica de amenorrea. En las formas clásicas, el diagnóstico
etiológico, ya hecho al nacer o durante la infancia, no
plantea problemas diagnósticos. En cambio, un bloqueo
de la 21-hidroxilasa moderado, llamado «de manifesta-
ción tardía», es un auténtico problema diagnóstico. La
amenorrea a menudo va precedida de episodios de espa-
niomenorrea, incluso con períodos de menstruaciones
regulares. En estas pacientes, existe con frecuencia un
hiperandrogenismo asociado desde la adolescencia que
induce a sospechar un SOPQ. Por esta razón, se reco-
mienda una determinación de 17-hidroxiprogesterona
(17-OHP), que se practica por la mañana y a distancia
10
Cuadro 3.
Grandes marcos etiopatogénicos de la insuficiencia ovárica
primaria.
Agotamiento folicular precoz
- Aceleración de la depleción folicular
Síndrome de Turner
Mutaciones de retraso mental por cromosoma X frágil (FMR1)
Trisomía o polisomía X con sus variantes en mosaico
Macrodeleciones del brazo largo (Xq) o del brazo corto (Xp)
del cromosoma X
Translocaciones del cromosoma X o de los autosomas
- Capital folicular fetal insuficiente
Disgenesia gonádica con cariotipo XY (mutaciones de SRY,
síndrome de Swyer a )
Mutaciones de FOXL2 (síndrome de blefarofimosis, ptosis y
epicanto)
Otros síndromes con causa todavía no identificada
Disfunción folicular
- Por afectación autoinmunitaria ovárica
Ovaritis linfocítica autoinmunitaria
Síndromes con afectación autoinmunitaria poliglandular (con
insuficiencia suprarrenal, tiroidea y afectación tímica)
Poliendocrinopatía autoinmunitaria con candidiasis
(mutación del gen AIRE)
- Causas genéticas raras
Mutaciones que alteran la señalización ovárica de las
gonadotropinas hipofisarias:
- receptor de la FSH
- receptor de la LH
- GNAS (seudohipoparatiroidismo de tipo 1a)
Mutaciones que afectan a la esteroidogénesis ovárica
- CYP17 (17-hidroxilasa, 17-20-liasa)
- aromatasa
- POR (P450 oxidorreducción)
FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante.
a
Se trata aquí de una gónada disgenética y no de un ovario, que pre-
senta un riesgo elevado de disgerminoma o de gonadoblastoma que
requiere una gonadectomía sistemática.
de cualquier tratamiento con corticoides o hidrocorti-
sona [44, 50] ; una concentración basal de 17-OHP superior a
2 ng/ml es sugestiva. En caso de duda, una prueba ordina-
ria con tetracosactida que muestre una 17-OHP superior
a 10 ng/ml confirma fácilmente el diagnóstico hormonal
de bloqueo en 21. Debe ir seguida obligatoriamente de un
análisis genético del gen de la 21-hidroxilasa para el con-
sejo genético de esta enfermedad genética, que ocupará el
primer plano en caso de deseo de procreación.
La amenorrea es más rara en caso de alteraciones
tiroideas y, ante la menor duda, una determinación de
tirotropina (TSH) permite hacer fácilmente el diagnós-
tico de hipo o hipertiroidismo. En ausencia de una
afectación gonadótropa u ovárica asociada (por ejem-
plo, de origen autoinmunitario), la amenorrea regresa
con el tratamiento del trastorno tiroideo. Se han des-
crito excepcionales tumores que secretan progesterona y
se manifiestan por una amenorrea [51] .
Insuficiencia ovárica primaria
o prematura
Se dedica un artículo de la EMC a esta afección. Aquí
sólo se abordan las diferentes facetas del diagnóstico posi-
tivo y etiológico, insistiendo sobre la historia natural de
la IOP con sus formas clínicas variadas (Fig. 9). Cabe
mencionar también los últimos desarrollos referentes a
la evaluación genética de la IOP, que ha hecho avances
espectaculares a lo largo de los últimos 5 años [52] .
La IOP reúne diferentes afecciones ováricas que tienen
como denominador común, en la mayoría de los casos,
una depleción folicular precoz (Cuadro 3) [4] . En otros
casos, el mecanismo de la IOP implica una disfunción foli-
cular de origen genético o adquirido, o bien la creación de
EMC - Ginecología-Obstetricia

Forma clínica Normal IOP incipiente IOP fluctuante
Gravedad
Manifestaciones 0 Ciclos regulares, Alternancia
clínicas inferlidad, malas espaniomenorrea/amenorrea
respondedoras mastodinia
FSH, E2 , FSH normal o FSH normal o
Perfil hormonal IB un poco
AMH normal E2 e IB normales E2 e IB: normales,
AMH normal o
AMH
Capital folicular
(«reserva ovárica»)
un capital folicular insuficiente durante las fases precoces
del desarrollo fetal (Cuadro 3).
La frecuencia de la IOP se estima en cerca del 1% de
las mujeres menores de 40 años [53] , pero parece menos
frecuente antes de los 30 años. En su forma exagerada, en
un estadio muy avanzado, la IOP se manifiesta por una
amenorrea asociada a menudo a signos de carencia estro-
génica, como las oleadas de calor y la dispareunia, que, sin
embargo, son inconstantes [4] . En esta forma clínica avan-
zada, el signo biológico más constante es la elevación de
la FSH con disminución del E2 (Fig. 9).
Si el agotamiento folicular se completa antes de la edad
de la pubertad, como en la mayoría de los casos de sín-
drome de Turner con cariotipo 45,XO homogéneo [7] , la
presentación clínica es la de una ausencia completa de
desarrollo mamario con una AP. Cuando la desaparición
de los folículos ováricos tiene lugar durante o después
de la pubertad, se observa un desarrollo variable de las
mamas con una AP, una amenorrea primosecundaria o
una AS [7, 8] .
La edad de aparición de la amenorrea en la IOP es muy
variable (entre los 14 y los 40 años) en función de la etio-
logía e incluso si sólo se consideran las causas genéticas
(cf infra). La edad de la amenorrea también depende de la
toma crónica de anticonceptivos orales, que puede enmas-
carar este síntoma aunque la IOP ya esté constituida.
Diferentes estudios publicados indican que la mayoría de
los casos descritos se manifiestan por una AS [54] .
Las formas menos exageradas de IOP empiezan a ser
conocidas desde hace unos 15 años (Fig. 9) [4, 54–57] . Esto
se debe a un mejor conocimiento de la historia natu-
ral de la enfermedad y a la realización de diagnósticos
más precoces, por ejemplo, cuando se descubre una pre-
disposición familiar genética y se sigue a las hermanas
de una paciente. Estas formas atenuadas preceden a la
IOP clásica [55] : al inicio, una IOP que se está formando
puede ser silenciosa durante años y manifestarse en forma
de una infertilidad con una mala respuesta a la esti-
mulación ovárica (formas llamadas «incipientes»), para
completarse después con episodios en los que se alter-
nan fases de amenorrea/espaniomenorrea con períodos
en los que reaparecen las menstruaciones regulares (IOP
fluctuantes) [55–57] . La exploración hormonal de la IOP
fluctuante muestra resultados muy variables en función
del tiempo; a períodos con FSH elevada y E2 bajo, pueden
suceder otros con FSH normal (Fig. 9) [58] . En estas mujeres
infértiles, pueden producirse embarazos espontáneos [57] ,
EMC - Ginecología-Obstetricia
Amenorrea  E – 147-A-50
IOP pica Figura 9. Historia natural
de la insuficiencia ovárica
primaria (IOP) con las mani-
festaciones clínicas y los
perfiles hormonales en cada
estadio de la evolución.
FSH: hormona foliculoesti-
mulante; IB: inhibina B; E2 :
estradiol; AMH: hormona
Amenorrea + signos antimülleriana.
de carencia
estrogénica
o FSH
o E2 e IB
AMH
incluso cuando las habían rechazado para fecundación
in vitro (FIV).
Ante una IOP que no puede explicarse por un tras-
torno quirúrgico, una quimioterapia o una radioterapia o
una autoinmunidad, es necesario buscar en primer lugar
una anomalía del cariotipo (Fig. 10). Si es normal, debe
descartarse una anomalía del gen FMR1, responsable del
síndrome del X frágil [7, 59] . Se trata de la causa genética
más frecuente de IOP, en la que, además, el consejo gené-
tico es esencial. En efecto, la mujer afectada tiene un riesgo
importante de dar a luz un varón con un retraso men-
tal (síndrome del X frágil), teniendo en cuenta el carácter
fluctuante de la IOP en esta causa genética en la que existe
una probabilidad no despreciable de ovulación espontá-
nea [57–59] .
El conocimiento de las causas genéticas de la IOP ha
dado un salto espectacular durante estos últimos 10 años.
Este avance ha sido posible, por una parte, debido a
la generación de numerosos modelos murinos que imi-
tan la enfermedad humana y han permitido descubrir
algunos genes responsables [4, 52, 60–65] . Paralelamente, la
mejora de las técnicas de análisis genético y la aparición de
secuenciación de nueva generación (NGS, next generation
sequencing), que se basa en una técnica de secuencia-
ción masiva paralela, han hecho explotar la exploración
genética de la mujer con IOP [52] . En NGS, existen téc-
nicas llamadas «de medio flujo» o de «exoma dirigido»
que permiten analizar decenas de genes simultáneamente
en cada paciente con IOP de origen indeterminado [61] .
Estas técnicas se utilizan cada vez más para el diagnós-
tico etiológico en centros especializados (Fig. 10). En casos
familiares inexplicables o en el marco de la investiga-
ción clínica, pueden realizarse análisis del conjunto de las
regiones que codifican miles de genes (exoma) (Fig. 10).
Gracias a estas técnicas, se han descubierto numerosos
nuevos genes de IOP [52, 62–65] . Estas nuevas herramientas
genéticas han permitido comprender mejor la estructura
genética de esta enfermedad, en particular descubrir que,
en muchos casos, la asociación de varios genes mutados
sinérgicamente provoca la enfermedad (se habla de oli-
gogenismo) [61] . Gracias a estas técnicas, se comprende
mejor la existencia de IOP de origen genético no fami-
liar (llamada «esporádica»). La difusión de las técnicas de
NGS empieza a demostrar que la IOP de origen genético
es mucho más frecuente de lo que se creía antes [52, 61] .
Estas técnicas también han permitido comprobar que
la edad de aparición de la IOP podría depender también
11
E – 147-A-50  Amenorrea

Figura 10. Árbol de decisiones. Insuficiencia ovárica

IOP
(amenorrea con FSH elevada y E2 bajo)
Buscar
ANT familiares de IOP o de infertilidad
ANT patológicos que favorezcan una IOP
Signos clínicos asociados
Estudio de autoinmunidad
+ cariotipo + FMR1
primaria. Proceso diagnóstico por etapas utilizado en
el Servicio de Endocrinología y Enfermedades de la
Reproducción del Hospital Bicêtre. IOP: insuficiencia
ovárica primaria; FSH: hormona foliculoestimulante;
Pruebas de imagen E2 : estradiol; ANT; antecedentes; RFA: recuento de folí-
ováricas culos antrales; FMR1: retraso mental por cromosoma
Tamaño ovarios X frágil; NGS: secuenciación de alto flujo (next genera-
Evaluación del RFA
tion sequencing). Asterisco: el síndrome de Swyer no es,
propiamente hablando, una IOP, sino una disgenesia
gonádica. Obliga a buscar en primer lugar mutacio-
nes de los genes SRY y SF1/NR5A1. Se impone una
gonadectomía, porque este diagnóstico se asocia a un
riesgo elevado de gonadoblastoma.

Normal Anormal

Análisis genético 45,XO (síndrome de Turner)

(Sanger) orientado 46,XY (síndrome de Swyer*)
en caso de signos IOP no sindrómica
sugestivos de aislada (sobre
una causa todo familiar)
genética sindrómica
(por ejemplo, FOXL2)

Análisis
pangenómico

Array de hibridación
Si no hay anomalías: genómica comparada (CGH)
genoma completo Búsqueda de
(estudio de miles microdeleciones/duplicaciones
de genes) NGS por exoma dirigido
(decenas de genes)

Figura 11.
A. Principales causas uterinas de ame-
norrea. 1. Agenesia mülleriana; 2. adheren-
cias uterinas; 3. estenosis cervical; 4. tabi-
que vaginal; 5. imperforación del himen; 6.
fusión de los labios.
B. Agenesia uterina (visualizada por reso-
1 2 nancia magnética) que se manifiesta por
3 una amenorrea primaria. V: vejiga llena; U:
ausencia de útero.

5
6 A

del número de acontecimientos genéticos dañinos de una
paciente determinada [61] .
Amenorrea por anomalía uterina
Las anomalías congénitas del tracto genital que pueden
ser responsables de una AP no son excepcionales.
Los signos de acompañamiento dependen de la loca-
lización y del grado de la malformación (Fig. 11). Se
sospechan una imperforación del himen o una malfor-
mación vaginal en una niña que presenta un desarrollo
puberal normal y dolor pélvico cíclico [66] . Se confirma
mediante el examen ginecológico, completado con una
prueba de imagen e incluso una endoscopia de los órganos
genitales. Se sospecha una agenesia del útero (Fig. 11B)
ante un cuadro similar sin dolor. El principal problema
diagnóstico ante una AP con ausencia de útero si no
existe ambigüedad sexual es diferenciar entre una age-
nesia mülleriana aislada en el marco de un síndrome de
Rokitansky [9] y anomalías completas de la biosíntesis
de la testosterona o de la receptividad a los andrógenos
(síndrome de insensibilidad completa a los andróge-
nos [SICA]) por mutación de su receptor nuclear, llamado
receptor androgénico (RA) [10] . Un elemento esencial del
diagnóstico etiológico es el cariotipo: si éste es 46,XX, la
probabilidad de Rokitansky es elevada y se realiza una
evaluación de las malformaciones asociadas, en particu-
lar en el riñón, aunque éstas son menos frecuentes de

12 EMC - Ginecología-Obstetricia

lo que se pensaba [9, 67] . Se han asociado a este síndrome
mutaciones de los genes WNT4 y WNT9B [68] , pero la base
genética parece, en realidad, más compleja, y otras ano-
malías genéticas parecen estar también implicadas en su
fisiopatología, como han mostrado enfoques reciente que
combinan exoma e hibridación genómica comparativa
basada en micromatrices (CGH array) [69] . Si ante una AP
con una agenesia uterina el cariotipo es 46,XY, se busca un
SICA o una anomalía de la biosíntesis o del metabolismo
de la testosterona. En esta última posibilidad, la deter-
minación de la testosterona plasmática aporta elementos
de orientación. Si la concentración es de tipo mascu-
lino adulto (por lo tanto, muy elevada para la mujer)
y el desarrollo de las mamas es normal, se está a priori
ante la presencia de un SICA, que se confirma mediante
la secuenciación del receptor de los andrógenos [9] . Si
la testosterona es baja, se miden, por métodos específi-
cos, precursores como la androstenodiona y metabolitos
como la dihidrotestosterona (DHT). Si la concentración de
androstenodiona es muy elevada, se sospecha un déficit
de 17␤-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que se confirma
fácilmente mediante el análisis del gen que codifica esta
enzima [70] . El déficit grave de 5␣-reductasa se presenta clí-
nicamente por una AP, sin útero en las pruebas de imagen,
una ausencia de desarrollo de las mamas y una masculi-
nización pospuberal [71] . El diagnóstico se sospecha ante
una testosterona muy elevada con una DHT baja (rela-
ción testosterona/DHT muy alta). Ante la menor duda,
la secuenciación del gen SRD5A2 permite confirmar el
diagnóstico.
La AS de origen uterino es la consecuencia de sinequias
uterinas secundarias a actos traumáticos sobre el útero
(raspados repetidos, interrupción voluntaria del emba-
“ Puntos esenciales
• Aparte del embarazo, la lactancia y la menopau-
sia, cualquier interrupción del ciclo menstrual en
la mujer es patológico y obliga a buscar la causa.
• No es legítimo realizar un tratamiento estropro-
gestágeno sin estudio etiológico previo, porque
existe el riesgo de pasar por alto una causa subya-
cente a veces grave.
• Ante una amenorrea, el estudio etiológico busca
una causa hipotalamohipofisaria, ovárica o, más
raramente, uterina.
• Ante una AP o una AS, la determinación, al
mismo tiempo, de E2, gonadotropinas hipofisarias
LH y FSH permite diferenciar una causa hipotala-
mohipofisaria (FSH y LH bajas o normales) de una
insuficiencia ovárica (LH y FSH elevadas).
• En caso de AP, hay que buscar prioritariamente
una causa congénita, cromosómica (Turner) o
genética, pero son posibles las causas adquiridas
(tumores hipofisarios, desnutrición).
• En caso de AS con gonadotropinas bajas, des-
pués de haber descartado un embarazo, hay
que buscar una causa hipotalamohipofisaria, prio-
ritariamente una hiperprolactinemia y tumores
hipofisarios. En ausencia de causa evidente, se
busca una carencia nutricional, acompañada o no
de una actividad física excesiva.
• Cuando la amenorrea se acompaña de signos de
hiperandrogenismo (acné, seborrea, hirsutismo),
hay que buscar especialmente un SOPQ, muy fre-
cuente, después de haber descartado las otras
causas de hiperandrogenismo.
EMC - Ginecología-Obstetricia
Amenorrea  E – 147-A-50
razo, intervención quirúrgica por mioma o cesárea) [72] .
Más raramente, en países de nuestro entorno, se trata de
una tuberculosis uterina.
 Conclusión
La amenorrea, muy frecuente en ginecología, obliga a
revisar los grandes capítulos de la medicina de la reproduc-
ción. Su diagnóstico etiológico puede parecer complejo,
porque la lista de sus causas es larga. En el plano práctico,
un número restringido de ellas son muy frecuentes; por
lo tanto, no deben pasarse por alto antes de empezar un
tratamiento estroprogestágeno.
 Bibliografía
[1] Young J. Aménorrhée. En: Chanson P, Young J, editores.
Traité d’endocrinologie. Paris: Médecine-Sciences Flamma-
rion; 2007. p. 740–7.
[2] Young J, Gougeon A, Schaison G. Le cycle ovarien. Med Sci
1999;15:183–90.
[3] Armstrong A, Calis K, Nelson L. Do survivors of childhood
cancer have an increased incidence of primary ovarian insuffi-
ciency? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:326–7.
[4] De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insuffi-
ciency. Lancet 2010;376:911–21.
[5] Bry-Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou
B, Salenave S, et al. Congenital hypogonadotropic hypogona-
dism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics.
Ann Endocrinol 2010;71:158–62.
[6] Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé
C, Dunkel L, et al. Expert consensus document: Euro-
pean Consensus Statement on congenital hypogonadotropic
hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat
Rev Endocrinol 2015;11:547–64.
[7] Lee MC, Conway GS. Turner’s syndrome: challenges of late
diagnosis. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:333–8.
[8] Bernard V, Donadille B, Zenaty D, Courtillot C, Salenave S,
Brac de la Perrière A, et al. Spontaneous fertility and pregnancy
outcomes amongst 480 women with Turner syndrome. Hum
Reprod 2016;31:782–8.
[9] Pan H-X, Luo GN. Phenotypic and clinical aspects of
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome in a Chinese
population: an analysis of 594 patients. Fertil Steril
2016;106:1190–4.
[10] Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyanno-
poulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome.
Lancet 2012;380:1419–28.
[11] Tachdjian G, Aboura A, Portnoï MF, Pasquier M, Bourcigaux
N, Simon T, et al. Cryptic Xp duplication including the SHOX
gene in a woman with 46,X, del(X)(q21.31) and premature
ovarian failure. Hum Reprod 2008;23:222–6.
[12] Sullivan SD, Welt C, Sherman S. FMR1 and the conti-
nuum of primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med
2011;29:299–307.
[13] Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic ame-
norrhea. N Engl J Med 2010;363:365–71.
[14] Droumaguet C, Salenave S, Brailly-Tabard S, Young J. Hirsu-
tisme et hyperandrogénie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-033-G-10, 2010.
[15] Young J, Chanson P. Hyperprolactinémies. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-018-L-10,
2015.
[16] Young J. Retentissement gonadotrope des hyperprolactiné-
mies. En: Young J, editor. Les hyperprolactinémies. Paris:
Médecine Diffusion; 2008.
[17] Zinaman MJ, Cartledge T, Tomai T, Tippett P, Merriam GR.
Pulsatile GnRH stimulates normal cyclic ovarian function in
amenorrheic lactating postpartum women. J Clin Endocrinol
Metab 1995;80:2088–93.
[18] Sonigo C, Bouilly J, Carré N, Tolle V, Caraty A, Tello J, et al.
Hyperprolactinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by
kisspeptin administration. J Clin Invest 2012;122:3791–5.
[19] Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights
in prolactin: pathological implications. Nat Rev Endocrinol
2015;11:265–75.
13
E – 147-A-50  Amenorrea
[20] Castinetti F, Morange I, Conte-Devolx B, Brue T. La macro-
prolactine : quels enjeux cliniques. En: Young J, editor. Les
hyperprolactinémies. Paris: Médecine Diffusion; 2008.
[21] Dumont A, Dewailly D, Plouvier P, Catteau-Jonard S, Robin
G. Comparison between pulsatile GnRH therapy and gonado-
tropins for ovulation induction in women with both functional
hypothalamic amenorrhea and polycystic ovarian morphology.
Gynecol Endocrinol 2016;32:999–1004.
[22] Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SS. Nutritional and
endocrine-metabolic aberrations in women with functio-
nal hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:25–32.
[23] Couzinet B, Young J, Brailly S, Chanson P, Schaison
G. Even after priming with ovarian steroids or pulsatile
gonadotropin-releasing hormone administration, naltrexone is
unable to induce ovulation in women with functional hypotha-
lamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2102–7.
[24] Couzinet B, Young J, Brailly S, Le Bouc Y, Chanson P, Schai-
son G. Functional hypothalamic amenorrhoea: a partial and
reversible gonadotrophin deficiency of nutritional origin. Clin
Endocrinol 1999;50:229–35.
[25] Carmina E, Fruzzetti F, Lobo RA. Increased anti-Mullerian
hormone levels and ovarian size in a subgroup of women with
functional hypothalamic amenorrhea: further identification of
the link between polycystic ovary syndrome and functional
hypothalamic amenorrhea. Am J Obstet Gynecol 2016;214,
714.e1–6.
[26] Fourman LT, Fazeli PK. Neuroendocrine causes of
amenorrhea--an update. J Clin Endocrinol Metab
2015;100:812–24.
[27] Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP, Quinton R,
Thambundit A, et al. A genetic basis for functional hypothala-
mic amenorrhea. N Engl J Med 2011;364:215–25.
[28] Kyriakidis M, Caetano L, Anastasiadou N, Karasu T, Lashen H.
Functional hypothalamic amenorrhoea: leptin treatment, die-
tary intervention and counselling as alternatives to traditional
practice - systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2016;198:131–7.
[29] Chan JL, Mantzoros CS. Role of leptin in energy-deprivation
states: normal human physiology and clinical implications
for hypothalamic amenorrhoea and anorexia nervosa. Lancet
2005;366:74–85.
[30] Castellano JM, Navarro VM, Fernández-Fernández R, Noguei-
ras R, Tovar S, Roa J, et al. Changes in hypothalamic KiSS-1
system and restoration of pubertal activation of the repro-
ductive axis by kisspeptin in undernutrition. Endocrinology
2005;146:3917–25.
[31] Skorupskaite K, George JT, Anderson RA. The
kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health
and disease. Hum Reprod Update 2014;20:485–500.
[32] Jayasena CN, Abbara A, Veldhuis JD, Comninos AN, Rat-
nasabapathy R, De Silva A, et al. Increasing LH pulsatility
in women with hypothalamic amenorrhoea using intrave-
nous infusion of Kisspeptin-54. J Clin Endocrinol Metab
2014;99:E953–61.
[33] Salenave S, Chanson P, Young J. Hypophysite lymphocytaire.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition,
10-023-D-10, 2007.
[34] Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lan-
cet 2016;388:2403–15.
[35] De Roux N, Young J, Mifrahi M, Genet R, Chanson P,
Schaison G, et al. A family with hypogonadotropic hypogo-
nadism and mutations in the GnRH receptor. N Engl J Med
1997;337:1597–602.
[36] De Roux N, Young J, Brailly-Tabard S. The same molecular
defect of the gonadotropin releasing hormone receptor deter-
mines a variable degree of hypogonadism in affected kindred.
J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3450–4.
[37] Brioude F, Bouligand J, Trabado S, Francou B, Sale-
nave S, Kamenicky P, et al. Non-syndromic congeni-
tal hypogonadotropic hypogonadism: clinical presentation
and genotype-phenotype relationships. Eur J Endocrinol
2010;162:835–51.
[38] Francou B, Paul C, Amazit L, Cartes A, Bouvattier C, Albarel
F, et al. Prevalence of KISS1 receptor mutations in a series
of 603 patients with normosmic congenital hypogonadotrop-
hic hypogonadism and characterization of novel mutations: a
single-centre study. Hum Reprod 2016;31:1363–74.
14
[39] Layman LC, Eun-Jig L, Peak DB. Delayed puberty and
hypogonadism caused by mutations in the follicle-stimulating
hormone ß subunit gene. N Engl J Med 1997;337:607–11.
[40] Kottler ML, Chou YY, Chabre O, Richard N, Polge C,
Brailly-Tabard S, et al. A new FSH beta mutation in a
29-year-old woman with primary amenorrhea and isolated
FSH deficiency: functional characterization and ovarian res-
ponse to human recombinant FSH. Eur J Endocrinol 2010;162:
633–41.
[41] Arnhold IJ, Lofrano-Porto A, Latronico AC. Inactivating
mutations of luteinizing hormone beta-subunit or luteinizing
hormone receptor cause oligo-amenorrhea and infertility in
women. Horm Res 2009;71:75–82.
[42] Brailly S, Young J. Ovaires polykystiques : présentation cli-
nique et exploration hormonale. En: Chanson P, Young J,
editores. Traité d’endocrinologie. Paris: Médecine-Sciences
Flammarion; 2007. p. 751–5.
[43] Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E,
Escobar-Morreale HF, Franks S, Gambineri A, et al.
The polycystic ovary syndrome: a position statement from
the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol
2014;171:1–29.
[44] Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S, Gavrilova-Jordan
L, Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic
ovary syndrome. Fertil Steril 2016;106:6–15.
[45] Azziz R. Differential diagnosis and evaluation of hyperan-
drogenism. En: Hall JE, Nieman L, editores. Handbook of
Diagnostic Endocrinology. Part of the series Contemporary
Endocrinology. Totowa: Humana Press; 2010. p. 323–30.
[46] Young J, Morbois-Trabut L, Couzinet B, Lascols O, Dion
E, Béréziat V, et al. Type A insulin resistance syndrome
revealing a novel lamin A mutation. Diabetes 2005;54:
1873–8.
[47] Robin G, Gallo C, Catteau-Jonard S, Lefebvre-Maunoury C,
Pigny P, Duhamel A, et al. Polycystic Ovary-Like Abnor-
malities (PCO-L) in women with functional hypothalamic
amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4236–43.
[48] Escobar-Morreale HF. Macroprolactinemia in women pre-
senting with hyperandrogenic symptoms: implications for
the management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril
2004;82:1697–9.
[49] Sarfati J, Trabado S, Jublanc C, Espinosa C, Salenave S, Bry
H, et al. Fonctions gonadotrope et ovarienne chez 49 femmes
jeunes avec syndrome de Cushing (SC). Comparaison avec le
profil de 55 femmes avec syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK). Ann Endocrinol 2013;74:282–3.
[50] Young J, Tardy V, de la Perrière AB, Bachelot A, Morel Y,
French Society of Endocrinology. Detection and management
of late-onset 21-hydroxylase deficiency in women with hype-
randrogenism. Ann Endocrinol 2010;71:14–8.
[51] Bry-Gauillard H, Meduri G, Abirached F, Constancis E, Brai-
lly S, Chanson P, et al. Primary amenorrhea revealing an occult
progesterone secreting ovarian tumor. Fertil Steril 2008;90,
1198.e1–5.
[52] Qin Y, Jiao X, Simpson JL, Chen ZJ. Genetics of primary ova-
rian insufficiency: new developments and opportunities. Hum
Reprod Update 2015;21:787–808.
[53] Coulam C, Adamson S, Annegers J. Incidence of premature
ovarian failure. Obstet Gynecol 1986;67:604–6.
[54] Bachelot A, Rouxel A, Massin N, Dulon J, Courtillot C, Matu-
chansky C, et al. Phenotyping and genetic studies of 357
consecutive patients presenting with premature ovarian failure.
Eur J Endocrinol 2009;161:179–87.
[55] Welt C. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for
premature ovarian failure. Clin Endocrinol 2008;68:499–509.
[56] Nelson L. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N
Engl J Med 2009;360:606–14.
[57] Bachelot A, Nicolas C, Bidet M, Dulon J, Leban M, Golmard
JL, et al. Long-term outcome of ovarian function in women with
intermittent premature ovarian insufficiency. Clin Endocrinol
2016 [Epub ahead of print].
[58] Welt CK, Hall JE, Adams JM, Taylor AE. Relationship of estra-
diol and inhibin to the follicle-stimulating hormone variability
in hypergonadotropic hypogonadism or premature ovarian fai-
lure. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:826–30.
[59] Karimov CB, Moragianni VA, Cronister A, Srouji S, Petrozza
J, Racowsky C, et al. Increased frequency of occult fragile
X-associated primary ovarian insufficiency in infertile women
with evidence of impaired ovarian function. Hum Reprod
2011;26:2077–83.
EMC - Ginecología-Obstetricia

[60] Bouilly J, Roucher-Boulez F, Gompel A, Bry-Gauillard H,
Azibi K, Beldjord C, et al. New NOBOX mutations identified
in a large cohort of women with primary ovarian insuffi-
ciency decrease KIT-L expression. J Clin Endocrinol Metab
2015;100:994–1001.
[61] Bouilly J, Beau I, Barraud S, Bernard V, Azibi K, Fagart J,
et al. Identification of multiple gene mutations accounts for
a new genetic architecture of primary ovarian insufficiency. J
Clin Endocrinol Metab 2016;101:4541–50.
[62] de Vries L, Behar DM, Smirin-Yosef P, Lagovsky I,
Tzur S, Basel-Vanagaite L. Exome sequencing reveals
SYCE1 mutation associated with autosomal recessive pri-
mary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:
E2129–32.
[63] Caburet S, Arboleda VA, Llano E, Overbeek PA, Barbero JL,
Oka K, et al. Mutant cohesin in premature ovarian failure. N
Engl J Med 2014;370:943–9.
[64] Le Quesne Stabej P, Williams HJ, James C, Tekman M, Sta-
nescu HC, Kleta R, et al. STAG3 truncating variant as the
cause of primary ovarian insufficiency. Eur J Hum Genet
2016;24:135–8.
[65] Fauchereau F, Shalev S, Chervinsky E, Beck-Fruchter R,
Legois B, Fellous M, et al. A non-sense MCM9 mutation in
a familial case of primary ovarian insufficiency. Clin Genet
2016;89:603–7.
J. Young (jacques.young@aphp.fr).
Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital Bicêtre (Hôpitaux universitaires Paris Sud), 78, rue du Général-Leclerc,
94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Inserm U 1185, Unité 1185, Faculté de médecine Paris-Sud, 63, rue Gabriel-Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Young J. Amenorrea. EMC - Ginecología-Obstetricia 2018;54(1):1-15
[Artículo E – 147-A-50].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos
complementarias Animaciones legales
EMC - Ginecología-Obstetricia
Amenorrea  E – 147-A-50
[66] Lardenoije C, Aardenburg R, Mertens H. Imperforate hymen:
a cause of abdominal pain in female adolescents. BMJ Case
Rep 2009;2009, bcr08.2008.0722.
[67] Petrozza JC. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome and
associated malformations: are they as common as we think?
Fertil Steril 2016;106:1047–8.
[68] Waschk DE, Tewes AC, Römer T, Hucke J, Kapczuk K,
Schippert C, et al. Mutations in WNT9B are associated
with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Clin Genet
2016;89:590–6.
[69] Chen MJ, Wei SY, Yang WS, Wu TT, Li HY, Ho
HN, et al. Concurrent exome-targeted next-generation
sequencing and single nucleotide polymorphism array
to identify the causative genetic aberrations of isolated
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Hum Reprod
2015;30:1732–42.
[70] Auchus RJ. Steroid 17-hydroxylase and 17, 20-lyase deficien-
cies, genetic and pharmacologic. J Steroid Biochem Mol Biol
2017;165(Pt A):71–8.
[71] Sarfati J, Trabado S, Rocher L, Mallet D, Betari-Tabet B, Morel
Y, et al. Pelvic MRI in a 17-year-old XY girl with 5-alpha
reductase deficiency and a homozygous Gly115Asp mutation
in SRD5A2. Ann Endocrinol 2011;72:310–3.
[72] March CM. Asherman’s syndrome. Semin Reprod Med
2011;29:83–94.
Información Informaciones Auto- Caso
al paciente complementarias evaluación clinico
15